JPH07506285A - 次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム - Google Patents

次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム

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JPH07506285A JP5519616A JP51961693A JPH07506285A JP H07506285 A JPH07506285 A JP H07506285A JP 5519616 A JP5519616 A JP 5519616A JP 51961693 A JP51961693 A JP 51961693A JP H07506285 A JPH07506285 A JP H07506285A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム背景 本発明は、滅菌次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性を保持するためのシステムに 関する。次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）は、Ｔｃ−９９１標識化赤血球の 製造に使用される必須成分の１つである。この適用の場合、Ｎａ０Ｃ１は、通常 、試薬級のＮａ０Ｃ１（５，２５％Ｗ／Ｖ）を普通の生理食塩水で希釈して濃度 ０．１％にすることにより、調製する。この方法で希釈したＮａ０Ｃ１溶液は、 相対的に不安定であり、用心のため、出来るだけ使用する直前に調製される。
非滅菌次亜塩素酸ナトリウムバルクの安定性について多数の研究が行われており 、最も著しいものは、ファビアン等、スタビリテイ−・オブ・ソディウム・ヒポ クロライド、アメリカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマシ−１１９ ８２年、３９巻、１０１６−１７頁：およびモリス等、ザ・スタビリテイ−・オ ブ・ディリューテッド・ヒポクロライド・ソリューション、オーストラリアン・ ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマン−１１０（３）巻、１０１６−１１ ７頁、１９８０年である。これらの研究は、希釈Ｎａ０Ｃ１溶液は１年から２年 （らいの期間ではかなり安定であることを示した。しかしながら、示されたデー タは、Ｎａ０Ｃ１について達せられた安定性の度合いに広範な相異が見られ、異 なる結果に対する明確な理由もなかった。
他の多くの研究は、安定剤またはその他の添加剤を添加することにより、安定な Ｎａ０Ｃ１溶液を調製する試みで為されている。知られているいずれの場合も、 安定剤または添加剤を添加するとＮａ０Ｃ１溶液がより迅速に分解してしまった 。
従って、長い期間にわたり、Ｎａ０Ｃ１溶液の安定性を保持するための信頼出来 かつ予測出来る方法に対する要求が依然残っている。
発明の目的 本発明の目的は、希釈Ｎａ０Ｃ１の滅菌溶液の調製法およびその安定性を少なく とも１年の期間維持する方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、滅菌Ｎａ０Ｃ１溶液の安定性を少なくとも１年の期 間維持出来るバイアルおよびストッパーシステムを提供することである。
発明の概要 本発明の目的は、滅菌Ｎａ０Ｃ１溶液の安定性を少なくとも１年の期間維持出来 るシステムを提供することにより達成される。特に、本発明は、バイアルとスト ッパーの独特な組合せを含み、あらゆる化学添加物の添加を避けて、ｐＨや露光 を注意深く制御する、システムを提供するものである。
発明の詳細な説明 最初の研究は、Ｎａ０Ｃ１溶液の安定性を低減する原因を決定するために行われ た。この研究により、Ｎａ０Ｃ１溶液の安定性が、使用される容器（ｃｏｎｔａ ｉｎｅｒ。
バイアル）および封鎖物（ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ、ストッパー）、濃度、貯蔵温度 および光への露出に影響を受けることが示された。
特に、基本の普通の生理食塩水中Ｎａ０Ｃ１を０．１％ないし５．０％含有して いる溶液の安定性を試験した。Ｎａ０Ｃ１の異なる５つの濃度：０．１％、０． ５％、１０％、２．５％および５．０％を試験した。５つの濃度それぞれを、小 さいポリプロピレンのバイアルとガラスのバイアル中で、４種の異なる貯蔵条件 、５０℃、明所で２５℃、暗所で２５℃、および５℃で貯蔵した。この研究の結 果は、下記の表１−１０に示している。
