JPH07505877A - α−アミノボロン酸ペプチド及びエラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

式 ９９０年３月２０日）には−１−Ｔ　Ｉ−Ｆ！ＩＨ寞客１−ｒ一本スヘゴ４−　 ＫＩ　ｌ１１ｍ　＋Ｌ−）ｒ＋　Ｊ　ｋ　・ノー、−生二ヱ主スエ旦２億ベズ± 上文ぴ五ｉ４ターゼ昏　剤としてのそれ伝ｎ使用本発明は、ヒト好中球エラスタ ーゼ（ＨＮＥ）としても知られる、ヒト白血球エラスターゼ（）（ＬＥ）の阻害 剤である、ある一定の誘導体、特に、ある一定の１−ピリミジニルアセトアミド 化合物に関し、これらの化合物は例えば哺乳動物におけるＯ　Ｌ　Ｅが関与する 疾患の薬理学的、診断的研究及び関連する研究並びに治療におけるリサーチツー ルのためのような、このような聞書が必要である場合に常に有用である。例えば 、ＨＬＥは、例えば慢性気管支炎及びのう胞性腺維症のような、気道分泌の増加 及び異常を特徴とする気道炎症性疾患を含めた、急性呼吸柄迫症候群（ＡＲＤＳ ）　、慢性関節リウマチ、アテローム性硬化症、肺気腫及びその他の炎症性疾患 の病因に関与している。ＨＬＥはまた、好中球関与が含まれるか又は組み込まれ る、ある一定の血管疾患と関連する症状（及びそれらの治療）、例えば、急性非 リンパ球性白血病に関連する出血、並びに例えば心筋性虚血と、例えばアンギナ 及び梗塞のような冠動脈疾患、例えば一過性虚血アラタフ（ａｔｔａｃｋ）と発 作のような心血管系虚血、例えば間欠数行及び決定的（ｃｒｉｔｉｃａｌ）四肢 虚血のような末梢閉塞性血管疾患、例えば静脈性高血圧、静脈瘤（ｖａｒｉｃｏ ｓｅｖｅｉｎ）及び静脈潰瘍のような静脈不全、並びに例えば再構成血管手術、 血栓崩壊及び血管形成に付随するような再潅流状態損傷のような、関連症状とを 付随する再潅流障害に関係する。本発明はまた、これらの複素環式ケトンの合成 に有用な中間体、複素環式ケトンの製造方法、このような複素環式ケトンを含む 薬剤組成物及びそれらの使用方法をし含む。 Ｅｌ、デュポン　デ　ネマース社（Ｅ、　１．　ＤｕＰｏｎｔ　Ｄｅ　ｎｅｍｏ ｕｒｓ　ａａｄ　Ｃｏｍｐｏｐａｎｙ）に譲渡された米国特許第４．４９９．０ ８２号（１９８５年２月１２日）には、ＯＬＥを含めたタンパク質分解酵素の可 逆阻害剤としての一連のペプチジルボロン酸か開示されている。ボロン酸誘導体 ２例えば対応エステルが、それらを試験し、かつ使用する試験管内（ｉｎ　ｖｉ ｔｒｏ）及び生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）の条件下で容易に加水分解されることは 周知である。ＩＣＩアメリカ社（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ　Ｉｎｃ、　）　（ 現在、ゼネカ社（ＺＥＮＥＣＡ　Ｉｎｃ、））に譲渡された、米国特許第４．９ １０．１９０号（１トン誘導体の系列が開示されている。これには、ＨＬ　Ｅに 対する阻害性を予想外に有し、本発明の根拠を与える置換２−（６−オキソ−１ ，６−ジヒドロ−１〜ピリミジニル）−Ｎ−［３，３−ジフルオロ−１−（低級 アルキル）−２−オキソ−３−（ボロン酸残基）プロピルＪアセトアミド誘導体 の系列が開示されている。 、−ｃｍ）シクロアルキル−（ＣＩ　Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（Ｃ Ｉ−Ｃｓ）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（ＣＩ　Ｃｓ）アルキ ルり、アリール又はヘテロアリール部分は１個以上のノーロゲノ、ニトロ、メチ ル又はトリフルオロメチル基を有することができ、さらに、基Ａ．Ｄ又はＧは、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ＣＯＯＲａ，ＣＨｚＣＯＯＲ ａ。 ＣＯＮＲｂＲｃ，ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ．Ｃｏｏ　（ＣＨｚ）ｘＮＲｅＲｆ，シ アノ、ＳＯ２Ｒ’，　ＣＯＮＲｄ　ＳＣｈＲ’、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＨＯ，　 ＮＲｇＣＯＲ”。 ＮＲｇＣＯＯＲ”、ＮＲＩＩＣＱＮＲ　ｉ　Ｒｊ，ＮＲｋＳＯｚＲ’，Ｓ（ｈＮ ＲＩＲｍ。 Ｓ　Ｏ　ｔ　Ｎ　Ｒ　ｎ　Ｃ　Ｏ　Ｒ　’及びＰ　（０）　（ＯＲａ）　ｚから 成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ、これらの基におい て、Ｑは酸素又は硫黄であり。 Ｒａ−Ｒｒｌは独立的に水素、ベンジル又は低級アルキルであるか．又は、独立 的に、基ＮＲｂＲ（　ＮＲｅＲｆ．ＮＲｉＲｊ又はＮＲＩＲｍは１−ピロリジニ ル、ビベリンノ、モルホリノ若しくは１−ピベランニルから成る群カーら選択さ れる環状ラジカルであり、これらは４−位置に低級アルキル置換基を有すること 力（できる、又は、独立的に、基ＮＲｅＲｆは２−ピロリジノン−１−イル、ス クシンイミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンゾキサシリノン −３−イル、フタルイミド及びンスーヘキサヒドロフタルイミドから成る群から 選択される環状ラジカルであり。 Ｒ１−Ｒ４は独立的にトリフルオロメチル、（　Ｃ　Ｉ−　Ｃ　ｓ　）アルキル 、（Ｃ．−Ｃｌ）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリー ル又はヘテロアリールは低級アルキル、ヒドロギン、低級アルコキシ、ノ＼ロゲ ノ又はトリフルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基を有する ことができ。 Ｒ６は第３級炭素を有さない（ＣＩ−ｃ，）フルキル、（Ｃｓ　Ｃｔ）シリ０　 ７　／ｌ／キル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリ ールｌｉ独立的に、Ａ基又はそのアリール又はヘテロアリール部分に関して定義 した置換基の１個以上を有することができ、 Ｑ’とＱ２は、同−又は異なる基であり、それぞれヒドロキシ若しくはＯＲ’で あるか、又は−緒になって、鎖若しくは環中に少なくとも２個の連結原子によっ て分離された少なくとも２個のヒドロキシ基を有する生理的に受容されるジヒド ロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖若しくは環は炭素原子と、任 意にヘテロ原子又は、０、Ｓ若しくはＮであることができる原子とを含み、Ｒ７ は（ｃ＋　Ｃ．。）アルキル、（ＣＳ−ＣＩ。）シクロアルキル、ベンジル又は フェニルであり、これらのベンジル又はフェニルにおける環は１個以上のハロゲ ノ、低級アルキル若しくは低級アルコキシ置換基を有することができる：但し、 環状ケタールの一部として又は窒素がカルボニル基を有する場合を除いて、１個 より多くの窒素若しくは酸素に結合する脂肪族炭素は存在しない］で示される化 合物、 又は酸性若しくは塩基性の式Ｉ化合物に関しては、その薬剤学的に受容される塩 を提供する。 この明細書において、他に記載しないかぎり、下記定義を用いる・ハロゲノはフ ルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖基と 分枝鎖基の両方を意味する，但し、例えば“プロピル”のような、個々のラジカ ルの表現は直鎖（“ノルマル”）ラジカルのみを含み、例えば“イソプロピル” のような分枝鎖異性体ははっきり限定して表現される。低級アルキルと低級アル コキノは炭素数１〜約４のラジカルを意味する。低級アシルオキシは炭素数１〜 約５のラジカルを意味する。アリールはフェニルラジカル又は、少なくとも１環 が芳香族である、環原子数約９〜１０のオルト融合二環式炭素環ラジカルを意味 する。ヘテロアリールは、炭素と、酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択され るヘテロ原子１〜４個とから成る環原子数５〜６の単環式芳香環の環炭素を介

【 ７て結合したラジカル、並びにこれから誘導される環原子数約８〜１０のオルト 融合二環式複素環のラジカル、特に、ベンズ誘導体、又はこれにプロペニレン、 トリメチレン又はテトラメチレンジラジカルを融合させることによって誘導され る誘導体、並びにこれの安定なＮ−オキシドを含む。 式■中の“零°によって表示されるキラル中心における不斉置換炭素原子のため に、式１化合物が光学活性形及びラセミ形として存在し、単離されうろことは理 解されよう。式■化合物が付加的なキラル元累を含む場合には、このような式！ 化合物はジアステレオマー混合物として又は単独ジアステレオマーとして存在し 、１１Ｎされる。本発明がジアステレオマー混合物として並びに個別ジアステレ オマーとしての式■化合物を含むこと、及び本発明が鏡像異性体混合物として並 びＩこ単独鏡像異性体としての式Ｉ化合物を含むことを理解すべきである。Ｒ０ 力（イソブ口ビルである場合には、式Ｉ化合物はバリル（又は“ボロノくリン” ）誘導体と見なすことができる。一般に、Ｌ−アラニル配置ｔＥ（ｃｏｎｆｉｇ ｕｒａｔｉｏｎ）ｉこ一致する、“白こよって表示されるキラル申心に（Ｓ）配 置を有する式【化合物力（女子ましく１。 従って、少なくとも９５％、９８％又は９９％鏡像異性体過剰（ｅｎａｎｔｉｏ ｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）　（ｅ　ｅ）の（Ｓ）配置を含むことを特徴とする 形状の式Ｉ化合物を用（Ａることが好ましい。しかし、式Ｉ化合物の１”ζこよ って表示されるキラル中氾・の容易なエピマー化による（Ｓ）異性体と（Ｒ）異 性体との相互交換可能性のｆｓめ↓こ、式Ｉ化合物を“白こよって表示される中 心における（Ｓ）異性体と（Ｒ）異性体との混合物として用いることが好ましい 。 式ｌ化合物は多形現象を示すことができる。この化合物は溶媒和物を形成′１− ることかできる。化合物は２１１以上の互変異性体形として存在すること力（で きる。 それ故、本発明がＨＬＥに対して阻害性を有するラセミ形若しくは光学活性形、 多形、互変異性体若しくは溶媒和物、又はこれらの混合物を含むことを理解すべ きであり、光学活性形の製造方法（例えば、ラセミ形分割による又１±光学活性 出発物質からの合成による）と、以下で述べるＩａ準試験による）（　Ｌ　Ｆ． 　ｌこ対する阻害性の測定方法は当該技術分野において周知である。 ラジカルＲ０、Ｒ及びＲ６か式Ｉ中の２白こよって表示されるキラル中心以外ｌ こキラリティ（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）の付加的元素を含まず、また分子中に導入 しなり）ことが好ましい．しかし、ホウ素置換基ＱｌとＱ２がキラルであること 力（好まし〜）。 説明のためにのみ、ラジカル、置換基及び範囲の特定の意味（ｖａｌｕｅ）を挙 げるが、これらは池の定義した意味又は、ラジカルと１ｉ換基との定義した範囲 内の他の意味を除外するものではない。 Ｒｏの特定の意味はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルで ある。 Ｗの特定の意味は直接結合又はイミノである。 Ｇの特定の意味は（ＣＩ−Ｃｌ）アルキル、アリール（ＣＩ　Ｃ）アルキル又は ヘテロアリール（ＣＩ−Ｃｚ）アルキルであり、Ｇ又はその部分に関して上記で 定義したような、１個以上の置換基を有することができる。 （ＣＩ−Ｃｓ）アルキルの特定の意味はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチ ルプロピル、ヘキシル又は４−メチルペンチルである−　（Ｃｓ　Ｃａ）シクロ アルキルの特定の意味はシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルで ある。 （Ｃｓ−Ｃｓ）シクロアルキル−（Ｃｔ　Ｃｓ）アルキル、アリール（ＣＩ　Ｃ Ｓ）アルキル又はヘテロアリール（ＣＩ　Ｃｍ）アルキルの（ＣＩ−Ｃｓ）アル キル部分の特定の意味はメチレン、エチレン又はトリメチレンである。アリール の特定の意味はフェニル、インデニル又はナフチルである。ヘテロアリールの特 定の意味はフリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（若しくはそのＮ− オキシド）、チェニル、ピリミジニル（若しくはそのＮ−オキシド）、インドリ ル又はキノリニル（若しくはそのＮ−オキシド）である。低級アルキルの特定の 意味はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ− ブチルである。 低級アシルオキシの特定の意味はアセトキシである。低級アルコキシの特定の意 味はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシである 。 ハロゲノの特定の意味はがブロモ、クロロ又はフルオロである。 ＣＯＯＲａの特定の意味はカルボキシ又はメトキシカルボニルである。ＣＯＮＲ ｂＲｃの特定の意味はカルバモイル又はＮ，　Ｎ−ジメチルカルシ（モイルであ る。 ＮＲｇＣＯＲ”の特定の意味はトリフルオロアセチルアミノである。ＣＯＮＲｄ Ｓ　Ｏ　２　Ｒ　’の特定の意味はＮ−フェニルスルホニルカルバモイル又はＮ −（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイルである。−緒になったＡ−Ｘ −の特定の意味はトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ八トリス（アセトキシ メチル）メチルアミノ又は２．２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシである 。 Ｒ＠の特定の意味は、例えば、イソプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル 、フェニル、フリル、チェニル又はピリジルであり、フェニル又はヘテロアリー ルは上記で定義したような置換基の１個又は２個を有することができる。 Ｒ８のさらに特定の意味はイソプロピルである。Ｊのさらに特定の意味は酸素で ある。Ｘのさらに特定の意味は直接結合、イミノ又はオキシである。へのさらに 特定の意味はメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チ ェニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラ ゾリルメチル、２−　（ピリジル）エチル、２−（チェニル）エチル又は２−（ デア／ＩＪル）エチルであり、フェニル又はヘテロアリール基は１個又は２個の ハロゲノ又はメチル基を有することができ、さらにΔ基はヒドロキシ、メトキシ 、ｔ−ブトキシ、アセトキシ、ビバｔフィルオキシ、カルボキシ、メトキシカル ボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジ メチルアミノ）エトキンカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスル ホニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモ イル、アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリシン−２−オン−３−イル、アセチ ルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルフ ァモイル、ジメチルホスホリル又はジエチルホスホリルから選択される置換基を 有することができる。■）のさらに特定の意味はメチル、エチル、イソプロピル 、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ペンシル、フェネチル、ピリジル、 チェニル、５−テトラゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリジルメチル、テニ ル、５−テトラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチル、２−（チェニル）エチ ル又は２−（チアゾリル）エチルであり、フェニル又はヘテロアリール基は１個 又は２個のハロゲノ又はメチル基を■することができ、さらにＤ基はヒドロキシ 、メトキシ、１−ブトキシ、アセトキシ、ビバロイルオキシ、カルボキシ、メト キシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、 ２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェ ニルスルホニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニル カルバモイル、Ｎ−（４−クロロフェニルフェニルスルホニル）カルバモイル、 メチルスルホニルアミノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキナシリジン−２−オン −３−イル、アセチルアミノ、１−リフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチ ルスルホニル、スルファモイル、ジエチルホスホリル又はジエチルホスホリルか ら選択されるＷｌ置換基有することができる。