JPH07507059A - アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性経口薬剤投与剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルキル置換セルロースをベーストスル放　生′　口　・斉　剤　≦ 叱１１１」１ 本願は、１９９２年３月５日出願の特許出願ＵＳＳＮ第０７／１１５８．３２０ 号の一部継続出願である。

罠五光亙 本発明は、薬理学の一般的分野内にあり、そして特に、薬剤の放出および溶解の 速度が架橋に依存せず、そして直接の圧縮および結合剤なしの他の手法によって 製造され得る、アルキル置換セルロースをベースとする持続放出性薬剤投与剤形 に関する。

発明の背景 本発明は、米国特許第５，００７．７９０号に記載の持続放出性経口薬剤投与剤 形の改良である。それらの投与剤形は、親水性で水膨潤性（ｗａｔｅｒ−ｓｗｅ ｌｌａｂｌｅ）の架橋ポリマー中に分散した固形薬剤で構成される多数の固形粒 子からなる。粒子内にポリマーが水を吸収することにより、粒子は膨潤し、そし て粒子内に含まれる薬剤は溶解し、粒子から溶出する。薬剤が粒子から溶出した 後、ポリマーの架橋は切れて、ポリマーを溶解させる。

米国特許第５．００７．７９０号に記載のポリマーとは対照的に、本発明に用い られるポリマーは架橋されない。従ってそれらは、残留するいかなる架橋剤から の潜在的な毒性を回避する点で、本質的により安全である。さらに、本発明のポ リマーから製造される粒子は、結合剤なしの直接の圧縮によって固形体（例えば 、タブレット）に形成され得る。先願特許では、粒子を圧縮成形するために、結 合剤がポリマーに添加されなければならなかった。この結合剤をなくすことで、 その投与剤形はより容易に製造され、費用をより少な（させる。最終的に、ひと たび粒子が摂取され、そして水を吸収すると、それらは貯留を促進する大きさに 膨潤し、非常に柔軟で滑らかになる。後者の結果として、それらは、先願特許の 粒子よりも良好に、胃壁のせん動運動による胃からの排出に抵抗性を有する傾向 がある。

ヒドロキシアルキルセルロースは、持続放出性タブレットのための結合剤として 、および眼科用調製物中の成分として市販で用いられてきた。

発明の要旨 本発明は、非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数 の固形粒子またはペレ・２１−を含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続 放出性経口薬剤投与剤形であり、それは、（ｉ）胃液の吸収により、寸法的に制 限なく膨潤して粒子の大きさが増大し、被験体内の「摂取様式（ｆｅｄｍｏｄｅ ）　Ｊの開始が促進され、結果として粒子の胃内貯留時間が増大し、そして粒子 を滑らかにして粒子の胃内貯留がさらに促進され、（ｉｉ）薬剤が粒子内に存在 する間に、吸収した胃液により分散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放 出することにより、溶液内の薬剤のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、（ｉ ｉｉ）粒子中の溶解していない薬剤を、冑の酵素またはｐＨの効果から保護する ことにより、分解していない薬剤が胃または十二指腸に送達され、そして、（ｉ ｖ）その物理的な完全性を、薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的 な部分にわたって維持し、次いで溶解する。ここで、投与剤形は固有の粒子形を している。タブレットまたはカプセルが摂取前に、バックした塊で粒子を維持す る形で存在するとき、そのタブレットまたはカプセルは、胃液の中で迅速に分解 し、粒子が胃の中に分散する。

図面の簡単な説明 図１および２は、後述の実施例１に記載の放出実験のグラフである。

好ましい実施態様の説明 本発明の投与剤形は、胃液の中で制限された溶解度を有する薬剤を投与するのに 効果的であり、胃腸管内で局部的に、または胃腸の粘膜を経て循環系に吸収され て全身的に作用し得る。薬剤は固形であるべきで、そして、非常に短時間（すな わち、約４時間未満）で粒子から迅速に溶出する捏水溶性ではなく、所望の治療 を達成するのに粒子からほとんど溶出しない程不溶性でもない。従って、治療の ための薬物速度論および所望の治療期間を提供する速度で、粒子から溶解し溶出 する溶解度を有する薬剤が選択される。通常、薬剤の溶解度（３７°Ｃ１水で測 定）は、０．００１重量％〜約３５重量％、より通常には０．００１重量％〜５ 重量％の範囲である。