表１ ５％Ｎａ０ＣＬ〜ガラスバイアル 表２ ５％Ｎａ０ＣＬ−プラスチックバイアル表３ ２．５％Ｎａ０ＣＬ−ガラスバイアル 表４ ２．５％Ｎａ０ＣＬ−プラスチックバイアル安定性の日数 表５ １％Ｎａ０ＣＬ−ガラスバイアル 安定性の日数 表６ １％Ｎａ０ＣＬ−プラスチックバイアル安定性の日数 表７ ０．５％Ｎａ０ＣＬ−ガラスバイアル 安定性の日数 表８ ０．５％Ｎａ０ＣＬ−プラスチックバイアル安定性の日数 表９ ０．１％Ｎａ０ＣＬ−ガラスバイアル 安定性の日数 表１０ ０．１％Ｎａ０ＣＬ−プラスチックバイアル安定性の日数 上記表が示すように、溶液は、一般に高温および露光下では予想通り安定性は減 少していた。しかしながら、一般に、高い初発濃度を有する溶液は、低い初発濃 度を有する溶液よりも、加熱下ではかなり迅速に分解することが分かった。また 、５％および２．５％Ｎａ０Ｃ１溶液では、分解は、プラスチック中の方が、ガ ラス中よりも速く、そして、いずれの場合でも、５０℃ではプラスチックバイア ル中で貯蔵すると、６週後にはＮａ０Ｃ１は実質的に無くなっていたのに対し、 ガラスバイアル中では、分解は緩やかであった。このことは、ポリプロピレンが Ｎａ０ｃ１の安定性に影響を持ち得ることを示唆している。全体として、この予 備的な６週間の安定性評価は、Ｎａ０Ｃ１を１年の期間維持する見込みがないこ とを示した。
上記した最初の研究の後、室温で貯蔵した場合に、滅菌Ｎａ０Ｃ１を許容可能な 濃度レベルで少なくとも１年の期間、維持するのに有用である、好ましい容器お よび封鎖物システムを特定するために、スクリーニング計画を開始した。
特に、研究は、室温で貯蔵した場合、０，１％Ｎａ０Ｃ１溶液を０．０８％また はそれ以上の力価（ｐｏｔｅｎｃｙ）で少なくとも１年の期間保存する、医薬的 に許容され得る容器および封鎖物システム（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ　ａｎｄ　ｅｎ ｃｌｏｓｕｒｅ　ｓｙｓｔｅｍ、パイアルおよびストッパーシステム）を特定す るために実施した。
Ｎａ０Ｃ１が、光、ｐＨ１および分解を触媒し得る様々なカチオン、貯蔵温度お よび濃度に敏感であることは、よく知られている。Ｎａ０Ｃ１は、環境に応じて 、通常、３つの経路のいずれか一つにより分解するようである。
１）低ｐＨでは、分解の第一経路は、塩素の遊離によるものである。
２）様々な有機および無機触媒、特に、Ｃａ、ＮｉおよびＣｕの存在下では、酸 素がＮａ０Ｃ１から遊離する。
３）ＮａＯＣｌは、高ｐＨで、遮光貯蔵した場合も、緩やかな、濃度依存性、自 動分解を受けることがある。
この知られている化学知見に基づいて、Ｎａ０Ｃ１の最適貯蔵環境は、分解を促 進する化学物質に寄与しないような容器および封鎖物システムを用いる、遮光、 高ｐＨ環境であると仮定される。
実施した容器および封鎖物特定研究は、ＵＳＰ　Ｉ型ガラスバイアルとポリプロ ピレンプラスチックバイアルの有効性、ｐＨの重要性、および様々なエラストマ ー封鎖物を比較するためのマトリックス実験として設定した。０．１％ＮａＯＣ １溶液は、Ｎａ０Ｃ１を注射用の水で希釈して調製し、ｐＨは未調整の１１．３ であった。このｐＨ１１，３，０，１％Ｎａ０Ｃ１溶液を、異なる６種の容器お よび封鎖物の組み合わせに分注した。（シリーズＡ）。２および３■ｌの両方の バイアルを使用し、各バイアルをその規定容量まで、即ち、２■１バイアルでは ２社、また３ｍｌバイアルでは３■ｌまで満たした。残りのバルク溶液に水酸化 ナトリウムを加えて、ｐＨを１２．０に調整し、更に４種の容器および封鎖物の 組み合わせに分注した。
（シリーズＢ）。他に同溶液を分注した２ソリーズのバイアルも調製した。その 第一シリーズは、Ｎａ０Ｃ１とＡＣＤの混合物（シリーズＣ）であり、一方、そ の第ニジリーズは、Ｎａ０Ｃ１とＥＤＴＡの混合物（シリーズＤ）であった。シ リーズＣおよびＤのいずれもが、初期試験時点でゼロ値が得られる程に迅速かつ 完全なＮａ０Ｃ１の分解を示したので、Ｎａ０Ｃ１の化学添加物に対する感受性 を確認出来た。そこで、シリーズＣおよびＤの研究は中断した。同溶液を分注し たバイアルの要覧は、表１１に挙げている。
表１１ １Ｉ−＾　１１．３　２ｍＬＩ型ガラス　ウェスト１８８８グレイ／テフロンｌ ｌｌ−＾　１１．３　２ｍＬＩ型ガラス　フオウルトレス１５３４レッドＩＶ− ＾　１１．３　２　ｍＬ　Ｉ型ガラス　トンブキンスＨ０８５２Ｖ−Ａ　１１． ３　２＋ｔＬＩ型ガラ７、　Ｄ７７Ｅ／Ａ１３ＲＶＩ−＾　１１．３　３−Ｌ　 Ｉ型ガラス　トンプ＋７スＨＯ８５２Ａ２ｒ−Ｂ　１２．０　３ｍＬＰ／Ｐプラ スチック　ウェスト５４ルツド／テフロンＩＩ　−Ｂ　１２．０　２ｍＬＩ型ガ ラス　ウェスト５４ルツド／テフロンｌｌｌ−８１２，０２ｍＬＩ型ガラス　ウ ェスト１８８８グレイ／テフロンＩＶ−８１２，０３ｍＬＰ／Ｐプラスチックウ ェスト１８８８グレイ／テフロン同溶液を同性液たバイアル全てを室温で暗所棚 に貯蔵した。ノくイアルは、Ｎ８ｏＣ１が封鎖物に確実に直接接触するような位 置で貯蔵した。周期的間隔で、各群を形成する試料バイアルを米国薬局方第２１ 版（ＵＳＰ　ＸＸＩ）の方法により、比較的少容量の２および３ｍｌバイアルに 必要とされるより小量のＮａ０Ｃ１溶液を用いたこと以外は無修正で、Ｎａ０Ｃ １！度を滴定した。Ｎａ０Ｃ１の３組の試料（Ｓ−１、Ｓ−２および５−３）を ハミルトンシリンジを用いて取り出し、清潔な乾燥試験管に移した。Ｋｌの顆粒 を試験管に加え、その後、直ちに６Ｎ酢酸０゜２　０．３＋１を加えた。容量測 定用のＮ／１０チオ硫酸ナトリウムを用いて、僅かな黄色が得られるまで試料を 滴定した。澱粉指示剤を加え、無色となる終末点まで滴定を続けた。