Ｇのさらに特定の意味はメチル、 エチル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジルメチル、テニル、５−テト ラゾリルメチル又は２−（ピリジル）エチルであり、アルギル炭素はオキソ基を 有することができ、フェニル又はヘテロアリール基は１個又は２個のハし１ゲノ 又はメチル基を有することができ、さらにＧ基はヒドロキシ、メトキシ、アセト キシ、カルボキシ、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、 ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、メチル スルホいルアミノ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ニコチノイルア ミノ又はトリフルオロアセデルアミノから選択される置換基を有することができ 。 Ｒの特定の意味は、例えば、水素、トリフルオロアセデル、ヒドロキシオギサリ ル、メトキンカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４ −フルオロフェノキンカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−メト キシフェノキンカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジル オキシカルボニル、４−ピリジルメトキンカルボニル、３−メチルビリド−４− イルメトキンカルボニル、２．６−ジメチルビリドー４−イルメトキシカルボニ ル、２−ピリジルメトキンカルボニルカルボニル、２−ジメチルアミノＪトキン カルボニル、アセチル、カルバモイルメチルアミノカルボニル、４−（Ｎ−フェ ニルスルホ６ニルカルバモイル）フェニルアセチル、スルホ、アミノスルボニル 、ジメチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、メチルスルホニ ル（メトキンカルボニル、カルボキシ又はエチルスルホニル置換基を有すること ができる）、メチルアミノスルホニル、イソブロピルアーノスルホニル、ブチル スルホニルｔ−ブチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、フ ェニルスルホニル（フェニルは３−又は４−位置においてクロロ、ニトロ、アミ ノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、メトキン、カルボキシ、Ｎ −　（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル、又はメチルスルホニルア ミノ置換基を有することかできる）、アニリノ、ピリジルスルホニル、キノリニ ルスルホニル、ベンノルスルホニル（フェニル環は３−又は４−位置にニトロ又 はアミノ置換基を有することができる）、ピリジルメチルスルホニル、２−（ピ リジル）エチルスルホニル、ペンンルアミノスルホニル、メチル、エチル、ベン ジル、７エネチル又はピリジルメチルである。 Ｑ’とＱ２の特定の意味は、例えば、ヒドロキシ、メトキン、エトキシ又はイソ プロポキンであるか、又はＱｌとＱ２は一緒になった場合の特定の意味は、例え ば、２、３−ブタンジオール、２．３−ンメヂルー２．３ーブタンジオール、１ ．３−プロパンジオール、ジェタノールアミン、カテコール、　（ＩＲ、２Ｒ． 　３Ｓ。 、５Ｒ）−　（−）　−若しくは（１．Ｓ．　２Ｓ．　３Ｒ．　５３）　−　（ ＋）−ビナンジオール又は２．５−シメチルベキガンー３．４ーンオールである 。ＱｌとＱ２のさらに特定の意味はメトキシ若しくはエトキシであるか、又はＱ ’とＱｔ力仁−緒になった場合には、２．３−ジメチルブタン−２．３−ジオー ル若しくは１．３−プロパンジオールから誘導される残基を表す。 特定の式！化合物群は、Ｑｌ、Ｑ２、Ｒ６及びＲが上記で定義したいずれかの意 味を有し　Ｒ４が２−フリル、２−チェニル、３−ピリジル又はフェニル（この フェニルは１個又は２個のハロゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ 、メトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニル又はカルボキシ置換基を有する ことかできる）であり、特に、Ｒ６がフェニル、４−フルオロフェニル又は２− チェニルである式Ｉ化合物群である。 特定の式ｌ化合物は下記実施例に述べる。これらの中、特に重要な化合物は、そ れらの薬剤学的に受容される塩と共に、実施例２、１５、１９及び２０に述べる 式■化合物を含む。 式■の酸性化合物の薬剤学的に受容される塩は、薬剤学的に受容されるカチオン を供給する塩基によって製造される塩であり、アルカリ金属塩（特に、リチウム 、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウム及びマグ ネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えば）・ジメチルア ミノ、モルホリン、ピペリジン及びトリエタノールアミンのような、適当な有機 塩基から製造される塩を含む。式■の塩基性化合物の薬剤学的に受容される塩は 、例えば塩酸、硫酸又はリン酸のような強酸を含めた、薬剤学的に受容されるア ニオンを供給する酸によって製造される酸付加塩を含む。 ＱｌとＱ２に対応するホウ素置換基がアシル、アミノ又はカルバモイルラジカル である、他のボロン酸誘導体がセリンプロテアーゼの阻害剤として開示されてい ること（例えばヨーロッパ特許出願公開筒４　７　１６　５　１　Ａ　２号を参 照）及び式Ｉ化合物に対応する類似したボロン酸誘導体も本発明の態様（ａｓｐ ｅｃｔ）として含まれることは認められるであろう 式■化合物は構造的に類似した複素環式化合物及びペプチド化合物を製造するた めに化学技術分野で周知の方法を含む方法によって製造することができる。上記 で定義したような式Ｉ化合物を製造するための、このような方法と中間体とは本 発明のさらに他の特徴古して提供され、一般的なラジカルの意味が上記で定義し た通りである下記操作（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）によって説明される：（Ａ）対応 する式１１ａ酸、又はその活性化誘導体を式ＩＴｂの対応アミンと、通常のカッ プリング方法を用いてカップリングさせる。式ｉＩｂのアミンは酸付加塩として 使用し、使用現場でその遊離塩基に転化することが好都合である。通常のカップ リング方法は、水溶性カルボンイミドとのカップリング（カップリング方法Ａ） と、実施例１に述べるような混合無水物方法（カップリング方法Ｂ）とを含む。 （Ｂ）Ｎ−Ｈ残基を含む式■化合物に関しては、アこノＮーＨ残基を含む式■化 合物を得るために、通常の窒素保護基を有する対応化合物からの窒素保護基を通 常方法によって除去する（特にＲが水素である化合物に関して、対応式Ｉ化合物 から基を除去し、又はＲがＧの意味を膏する式Ｉ化合物に関しては、式ｖｂの対 応化合物から活性化２／保護基Ｒｘを除去する）。Ｒｘは第１級アミノ基を保護 し、置換のために活性化すーる基であり、例えばベンジルオキシカルボニル又は トリフルオロアセチルである。通常の方法は例えば、実施例２に述べるような、 水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去．例えばジクロロメタンの ような不活性溶媒中での強酸による（例えばトリフルオロメタンスルホン酸によ る）処理によるペンジルオキシ力ルボニルの除去、及びトリフルオロアセチル基 の塩基性加水分解を含む。 （Ｃ）Ｒがアシル基である式■化合物に関しては、Ｒが水素である式Ｉの対応ア ミンをアシル化する。便利な方法は、例えば、Ｊが酸素である場合に、例えば酸 ハロゲン化物のような活性化カルボン酸誘導体の使用、カルボン酸とカップリン グ試薬との使用、Ｘがイミノである化合物に関しては、インシアネートの使用、 及び二活性化炭酸誘導体、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホス ゲン（トリクロロメチルクロロホルメート）又はトリホスゲン（ビス（トリクロ ロメチル）カーボネート）と、式Ａ・ＯＨのアルコール、式Ａ−３Ｈのチオール 又は式Ａ’ＮＨ２のアミ二ノと例えばｉ・リエチルアミンのようなアミンとの使 用、或いは、Ｊが硫黄である場合には、活性化チオカルボン酸誘導体、例えば塩 化チオイル又はジチオ酸の低級アルキルエステルの使用、チオール酸とカップリ ング剤との使用、Ｘがイミノである化合物に関しては、イソチオンアネートの使 用、及び二活性化チオ炭酸誘導体、例えばジメチルトリチオカーボネートと、式 Ａ・ＯＨのアルコール、式Ａ−３ｌ（のチオール又は式Ａ−ＮＨ２のアミンとの 使用を含む。さらに、Ｒが式Ａ−Ｘ−Ｃｏ−で示され、Ｘがオキシ又はイミノで あるアシル基である式■化合物に関しては、Ｒが水素である式Ｉの対応アミンを その対応イソシアネートに転化した後に、この−ｒソノアネートを式Ａ・ＯＨの アルコール又は式Ａ−ＮＨ２のアミンとをそれぞれ、実施例１．バートｄに述べ た方法と同様な方法を用いて反応させることによって、このアシル化を実施する ことができる。 （Ｄ）Ｒがスルボニルである式！化合物に関しては、Ｒが水素である式１の対応 アミンを式Ｄ−Ｗ−ＳＯ２・ＯＨの対応スルホン酸又はその活性化誘導体、例え ば酸ハロゲン化物、特に式り、Ｗ−３Ｏ，・Ｃ１の塩化スルホニル（又はスルフ ァモイル）によってスルホニル化する。このスルホニル化は例えばシクロロンメ タン、テトラヒドロフラジ又はトルエンのような、不活性溶媒又は伶釈剤中で約 周囲温度において、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンのような有機塩基 、又は例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような無機塩基を酸受容体 として用いて便利に実施される。塩化スルホニルが商業的に入手可能でない場合 には、通常の方法によって得ることができる。 （Ｅ）ＲがＧ基である式！化合物に関しては、Ｌが例えばハロゲノ、メチルスル ホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又はジアゾニウムのような 、通常の脱離基である式Ｇ−Ｌの対応化合物の基りを、Ｒが水素である式Ｉの対 応アミンによって、任意に通常の触媒を用いて置換する。 （Ｆ）アリール又はヘテロアリール基上にヒドロキシ置換基を有する式！化合物 に関しては、アリール又はヘテロアリール基上に低級アルコキシ又は低級アシル オキシ置換基を有する式Ｉの対応化合物のアルキルエーテル又はアシルオキシエ ステルを開裂する。便利な方法は、例えば、三臭化ホウ素又は塩化ピリジニウム を用いたメトキシ基の開裂と、アルキルエーテルに関してはトリフルオロ酢酸を 用いたｔ−ブトキン基の開裂と、アシルオキシ基の酸性又はアルカリ性加水分解 を含む。 （Ｇ）Ｒａ又＋ｔＲｓが水素である式ＣＯＯＲａ又はＣ００Ｒｓ＋７１基（カル ボキシ基）を有する式■化合物に関しては、除去するのに好都合な酸保護基で製 造された対応エステル、例えば、Ｒａ又はＲｓが水素でない式■の対応化合物の エステル基を分解する。この分解は有機化学分野において周知の多様な方法のい ずれかを用いて、例えば水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウムによる塩基性 加水分解によって又はベンジルエステルの水素化分解によって実施することがで きる。 （Ｈ）式Ｃ００Ｒ，ａ　ＳＣ）Ｉ２ＣＯＯＲａ　５ＣＯＮＲｂ　Ｒｃ、　ＣＨｚ ＣＯＮＲｂ　ＲｃＳＣｏｏ　（ＣＨｚ）　２ＮＲｅＲｆ又はＣ０ＮＲｄＳＯ２Ｒ ’で示すレル部分を有する式Ｉ化合物に関しては、式ＨＯＲａ　、　ＨＮ　Ｒｂ 　Ｒｃ　、、ＨＯ（ＣＨ２）　２　Ｎ　Ｒｅ　Ｒｆ又はＨＮＲｄＳＯ２Ｒ’の対 応化合物をＲａが水素である式ＣＯＯＲａの部分を有する式■の対応酸、又はそ の活性化誘導体によってアシル化する。 （１）低級アシルオキシ基又は式ＮＲｇＣＨＯ，ＮＲｇＣＯＲ’、ＮＲｇＣＯＯ Ｒ２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ又はＮＲｋＳＯｚＲ’で示される基を有する式Ｉ化 合物に関しては、ヒドロキシ基又は式ＮＨＲｇ、ＮＨＲｈ又はＮＨＲｋで示され るアミノ基（すなわち、Ｒｅが水素であり、ＲｆがＲｇｌＲｈ又はＲｋである式 ＮＲｅＲｆで示されるアミノ基）を有する対応式Ｉ化合物を、それぞれ、式ＨＯ ＣＨＯ，ＨＯＣＯＲ２、ＨＯＣＯＯＲ”、ＨＯＣＱＮＲｉＲｊ　（イソノアネー ト又はイソチオンアネートを含む）又はＨＯ３Ｏ２Ｒ３で示される対応酸の活性 化誘導体によって、通常の方法を用いてアシル化又はスルホニル化する。 （Ｊ）へテロアリールＮ−オキシド基を有する弐■化合物に関しては、ヘテロア リール基を有する対応式１化合物を例えばアセトン中のジオキシランのような、 通常の酸化体（ｏｘｉｄａｎｔ）を用いて酸化する。 （Ｋ）第１級アミノ基を有ｒる式■化合物に関しては、ニトロ基を有する対応化 合物を、例えばバランラム触媒上での水素化又は塩化スズ（Ｉ　Ｉ）による還元 のような、通常の還元方法を用いて還元する。 （Ｌ）Ｑ’及び／又はＣ２がヒドロキシである化合物に関しては、Ｑｌ及び／又 はＣ２がヒドロキシでない式■化合物の対応Ｑｌ及び／又はＣ２基を通常の方法 によってヒドロキシ基に転化する。通常の方法は、例えば、Ｑｌ及び／又はＣ２ がベンジルである基の加水分解又はＱｌ及び／又はＣ２基の酸水溶液による加水 分解を含む。 上記操作のいずれに関しても、この後に、式Ｉの酸性又は塩基性化合物の薬剤学 的に受容される塩が必要である場合には、このような式■化合物の酸性杉苔【７ くは塩基性形を生理的に受容される対イオンを供給する塩基若しくは酸と反応ざ ぜることによって、又は任意の他の通常の方法によって、このような塩を得るこ とができる。 上記操作に必要な出発物質は、商業的に入手可能でない場合には、復累環化学と ベブヂド化字との標準方法、構造的に類似した公知化合物の合成法に類似した方 法、及び上記操作又は実施例中に述べた操作に類似した方法から選択される方法 によって製造することかできる。統一性と簡明さのために、ここでの化合物は６ −ヒトロキンピリミ／ンではなく６−ピリミドン互変異性体として表すことにす る。 当業者に明らかであるように、出発物質を製造するためには多様なシーケンス（ ｓｃｑｕｅｎｃｅ）か利用可能である。利用可能な経路の１つによると、重要な 中間体である式＋［のピリミジン−６−オン−１−酢酸をスキームＩ　（実施例 後に、他のスキームと共に記載）に示すように製造することができる。スキーム において、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を表す。 一般に、イミド酸エステルが商業的に入手不能である場合には、式Ｒ＠ＣＮのニ トリルを式！■の対応イミド酸エステル［式中、Ｒ７はメチル又はエチルである １に転化する。これはその塩酸塩として便利に単離される。イミド酸エステルと 、式Ｈ２ＮＣＨ２Ｒ”のアミン［式中、Ｒ４は隠れた又は保護されたカルボキシ アルデヒド基（例えば、ビニル、ジメトキシメチル又はジェトキシメチル）であ る］との反応は、式Ｖの対応アミジンを生成し、これはその塩酸塩として便利に 単離される。ジエチルエトキシメチレンマロネートによる式Ｖのアミジンの環化 は、式Ｖｌの対応エチル１．２−二置換−６−ピリミドン−５−カルボキシレー トを生成し、これを加水分解すると、式Ｖｌｌの１．２−二置換−６−ピリミド ン−５−カルボン酸になる。 式Ｖｌ＋の酸は通常の方法によって、例えば、実施例中に述べるように、不活性 溶媒中でジフェニルホスホリルアンドを用いることによって、式ＶＴＩＩの対応 ンイソシアネートに転化することができる。好都合なことには、このイソシアネ ートは単離せずに、スキームＩに示すように、式ＩＸのベンジルウレタンに転化 される。