本発明は、胃の粘膜のような胃腸管を刺激する固形薬剤、胃の中で持続する手段 として投与される際に有効となる薬剤、および胃の環境の中で不安定な薬剤を送 達するために特に有用である。例えば、固形状態では胃の粘膜に非常に有害であ り得るアスピリンは、痛覚脱失または関節炎のためには高い投与！（一般に、１ ０時間〜１４時間にわたって８００ｍｇ〜１４００ｍｇ）で、あるいは心臓発作 および脳卒中の予防、結腸または直腸癌の危険の低減、片頭痛の予防、または妊 娠性誘発高血圧の予防のためには４時間〜１４時間にわたって低い投与量（通常 、２０ｍｇ−１００ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ）のいずれかで、有効に投与さ れる。はじめに固形薬剤が溶液に徐々に放出されるので、そしてまた薬剤含有粒 子が分散して任意の部位で薬剤の濃度を制限するので、刺激が回避または制限さ れる。本発明の粒子の制御送達により、刺激の影響をさらに低減し、薬剤総量を 少なくして治療が行われる。

胃潰瘍および十二指腸潰瘍を治療するために、胃腸管、特に胃の粘膜上組織から Ｈｅ１ｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉを根絶するのに効果的であり、胃炎お よび食道炎を治療し、そして胃癌の危険性を低減する薬剤かまた、本発明により 効果的に投与され得る。なぜなら、本発明により、胃の貯留が増大し、そして放 出が持続するからである。この適用を示唆する薬剤および薬剤の組み合わせには 、ビスマス塩（例えば、次サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマス（ｂｉｓｍｕ ｔｈ　ｃｉｔｒａｔｅ））　、メトロニダゾール、およびアモキシンリン、他の 抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、またはエリスロマイシン ）、あるいはそのような薬剤の組み合わせが挙げられる。この適用のだめの好ま しい薬剤は、ビスマス塩とメトロニダゾール、アモキ７シリンとメトロニダゾー ル、および、アモキノンリンまたはビスマス塩とオメブラゾールである。

一方で、本発明は、従来の潰瘍を治療するＨ−２アンタゴニストのような薬剤（ 例えば、ンメチジンまたはラニチジン）、または炭酸カルシウムのような制酸剤 と共に用いられ得る。

この点に関して、いくつかの薬剤が、無酸性の胃（ａｎａｃｉｄｉｃｓｔｏｍａ ｃｈ＞の中でより効果的であるように思われる；よってそのような酸低減薬剤の 存在が所望され得る。

胃のｐｉ（または冑の酵素の影響に不安定なペプチドまたはタンパク質のような 薬剤がまた、本発明により効果的に投与され得る。なぜなら、その薬剤の未溶解 部分は、それが溶解そして放出するまでに粒子内に物理的に保護され、多くのそ のような薬剤か最も効果的に吸収される部位（例えば、胃の低部から十二指腸を 介し小腸の上部までであり、この部位は、大きすぎて池の場所では顕著に吸収し 得ない多数の分子を最も効果的に吸収する胃腸管内の部位である）で、またはそ の近傍で、未分解の薬剤が連続的に送達されるからである。この特徴の最終的な 利点は、他の場合ならば注射による投与が必要な、い（つかの治療用薬剤を経口 投与し得ることである。

そのような薬剤の例には、カルシトニン、カルジトリオール、およびインシュリ ンがある。他の例には、オメブラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤として公 知の薬剤の群があり、胃酸から保護されている間、吸収を最適にするように徐々 に放出するので有用である。

この特徴によりまた、治療用薬剤が生体吸収される機会が増大し、それらは、Ｇ 、１．管からいくらか吸収され得る間、効果的に吸収される通常の環境下にはな い。そのような薬剤の例には、ンクロスボリン、アシクロビル、セファロスポリ ン、インターロイキン、ニトロフラントイン、および麦角アルカロイドがある。