Ｎａ０Ｃ１濃度は、下記のように計算した：この特定化研究の結果は、下記表１ ２−２１に示している。特定試料群の検定は、群内の全試料がその力価（ｐｏｔ ｅｎｃｙ）を失ったことが明らかになりた時点で中断した。継続して良好な検定 値を示す試料群は、２年間近＜（６９５日）研究した。
表１２ 試料　１−Ａ ｐＨ１１，３ 容器　ＵＳＰ　Ｉ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２１１１１封鎖物　 Ｗ５４１／Ｔウェストｃｏ　天然ゴム、硫黄硬化、表面テフロン加工 時間　滴定ｍｌ　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４８０，０３４８０，０３４９０，０９２６１００，００１２０，０ ３４７０，０３４ｇ　０．０３４８　０．０９２４　９９．８１２８　０．０３ ４９　０．０３４８　０．０３４９　０．０９２７　１００．１０４１　０．０ ３５０　０．０３４０　０．０３４０　０．０９１２　９８．５６７０　０．０ ３３９　０．０３２９　０．０３２９　０．０８ｇ３　９５．４１１１２　０． ０３２８　０．０３２８　０．０３２８　０．０８７２　９４．１６１６８　０ ．０２９８　０．０２９８　０．０２９８　０．０？９２　８５．５５２３４　 ０．０２４８　０．０２４８　０．０２４８　０．０６５９　７１．２０２９３ 　０．０２７３　０．０２７１　０．０２７３　０．０？２４　７８．１８３６ ２　０．０２３３　０．０２２２　０．０２３４　０．０６１０　６５．９３４ ５５　０．０２１？　０．０２１？　０．０２１７　０．０５７７　６２．３１ ５７８０．００１９　０．００２０　０．００２１　０．００５３　５．７４６ ９５　（１，０００８０，００２４０，０１３６０，０１４９１６，０ｇ表１３ 試料　ＩＩ−Ａ ｐＨ１１，３ 容器　ＵＳＰ　ｌ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２ａ＋１封１ｉ物　 Ｗ１８８８／ＴウェストＣｏ　ハローブチルイソプレン混合物、テフロン被覆 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４９０，０３４８０，０９２７１００，００１２０，０ ３４８０，０３４７Ｇ、０３４ｇ　０．０９２４　９９．．７１２８　０．０３ ４ｇ　０．０３４８　０．０３４９　０．０９２６　９９．９０４１　０．０３ ５０　０．０３５０　０．０３５０　０．０９３０　１００．３８７０　０．０ ３４９　０゜０３４９　０．０３４９　０．０９２７　１００．１０１１２　０ ．０３４８　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．８１１６８　 ０．０３４８　０．０３３８　０．０３４４　０．０９１２　９８．４７２３４ 　０．０３４８　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．８１２９ ３　０．０３４４　０．０３４３　０．０３４５　０．０９１４　９８．６６３ ６２　０．０３３９　０．０３４０　０．０３３９　０．０９０２　９７．３２ ４５５　０．０３３８　０．０３３７　０．０３３７　０．０ｇ９６　９６．７ ５５７８　０．０３３６　０．０３３６　０．０３３２　０．０８８９　９５． ９８６９５　０．０３２９　０．０３２２　０．０３３０　０．０８Ｂ９　９３ ．７９表１４ 試料　ＩＩＩ　−Ａ ｐＨ１１，３ 容器　ＵＳＰ　ｌ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２１１封鎖物　Ｆ１ ５３４Ｒ 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　第１ノジナ（日）　ナトリウム％　１９強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４９０，０３４９０，０９２６１００，００１２０，０ ３４ｇ　Ｑ、０３４９　０．０３４８　０．０９２６　９９．９５２８　０．０ ３０９　０．０３１８　０．０３０９　０．０８２９　８９．５３４１　０．０ ２８０’　０．０２８０　０．０２８０　０．０７４４　８０．３４７０　０． ０２０ｇ　０．０２０８　０．０２０８　０．０５５３　５９．６８１１２　０ ．０１５８　０．０１５８　０．０１５８　０．０４２０　４５．３４１６ｇ　 ０．００６８　０．００５８　０．