一般に、選択した式Ａ−Ｘ−Ｈのアルコール又はアミン［式中、Ｘはオ キシ又はイミノである］による式Ｖｌｌｌイソシアネートの処理が式ＩＸａの対 応生成物を形成すること、及び式ＩＸａ生成物を以下で略述する経路の一つを用 いて式ｉの対応生成物に進めることができることは当業者に明らかであろう。 次の工程では、Ｒ８をカルボキシアルデヒドに変換して、式ＩＸ化合物から式Ｘ の対応化合物を形成する。Ｒ８がビニル基である場合には、実施例１．バートｅ に述べるように、この変換をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと四酸化オス ミウムとを用いて実施することができる。Ｒｓがジメトキシメチル又はシェドキ ンエチル基である場合には、実施例３．バートｆに述べるように、該アセタール を希塩酸によって加水分解することができる。式Ｉ１１の対応置換酢酸を形成す るための式Ｘのアセトアルデヒド誘導体の酸化は、実施例１．バートｆに述べる ように、醸化体として塩化ナトリウムを用いて好都合に実施される。式ＩＩＩの 酸はＲがベンジルオキシカルボニルである式ＩＩａの酸であることが認められる であろう。 上記プロセス（Ａ）に述べるように、式ＩＩＮの酸を式■Ｉｂのアミンとカップ リングさせると、式■の対応化合物（式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルであ る）が得られる。式！化合物［式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルである］の 窒素保護基を、例えば実施例２に述べるように、水素化分解によって除去すると 、式■の対応アミン［式中、Ｒは水素である］が得られる。（スキーム１１を参 照のこと。） 置換基Ｒを導入するための好ましい方法は、置換基ＲがＧ基である場合に、特に これがアルキル又は置換アルキルである場合には、ピリミドン３−アミノ置換基 が式Ｒｘの活性化／保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロ アセチルを有する対応化合物を用いることによる。従って、トリフルオロ酢酸無 水物による式夏化合物Ｅ式中、Ｒは水素である］のアシル化は、式Ｖａの対応化 合物［式中、Ｒｘはトリフルオロアセチルである］を生成する。式Ｖａの化合物 １式中、Ｒｘはベンジルオキシカルボニル又はトリフルオロアセチルである１が 式Ｉ化合物［式中、Ｒはアンル基である］でもあることが認められるであろう。 次に、弐〇−Ｌの対応試薬［式中、Ｇはアルキル又は置換アルキルである］を用 いるアルキル化が、式ｖｂの対応中間体を形成する。 式１１ｂの中間体アミンの製造は技術上周知である。式ＩＩｂ化合物［式中、Ｑ ｌとＱ２は一緒にンヒドロキシ化合物の残基を形成する］の製造は、特に米国特 許第４．５３７．７７３号（１９８５年８月２７日）に述べられている。 上記プロセスの全体又は一部中に保護基を任意に用いることが望ましい、その後 に、最終化合物又は必要な出発物質を形成すべきである場合に、この保護基を除 去することができる。当業者に明らかであるように、本発明の出発物質と生成物 とを生ずるシーケンスの工程順序は、カップリング方法、ラセミ化、脱保護方法 等に関する適当な考察に従う場合に、変更することができる。 本発明の化合物又はその薬剤学的に受容される塩（以下では、一括して、゛化合 物パと呼ぶ）の有用性は、以下に述べる試験を含めた、標準試験と臨床試験とに よって実証することができる。 凶憲肩２ 低分子量ペプチド基質メトキシースクシニル−アラニル−アラニル−プロリル− バリン−ｐ−ニトロアニリド上のヒト白血球エラスターゼ（ＨＩ、Ｅ）の阻害剤 として作用する化合物の効力を、米国特許第４．９１０．１９０号に述べられて いるように測定する。阻害剤とＨＬＥとの相互作用から形成される複合体（ｃｏ ｍｐｌｅｘ）の解離定数に、の動力学的測定値を得ることによって、阻害剤の効 力を評価する。化合物がＩ−Ｉ　Ｌ　Ｅの“遅結合（ｓｌｏ曹−ｂｉｎｄｉｎｇ ）”阻害剤であることが判明した場合には、ＨＬＥの阻害に関するに、値を正確 に測定するための特別な分析方法は米国特許第４．９１０．１９０号に述べられ ているように実施する。一般に、試験した本発明の化合物のに１値は１０−’Ｍ 程麿であるか又はこれより非常に低い。 急性純退洟旦１四二 肺気腫の動物モデルは肺の緩慢進行性の破壊性病変を惹起するためのエラストリ ティック（ｅｌａｓｔ、ｏｌｙｔｉｅ）プロテアーゼの気管内（ｉ、ｔ、）投与 を含む。これらの病変を初期発作（ｉｎｉｔｉａｌ　１ｎｓｕｌｔ）から数週間 〜数か戸内に通常評価する。しかし、これらのプロ云アーゼは最初の数時間後に 明らかになる病変をも誘導する。 この初期病変は最初、出血性であり、最初の２４時間の終了までに炎症性病変に 進行し、発作後の最初の１週間内に消散する。この早期病変を利用するために、 下記モデル（ウィリアムス（Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ）等、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅ ｖ−ｉｅｗ　。 ４Ｒ虹ＬＰ　ｉ　ｒ　ａ　ｔ　９Ｊｌ−揮」±封！、見（１９９１）、上４４． ８７５−８８３に記載）を用いた。 ハムスターをブレビタールによって最初は軽度に麻酔する。次に、単独の又はヒ ト白血球エラスターゼ（Ｈｌ、Ｅ）を含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐ） （７，４を気管に直接投与する。２４時間後に、動物を殺し、肺を取り出し、外 側に付着した組織を細心に切り取る。湿潤計重量を測定した後に、肺をＰＢＳに よって洗浄し、回収した洗浄可能な（］、ａｖａｇａｂｌｅ）総赤血球と総白血 球とを測定する。 湿潤計重量、洗浄可能な総赤血球と総白血球の値はＨＬＥの投与後に投与量に依 存して上界する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は酵素誘導病変の重症 度を予防又は軽減して、ＨＬＥ単独投与に比べて、湿潤計重量を低下させ、赤血 球と白血球の両方の洗浄可能な総量値を減する。化合物はこれらをＰＢＳ中の溶 液若しくは墾濁液としてＨＬＥ試験（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）　（４００μｇ）と 共に若しくはＩ−（Ｌ　Ｅ試験（４００μｇ）前の種々な時点において気管内投 与することによって、又はこれらを溶液としてＨＬ　Ｅ試験（１００μｇ）前の 種々な時点において静脈内若しくは経口投与することによって評価して、ＨＬＥ 病変の予防におけるそれらの有用性を判定することができる。化合物の溶液は、 １０％ポリエチレングリコール４００／Ｐ　Ｂ　Ｓ又は１０％ポリエチレングリ コール４００／水を用いて、便利に製造される。酸性又は塩基性である化合物に 関しては、塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）又は酸（例えば、塩酸）を指 示通りに加えて、溶液を得ることができる。本発明の化合物は、ＨＬＥ単独に比 べて、湿潤計重量と洗浄可能な総血球値との統計的に有意な減少を生じた。 急性出血分析 この分析はヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気管内投与後の肺中の出血量の みの監視に基づく。肺洗液（ｌａｖａｇｅ　ｆｌｕｉｄ）中に回収された赤血球 を破壊し１、それをハムスター全血の希釈物と比較することによって、出血を定 量する。フレツチ＋　−（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ）等、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉ ｅｗ　ｏｆ　Ｒｅｓ　１ｒａｔｏＬＬ−月」ノｅａｓｅｓ　（１９９０）、１４ １．６７２−６７７に記載のプロトコールと同様なスクリーニングプロトコール は下記の通りである。試験管内で（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　ＨＮ　Ｅ阻害剤である と実証された化合物は、急性肺損傷モデルに対して上述のように投与するために 便利に製造される。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐｔ（７，４）３ ００μｌ中のＨＮＥの５０μｇ／動物の気管内投与の例えば３０分間又は９０分 間前のような一定時間に、この化合物を雄ゴールデンハムスターに経口投与する 。酵素投与の４時間後に、動物を過量のベントｌクルビタールナトリウムによっ て殺し、胸郭を開き、肺と気管とを取り出した。切開した肺を気管内カニユーレ を介して正常生理食塩水２ｍｌを３回取り替えて洗浄する。回収した洗液をプー ルし、量（約５ｍ１）を記録し、この洗液を分析まで４℃において保存する。各 サンプルの血液量を算出するために、解凍した洗液とハムスター全血サンプルと を超音波処理して、赤血球を破壊し、９６孔マイクｂタイタープレートの答礼に 適当に希釈し７て入れる。破壊した洗液と血液サンプルとの光学濃度（ＯＤ）を ４０５ｎｍにおいて測定する。試験サンプルのＯＤをハムスター全血から作成し た標準曲線のＯＤと比較することによって、（血液等価物（ｂｌｏｏｄ　ｅｑｕ ｉｖａｌｅｎｔ）　ｕ　Ｉ　）　／　（洗１１１ｍ１）を算出する。各サンプル に関して、回収した洗液量に（血液等価物μｌ）／（洗液ｍｌ）を乗することに よって、回収された血液の等価物の総μｍを算出する。試験化合物をＨＮＥの投 与前に指定用量及び指定時点で投与する場合に、結果をＰＢＳ処理対照に比べた 出血抑制％として報告する。 本発明の化合物を生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験で投与する場合に、明白な毒性 は観察されなかった。 急性肺損傷モデル又は急性出血分析への化合物活性の関与が肺気腫に限定されず 、むしろ、この試験がＨＬＥの一般的な生体内阻害を立証することは理解される であろう。 試験した本発明の化合物は阻害測定、急性肺損傷モデル及び急性出血分析の項で 上述した試験の少なくとも１つにおいて活性を示した。上述したように、Ｑｌ及 び／又はＱ２がヒドロキシではない式Ｉ化合物は生体内又は試験管内条件下でＱ ｌ及び／又はＱ２がヒドロキシである対応化合物に転化する。従って、一般に、 ボロネートエステルの完全な加水分解を保証する、例えば−晩のような、間隔を おいて試験管内阻害測定を実施した。試験管内及び生体内結果の比較において予 想されるように、阻害測定試験においてＫｉ値として測定された化合物の活性と 、急性肺損傷モデル試験又は急性出血分析における出血抑制において得られたＨ ＬＥ単独の投与に比べて低下した洗浄可能な総血球と湿潤計重量との値との間に 直接の相互関係が常に存在するとは限らないことに留意すべきである。 本発明の他の特徴によると、化合物の薬剤学的を動量と、薬剤学的に受容される 希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を提供する。上述したように、本発明 の他の特徴は、哺乳動物、特にヒトにおけるＨＬＥが関与する疾患又は症状の治 療のための本発明の化合物の使用方法である。 本発明の化合物はＨＬ　Ｅが関与する疾患の治療のためにそれを必要とする温血 動物、特にヒ）・に、例えば米国特許第４．９１０．１９０号に一般的に開示さ れるような、通常の開削組成物として投与することができる。好ましい投与形式 は粉状又は液体エーロゾルを介してである１、粉状エーロゾルでは、本発明の化 合物をＦｒ１ｓｏｎｓ　Ｃｏｒｐ、（マサチュセッツ州ベトフォード）から入手 可能な５ｐｉｎｈａｌｅｒ”　（登録商標）ターボ吸入１（ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈ ａｌｅｒ　ｄｅｖｉｃｅ）によってクロ（リンナトリウムと同様に、約０．１・ 〜５０ｍｇ／カプセルの割合で投与され、平均的なヒトに対Ｉ−て１〜８カブ七 ル／臼が投与される。ターボ吸入器に用いる各カプセルは必要量の本発明の化合 物を含み、２０ｍｇカプセルの残部は例えばラクトースのような薬剤学的に受容 されるキャリヤーである。液体エーロゾルでは、溶液を圧縮空気によって霧状に する、例えばＲｅｔｅｃ”　（登録商標）ネブライザー（ｎｅｂｕｌｉｚｅ＋つ を用いて、本発明の化合物を投与することができる。エーロゾルを例えば１〜約 ８回／口の割合で下記のように投与することができる　ネブライザーに化合物の 溶液、例えば１０ｍｇ／ｒｎｌを含む溶液３゜５ｍｌを充填する。ネブライザー 内の溶液を圧Ｎ空気によって霧状にし、患者は「］分の口にネブライザーをあて がって通常（１回量（ｔｉｄａｌ　ｖｏｌｕ■ｅ））、８分間呼吸する。 或いは、投与形式は経［］的又は、浸透ポンプ（ｏｓ■ｏｔｉｃ　ｐＬＩ■ｐ） を用いる皮下デポジット（ｓｕｌｘ：ｕｔａｎｅｏｕｓ　ｄｅｐｏｓｉｔ）を含 めた非経口的のいずれでもよい。本発明の化合物は通常、例えば米国特許第：３ ．７５５．３４０号に述べられているように、単位投与量につき約１０−２５０ ｍｇに、容認された製薬法（ａｃｃｅｐｔｅｄ　ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉＣａｌ　 ｐｒａｃｔｉｃｅ）によ−）で必要とされる通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、 保存剤、安定剤、フレーバー等を混合することによって経口投与形又は非経口投 与形に配合することができる。非経口投与のために、本発明の化合物的０．０２ 〜１０ｍｇ／体重ｋｇを含む静脈内、筋肉内又は皮下注射薬１〜１０ｍ１．３〜 ４回／日を投与する。この注射薬はフェノールのような保存剤又は例えばエチレ ンジアミン四酢酸（Ｅ　Ｄ　’ｒ　Ａ　）のような可溶化剤を任意に含む、等偏 性無菌水溶液又は懸濁液中に本発明の化合物を含む。 エーロゾルとしての非経口投写又は使用のためには、酸性化合物の水性製剤（Ｉ Ｔ）ｍｇ／ｍｌ）は例えば、化合物（１０ｍｇ）　、二塩基性すン酸ナトクロム 七永和物（米国薬局方）（１１，９７ｍｇ）、−塩基性リン酸チトリウム（米国 薬局方）（０，７４ｍｇ）−塩化ナトリウム（米国薬局方）（４，５０ｍｇ）及 び、ｐＨ７，０〜７．５を得るために充分なＩＮ水酸化ナトリウム溶液又は０． ０５Ｍ−塩基性リン酸ナトリウム溶液を１．０ｍｌ　（１，、Ｏｌｇ）に達する ために充分な量の注射薬用水（米国薬局方）中に溶解した後に、無菌濾過し、標 準操作を用いて無菌貯蔵することによっ°Ｃ製造することができる。 一般に、本発明の化合物はヒトにエーロゾルによって例えば化合物５〜１００ｍ ｇの範囲内の一日量で又は静脈内で５０〜１０００ｇの範囲内の一日量で、又は 両者の組合せによって投与される。しかし、治療すべき疾患の性質と重症度、゛ 同時に行われる療法、治療を受ける患者の年齢、体重及び性別を考慮する、周知 の医療法（諺ｅｄｉｃａｌ　ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って化合物の投与量を変え ることが必要であることは容易に理解されるであろう。同様に、一般に該化合物 の薬剤学的に受容される塩の等偏量も使用可能であることも理解されるであろう 。ＨＬ　Ｅ阻害剤を投与し、患者を評価するためのプロトコールは、のう飽性線 維症、ＡＲ，ＤＳ、気管支炎、及び急性非リンパ球性白血病若しくはその治療に 関連した出血の治療又は予防に関する、ヨーロッパ特許出願公開第４５８３５号 、第４５８５３６号、第４５８５３７号及び第４．６３８１１号にそれぞれ述べ られている。同様に、本発明の化合物はこのような疾患及び症状の治療のために 単独で、又は特定の症状の治療に慣習的に適応される他の治療剤と組合せて用い られる。好中球が関係又は関与する、哺乳動物における血管疾患又は関連症状の 治療的又は予防的処置のためには、本発明の化合物は便利には非経口経路によっ て単独で、又は該症状に慣習的に投与される他の治療活性剤と同時に若しくは連 続的に投与される。 次に、本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する、実施例中、他に指示 しないかぎり、下記のように定める。 （＋）温度は摂氏度（℃）で記載し、操作は室温又は周囲温度において、すなわ ち１８〜２５℃の範囲内の温度において実施した。 （■）有機溶液は無水硫酸ナトリウム七で乾燥させた。溶媒の蒸発は回転蒸発器 を用いて減圧下（６００−４０００パスカル、４．５−３０ｍ５−３Ｏ，６０℃ までの浴温度によって実施した。 （ｉｉ）りＯマドグラフィーは、メルクキーゼルゲル（Ｉｅｒｃｋ　ｌ：ｉｅｓ ｅｌｇｕｂｒ）　（Ｆ。 