従来の投与剤形と関連して、パルスエントリー（ｐｕｌｓｅ−ｅｎｔｒｙ）の代 わりに、連続的な送達によって薬剤が提供されるので、本発明で得られる２つの 特に顕著な有用性は：（１）薬剤の副作用が低減すること、および（２）用いら れる薬剤のより少ない回数の投与で治療する能力のあることである。本発明に従 って処方される際に、以下の薬剤が、これらの利点、および以下に記載するよう な他の利点を提供する：酵素阻害剤（例えば、マレイン酸エラノブリル（ｅｌａ ｎｏｐｒｉｌ　ｍａｌｅａｔｅ）およびカブトプリル）を変換するアンギオテン シンからの、血管性水腫および顆粒球減少症の副作用の低減；抗ヒスタミン剤（ 例えば、フマル酸グレマスチン）の長（持続する所望の効果を提供する間におけ る、抗コリン作用性（乾燥）および鎮静副作用の低減；胃内貯留され、必要とさ れる投与回数がより少なくて持続する活性、およびコレステロール低下薬剤（例 工ば、ロバスフチン（ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ））からの副作用（例えば、肝機能 障害、横紋筋融解、発疹および頭痛）の低減；抗うつ薬剤（例えば、フルオキセ チン）のより長期にわたる効果の供給（これらの薬剤の典型的な副作用（例えば 、不眠症および胃の不調（ｓｔｏｍａｃｈ　ｕｐｓｅｔ））の低減を伴う）：１ 日に３回または４回から１日に１回への必要な投与の低減、および抗てんかん剤 （例えば、カルバマゼピン）の副作用の低減を提供し；そして、強力な鎮痛剤（ 例えば、メペリジン）から、薬剤毒性の低減と共に安定で長期にわたる痛みの制 御が得られる。

刺激および上昇したＬＤＬコレステロールのレベルを低減する利益は、チクロピ ジンのような血小板凝集阻害剤と共に本発明の製剤の使用により得られ得る。

種々の類似の有用性が、池のタイプの薬剤で得られ得る。

従って、制御され持続した送達および胃内貯留により、多くの心臓発作の原因で ある早朝時の高血圧を和らげるために、−晩にわたり十分持続する投薬法が提供 され；そしてまた、カルシウムチャンネル遮断剤（例えば、ベラパミル、ジルチ アゼム、ニフェジピン、またはニカルジピン）の必要な投与回数が１日１度の服 用に減少する。本発明の使用は、系が胃内貯留されることにより、シサブリドの ような胃腸の運動賦活調整剤（ｐｒｏｋｉｎｅＬｉｃ　ａｇｅｎｔ）のより効果 的な有用性を提供する。本発明はまた、下位食道括約筋（ＬＥＳ）の能力を向上 させる薬剤の長期にわたる局所的効果を提供することにより、胃食道逆流疾患の 治療を増強する。直接的にＬＥＳ筋に作用するそのような薬剤には、ペンタガス トリン、ＰＧ−Ｆ２．およびメタクロプラミド（ｍｅｔａｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ ）が挙げられる。

本発明の有効に投与され得る他の薬剤には、潰瘍の治療／予防のためのＨ−２ア ンタゴニストまたは炭酸カルシウム；非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤＳ ）　（例えば、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびピロキ シカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｎ））　；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレ ドニゾロン、およびデキサメタシン）；他のＮ５ＡＩＤＳ　（ｆｉｌえば、ジク ロツェナフナトリウムおよびケトロラク）；ヘルペスのようなウィルス性疾患の 治療だめのアシクロビル；癌治療のためのタモキシフェン；アレルギー性疾患の ためのマレイン酸クロルフェニラミン；カリウム補足のための塩化カリウム、お よびペプチドまたはＡＩＤＳ治療のためのプロテアーゼ阻害剤のような他の不安 定な分子が挙げられ、これらに限定されない。

１つの固形薬剤、または複数の薬剤は、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒド ロキシプロプルセルロースのような選択されたアルキル置換セルロース中に分散 し、予想したように後になって、胃腸（Ｇ、　１．　）管内で最終的に溶解する 。これらのポリマーの親水性および水膨潤性により、薬剤対ポリマー粒子が膨潤 して大きくなり、滑らかになり、そして胃腔の中で、粒子中に水か進入する。粒 子からの薬剤の放出速度番′！、１に、薬剤が粒子から溶出する速度に依存し、 見方を変えれ！ｆ、薬剤の溶解速度、粒径、および粒子中の薬剤濃度に関係する 。