００５８　０．０１６３　１７．６０２３４ 　０．００１８　０．００１８　０．００１８　０．００４ｇ　５．１６２９３ 　Ｇ、０Ｏ０４Ｑ、ＧＯＧ２　０．０００３　Ｑ、０Ｏ０７０，７９３６２０， ０００００，０００００，０００００，０００００，００５７８０，０００７０ ，０００３０，０００２０，００１０１，０６表１５ 試料　ＩＶ−Ａ ｐＨ１１，３ 容器　ＵＳＰ　Ｉ型がラスフィートン・シーラム・ボトル　２ｍｌ封鎖物　Ｔ１ ３−５０６　ＨＯ８５２ブタジェン・アクリルニトリル合成ゴム　トンプキンス 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４９０，０３４９０，０９２６１００，００１２０，０ ３３ｇ　０．０３３８　０．０３３８　０．０８９８　９６．９９２８　０．０ ３２８　０．０３２８　０．０３２９　０．０８７３　９４．２１４１　０．０ ３２０　０．０３２０　０．０３２０　０．０８５０　９１．８２７０　０．０ ２８９　０．０２８８　０．０２８８　０．０７６６　８２．７４１１２　０． ０２５ｇ　０．０２５８　０．０２５８　０．０６８６　７４．０３１６８　０ ．０１８８　０．０１７ｇ　０．０１８８　０．０４９１　５２．９９２３４　 ０．０１５８　０．０１５８　０．０１５８　０．０４２０　４５．３４２９３ 　０．０００５　０．０００８　０．０００？　０．００１６　１．７６３６２ 　０．００１６　０．００１６　０．００１６　０．００４０　４．２８５７８ 　０．０００８　０．０００８　０．０００８　０゜００２０　２．１１表１６ 試料　Ｖ−Ａ ｐＨ１１，３ 容器　ＵＳＰ　ｌ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２＋１１１封鎖物　 Ｄ７７Ｅ／Ａ１３Ｒ 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４９０，０３４９０，０９２６１００，００１２０，０ ３０８０，０３０９０，０３０８０，０８１９８８，４７２８０，００８９０， ００８８０，００８９０，０２３６２５，４４４１０，０２６００，０２６００ ，０２６００，０６９１７４，６１７００，００１００，００１００，００１０ ０，００２７２，８７１１２０，０００８０，００１００，００１００，００２ ５２，６ｇ１６８　０．００００　０．００００　０．００００　０．００００ 　０．００２３４　０．００００　０．００００　０．００００　０．００００ 　０．００２９３　０．００００　０．００００　０．００００　０．００００ 　０．００３６２　０．００００　０．００００　０．００００　０．００００ 　０．００５７８　０．０００（１０，００００Ｇ、００ＱＯＯ，０ＯＱＯＯ， ００表１７ 試料　ＶＩ−Ａ ｐ）（１１，３ 容器　ＵＳＰ　Ｉ型ガラスバイアル、　３ｍｌ封鎖物　Ｔ　１３−７０　ＨＯ８ ５２Ａ２　トンブキンス　ブタジェン・アクリルニトリル合成ゴム 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４９０，０３４９０，０９２６１００，００１２０，０ ３２７０，０３２８０，０３２８０，０８７１９４，０２２８０，０３０ｇ　０ ．０３０８　０．０３０９　０．０８１９　ｇ８．４７４１　０．０２８０　０ ．０２８０　０．０２８０　０．０７４４　８０．３４７０　０．０２６８　０ ．０２６８　０．０２６８　０．０７１２　７６．９０１１２　０．０２４８　 ０．０２４８　０．０２４８　０．０６５９　７１．１６１６８　０．０１０８ 　０．０１０９　０．０１０９　０．０２８９　３１．１８２３４　０．００３ ８　０．００３８　０．００３８　０．０１０１　１０．９０２９３　０．００ ２８　０．００２３　０．００２４　０．００６１　６．６０３６２　０．００ ００　０．００００　０．００００　０．００００　０．００５７８　０．００ ００　０．００００　０．００００　０．００００　０．００表１８ 試料　１−Ｂ ｐＨ１２，０ 容器　フィートン・プラスチック・３ｃｃ・シーラム・バイアル・ナチュラルＰ ／Ｐ（Ｋ２１３）Ｂ２１７０７封鎖物　Ｗ５４１／Ｔウェストｃｏ天然ゴム、硫 黄硬化・表面テフロン加工 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ ０　０．０３３７　０．０３３６　０．０３２８　０．０８８７　１００．００ １２　０．０３４８　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　１０４．３ ０２８　０．０３４９　０．０３４９　０．０３４９　０．０９２７　１０４． ６０４１　０．０３４０　０．０３４０　０．０３４０　０．０９０４　１０１ ．９０７０　０．０３３３　０．０３３３　０．０３３３　０．０８８５　９９ ．８６１１２　０．０３２８　０．０３２ｇ　０．０３２８　０．０８７２　９ ８．３０１６８　０．０３２８　０．０３２８　０．