Ｍｅｒｃｋ（ドイツ、ダルムンユタット）からのＡｒｔ９３８５）上で実施され る”フラッシュクロマトグラフィー“を意味する。“酸性シリカゲル”が指示さ れる場合には、Ｊ、Ｔ、＋３ａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、（米国、ニュ ーンヤーシー州、フィリソブスブルグ）によって製造される、水中でのスラリー 化時にｐ＋（約６を有する特殊物質（ｍａｔｅｒｉａｌ　ｃｕｓｔｏｍ）を用い た。逆相クロマトグラフィーは、”ＰＲＥＰ−４０−ＯＤＳ”　（Ｂｏｄｍａｎ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　（米国、ペンシルヴエニア州、アストン）からのＡｒｔ ２１５２１）として知られる粒径３２〜７４μを有するオクタデシルシラン（Ｏ ＤＳ）２布サポート上でのフラ・ｌシュクロマトグラフィーを意味する。薄層ク ロマトグラフィー（ＴＬＣ）は０．２５ｍｍシリカゲルＧ　ＨＬ　Ｆプレート（ Ａｎａｌｔｅｃｈ（米国、プラウエア州、ニコーワーク）からのＡｒｔ２１５２ １）上で実施した。逆相−ＴＬＣ（Ｒ１’−ＴＬＣ）はＷｈａ　ｔｍａｎ　ＭＫ Ｃ＋ｓＦプレート（Ｂｏｄｍａｎ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＡｒｔ４８０３− １１０）上で実施した：（ｉｖ）−一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、 反応時間は説明のためにのみＪ己酉する。 （ｖ）融点は未修正であり、（ｄｅｃ）は分解を意味する。記載した融点は上記 のように製造した物質に関して得た融点である、多形現象は幾つかの製造におい て異なる融点を有する物質の単離を生ずる、（ｖｌ）最終生成物は満足できる核 磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有した：（ｖｉ）収率は説明のためにのみ記載 するものであり、必ずしも、入念なプロセス展開によって得られる収率とは限ら ない、さらに多くの物質が必要である場合には、製造を繰り返した： （ｖｉ）記載する場合のＮＭＲデータは内部基準としてのテトラメチルシラン（ ＴＭＳ）に対してｐｐｍで記載した主要判定用（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）プロト ンのデルタ値であり、溶媒としてＤＭＳＯｄａを用いて２５０ＭＨｚにおいて測 定する。シグナル形状に関する通常の略号を用いる。ＡＢスペクトルに関しては 、直接観察されるシフトを報告する。 （１ｘ）化学記号はそれらの通常の意味を有し、＄１単位と記号を用いる。 （ｘ）減圧は絶対圧力（パスカル（Ｐａ））として記載し、高圧はゲージ圧力（ バール）として記載する。 （ｘｊ）溶媒比は容量　容！　（ｖ／ｖ）として記載する、及び（ｎ）質量スペ クトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを用いて、化学イオン化形式で７０１１子ボ ルトの電子エネルギーによって実施した。指示する場合には、イオン化を電子衝 撃（Ｅ　Ｉ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）によって実施したニ一般に親實ＩＩ　 （ｐａｒｅｎｔ　ｍａｓｓ）を指示するピークのみ報告する。 実施例１．２−　（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−フ ェニルー１．６−シヒドロー１−ピリミジニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（４ ゜４、　５．　５−テトラメチル〜１．　３．　２−ジオキサボロリジン−２− イル）ピロピル］アセトアミド テトラヒドロフラン（３０ｍｌ＞中の５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６ −オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル酢酸（２，Ｏｇ ）と４−メチルモルホリン（０，６０ｍ１）との溶液を一２５℃に冷却した。 イソブチルクロロホルメー　ト（０，１９ｍ１）の４分間にわたる温血は白色沈 殿の形成を生じた。混合物を−３０〜−２５℃の浴温度において３０分間撹拌し 、４−メチルモルホリン（０，１６ｍ１）と２−メチル−１−（４，４，５，５ −テトラメチル−１，３，２−ジオキサポロリジン−２−イル）ピロピルアンモ ニウムドリフルオロアセテート（０，４３ｇ）とを加えた。撹拌を一２５℃にお いて１５分間続けてから、混合物を室温に一晩温度上昇させた。白色沈殿を中程 度ガラス’ＩＩＡ器に通して濾別し、濾液を濃縮してピンク色泡状物を得た。溶 離剤としてメタノール　クロロホルム（２：　９８）を用いるクロマトグラフィ ーによって、Ｐ！Ｊ題化金化合物、５６ｇ）を白色固体トシテ得た；ＴＬＣ：Ｒ ＋＝０．３０゜）９／−ル：りｏｏホルム（２：９８）、３００ＭＨｚ　ＮＭＲ ：０．８３　（ｄ。 ３、Ｊ＝６．　７）、０．　８４　（ｄ、３．　Ｊ＝６．　７）、１．　１７　 （ｓ、１２）。 １、、　７０−１．　８１　（ｍ、１）、２．　６７（ｔ、１．　Ｊ＝５）、４ ．　４７（ｓ。 ２）、５．１９（ｓ、２）、７．３４−７．５５（ｍ、１０）、８．２７（ｄ。 １、Ｊ＝５）、８．４６　（ｓ、１）、８．９６　（ｓ、１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５６１、（Ｍ＋１）、Ｃ５ｏＨｓｔＢＮ＜Ｏｓとしての分析−計算値：Ｃ，６４ ，２９；Ｈ。 ６．６５；Ｎ、１０．００；実測値　Ｃ，６４，０９；１４．　６．　７１；Ｎ 、９゜８０゜ 中間体５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−フェニル−１゜ ６−シヒドロー１−ピリミジニル酢酸は次のように製造した。 ａ、　Ｎ−アリルベンズアミジンヒドロクロリド。　０℃のメタノール中のエチ ルベンズイミデートヒドロクロリド（２０ｇ）の溶液に、アリルアミンを加えた 。 得られた溶液を５℃において２日間放置した。この溶液を蒸発させて、固体を得 て、これを回収し、エーテルで洗浄して、Ｎ−アリルベンズアミジンヒドロクロ リド（２１，５ｇ）を白色固体として得た；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ＋１０．１　 （ｓ、１）、９．　６８　（ｓ、１）、９．　２９　（ｓ、１）、７．　７２　 （ｓ、５）、５゜９２　（ｍ、１）　、５．　３５　（ｄ、２）　、５．　２６ 　（ｄ、２）、４．　１４　（ｓ、２）ｂ　エチル１〜アリル−２−フェニルミ リミシン−６（ｉＨ）−オン−５−カルボキンレート。　ＩＮ水酸化ナトリウム 中にＮ−アリルベンズアミジンヒドロクロリド（７９，７ｇ）を溶解することに よって、Ｎ−アリルベンズアミジンヒドロクロリドの遊離塩基を形成した。次に 、この塩基をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−ア リルベンズアミジン（６５，２ｇ）を得た。これをエタノール（５０ｍｌ）中の シュチルエトキンメチレンマロネート（７８ｍ　ｌ　）に加えた。得られた溶液 を１２０℃に２時間加熱した。この溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗浄し く飽和塩化アンモニウム、水）、乾燥させ、蒸発させて、固体を得て、これを回 収し、エーテル、ヘキサン（１：　１）によって２回洗浄して、エチル１−アリ ル−２−フェニルミリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボキシレート（６２ ，５ｇ）を白色固体として得た；３００ＭＨｚＮＭＲ＋８．５６（ｓ、１）、７ ．５４（ｍ、５）、５．８０（ｍ、１）、５゜ｏ９　（ｄ、１）　、４．　８２ 　（ｄ、１）　、４．　４７　（ｄ、２）　、４．　２８　（ｑ、２）、１．　 ２８　（ｔ、３）。 ｃ、１−アリル−２−フェニルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン酸 。　０℃のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のエチル１−アリル−２−フェ ニルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボキシレート（２５，６ｇ）の溶 液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１９８ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１時 間撹拌し、ジクロロメタン中に注入し、有機層を除去した。残りの水性画分をジ クロロメタンで抽出し、ＩＮ塩酸（ｐＨ２）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出 した。酸性化抽出からの有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た、こ れはエーテルの添加時に結晶化した。得られた白色固体を回収し、エーテル：へ キサン（１：　１）によって洗浄して、１−アリル−２−フェニルピリミジン− ６（］ＬＨ−オン−５−カルボン酸（１１、Ｉｇ）を得た；３００ＭＨｚ　ＮＭ Ｒ１３０（幅広ｓ、１）、８．　６９（ｓ、１）、’７．　５８（ｍ、５）、５ ．　８２（ｍ、１．）、５．１６（ｄ、１）、４．８７（ｄ、１）、４．５１（ ｄ、２）。 ｄ、１−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルピリミド −６（ＩＨ）−オン。　ジオキサン（３９０ｍｌ）中の１−アリル−２−フェニ ルピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン酸（３０，２ｇ）とトリエチル アミン（３２，８ｍ１）との溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２５，６ｍ １）を加え、得られた溶液を１００℃において１２時間加熱した。この溶液を冷 却し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、洗浄しく飽和塩化アン モニウム、ＩＮ水酸化ナトリウム、水）、乾燥させ、蒸発させて、油状物を得、 エーテルを添加してに結晶化させ、白色固体を得て、これを回収Ｉ１、エーテル で洗浄して、１−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル ピリミド−６（１１−１）−オン（２５，１ｇ）を得た：３００ＭＨｚ　ＮＭＲ ：８゜９３（ｓ、１）、８．４５（ｓ、１）、７．４３（ｍ、１０）、５．７５ （ｍ。 １）、５．１８（ｓ、２）、５．０８（ｄ、１）、４．８２（ｄ、１．）、４． ４６　（ｄ、２）。 ｃ　５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−フェニル−１゜６ −ジヒドロ−１−ピリミンニルアセトアルデヒド００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）中 の１−アリル−５−ベンジルオキシカルボニルアミノー２−フェニルピリミジン えた。得られた溶液を一晩撹拌した。４−メチルモルホリンオキシド（１．　６ ５ｇ）を加え、この溶液を４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液， １０ｍｌ）とケイソウ土（３　０　ｇ）とを加え、混合物を０，５時間撹拌した 。混合物をｉＩ！過し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物を酢酸エチル中 に溶解し、洗浄り．　（ｖ！ｌ和チオ硫酸ナトリウム水溶液、ＩＮ塩酸、ブライ ン）、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をエタノール（２３０ｍｌ）中に 溶解し、水（４０ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２　７　ｇ）の溶液を加え た。混合物を２時間撹拌し、ケイソウ土に通（７て濾過し、蒸発させた。残渣を 酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、蒸発させて、５−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−６−オキソ−２−フΣニル−１．６−シヒドロー１−ピリミジニルア セトアルデヒド（２５ｇ）を白色固体と（、て得た．ＴＬＣ：Ｒ，＝０．８．酢 酸エチル　ジエチルエーテル（１　１）。 ｆ．　５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１。 ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸。　０℃のｔ−ブチルアルコール（１７５ １η１）と２−メチル−２−ブテン（１４８ｍｌ）中の５−ベンジルオキ７カル ポニルアミノー６ーオキソー２−フェニル−１．６−ンヒドロー１ーピリミジニ ルアセトアルデヒド（２５ｇ）の溶液に、水（１９０ｍｌ）中の塩化ナトリウム （６７ｇ）とリン酸二水素ナトリウムー水和物（６　７　ｇ）との溶液を加えた 。この混合物を３時間撹拌し、蒸発させた。得られた物質を酢酸エチルで希釈し 、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。この水溶液を塩酸によってｐＨ３に 酸性化し、ジクロロメタンによって抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させ て、白色固体ヲ得て、これをエーテル：ヘキサン（１　：　１）で洗浄して、該 酸（１７．２ｇ）を得た；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：１３．３　（ｓ．１．）、９ ．０４　（ｓ．１）、８。 ４８（ｓ．１）、７．４３（ｍ．１０）、５．１９（ｓ．２）、４、５１（ｓ。 ２）。 中間体２−メチル−１−　（４．　４．　５．　５−テトラメチル−１．　３． 　２−ジオキサポロリジン−２ーイル）プロピルアンモニウムドリフルオロアセ テートは、Ｊ．＋３ｉｏ１．Ｃｈｅｍ．　（１９８４）、２５９，１５１．０６ −１５１１４頁に述べられた方法と同様である、以下の実施例１．ｇ−Ｌｊの操 作を用いて製造しｌこ。 ｇ　２−イソプロピル−４．　４．　５．　５−テトラメチル−ｔ．　３．　２ −ジオキサボロリシン。　乾燥した、５リツトル三つロフラスコにメカニカルス ターラーと、低温用温度計と添加ロートとを保持するクライゼンアダプター（Ｃ ｌａｉｓｅｎ　ａｄａｐｔｅｒ）と、添加ロートと窒素供給口とを保持する第２ クライゼンアダプターとを装備した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．６０ リツトル、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）をカニユーレを介して添加ロートに 移し入れ、トリエチルボレーｈ　（４６７、１ｇ）を別の添加ロートに入れた。 テトラビトロフラン（１リツトル）を反応フラスコに入れ、−７８℃に冷却した 。内部温度を一５０℃未満に維持しながら、トリエチルボレートとグリニヤール 試薬とを同時に２時間にわたって温血した。添加の終了時に、混合物をさらに２ 時間−７８℃において撹拌した。 濃塩酸（６００ｍｌ）の１時間にわたる温血によって反応を停止させた。混合物 の温度は一７８℃から一２０℃に上昇し、暗コハク色溶液は無色になった。混合 物を一晩撹拌し、蒸発させ、エーテルで抽出した。−緒にした抽出物をブライン によって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発によって粗（ジヒドロキシ） イソプロピルボランを白色半固体（３６０．２ｇ）として得た。この物質を酢酸 エチル（１ｍｌ）中に溶解し、この溶液をマカニカルスターラーと窒素供給口と を備えた３リツトル三つロフラスコに加えた。この溶液に、２．３−ジメチルー ２．３−ブタ：ノジ］−ル（３７８ｇ）と無水硫酸マグネシウム（２００ｇ）と を加えた。この混合物を７０時間撹拌（２、固体を濾別し５、濾液を蒸発させて 、コハク色油状物を得た。この油状物を２回の減圧分留によって精製した。