これらのポリマーは、胃液中で比較的非常にゆっくり溶解するので、粒子は、少 なくとも実質的な部分につ（Ｘてその完全性を維持する（すなわち、予定の服用 期間の少なくとも約９０％、そして好ましく旧００％にわたる）。この後、ボ１ ツマ−（よ、ゆっくりと溶解する。先に示したよう；こ、そのような溶解には、 ポリマーの化学的分解（すなわち、架橋の開裂）番マ含まれず、従ってその溶解 は無害である。典型的（こ（ま、ボ１ツマ−は、予定の服用期間の後８時間〜１ ０時間以内で完全（こ溶解する。

アルキル基が１個〜３個の炭素原子、好ましく（ま２個の炭素原子を有し、そし て上記のような適切な特性を有するすべてのアルキル置換セルロース誘導体力（ 意図される。セルロースハ、アンヒドログルコースの直鎖ポ「ツマ−を意図して 本１’Ｊｌ細書中で用いられる。適切なアルキル なる例には：メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース切なアルキル置換 セルロースは、約１，　０００センチポアズ〜４，０００センチポアズ（２０° Ｃ、１％水溶液）の平均粘度を有する。

好マシイボ１７　７−は、ＮａＬｒａｓｏｌ■２５０ＨＸ，　ＮＦと称される、 ＡＱＬＩａｌｏｎＣｏｍｐａｎｙ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，　Ｄｅｌａｗａｒｅ ）より入手可能なヒドロキシエチルセルロースである。それは、２０℃の１％溶 液で、１５００センチポアズ〜２５００センチポアズの粘度を有する。

薬剤／ポリマー混合物は、多数の粒子の形態である。固形薬剤は、そうである必 要はないが、好ましくはポリマー中で均一に分散している。混合物または分散物 中の薬剤対ポリマーの重量比は、通常、に４〜２；１、好ましくは１：２〜１： １、そして最も好ましくは２：３〜１；１である。粒子は、好ましくは球形であ るが、あまり規則正しい形ではなく、しかし均等（ｅｑｕａｎｔ）な細粒であり 得る。

膨潤した粒子は、被験体が摂取様式（すなわち、食物の存在）にない際、そして 特に被験体が摂取様式にある際に、胃内貯留を促進する大きさである。これは、 通常、約２ｍｍ〜１５ｍｍ，好ましくは約６１１１Ｉ１１〜約１２ｍｍ　（球状 粒子の直径または不規則な形状の粒子の最も大きい寸法を測定）の範囲であるが 、さらに大きくてもよい。粒子は、典型的には、約４０分で元の直径の２倍まで 膨潤し、そして約５時間で元の直径の３倍まで膨潤する。はじめの粒子の大きさ は、通常、約１ｍｍ〜５ｍｍの範囲であり、好ましくは２１〜４■の範囲である 。粒子は服用期間中、物理的な完全性を保つので、それらの膨潤した体積は、投 与期間にわたって実質的に一定（すなわち、典型的には２５％未満の減少）であ る。

胃内貯留することを意図しない薬剤では、はじめの粒子の有用な粒径範囲は、約 ０．５ｍｍ〜約３ＩＩＩｍであり、約２ｍ■の大きさが好ましい。さらに、膨潤 した粒子は、はじめの直径の約３倍である。

粒子は、従来技術によって、摂取のためのバックした塊に形成され得る。例えば 、粒子は、公知のカプセル化の手法または材料を用いて、「硬質の充填カプセル 」または「軟質の弾性カプセル」としてカプセル化され得る。カプセル化材料は 、カプセルが摂取された後、粒子が冑の中で迅速に分散するように、高度に可溶 性であるべきである。あるいは、そして好ましくは、粒子は錠剤化される賦形剤 と共に混合され得、タブレットまたは丸剤へ圧縮される。各投与単位は、カプセ ルまたはタブレットのいずれの場合でも、好ましくは、膨潤した際に胃内貯留さ れる可能性を増強する大きさの粒子を含有する。投与単位あたりの粒子の数に関 して、サイズゼロのカプセル（ｓｉｚｅ　ｚｅｒｏ　ｃａｐｓｕｌｅ）へ加える のに有用な量は、約１４個の粒子（好ましくは約４ＩＩＩＩ＋の直径を有する球 ）、約３ｉＩ＠の直径を有する３７個の球状粒子、または約２１１１１の直径を 有する１１５個の球状粒子である。粒子の作用し得る範囲は、カプセルまたはタ ブレットのいずれかにおいて、約１０個〜２００個の球状粒子である。タブレッ ト投与剤形を用いる好ましい実施態様において、タブレフトは、用いられ得る任 意の不活性マトリックスに加えて、直径約１）〜約４１１Ｉｍの大きさ範囲の約 ５個〜２０個の球状粒子を含有する。