０３２８　０．０８７２　 ９８．３０２３４　０．０２６８　０．０２６８　０．０２６８　０．０７１２ 　８０．３２２９３　０．０２２５　０．０２２２　０．０２１９　０．０５９ ０　６６．５３３６２　０．０１５８　０．０１５３　０．０１５７　０．０４ １５　４６．７５４５５　０．０２７７　０．０２７８　０．０２７５　０．０ ７３５　ｇ２．９２５７８　０．００２８　０．００２６　０．００２４　０． ００６９　７．７９６９５　０．００００　０．００３０　０．００５７　０． ００？７　８．６９表１９ 試料　ＩＩ−Ｂ ｐＨ１２，０ 容器　ＵＳＰ　Ｉ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２ｍｌ封鎖物　Ｗ５ ４１／ＴウェストＣＯ天然ゴム、硫黄硬化・表面テフロン加工 時間　滴定ｍｌ　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３４９０，０３４８０，０３４９０，０９２７１００，００１２０，０ ３４ｇ　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．８１２８　０．０ ３４９　０．０３４９　０．０３４８　０．０９２７　１００．００４１　０． ０３４０　０．０３４０　０．０３５０　０．０９１２　９８．４７７０　０． ０３４８　０．０３３８　０．０３３８　０．０９０７　９７．９０１１２　０ ．０３１１　０．０３１８　０．０３０８　０．０８３０　８９．５８１６８　 ０．０２９８　０．０２９８　０．０２９９　０．０？９３　８５．５６２３４ 　０．０２４８　０．０２４８　０．０２４８　０．０６５９　７１．１３２９ ３　０．０１０９　０．０１１２　０．０１１２　０．０２９５　３１．８４３ ６２　０．０２１７　０．０２２１　０．０２２６　０．０５８８　６３．４８ ４５５　０．００５９　０．００５６　０．００５４　０．０１５０　１６．１ ６５７８　０．００８８　０．００ｇ９　０．００８９　０．０２３６　２５． ４３６９５　０．００００　０．００７０　０．００５８　０．０１１３　１２ ．２４表２０ 試料　ＩＩＩ−Ｂ ｐＨ１２，０ 容器　ＵＳＰ　Ｉ型ガラスフィートン・シーラム・ボトル　２ｍｌ封ＩＪｌ物　 Ｗ１８８８Ｇ／ＴウェストＣｏハローブチル・イソプレン混合物、テフロン被覆 時間　滴定ｍｌ　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２５−３ ００，０３５００，０３４９０，０３４９０，０９２８１００，００１２０，０ ３４７０，０３４８０，０３４８０，０９２４９９，５２２ｇ　０．０３４８　 ０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．６２４１　０．０３４９　 ０．０３４９　０．０３４８　０．０９２７　９９．８１７０　０．０３４９　 ０．０３４０　０．０３４９　０．０９１９　９９．０５１１２　０．０３３９ 　０．０３４０　０．０３３８　０．０９０１　９７．０４１６８　０．０３４ ８　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．６２２３４　０．０３ ４８　０．０３４８　０．０３４８　０．０９２５　９９．６２２９３　０．０ ３３９　０．０３３９　０．０３４０　０．０９０２　９７．１４３６２　０． ０３３４　０．０３３３　０．０３３８　０．０８９０　９５．９０４５５　０ ．０３３３　０．０３３４　０．０３３４　０．０８８７　９５．５２５７８　 ０．０３２３　０．０３３１　０．０３３０　０．０８７２　９３．８９６９５ 　０．０３３２　０．０３３４　０．０３３０　０．０８８２　９５．０４表２ １ 試料　ＩＶ−Ｂ ｐＨ１２，０ 容器　フィートン・プラスチック・３ｃｃ・シーラム・バイアル・ナチュラルＰ ／Ｐ　（Ｋ２１３）　Ｂ５１７０７封鎖物　Ｗ１８８８Ｇ／ＴウェストＣｏハロ ーブチル・イソプレン混合物、テフロン被覆 時間　滴定ｍ１　次亜塩素酸　オリシナ（日）　ナトリウム％　ル強度％ Ｓ−Ｉ　Ｓ−２３−３ ００，０３４８０，０３４８０，０３４８０，０９２５１００，００１２０，０ ３４８０，０３４８０，０３４８０，０９２５１００，００２８０，０３４８０ ，０３４８０，０３４９０，０９２６１００，１０４１０，０３４８０，０３４ ００，０３４００，０９１１９８，４７７００，０３４８０，０３３９０，０３ ３９０，０９０９９８゜２８１１２　０．０３２８　０．０３２８　０．０３２ ９　０．０８７３　９４．３５１６８　０．０３２８　０．０３２８　０．０３ ２８　０．０ｇ７２　９４．２５２３４　０．０３２８　０．０３２８　０．０ ３２８　０．０８７２　９４．２５２９３　０．０２８８　０．０２８７　０． ０２７９　０．０７５７　８１．８０３６２　０．０３１６　０．０３１３　０ ．０３１０　０．０８３２　８９．９４４５５　０．０３００　０．０２９８　 ０．０３０１　０．