最初 に６０〜９７℃（ら０ＯＯＰａ）において留出する留分（１８４，９ｇ）を再蒸 留して、ンオキシボロリン：／　（１６４，０＋２）を淡黄色油状物として得た ；ｂｐ７４〜７８℃　（６５００Ｐａ）　；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：０．　８７ −０．　９４　（ｍ、７）　。 １．１１７　（ｓ、１．２）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１　（Ｍ＋１）。 ｈ、２−　（１−クロ［１−２−メ升ルブロビル）−４，４，５，５−テトラメ チル−１，３，２−シオキｇボ１コリシン。　乾燥した、３リツトル三つロフラ スコにメカニカルスターノーと、窒素供給口をかぶせた冷却管と、低温用温度計 と添加ロートとを保持するクライゼンアダプターとを装備した。ジクロロメタン （９２，８ｇ）ａテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）とをこのフラスコに加え、 −７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（４２１，ｍｌ、ヘキサン中２． ５Ｍ）をカニユーレを介１、て添加ロートに移し入れた。内部温度を一７８℃に 維持しながら、この０−ブチルリチウムを３時間にわたって温血した。赤褐色溶 液を実施例１　ｇからの生成物（］］８゜（）ｇ）によって、１０分間にわたっ て温血して処理ｔた７５反応Ｍ合物を、−４０℃に徐々に加温しなから、１時間 にわたって撹拌し、た、混合物を一７８℃に冷却し、塩化亜鉛溶液（４９０ｍ１ ．エーテル中１゜０Ｍ）を１５分間にわたって加えた。この混合物を一７８℃に おいて１５分間撹（↑し、室温に一晩温ｊｆ、Ｊ：昇さゼた。Ｖ合物を蒸発させ 、エーテルに溶解し、洗浄しく飽和塩化アンモニウムドニウム乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ４）、蒸発させて、褐色油状物（１４９，２ｇ）を得た。減圧の留によって該 塩化物（１２３，５ｇ）を淡黄色油状物と］、て得た；ｂｐ１０５−１２２℃（ ２７００Ｐａ）；３００ＭＨｙ、ＮＭＲ，：０．　９２−０．　９７　（ｍ、６ ）、１．　１５−１．　２３　（ｍ、１２）。 １．９８　（ｍ、１）、３．３２　（ｄ、１．）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝２１９　Ｃ Ｍ＋１）。 ＋、；！−ｒｌ−［Ｎ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノコ−２−メチルプ ロピルｌ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン。 ２リツトル三つロフラスコにメカニカルスターノーと、添加ロートと、低温用温 度計と窒素供給口とを保持するクライゼンアダプターとを装備１．た。このフラ スコに、ｉ、１．　１．　３．　３．　３−ヘキザメチルシノラザン（１，２０ ，８ｇ）のテトラヒト【コツラン（８００ｍｌ）溶液を供給し、添加ロートにｎ −ブチルリチウム溶液（３００ｍ１．ヘキサン中２．５Ｍ）を供給した。このｎ −ブチルリチウムを冷却した反応器に３０分間かけて温血した。添加の過程中、 内部温度を一７８℃〜−６０℃の範囲内に維持した。この反応混合物を３０分間 かけて０℃に温間上昇させ、−７８℃に冷却し、実施例１．ｈからの生成物（１ ６３，５ｇ）を１５分間にわたって温血した。添加の終了時に、冷却浴を除去し 、混合物を室温に一晩温度上昇させた。橙色懸濁液を濾過して、固体を除去し、 濾液を蒸発させた。残渣を濾過して、固体を除去して、フィルターケーキをエー テルによって洗浄した。濾液を濃縮して、油状物を得て、これを減圧分留］７で 、該アニン（２１２８ｇ）を無色油状物として得た；ｂｐ９６＝１０６℃（２０ ０Ｐａ）；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：０．１１　（ｓ、１．８）　、０．　８６　 （ｍ、７）　、１．　７５　（ｍ。 １）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝３４４　（Ｍ＋１）。 ｊ　２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチルー１．　３．　２−ジオ キサポロリジン−２−イル）プロピルアンモニウムドリフルオロアセテート。　 ２リツトル三つロフラスコにメカニカルスターノーと、窒素供給口をかぶせた冷 却管と、一度計と添加ロー１・とを保持するクライゼンアダプターとを装備した 。この容器に、実施例１．ｌからの生成物のへキサン（１リツトル）溶液を供給 し、この溶液を３℃に冷却しく水／水浴）、トリフルオロ酢酸（２２６，５ｇ） を１０分間にわたって加えた。この添加過程中に混合物の温度は２５℃に上昇し 、白色沈殿が形成された。この混合物を５℃において１時間撹拌し、濾過し、白 色固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、該アンモニウム塩（１１６， ８ｇ）を白色粉末として得た；ｍｐ１３１−１３３℃；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ： ０．９５　（ｔ、６）、１．２５　（ｓ、１２）、１．９２〜１．　９７　（ｍ 、１）　、２．　６２（幅広ｓ、１）、７．　８０　（幅広ｓ、２）；ＭＳ：ｍ ／ｚ−２００（Ｍ＋１）。 実施例２．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−シヒドロー １−ピリミンニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル １、　３．　２−７オキサポロリシンー２−イノいプロピル］アセトアミド。 テＩ・うしドロフラン（５０ｍｌ）中の実施例］からの生成物（２，５５ｇ）の 溶液に、炭素担体付き１０％（Ｗ／’Ｗ）パラジウム（０，５３ｇ）を加え、こ の斐濁液を水素下で一吟、撹拌【７た。混合物をｒイソウ上に通して濾過（７、 蒸発させて、淡灰色泡状物（２，１０ｇ）を得た。この物質の一部（０，４１ｇ ）を溶離剤とし、てメタバール　クロロホルム（３：９７）を用いるクロマトグ ラフィーによって精製しで、標題化合物（０，１９ｇ）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒ、−（１，３３，メタノール　りＩ：Ｉロホルム（２：９８）、３０ ０ＭＨｚ　ＮＭＲｏ、８４（ｄ、３．　Ｊ＝６．　７）、０．　８５（ｄ、、３ ．　Ｊ−６，７）、１．６７−１．８４（ｍ、１）、２．５９（ｔ、１．、Ｊ− ６）、４．４３（ｓ、２）。 ５、　１７　（ｓ、２）、７．　３２　（ｓ、ＬＬ　７．　４１−７．４９　（ ｍ、５）　、８゜３１（ｄ、１．Ｊ−５）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４２１　（Ｍ＋１ ）、ＣｔｚＨｓｌＢＮ＋Ｏ＜としての分析　計Ｗ値　Ｃ，６０，２０，）１．７ ．４４．Ｎ、１２．７６；実測値Ｃ，ＧＯ，、ｉ４．Ｈ，”／、　２４；Ｎ、１ ２．３０゜叉栴偕ユ、２−　［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキ ソー２−（４−フルオロフェニル）Ｌ、６−シヒドｏ−１−ピリミンニル］　− Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−７−トラメチル−１，３，２−ジオ キサボロリジン−２−イル）プロピル１アセトアミド。 ５）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−１４−フルオロフェニル）−６− オキソ−１，６−）ヒドロ−１−ピリミジニル酢酸と２−メチル−１−（４，４ ゜５、；５−テトラメチル−１，，３，２−ノオキサボロリジンー２−イル）プ ロピルアンモニウムドリフルオロアセデートとを実施例】に述べた操作と同様な 操作を用いてカップリングさせて、物質を得て、これを溶離剤としてテトラヒド ロフラン　ジクロロメタン（傾斜、４：９６．１０：９０）を用いるクロマｉ・ グラフィーによって精製しで、標題化合物を白色固体として得た。　ＮＭＲ：８ ．９８　（Ｓ、１）、８．４４（ｓ、ｉ）、８．２６（ｄ、１）、７．６０（ｑ 、２）、７゜３５（ｍ、７）、５．１８（ｓ、２）、４．４９（ｓ、２）、２． ．６９（ｔ、１）、１．７２（ｍ、１）、１．１６（ｓ、１２）、０．８２（ｄ 、６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９　ＣＭ＋１）、Ｃ３ｏＨｓｓＢＦＮｉＯａとして の分析　計算値：Ｃ，６２゜３；Ｈ，６，２７；Ｎ、９．６８；実測値　Ｃ，６ ２，２；Ｈ，６，３６；Ｎ。 ９６５゜ 中間体５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−１−リフルオロフェニ ル）−６−オキシー１．６−シヒドロー１−ピリミジニル酢酸は次のよ・うに製 造した ａ　エチル４−フルオロペンズイミデートヒドロク［１リドウ　０℃のテトラヒ ドロフラノ（３００ｍｌ）とエタノール（６０，５ｍ１）中の４−フルオロベン ゾニトリル（５０ｇ）の溶液を無水塩化水素ガスで飽和させ、得られた溶液を一 晩放コした。この溶液を蒸発させて、得られた固体を回収し、エーテルで洗浄し て、エチル４−フルオロベンズイミデートヒドロクロリド（２０ｇ）を白色固体 として得た；ＮＭＲ：８．　２７　（ｍ、２）、７．　５１　（ｍ、２）、４． 　６３　（Ｑ。 ２）、Ｌ　４７　Ｄ、３）。 ｂ、Ｎ−（２，２−シェドキン・エチル）−４−フルオロベンズアミジン。　０ ℃のエタノール（９０ｍｌ）中のエチル４−フルオロベンズイミデートヒドロク ロリド（１８，５ｇ）の溶液に、アミノアセトアルデヒドジエチルアセクール（ １４，５ｍ１）を加え、得られた溶液を５℃に一晩維持（、た。溶媒を蒸発させ 、得られた油状物を１．Ｎ　ＮａＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解し、この溶液をジ クロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−（２， ２−ジェトキシエチル）−４−フルオロベンズアミジン（２１ｇ）を油状物とし て得た；　ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　＝　２５５　（Ｍ＋１）。 Ｃ，エチル１−（２，２−ジェトキシエチル）−２−（４−フルオロフェニル） ピリミド−６（０１）　、−オン−５−カルボキシレー　ト。　ジエチルエトキ シメチレンマロ不一トとＮ−（２，２−二／エトキシエチル）−４−フルオロベ ンズアミジンとに実施例１−０ｂに述べた操作と同様な操作を施して、エチル１ −　（２，２−シェドキンエチル’）−２−（４−フルオロフェニル）ピリミド −６（ＩＨ）−オン−５−カルボギンレートを油状物として得た；ＭＳ　：＋ｎ ／ｚ＝３７９　（Ｍ＋１）、。 ｄ、１−　（２，２−ジェトキシエチル”）−２−（４−フルオロフェニル）ピ リミジン−６（ＬＨ）−オン−５−カルボン酸。　エチル１−　（２，２−シェ ドキノエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−６（ＩＨ）−オン −５−カルボキシレートに対して実施例１．　ｃに述べた操作と同様な操作を施 して、鎖酸を白色固体として得た；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．６６　（ｓ、１ ）、７゜６９（ｍ、２）、７．４０（ｍ、２）、４．６９（ｔ、１）、４．０５ 　（ｄ、２）、３．　３９　（ｍ、４）　、０．　９９　（ｔ、６）。 ｅ、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフ ェニル）−１，６−シヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒドジエチルアセ クール。　１−（２，２−ジェトキシエチル）−２−（４−フルオロフェニル） ピリミジン−６（ＩＨ）−オン−５−カルボン酸に対して、実施例１．　ｄに述 べた操作と同様な操作を施して、該ジエチルアセタールを白色固体として得た： ＴＬＣ：　Ｌ、−０，６，エーテル　ヘキサン（３：　１）。 ｆ　５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフ ェニル１１．６−シヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒド。　テトラヒド ロフラン（７ｍｌ）とＩＮ塩酸（５ｍｌ）中の５−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−シヒドロー１−ピ リミジニルアセトアルデヒドジエチルアセタールの溶液を６０℃において１８時 間加熱した。この溶液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によってｐＨ６に 中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて 、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−シヒドロー１−ピリミジニルアセトアルデヒドを白色固体とし て得た：ＮＭＲ：９．　５１　（ｓ、１）、９．　０３　（ｓ、１）、８．　４ ７　（ｓ。 １）　、７．　４３　（ｍ、９）　、５．　１９　（ｓ、２）、４．　７６　（ ｓ、２）。 ｇ、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２−（４−フルオロフ ェニル）−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル酢酸。　５−ペンジルオギシ力 ルポニルアミノ−６一オキソー２−（４−フルオロフェニル）−１，６−シヒド ロー１−ピリミジニルアセトアルデヒドに対して、実施例１．　ｆに述べた操作 と同様な操作を施して、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソー２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル酢酸を白色 固体として得た；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：９．０６　（ｓ、１）、８．４６　（ ｓ。 １）、７．４２（ｍ、２）、５．１９（ｓ、２）、４．５２（ｓ、２）。 叉施泗Ａニュ 下記式！化合物［式中、ＱｌとＣ２はそれらが付着したホウ素と共に４．　４． 　５゜５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル基を形成 し、Ｒはベンジルオキシカルボニルであり、ＲＯはイソプロピルであり、ＲＯは 指定基である］を実施例３に述べた操作と同様なカップリング操作を用いて製造 した。 ！Ｊ！Ｌ１．Ｒ’＝４−クロロフェニル：　溶離剤としてジクロロメタン、テト ラヒドロフラン（傾斜、９５：５．９０＋１０）を用いるクロマトグラフィーに よって精製；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．９７　（ｓ、１）、８．４５　（ｓ、 １）、８゜２５（ｄ、１）、７．５５（ｍ、４）、７．４０（ｍ、５）、５．１ ９（ｓ、２）、４．４９（ｓ、２）、２．６９（ｔ、１）、１．７５（ｍ、１） 、１．１６（ｓ、１２）、０．８３　（ｄ、６）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−５９５（Ｍ ＋１）、Ｃ５ｏＨｓａＢＣＩＮ＋Ｏａとしての分析：計算値：Ｃ，６０，６；比 　６．　１０．Ｎ、９．　４２：実測値：Ｃ，６０，４；Ｈ，６，０９；Ｎ、９ ．　３４゜実施例５．Ｒ’＝４−メトキンフェニル　溶離剤としてジクロロメタ ン・テトラヒドロフラン（傾斜、９５：５．９０＋１０）を用いるクロマトグラ フィーによって精製；ＮＭＲ：８．　９０　（ｓ、１）、８．　４３　（ｓ、１ ）、８．　３０　（ｄ。 １、）、７．　４５（ｍ、７）、６．　９８（ｄ、２）、５．　１８（ｓ、２） 、４．　５０（ｓ、２）、３．８１（ｓ、３）、２．６８（ｔ、１）、１．７７ （ｍ、１）。 １．１９（幅広ｓ、１２）、０．８５　（ｄ、６）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５９１　 ＣＭ＋１）。Ｃｓ　＋　Ｈｓ　＊　Ｂ　Ｎ　４０　ｔとしての分析　計算値：Ｃ ，６３，１；Ｈ，６，６５；Ｎ、９．４９；実測値：Ｃ，６３，３，Ｈ，６，６ ３；Ｎ、９．　１０゜Ｕ例６．　Ｒ・−２−チェニル　溶離剤としてジクロロメ タン・テトラヒドロフラン（Ｉ斜、９５　：　５．