０？９６　８６．１１５７８　０．０２９９　０．０２９８ 　０．０３００　０．０７９５　８５．９２６９５　０．０２９５　０．０２８ １　０．０２８０　０．０７５８　８１．９９この特定化研究は、様々な容器と 封鎖物とのシステムの、Ｎａ０Ｃ１の化学的力価（ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｐｏｔｅ ｎｃｙ）を保存する能力における著しい相異を示した。特に、テフロンで被覆さ れていないエラストマー封鎖物を有するシステムでは、研究の最初−カ月間に、 Ｎａ０Ｃ１濃度の明白な減少が見られた。これとは反対に、テフロン被覆ストッ パー型（ウェスト５４ルッド／テフロンおよびウェスト１８８８グレイ／テフロ ン）のいずれもが、少なくとも３力月間、Ｎａ０Ｃ１を保存した。
３力月後、１８８８グレイ／テフロン被覆ストツパーだけが有効性を継続してい た。
加えて、その結果は明らかに、ＵＳＰ　Ｉ型ガラスバイアルがＮａ０Ｃ１の化学 的有効性を保存する点で、ポリプロピレンプラスチックバイアルよりも効果的で あることを示している。
更なる試験では、０．１％Ｎａ０Ｃ１溶液の異なる３０ット品をシリンジ内に分 注し、下記の表２２に示した基準を用いて、安定性を試験した。
本研究に使用したシリンジは、ハイバック２　１／４ｍｌ無色ＵＳＰ　Ｉ型ガラ ス、シリコン化ンリンジであった。これらのシリンジは、ウェスト８９０グレイ ブチルのシリンジ先端、（ウェスト１８８３グレイブチルテフロン表面加工した ）貫通プランジ＋　−（ｔｈｒｅａｄｅｄ　ｐｌｕｎｇｅｒ）　、およびＢＤプ ランジャーロッド（ｐｌｕｎｇｅｒ　ｒｏｄ）　、から成る封鎖物を内装した。
蒸気伝達（ｖａｐｏｒ　ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）試験は、下記のプロトコー ルに従って実施した。
各試験間隔毎にシリンジ２個づつ試験する。
技法：同一シリンジを、各試験間隔毎に、０．００１Ｇ読み取り可能天秤で重さ を測り、初期重量に対する重量減損または増大を算出する。
調製したフリンジを、下記に挙げた、数種の異なる条件下で貯蔵した。
Ａ、２５℃、５００−１０００フイート燭光（ｆｃ）８．３Ｊ節室温（ＣＲＴ） Ｃ９相対湿度（ＲＨ）８０％で３７℃ Ｆ、凍結／解凍ストレス試験（Ｆｒｅｅｚｅ／Ｔｈａｗ　５ｔｒｅｓｓ　ｔｅｓ ｔ）条件試験は、表２３に示したスケジュールに従い、異なる貯蔵群で行った。
表２３ 貯蔵条件 試験間隔　２５℃　ＣＲＴ　３７℃　５０℃　５℃５００−１０００ｆｃ　８０ ％ＲＨ 初発点　ｘｘｘｘｘ １週　ｘｘ １力月　ｘｘｘｘ ２力月　ｘｘｘｘ ３力月　ｘｘｘｘ ６力月　Ｘ　Ｘ　Ｘ １２力月　Ｘ １８力月　Ｘ ２４力月　Ｘ 上記試験の結果は、下記表２４−２６に表示しており、各表は、調製した３０ツ トの溶液の一つを表すものである。
これら試験の結果は、Ｎａ０Ｃ１濃度が、時間とともに非常にゆっ（つと減少し てゆき、貯蔵温度を上げると分解速度が速まるという傾向を示している。強い光 を照射すると、迅速かつ顕著なＮａ０Ｃ１減成（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を生 じた。シリンジには、凍結／解凍ストレス試験の結果として、劣悪化または品質 低下の形跡をはら表れていなかった。
上記全試験データから、最適の容器および封鎖物システムは、Ｉ型ガラス容器と ウェスト１８８８グレイ・ブチル・テフロン表面加工ストッパーまたはウェスト １８８３グレイ・ブチル・テフロン表面加工ストッパーのいずれかとの組み合わ せであることが明らかである。これらの組み合わせのそれぞれで、２年近くの期 間にわたり、Ｎａ０Ｃ１の減損は最小であった。特に、ウェスト１８８８グレイ ・ブチル・テフロン表面加工ストッパーと共にガラスバイアルを用いた場合、Ｎ ａ０ＣＩは、６９５日（約２３カ月）後でその元の効力の約９３．８％ないし９ ５％が維持されていた。よく似た結果では、ガラスバイアルと１８８３グレイ・ ブチル・テフロン表面加工ストッパーとの組み合わせは、２４力月後、Ｎａ０Ｃ １溶液の初期濃度の約８８．３％を維持していた。
非経口投与を目的とする医薬製剤は、滅菌した状態で調製されなければならない 。理想的には、かかる製剤をそれらの各容器に満たし、密封した容器を放射線ま たは水蒸気を用いて最後に滅菌する。別法として、水蒸気または放射線により減 成することが知られている生成物の場合は、濾過により滅菌し、その滅菌物を無 菌的に所望の容器内に満たすことが出来る。
放射線滅菌が実行可能であるかどうかを確認する試験を、いくつかの異なる放射 線照射で行った。許容される放射線滅菌は、通常、２．５メガラドでなされるが 、より低用量の方が、適切なバリデー／ジン（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）により許 容され得ることに留意すべきである。放射線滅菌試験の結果は、下記表２７に示 している。
表２７ 放射線滅菌試験−０，１％Ｎａ０Ｃ１シリンジ滴定膳１（，１０７１） 放射線用量　Ｓ−Ｉ　Ｓ−２Ｓ−３ＮａｏＣｌ％　対照％５　０．００００　０ ．００００　０．００００　０．００００　０．０２．５　０．００３８　０． ００３８　０．００２８　０．００９２　９．４１．２５　０．０１５８　０． ０１５ｇ　０．０１４ｇ　０．０４１１　４２．１１　０．０１９８　０．０１ ９８　０．０１９８　０．０５２６　５３．９０．９　０．０２２８　０．０２ １８　０．０２２ｇ　０．０５９７　６１．１０．８　０．０２３８　０．０２ ３８　０．０２３８　０．０６３２　６４．７０．７　０．０２５８　０．０２ ４８　０．０２４８　０．０６６８　６ｇ、４０．６　０．０２６８　０．０２ ６８　０．０２６８　０．０７１２　７２．９上記表から分かるように、０．６ メガラドの最低照射でさえ、次亜塩素酸濃度が許容出来ない程の低下、即ち、２ ７．１％の低下をもたらした。それ故に、放射能滅菌は、Ｎａ０Ｃ１の過剰分解 を生ずるもので、最終滅菌の手段としては許容出来ない。
水蒸気滅菌も下記の方法に従い、試験した。Ｎａ０Ｃ１溶液１ｍｌづつを１＋Ｉ ＵＳＰＩ型ガラスアンプルに分注した。アンプルをビア容器（Ｂｉｅｒ　ｖｅｓ ｓｅｌ）中で１５．２５ならびに４０分間、１１５℃ならびに１２１℃の温度に さらすことにより、熱安定性を試験した。加熱処理（ｔｈｅｒ＋ｅａｌ　ｅｘｐ ｏｓｕｒｅ）　＠、試料は、非熱処理対照と比較して、Ｎａ０Ｃ１を定量分析し た。Ｎａ０Ｃ１の濃度は、対照に対するパーセントとして表現した。これら試験 の結果は、表２８に示している。
表２８に示したデータの回帰分析を行い、下記の結果を得た。
１１５℃　１２１℃ 定数（ｃｏｎｓｔａｎｔ）　９９．８７９１　９９．８６４３Ｙ推計の標準誤差 　０．２６６６　０．２０５５（Ｓｔｄ　Ｅｒｒ　ｏｆ　Ｙ　Ｅｓｔ）Ｒ二乗（ Ｒ５ｑｕａｒｅｄ）　０．９５１８　０．９９２０観測数（Ｎｏ　Ｏｆ　０ｂｓ ｅｒｖａｔｉｏｎｓ）　４．００００　４．００００自由度　２．００００　２ ．００００ Ｘ係数　−０，０５７５−０，１１１４係数の標準誤差　０．００９１　０．０ ０７０両群のＲ二乗値は、Ｎａ０Ｃ１の熱損失が直線的であることを示しており 、このことから、オートクレーブ処理（水蒸気滅菌）中のＮａ０Ｃ１損失の度合 を表す、下記の算式を導くことが出来る。
１１５℃でオートクレーブにかけた場合Ｎａ０Ｃ１％＝９９．８８　−　０．０ ５７５　（１１５℃での滞留分）１２１℃でオートクレーブにかけた場合Ｎａ０ Ｃ１％＝９９．８６　−　０．１１１４（１２１℃での滞留分）残余の結果およ び回帰分析から明らかなように、１２１℃での分解速度は、１１５℃でのほぼ二 倍である。１１５℃でオートクレーブにかけると、１度が約２゜５％直ちに低下 してしまい、その結果殆ど４０％はどの貯蔵寿命の低減を生じる。
しかしながら、回帰分析に基づく安定性投影法（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｐｒｏｊ ｅｃｔｉｏｎｓ）では、Ｎａ０Ｃ１溶液が初期力価（ｉｎｉｔｉａｌ　ｐｏｔｅ ｎｃｙ）の８０％の許容出来ない低レベルに達するまでには、３２．３カ月の貯 蔵寿命があると見積もっている。従って、充填後の１１５℃Ｎａ０Ｃ１水蒸気滅 菌は実施可能と思われる既に記載したように、Ｎａ０Ｃ１溶液は、光、ｐＨおよ び様々なカチオンまたは不純物に敏感である。それ故に、これらの要因を注意深 く制御することが、調製したＮａ０Ｃ１溶液の貯蔵寿命を長くするために、必須 である。
露光の制御は、比較的容品である。特に、本発明によれば、容器と封鎖物とのシ ステムに分注したＮａ０Ｃ１調製溶液は、不透明の遮光トレイ中に貯蔵する。
Ｎａ０Ｃ１溶液のｐＨは、溶液形成時点で制御する。Ｎａ０Ｃ１溶液調製例を以 下に記す。
実施例１　：Ｎａ０Ｃ１溶液の調製 使用した略語 Ｎａ０Ｃ１−次亜塩素酸ナトリウム ＷＦＩ　−注射用の水 ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム 製剤工程 工程１．使用１日以内のＮａＯＣｌ力価検定Ａ、約４００１１の注射用水（ＷＦ Ｉ）が入っている５００．００腸ｌ容量測定用フラスコに、Ｎａ０Ｃ１１０，Ｏ ＯＯ１２ピペットで移す。マークまで希釈し、混合する。不透明材料（アルミニ ウムホイル）で包んで、光から保護する。
Ｂ　滴定のため、３組の試料の定量を移す。直ちに、過剰量のＫｌ顆粒を加え、 希酢酸で酸性化し、容量測定用のチオ硫酸ナトリウム溶液で淡黄色になるまで滴 定する。澱粉指示剤を加え、少なくとも１５秒間無色が持続する終末点まで滴定 を続ける。
Ｃ，Ｎａ０Ｃ１の力価は下記のように計算する：Ｄ、０．１％溶液５．００１を 調製するのに必要とされるＮａＯＣｌの容量を計算する。