９０　＋　１０）を用いるク ロマトグラフィーによって精製；ＮＭＲ：８．９６　（ｓ、　１）、　８．４８ 　（ｄ、　１）、　８．４３　（ｓ、　１）。 ７．８４　（ｄ、１）、７．３９　（ｍ、６）、７．１４　（ｔ、１．）、５． １８　（ｓ。 ２）、４．７８（ｓ、２）、２．６８（ｔ、１）、１．８１（ｍ、１）、１．１ ９（幅広ｓ、１２）、０１８９　（ｄ、６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７　（Ｍ＋１ ）。 Ｃ２５ＨｓｓＢＮ＋ＯｓＳとしての分析　計算値：　Ｃ，５９，’４　；　Ｈ， ６，２３；Ｎ。 ９８９；実測値　Ｃ，５９，５，Ｈ，６，２６；Ｎ、９．　０５゜実施例ユ　Ｒ ６−イソプロピル　溶離剤としてジクロロメタン　テトラヒドロフラノ（傾斜、 ９６°４．９０：１０）を用いるクロマトグラフィーによって精製；ＮＭＲ：８ ．　７５　（ｓ、１）、８．　５５　（ｄ、１Ｊ、８．　３０　（ｓ、］）。 ７、　４０　（ｍ、５）　、５．１６　（ｓ、２）、４．　８４　（ｓ、２）、 ２．　９３　（ｍ。 １）、２．６８（ｔ、１）、１．．７９（ｍ、１）、１．１９（６，６）、１． １１１（幅広ｓ、１２）、０．８９　（ｄ、６）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７　（Ｍ ＋１）。 Ｃ２□Ｈｈ＊ＲＮ＜Ｏｓとしての分析、計算値：Ｃ，６１，６；Ｈ，７，４７， Ｎ、１０．６．実測値　Ｃ，６１，６；Ｈ，７，４３，Ｎ、１０．　４゜実施例 ４〜７に述べたカップリング反応のために必要なＲ６置換基を有するピリミドン 酢酸は実施例３．　ａ〜実施例３．　Ｈに略述した操作と同様な操作を用いて、 但し、４−フルオロベンゾニトリルを実施例３．　ａに相当する工程において必 要なニトリルに代えて製造した。 χ施例旦二１又 下記弐Ｉ化合物［式中、ＱｌとＣ２はそれらか付着したホウ素と共に４．　４． 　５゜５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサポロリジン−２−イル基を形成 し、Ｒは水素であり、Ｒｏはイソプロピルであり、Ｒ６は指定基である］を実施 例３〜７からの対応ベンジルオキシカルボニルアミノ化合物から、実施例２に述 べた操作と同様な水素化分解操作を用いて製造した。 χＭｕ、Ｒ’＝４−フルオロフェニル・　溶離剤としてジクロロメタン　メタノ ール（傾斜、９６：４．９４：６）を用いるクロマトグラフィーによって精製； ３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．２９　（ｄ、１）、７．５３　（ｍ、２）、７．３ １（ｓ、１）、７．２３（ｔ、２）、５．１９（ｓ、２）、４．４５（ｓ、２） 。 ２、　６２０．　１）、１．、　７０　（ｍ、１）、１．　１６　（幅広ｓ、１ ２）、０．　８２　（ｄ、　３）　、　０．８５　（ｄ、　３）　：ＭＳ　＋ｍ ／ｚ＝４４５　（Ｍ＋１）。 Ｃ２２Ｈ３゜Ｂ　Ｆ　Ｎ　４０４としての分析：計算値　Ｃ，５９，５；Ｈ，６ ，８０；Ｎ。 １２．６；実測値　Ｃ，５９，４；Ｈ，６，８１、Ｎ、１２．　４゜ｍ旦、Ｒ’ ＝４−クロロフェニル　溶離剤としてジクロロメタン・テトラヒドロフラン（傾 斜、８５　：１５．６０　＋　４０）を用いるクロマトグラフィーによって精製 ；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ：８．２９　（ｄ、１）、７．４８　（ｍ、４）。 ７．３２（ｓ、１）、５．２２（ｄ、２）、４．４６（ｓ、２）、２．６４（ｍ 。 １）、１．　７６　（ｍ、１）、１．　１７　（幅広ｓ、１２）、０．　８６　 （ｄ、６）　；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝４６１．（Ｍ＋１）　。ＣｚｚＨｘｏＢＣＩＮ ＜Ｏ＋としての分析、計算値Ｃ，５７，４：Ｈ，６，５６；Ｎ、１２．　２；実 測値：　Ｃ，５８，Ｏ；　ｆＬ　６゜５８；Ｎ、１２．１゜ ｍ、Ｒ’＝２−メトキシフェニル　溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（ 傾斜、９６：４．９０：１０）を用いるクロマトグラフィーによって精製；ＮＭ Ｒ：　８．３３　（ｄ、１）、７．４２　（ｄ、２）、７．　３０　（ｓ、１） 　。 ６、　９２　（ｄ、２）　、５．　１１　（ｓ、２）　、４．　４５　（ｓ、２ ）　、３．　７９　（ｓ。 ３）、２．６０（ｔ、１）、１．．７５（ｍ、１）、１．１６（幅広ｓ、１２） 。 ０．８５　（ｍ、６）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ−４５７（Ｍ＋１）、ＣｚｓＨｓｓＢＮ ４０ｓ・０゜１５Ｈ２０としての分析　計算値　Ｃ，６０，２、Ｈ，７，３３− ；Ｎ、１２．　２、実測値・Ｃ，６０，４：Ｈ，７，４８，Ｎ、１１．　８゜実 施ガ１１．Ｒ’−チェニル　溶離剤としてジクロロメタン：テトラヒドロフラン （傾斜、８５：１５．６０：４０）を用いるクロマトグラフィーによって精製、 ＮＭＲ：８．４９　（ｄ、　１）、　７．６９　（ｄ、　１）、　７．３１　（ ｓ、　２）　。 ７、　０８　Ｄ、１）　、５．　３０　（ｓ、２）　、４．　７３　（ｓ、２） 　、２．　６４　（ｔ。 １）、１．　８０　（ｍ、１）、１．　１８　（幅広ｓ、１２）’、０．　８９ 　（ｍ、６）　；ＭＳ　：ｎｌ／ｚ＝４３３　（Ｍ４−１）ｏ　Ｃ２０Ｈ２９Ｂ Ｎ４０４Ｓ”　０．２５ＨｚＯとしての分析　計算値　Ｃ，５５，Ｏ；Ｈ，６， ８１、Ｎ、１．２．　８　；実測値　Ｃ，５４、８；Ｈ，６，８１；Ｎ、１２． 　８゜実施例上ヱ　Ｒ６−イソプロピル、　溶離剤としてジクロ口メタン：テト ラヒドロフラン（傾斜、８５　］、５．６０：４０）を用いるクロマトグラフィ ーによって￥＃製；ＮＭＲ：８．５７（ｄ、１）、７．２１（ｓ、１）、４．８ １（ｄ、４）、２．８２（ｍ、１）、　２．　５８（ｔ、、１）、１．　７７（ ｍ、１）、１．　１１（幅広ｓ、　１８）　、　０．８８　（ｍ、　６）　；Ｍ Ｓ　ｍ／ｚ＝３９３　（Ｍ＋１．）。 Ｃ１ｅ　Ｈｓ　ｓ　Ｂ　Ｎ　＋　０　＋としての分析　計算値　Ｃ，５８，２， Ｈ，８，４８；Ｎ、１４．３．実測値　Ｃ，５８，１；Ｈ，ｓ、３４；Ｎ、１４ ．　２゜薙倒」ユ、２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−シヒドロー１−ピリミジニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５， ５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロピル］ア セトアミド。 ジクロロメタ：ｚ（７ｍｌ）中の実施例２からの生成物（０，３０ｇ）の溶液に 、トリエチルアミン（０，１１ｍ１）と塩化アセチル（５５μｌ）とを加えた。 この反応混合物を室温において一晩撹拌した。蒸発させて、緑灰色泡状物を得て 、これをクロロホルム　メタノール（傾Ｕ、５０：　１，３０：　１）を溶離剤 として用いるクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０，１９ｇ） を白色粉末として得た。ＴＬＣ：Ｒ，−０，３５，メタノール　クロロホルム（ ５９５）；３００ＭＨｚ　ＮＭＲ，：０．８４　（ｄ、３．Ｊ＝６．７）、０１ ８５（ｄ。 ３、　３−６．　８）、１．　１７　（ｓ、１２）、１．　７−１．　８　（ｍ 、１）、２．　１５　（ｓ、３）、２．　６６　（ｔ、ｉ）、４．　４８　（ｓ 、２）、７．　４６−７、　５５（ｍ、５）　、８．　２９　（ｄ、１．　Ｊ＝ ５）、８．　８２　（ｓ、１）　、９．　５４　（ｓ。 １、）；ＭＳ　：ｍ／Ｚ−４６９（Ｍ＋１）ｏ　Ｃｚ、ＨｓｘＢＮ＜Ｏｓとして の分析　計算値　Ｃ，６１，５５；Ｈ，７，１０，Ｎ、］、１．９６：実測値・ Ｃ，６１，５５；Ｈ，７，２３；Ｎ、１１．　５６゜ 実施ｆｉ！Ｅ１２−［６−オキソ−２−フェニル−５−〔４−ピリジルメトキシ カルボニルアミノ）−１，６−ジヒトロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メ チル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン −２−イル）プロピル〕アセトアミド。 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例２からの生成物（０，５０ｇ）とトリエチ ルアミン（０，８０ｍ１）との溶液を水−水浴によって冷却した。この溶液に、 ジクロロメタン（１ｍｌ）中のトリホスゲン（０，１７ｇ）を２分間かけて加え た。この反応混合物に添加シリンジ（ａｄｄｉｔｉｏｎ　ｓｙｒｉｎｇｅ）のジ クロロメタン（１ｍｌ）洗液をも加えた。この混合物を水浴温度において３０分 間撹拌した。この混合物に固体の４−ピリジンメタノール（０，３８ｇ）を一度 に加えた。水浴温度における撹拌を９０分間続け、溶液を室温に一晩温度上昇さ せた。この混合物をジクロロメタンによって希釈し、洗浄しく水）、乾燥させ、 蒸発させて、褐色泡状物（０，６０ｇ）を得た。この物質をクロロホルム、メタ ノール（５０：　１）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって精製し て、標題化合物（０゜１１ｇ）を黄色粉末として得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．３５ ．メタノール：クロロホルム（５：９５）；ＮＭＲ：０．８５　（ｄ、６、Ｊ＝ ７）、１．１７　（ｓ、１）、１．　１７−１．　８０　（ｍ、１）、２．　６ ８　（ｔ、１）、４．　４８　（ｓ、２）。 ５、　２４　（ｓ、２）　、７．　４４−７．　５６　（ｍ、７）　、８．　２ ８　（ｄ、１．　Ｊ＝５、　５）　、８．　４７　（ｓ、１）、８．　５８　（ ｄｄ、２）、９．　２３　（ｓ、１）　；ＭＳ　：ｒｎ／ｚ＝５６２　（Ｍ＋１ ）。 実施例１旦、２−　［５−シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ−２−（４− フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル］　− Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ サボロリシン−２−イル）プロピル］アセトアミド。 テトラヒドロフラン中の実施例８の生成物（０，３３ｇ）とピリジン（０，３０ ｍ１）との溶液に、シクロへキシルスルファモイルクロリド（０，２２ｇ）を加 え、混合物を２時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、洗浄しく水）、 酢酸エチル層を乾燥させ、蒸発させた。テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（ 傾斜、５９５〜１５：８５）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって 、標題化合物（０，３ｇ）を得た；ＴＬＣ：Ｒ７＝０．３５．テトラヒドロフラ ンジクｏロメタン（２０：　８０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６０６　（Ｍ＋１）、Ｃ ｚａＨ４＋ＢＦＮｓＯｓＳとしての分析　計算値　Ｃ，５５，５４；Ｈ，６，８ ２，Ｎ、１１゜５６、実測値：Ｃ，５５，３７；Ｈ，６，９２；Ｎ、１１．４９ ゜’１４例１互、２−　［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルスルホニ ルアミノ−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル１−Ｎ−［２−メ チル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン −２−イル）プロピル］アセトアミド。 実施例８の生成物に対して実施例１５に述べた操作と同様な操作を、この場合に は、実施例１５で用いたシクロへキシルスルファモイルクロリドの代わりにメタ ンスルホニルクロリドを用いて実施した。テトラヒドロフラン　ジクロロメタン （傾斜、１０：９０〜５０：５０）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに よって、標題化合物を得た；　ＴＬＣ：　Ｒ，＝０．　４．テトラヒドロフラン 　ジクロロメタン（１２：　８８）；ＭＳ　：ｍ／ｚ−５２３（Ｍ＋１）ａ　Ｃ ｘ５ＨｓｚＢＦＮ　＋　Ｏｓ　Ｓとしての分析　計算値　Ｃ，５２，８８；Ｈ， ６，１７；Ｎ、１０．　７２、実測値　Ｃ，５２，４１，Ｈ，６，０５；Ｎ、ｉ ｏ、５１゜実施７．２−　［２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシカル ボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１ヘーピリミシニル］　−Ｎ− ［２−メチル−１，−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ ボロリジン−２−イル）プロピルＪアセトアミド。 実施例８の生成物に幻して実施例１５に述べた操作と同様な操作を、この場合に は実施例１５で用いたシクロへキシルスルファモイルクロリドの代わりにメチル クロロホルメートを用いて実施した。テトラヒドロフラン−ジクロロメタン（傾 Ｕ、１０：９０〜１５：８５）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによっ て、標題化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ，＝０．４．テトラヒドロフラン　ジクロロ メタン（１０：　９０）：ＭＳ　：ｍ／ｚ＝５０３　（Ｍ＋１）、Ｃｚ＜Ｈｓｚ ＢＦＮ＜Ｏａとしての分析　Ｊ１算値　Ｃ，５７，３８；Ｈ，６，４２，Ｎ、１ １．１５．実測値Ｃ，５７，４５：Ｈ，６，３９，Ｎ、　１１．０５゜火施何上 旦、２−　［２−（４−フルオロフェニル）−５−（２，６−シメチルビリドー ４−イルメトキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピ リミジニル］　−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１ ，、３，２−ジオキサボロリシン−２−イル）プロピル］アセトアミド。 実施例８の生成物に対して実施例１４に述べた操作と同様な操作を、この場合に は実施例１４で用いた４−ピリジンメタノールの代わりに２．６−シメチルー４ −ピリジンメタノールを用いて実施した。テトラヒドロフラン：ジクロロメタン （傾斜、１５：８５〜５０：５０）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに よって、標題化合物を得た；　ＴＬＣ：　Ｒ＋＝０．　５．テトラヒド口フラン ：ジクロロメタン（４０：　６０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６０８　（Ｍ＋１）、Ｃ ３１Ｈ３９ＢＦＮ、０６としての分析　旧算値　Ｃ，６１，２９；［（，６，４ ７，Ｎ、１１．５３、実測値　Ｃ，６１，２６；Ｈ，６，６４，Ｎ、１１．．２ １゜実施例↓９．２−　（５−シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ−２−フ ェニル−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メ チル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，、３，２−ジオキサボロリジ ン−２−イル）プロピル］アセトアミド。 実施例２の生成物に対して実施例１５に述べた操作と同様な操作を実施した。 テトラヒドロフラン　ジクロロメタン（傾斜、５：９５〜１５・８５）を溶離剤 として用いるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ，ｌ ＝０．７．テトラヒドロフラン・ジクロロメタン（２０：　８０）；ＭＳ　：ｍ ／ｚ＝５８８（Ｍ＋１）。Ｃ２ｇＨ＜ｚＦＢＮｓＯｓＳとしての分析：計算値　 Ｃ，５７，２４、Ｈ，７，２０；Ｎ、１．１．、　９２．実測値：Ｃ，５７，２ ８，Ｈ，７，１９；Ｎ、’１１．７５゜ 実施例２０．２−　［：２−　（４−アミノフェニル）−５−シクロヘキシルア ミノスルホニルアミノー６−オキソー１．６−シヒドロー１−ピリミジニル］　 −Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ キサボロリシン−２−イル）プロピル］アセトアミド。 