Ｎａ０Ｃ１のｍｌ＝　（５０００＋ｍｌＸ　１．　Ｏ＋ｏｇ／ｍｌ）　／Ｎａ０ Ｃ１％×１０Ｎａ０Ｃ１液調製 Ａ、全てのガラス器具をＷＦＩで完全に洗浄し、乾燥熱により、脱発熱性物質化 （ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｅｄ）　Ｌ／なければならない。
Ｂ、約４１の冷ＷＦＩ（２５℃）を、正確に目盛った５、０リツトル容ガラス容 器に加える。工程１．Ｄで計算したＮａ０Ｃ１の定量を移す。
Ｃ０混合し、約４．９００謳１まで希釈する。
Ｄ、ｐＨをチェックし、１ＮＮａＯＨを加えて、１１．８−１２．２に調整する 。ｐＨを低くするＨＣＩは加えない。
Ｅ、容量まで希釈し、混合する。
Ｆ、滅菌０．２２ミクロン膜フィルターで濾過する。
Ｇ、室温またはそれ以下の調節温度で貯蔵する。光を遮断する。
不純物およびカチオンを減らすには、本発明により、容器と封鎖物のシステムに 、調製したＮａ０Ｃ１溶液を分注することにより達成される。下記の実施例は、 ハイパック２１／４＋ｉｌ無色ＵＳＰ　Ｉ型ガラスシリコン化シリンジの調製と 製剤化に関する情報を与えるものである。
実施例２・容器および封鎖物システムの調製必要な素材は： Ａ、シリンジ−所定位置に８９０グレイゴム先端のある、シリコン化した、２　 １／４ｍｌルア先端Ｂ−ＤシリンジバーレルＢ、シリンジ先端−Ｂ−Ｄリブ化先 端キャップ、８９０グレイ、非シリコン化 Ｃ，シリンジ・プランジャー−ＢＤ７０３−１２貫通プランジャー、１８８３グ レイ・テフロン表面加工、予めシリコン化して、滅菌済み。
Ｄ、プランジャー・口・ソドー２１／４鵬ｌハイパツクシリンジ用ＢＤプランジ ヤーロツド 上記素材は、滅菌ユニット既製品として入手可能である。シリンジバーレルは、 所定位置に先端キャップを取り付け、予めシリコン化されており、製薬システム の状態で滅菌包装されている。貫通プランジャー（Ｔｈｒｅａｄｅｄ　ｐｌｕｎ ｇｅｒｓ）も既製の滅菌製薬システムの状態で入手可能である。
実施例３：容器および封鎖物システムへのＮａ０Ｃ１の骨中（ｄｉｓｐｅｎｓｉ ｎｇ）１、調製した滅菌ハイパツク２　１／４Ｂ−Ｄシリンジに領６■ｌづつ分 注する。
２、シリンジをハイバック・ストッパーリング・ユニット（Ｈｙｐａｋ　ｓｔｏ ｐｐｅｒｉｎｇ　ｕｎｉｔ）中に置き、テフロン表面加工１８８３グレイ貫通ブ ランンヤーを２７−２９８ｇに設定した吸引機（ｖａｃｃｕｍ）で挿入する。プ ランジャーは、５■■以下のヘッド空間が次亜塩素酸塩とプランジャーの間に存 在するようなレベルに位置するべきである。
３、充填したユニットの目視検査を行う。粒子混入、誤位置プランジャー、なら びに誤配置プランジャー・リブ品を排除する。
以上は、本発明の好ましい実施態様の記載であるが、いかなる意味においても発 明の限定を意図するものではない。むしろ、多くの修飾、細部にわたる変形およ び変化は、本発明の範囲内でなされ得るものである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. １．次亜塩素酸ナトリウム溶液を１年以上の期間、保持することが出来る、バイ アルおよびストッパーシステム。
  2. ２．バイアルがガラスバイアルであり、ストッパーがウエスト１８８８グレイブ チルテフロン表面加工ストッパーである、請求の範囲第１項記載のシステム。
  3. ３．該ガラスバイアルが米国薬局方のＩ型ガラスバイアルである、請求の範囲第 ２項記載のシステム。
  4. ４．バイアルがガラスバイアルであり、ストッパーがウエスト１８８３グレイブ チルテフロン表面加工ストッパーである、請求の範囲第１項記載のシステム。
  5. ５．該ガラスバイアルが米国薬局方のＩ型ガラスバイアルである、請求の範囲第 ４項記載のシステム。
  6. ６．バイアルがプラスチックバイアルであり、ストッパーがウエスト１８８８グ レイブチルテフロン表面加工ストッパーである、請求の範囲第１項記載のシステ ム。
  7. ７．バイアルがプラスチックバイアルであり、ストッパーがウエスト１８８３グ レイブチルテフロン表面加工ストッパーである、請求の範囲第１項記載のシステ ム。
  8. ８．該システムが次亜塩素酸ナトリウム溶液を２年近くの期間、保持することが 出来る、請求の範囲第１項記載のシステム。
  9. ９．該システムが、添加剤を加えていないことを特徴とする、請求の範囲第１項 記載のシステム。
  10. １０．該バイアルがガラスバイアルであり、ストッパーがテフロン表面加工ハリ ルブチル型である、請求の範囲第１項記載のシステム。
  11. １１．該バイアルが米国薬局方のＩ型ガラスバイアルである、請求の範囲第１０ 項記載のシステム。
JP51961693A 1992-05-06 1993-05-05 次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム Expired - Fee Related JP3332379B2 (ja)

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