実施例２０．ｃの生成物を実施例２に述べた操作と同様な操作を用いて水素化し た。テトラヒドロフラン　ジクロロメタン（傾斜、１５゜８５〜４５：５５）を 溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。ＴＬＣＲ ，＝０．　２．テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（２０：８０）；ＭＳ：ｍ ／ｚ＝６０３　（Ｍ＋１）ｏ　ＣｚｓＨ＜５ＢＦＮａｏｓｓとしての分析二計算 値、Ｃ１５５．８１；Ｈ，７，１９；Ｎ、ｉａ、９５；実測値　Ｃ，５５，４６ ；Ｈ，７゜１２；Ｎ、１３．２０゜ ４−ニトロフェニル出発物質は次のように製造した。 ａ、２−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−ニトロフェニル） −６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メチル− １−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２− イル）プロピル］アセトアミド。　５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６− ６−オキソー２−（４−二トロフェニル）−１，６−シヒドロー１−ピリミジニ ル酢酸（ヨーロッパ特許出願公開第５２８６３３号に記載の通りに製造）を、実 施例】に述べた操作と同様な操作によってカップリングさせた。テトラヒドロフ ラノ　ジクロロメタン（傾斜、４９６〜１０：９０）を溶離剤として用いるクロ マトグラフィーによって、該アミドを得た。ＴＬＣ：Ｒ，−０，５，テトラヒド ロフラン　ジクロロメタン（１０：　９０）；ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝６０６　（Ｍ＋ １）。 これも本発明の化合物であることが認められる。 ｂ、２−　［５−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６− ７ヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メチル−１，−（４，４，５，５ −テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロピル］アセ トアミド。　ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−［５−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロー１ −ピリミンニル］　−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル −１゜３．２−７オキサボロリシンー２−イル）プロピル］アセトアミド（３， ２ｇ）とアニソール（１，８４ｇ）との溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 （４゜２７ｇ）を加え、得られた混合物を０℃において０５時間撹拌した。飽和 炭酸水素す）・クロム水溶液を加えて、反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで 抽出した。−緒にした抽出物を洗浄しく炭酸水素すｌ・クロム、水）、乾燥させ 、蒸発させた。テトラヒドロフラノ　ジクロロメタン（ＭＳｉ、１５　：　８５ 〜４０：６０）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって、該アミン（ １，７ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝０．１．テトラヒドロフラン　ジクロロメタ ン（１０：９０）、ＭＳ・ｍ／ｚ＝４７２　（Ｍ＋１）。これも本発明の化合物 であることが認められる。 ｃ、２−　［５−シクロヘキシルアミノスルホニルアミノー２−（４−ニトロフ ェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２− メチル−ｉ　−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリ ジン−２−イル）プロピル］アセトアミド。　２−［５−アミノ−２−（４−ニ トロフェニル）−６−オキソ−１，６−シヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ− ［２−メチル−１−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ ロリジン−２−イル）プロピル］アセトアミドに対して、実施例１５に述べた操 作と同様な操作を実施した。テトラヒドロフラン・ジクロロメタン（傾斜、５． ９５〜１５．８５）を溶離剤として用いるクロマトグラフィーによって、該スル ファモイル化合物を得た；ＴＬＣ：Ｒ＋＝０．６．テトラヒドロフラン　ジクロ ロメタン（２０：　８０）；ＭＳ　：ｍ／ｚ＝６３２　（Ｍ＋１）、これも本発 明の化合物であることが認められる。 実施器λ１．２−　［５−アミノ−２−（４−アミノフェニル）−６−オキソ− １゜６−シヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４， ５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロピル ］アセトアミド。　２−［５−アミノ−２−（４−ニトロフェニル）−６−オキ ソ−１゜６−シヒドロー１−ピリミジニル］　−Ｎ−［２−メチル−１−（４， ４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリシン−２−イル）プロ ピル］アセトアミドを実施例２に述べた操作と同様な操作を用いて水素化した。 テトラヒドロフラン　ジクロロメタン（傾斜、２５ニア５〜６０４０）を溶離剤 として用いるクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。ＴＬＣ：Ｒ，＝ ０．２゜テトラヒド口フラン：ジクロロメタン（４０：　６０）；ＭＳ　：ｍ／ ｚ＝４４２　（Ｍ＋１）。Ｃ２゜Ｈ３２ＢＮＳＯ４としての分析　計算値　Ｃ， ５９，８７，Ｈ，７，３１、Ｎ、１５．８７；実測値　Ｃ，５９，０９，Ｈ，７ ，１２；Ｎ、１５．５９゜式 スキームＩＩ Ｖａ ｂ 国際調査報失 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３８１５５ 　ＡＢＲ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。 ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。 ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、−ＢＲ，ＣＡ。 ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　Ｆｌ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、 　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。 ＳＫ、ＵＡ （７２）発明者　エドワーズ、フィリップ・デュークアメリカ合衆国プラウエア 州１９７０３．クレイモント、パークサイド・プールヴアードＩ Ａ６１Ｋ　３７／６４　ＡＢＮ （７２）発明者　ショウ、アンドリューアメリカ合衆国ペンシルバニア州１９３ ４８゜ケネット・スクエア、ディア・パース１１２（７２）発明者　シェンヴイ 、アショックマー・ビヵッパアメリカ合衆国プラウエア州１９８１０．ウィルミ ントン、カールトン・レーン　２２ｏ５（７２）発明者　トーマス、ロイストン ・マーティンイギリス国　チェシャー　ニスケイ１０　３エイテイー、マックレ スフィールド、アビ−・ロード　７１ （７２）発明者　ヴイール、グリス・アランアメリカ合衆国プラウエア用１９７ １１．ニューアーク、グリーン・ヴアレー、シックスス・ストリート　７０９ （７２）発明者　ワーナー、ピーター イギリス国　チェシャー　ニスケイ１０　２ティーズイー、マックレスフィール ド、バーンサイド・ウェイ　２５ （７２）発明者　ウオラニン、ドナルド・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州 ０６４７７、オレンジ、ロングメト−・ロード　３２０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ（式は以下に記載する）： ［式中、 Ｒｏは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル； Ｒは水素；又は Ｒは式Ａ・Ｘ・ＣＯ−（式中、−緒になったＡ・Ｘ−は水素、トリフルオロメチ ル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アミノ、メトキシアミノ、２，２，２ −トリフルオロェチルアミノ、ＲｂＲｃＮ・Ｏ−、ＲａＯＣＯＮＨ−、Ｒ１ＳＯ ２ＮＨ−、ＲａＯＣＯ−、ＲｂＲｃＮＣＯ−若しくはＲａＣＯ−である）で示さ れるアシル基であるか；又は Ｒは式Ａ・Ｘ・ＣＪ−（式中、Ｊは酸素又は硫黄であり；Ｘは直接結合、イミノ 、オキシ又はチオであり；Ａは下記で定義する通りであるか又はＡはテトラヒド ロピラン−４−イル、１−メチルピペリド−４−イル若しくは５−メチル−１， ３−ジオキサシクロヘキシ−５−イルメチルである）で示されるアシル基である か；又は Ｒは式Ｄ・Ｗ・ＳＯ２−（式中、一緒になったＤ・Ｗ−はヒドロキシ、アミノ、 ジ（低級アルキル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２，２， ２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル若しくはトリフル オロメチルであるか；又はＷは直接結合、イミノ、カルボニルイミノ、オキシカ ルボニルイミノ若しくはイミノカルボニルイミノであり；Ｄは下記で定義する通 りである）で示されるスルホニル基であるか；又はＲは下記で定義する基Ｇであ る； 基Ａ、Ｄ又はＧは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（ Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール、アリール（ Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アル キルであり、アリール又はヘテロアリール部分は１個以上のハロゲノ、ニトロ、 メチル又はトリフルオロメチル基を有することができ、さらに、基Ａ、Ｄ又はＧ は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ＣＯＯＲａ，ＣＨ２ＣＯ ＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲ ｆ、シアノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ１、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｇＣＨＯ、 ＮＲｇＣＯＲ１、ＮＲｇＣＯＯＲ２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ、ＮＲｋＳＯ２Ｒ３ 、ＳＯ２ＮＲ１Ｒｍ、ＳＯ２ＮＲｎＣＯＲ４及びＰ（Ｏ）（ＯＲａ）２から成る 群から選択される１個以上の置換基を有することができ、これらの基において、 Ｑは酸素又は硫黄であり； Ｒａ〜Ｒｎは独立的に水素、ベンジル又は低級アルキルであるか；又は、独立的 に、基ＮＲｂＲｃ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｉＲｊ又はＮＲＩＲｍは１−ピロリジニル 、ピペリジノ、モルホリノ若しくは１−ピペラジニルから成る群から選択される 環状ラジカルであり、これらは４−位置に低級アルキル置換基を有することがで きる；又は、独立的に、基ＮＲｅＲｆは２−ピロリジノン−１−イル、スクシン イミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベンゾキサゾリノン−３− イル、フタルイミド及びシス−ヘキサヒドロフタルイミドから成る群から選択さ れる環状ラジカルであり； Ｒ１〜Ｒ４は独立的にトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３− Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテ ロアリールは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ又はトリフ ルオロメチルから成る群から選択される１個以上の置換基を有することができ； Ｒ６は第３級炭素を有さない（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロア ルキル、アリール又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは独 立的に基Ａ又はそのアリール若しくはヘテロアリール部分に関して定義した置換 基の一個以上をを有することができる； Ｑ１とＱ２は、同一又は異なる基であり、それぞれヒドロキシ若しくはＯＲ７で あるか、又は−緒になって、鎖若しくは環中に少なくとも２個の連結原子によっ て分離された少なくとも２個のヒドロキシ基を有する生理的に受容されるジヒド ロキシ化合物から誘導される部分を形成し、前記鎖若しくは環は炭素原子と、任 意にヘテロ原子又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮであることができる原子とを含む、Ｒ７ は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ベンジル又は フェニルであり、これらのベンジル又はフェニルにおける環は１個以上のハロゲ ノ、低級アルキル若しくは低級アルコキシ置換基を有することができる；但し、 環状ケタールの一部として又は窒素がカルボニル基を有する場合を除いて、１個 より多くの窒素若しくは酸素に結合する脂肪族炭素は存在しない］で示される化 合物、又は酸性若しくは塩基性の式Ｉ化合物に関しては、その薬剤学的に受容さ れる塩。 ２．Ｒｏがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はイソブチルでありＷが 直接結合又はイミノであり； Ｇが（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ）アルキル又はヘテロアリー ル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、請求項１においてＧ又はその部分に関して定 義したような、１個以上の置換基を有することができ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル 、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル又は４−メチル ペンチルであり；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルがシクロプロピル、シクロペン チル又はシクロヘキシルであり；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルー（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３ ）アルキルの（Ｃ１−Ｃ３）アルキル部分がメチレン、エチレン又はトリメチレ ンであり；アリールがフェニル、インデニル又はナフチルであり；ヘテロアリー ルがフリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル（若しくはそのＮ−オキシ ド）、チエニル、ピリミジニル（若しくはそのＮ−オキシド）、インドリル又は キノリニル（若しくはそのＮ−オキシド）であり；低級アルキルがメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルであり；低級 アシルオキシがアセトキシであり；低級アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシ又はｔ−ブトキシであり；ハロゲノがブロモ、クロロ又 はフルオロであり； ＣＯＯＲａがカルボキシ又はメトキシカルボニルであり；ＣＯＮＲｂＲｃがカル バモイル又はＮ．Ｎ−ジメチルカルバモイルであり；ＮＲｇＣＯＲ２がトリフル オロアセチルアミノであり；ＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ１がＮ−フェニルスルホニルカ ルバモイル又はＮ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイルであり；一 緒になったＡ・Ｘ−がトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ、トリス（アセ トキシメチル）メチルアミノ又は２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロポキシ であり； Ｒ６がイソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、チ ユール又はビリジルであり、フェニル又はヘテロアリールは請求項１においてＲ ６に関して定義した置換基の１個又は２個を有することができ；Ｑ１とＱ２はそ れぞれヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はイソプロポキシであるか、又はＱ１ とＱ２は一緒になって、２，３−ブタンジオール、２，３−ジメチル−２，３− ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、ジエタノールァミン、カテコール 、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−（−）−若しくは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ） −（＋）−ピナンジオール又は２，５−ジメチルヘキサン−３，４−ジオールで ある請求項１記載の化合物。 ３．Ｒｏがイソプロピルであり：Ｊが酸素であり；Ｘが直接結合、イミノ又はオ キシであり；Ａがメチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル 、チエニル、５−テトラゾリル、チァゾリル、ピリジルメチル、テニル、５−テ トラゾリルメチル、２−（ピリジル）エチル、２−（チエニル）エチル又は２− （チアゾリル）エチルであり、フェニル又はヘテロアリール基は１個又は２個の ハロゲノ又はメチル基を有することができ、さらにＡ基はヒドロキシ、メトキシ 、ｔ−ブトキシ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメ チルアミノ）エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホ ニル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイ ル、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）カルバモイル、メチルスルホニルア ミノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、アセチ ルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルフ ァモイル、ジメチルホスホリル又はジェチルホスホリルから選択される置換基を 有することができ；Ｄはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘ キシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、チエニル、５−テトラゾ リル、チアゾリル、キノリニル、ピリジルメチル、テニル、５−テトラゾリルメ チル、２−（ピリジル）エチル、２−（チエニル）エチル又は２−（チアゾリル ）エチルであり、フェニル又はヘテロアリール基は１個又は２個のハロゲノ又は メチル基を有することができ、さらにＤ基はヒドロキシ、メトキシ、ｔ−ブトキ シ、アセトキシ、ピバロイルオキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ シカルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、２−（ジメチルアミノ） エトキシカルボニル、シアノ、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、Ｎ−メ チルスルホニルカルバモイル、Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル、Ｎ−（４ −クロロフェニルフェニルスルホニル）カルバモイル、メチルスルホニルァミノ 、アミノ、ジメチルアミノ、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、アセチルア ミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ウレイド、メチルスルホニル、スルファモ イル、ジメチルホスホリル又はジエチルホスホリルから選択される置換基を有す ることができ；Ｇはメチル、エチル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピリジ ルメチル、テニル、５−テトラゾリルメチル又は２−（ピリジル）エチルであり 、アルキル炭素はオキソ基を有することができ、フェニル又はヘテロアリール基 は１個又は２個のハロゲノ又はメチル基を有することができ、さらにＧ基はヒド ロキシ、メトキシ、アセトキシ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、カルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ピリ ジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、アミノ、ジメチルアミノ、アセチ ルアミノ、ニコチノイルアミノ又はトリフルオロアセチルアミノから選択される 置換基を有することができ；Ｑ１とＱ２はそれぞれメトキシ若しくはエトキシで あるか、又はＱ１とＱ２は一緒になって、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジ オール若しくは１，３−プロパンジオールから誘導される残基を表す請求項１又 は２に記載の化合物。 ４．Ｒが水素、トリフルオロアセチル、ヒドロキシオキサリル、メトキシカルボ ニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４−フルオロフェノキ シカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカル ボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、 ４−ピリジルメトキシカルボニル、３−メチルピリド−４−イルメトキシカルボ ニル、２，６−ジメチルピリド−４−イルメトキシカルボニル、２−ピリジルメ トキシカルボニル、６−メチルピリド−２−イルメトキシカルボニル、２−ジメ チルァミノエトキシカルボニル、アセチル、カルバモイルメチルアミノカルボニ ル、４−（Ｎ−フェニルスルホニルカルバモイル）フェニルアセチル、スルホ、 アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル 、メチルスルホニル（メトキシカルボニル、カルボキシ又はエチルスルホニル置 換基を有することができる）、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノス ルホニル、ブチルスルホニル、ブチルァミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスル ホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、フェニルスルホニル（フェニルは３ −又は４−位置においてクロロ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、トリフルオ ロァセチルアミノ、メトキシ、カルボキシ、Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニ ル）カルバモイル、又はメチルスルホニルアミノ置換基を有することができる） 、アニリノ、ピリジルスルホニル、キノリニルスルホニル、ベンジルスルホニル （フェニル環は３−又は４−位置にニトロ又はアミノ置換基を有することができ る）、ピリジルメチルスルホニル、２−（ピリジル）エチルスルホニル、ベンジ ルァミノスルホニル、メチル、エチル、ベンジル、フェネチル又はピリジルメチ ルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 ５．Ｒ６が２−フリル、２−チエニル、３−ピリジル又はフェニルであり、フェ ニルが１個又は２個のハロゲノ、トリフルオロメチル、メチル、ヒドロキシ、メ トキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシカルボニル又はカルボキシ置換基を有すること ができる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 ６．２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４．５，５−テトラメチル−１， ３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロピル］アセトアミド、２−［５− シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−６− オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）−Ｎ−［２−メチル−１−（４ ４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロ ピル］アセトアミド、２−（５−シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ−２− フェニル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル）−Ｎ−［２−メ チル−１−（４，４．５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロリジン −２−イル）プロピル］アセトアミド、及び２−［２−（４−アミノフェニル） −５−シクロヘキシルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル］−Ｎ−［２−メチル−１−（４，４．５，５−テトラメチ ル−１，３，２−ジオキサボロリジン−２−イル）プロピル］アセトアミドから 選択される請求項１記載の化合物。 ７．（ａ）式Ｉの酸性化合物に関しては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩 、アルミニウム塩、アンモニウム塩、又は薬剤学的に受容されるカチオンを供給 する有機塩基から製造される塩；及び（ｂ）式Ｉの塩基性化合物に関しては、薬 剤学的に受容されるアニオンを提供する酸によって製造される酸付加塩 から選択される請求項１記載の塩。 ８．請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される 塩の製造方法において、下記工程：（Ａ）対応する式ＩＩａ酸又はその活性化誘 導体を式ＩＩｂの対応アミンと、通常のカップリング方法によってカップリング する工程；（Ｂ）Ｎ−Ｈ残基を含む式Ｉ化合物に関しては、通常の窒素保護基を 有する対応化合物の窒素保護基を通常方法によって除去して、アミノＮ−Ｈ残基 を有する式Ｉ化合物を得る工程（Ｒが水素である式Ｉ化合物に関して、対応式Ｉ 化合物から基を除去すること、又はＲがＧの基を有する式Ｉ化合物に関しては、 式Ｖｂの対応化合物から活性化／保護基Ｒｘを除去する工程を含む）（Ｃ）Ｒが アシル基である式Ｉ化合物に関しては、Ｒが水素である式Ｉの対応アミンをアシ ル化する工程； （Ｄ）Ｒがスルホニル基である式Ｉ化合物に関しては、Ｒが水素である式Ｉの対 応アミンを式Ｄ・Ｗ・Ｓ０２・ＯＨの対応スルホン酸又はその活性化誘導体によ ってスルホニル化する工程； （Ｅ）ＲがＧ基である式Ｉ化合物に関しては、Ｌが通常の脱離基である式Ｇ−Ｌ の対応化合物のＬ基を、Ｒが水素である式Ｉの対応アミンによって、任意に通常 の触媒を用いて置換する工程； （Ｆ）アリール又はヘテロアリール基上ににヒドロキシ置換基を有する式Ｉ化合 物に関しては、アリール又はヘテロアリール基上に低級アルコキシ又は低級アシ ルオキシ置換基を有する式Ｉの対応化合物のアルキルエーテル又はアシルオキシ エステルを開裂する工程； （Ｇ）Ｒａ又はＲｓが水素である式ＣＯＯＲａ又はＣＯＯＲｓの基（カルボキシ 基）を有する式Ｉ化合物に関しては、Ｒａ又はＲｓが水素でない式Ｉの対応化合 物を含めて、除去するのに好都合な酸保護基で製造された対応エステルのエステ ル基を分解する工程； （Ｈ）式ＣＯＯＲａ、ＣＨ２ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃ、ＣＨ２ＣＯＮＲｂＲ ｃ、ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＮＲｅＲｆ又はＣＯＮＲｄＳＯ２Ｒ１で示される部分を 有する式Ｉ化合物に関しては、式ＨＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃ、ＨＯ（ＣＨ２）２Ｎ ＲｅＲｆ又はＨＮＲｄＳＯ２Ｒ１の対応化合物を、Ｒａが水素である式ＣＯＯＲ ａの部分を有する式Ｉの対応酸、又はその活性化誘導体によってアシル化する工 程；（Ｉ）低級アシルオキシ基又は式ＮＲｇＣＨＯ、ＮＲｇＣＯＲ２、ＮＲｇＣ ＯＯＲ２、ＮＲｈＣＱＮＲｉＲｊ又はＮＲｋＳＯ２Ｒ３で示される基を有する式 Ｉ化合物に関しては、ヒドロキシ基又は式ＮＨＲｇ、ＮＨＲｈ又はＮＨＲｋで示 されるアミノ基（すなわち、Ｒｅが水素であり、ＲｆがＲｇ、Ｒｈ又はＲｋであ る式ＮＲｅＲｆで示されるアミノ基）を有する対応式Ｉ化合物を、それぞれ、式 ＨＯＣＨＯ、ＨＯＣＯＲ２、ＨＯＣ００Ｒ２、ＨＯＣＱＮＲｉＲｊ（イソシアネ ート又はイソチオシアネートを含む）又はＨＯＳＯ２Ｒ３でホされる対応酸の活 性化誘導体によって、通常の方法を用いてアシル化又はスルホニル化する工程； （Ｊ）ヘテロアリールＮ−オキシド基を有する式Ｉ化合物に関しては、ヘテロア リール基を有する対応式Ｉ化合物を通常の酸化体を用いて酸化する工程；及び（ Ｋ）第１級アミノ基を有する式Ｉ化合物に関しては、ニトロ基を有する対応化合 物を、通常の還元方法を用いて還元する工程；（Ｌ）Ｑ１及び／又はＱ２がヒド ロキシである化合物に関しては、Ｑ１及び／又はＱ２がヒドロキシでない式Ｉ化 合物の対応Ｑ１及び／又はＱ２基を通常の方法によってヒドロキシ基に転化する 工程 を特徴とし、上記工程のいずれに関しても、式Ｉの酸性化合物又は塩基性化合物 の薬剤学的に受容される塩が必要である場合には、この後に、このような式Ｉ化 合物の酸形又は塩基形を生理的に受容される対イオンを供給する塩基又は酸と反 応させるか又は他の任意の通常操作を実施することを特徴とする方法（化学式Ｉ 、ＩＩａ、ＩＩｂ及びＶｂは以下に記載し、これらの式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ、Ｒ ０、Ｒ６、Ｄ、Ｗ、Ｇ、Ｒａ−Ｒｎ、Ｒ１−Ｒ３及びＱは、特に指定する場合を 除いて、請求項１〜７のいずれかにおいて定義した意味を有する）。 ９．Ｒが請求項１においてＧに関して定義した意味を有し、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ０及 びＲ６が請求項１における通りに定義され、Ｒｘが第１級アミノ基を保護し、置 換のために活性化する基である、以下に記載する式Ｖｂの化合物、又はその塩。 １０．請求項１において定義した化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬 剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物。 式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）▲数式、化学式、表等 があります▼（Ｖｂ）発明の詳細な説明