投与剤形中の不活性マトリックスに関して、好ましい実施態様では、イオン化性 膨潤剤が含まれ、それは、粒子が胃液にさらされる際の水の吸収の速度および吸 収量を浸透圧的に増加させるように機能する。薬学的に受容し得る種々のイオン 化物質が意図される。塩化ナトリウムのようなイオン化性塩が、そのような材料 の一つである。薬学的に受容し得る他の無機塩類は、硫酸カリウムおよび硫酸マ グネシウムである。

イオン性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム 重炭酸ナトリウム塩が、制酸剤として特に有用な他の例である。膨潤剤によって 提供される増大した膨潤の効果は、球が胃の腔内に貯留される性質を増強する。

イオン化した塩の添加によりまた、ポリマーマトリ・ノクスからの薬剤の拡散速 度が増大する。これは、溶解度が非常に低い薬剤には有用な特徴であり、そうで なければ、有用となる十分に大きい速度で系から送達され得ない。

例として、球を水性媒体中に懸濁させる際に、４５重量％のアスピリン７４５重 量％のヒドロキシプロピルセルローストリックス中に１０重量％濃度の塩化ナト リウム力（存在すると、塩化ナトリウムのない球と比較して、この組成物力）ら 製造される球の膨潤速度が２倍になることが見０だされ；そして、このような系 からのアスピリン送達速度は約３倍である。好ましい実施態様では、塩化ナトリ ウムは、約１重量％〜５重量％の濃度範囲で、好ましくは約１重量％また（ま２ 重量％の濃度で、ポリマー球の膨潤速度を増強させる目的１こ用０られ得る。こ れは、一般に、膨潤増強剤の適切な範囲である力ｆ１そうてなければ、薬剤とそ の使用に適合する任意の効果的な量が用いられる。

球の膨潤特性を増強するための好ましい実施態様の代わりには、ナトリウムスタ ーチグリコレートの添加が挙げられ、それは、約０．５重量％〜３重量％の濃度 で、そして好ましくは約１重量％の濃度で用いられる。

上記のように、イオン化性膨潤剤によって引き起こされる球の膨潤速度の増加に 加えて、膨潤の程度または範囲もまた増大する。例えば、１０重量％の塩化ナト リウムが、本発明の粒子中に組み込まれている場合、塩を含有する利益を有さず に膨潤した球の大きさよりも６０％の増加が得られる。

選択された薬剤が非常に溶解性であるため、所望するよりもより速い速度で放出 され得る際は、投与剤形中の不活性マトリックスとして別の添加剤が所望され得 る。そのような薬剤の例には、塩化カリウムおよび製薬として用０られる種々の ペプチドがある。これらの高い溶解性の薬剤の放出速度を減少させるために、粒 子は、グリセリルモノオレエートのようなグリセリンの長鎖脂肪酸エステルを含 むよう（こ整斉］イヒされる。後の実施例で例示するように、グリセリルエステ ル選択された薬剤と最初に混合され、その後、薬剤／グリセリルエステルの組み 合わせがセルロースポリマーと混合される。

−ｙに、グリセリンの長鎖脂肪酸エステル（ここで、脂肪酸部分は、カルボキシ ル基に結合する１５個〜２１個の炭素原子を何する）が意図され、グリセリンの モノニステルシカ量好ましく１。

飽和および不飽和脂肪酸の両方がエステル形成に用いられ得、それには、バルミ チン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリルン酸か挙げられる 。グリセリンモノオレエートに加えて、池の好ましいエステルは、グリセリルべ へネートおよびグリセリルモノステアレートである。薬剤放出速度の適切な減少 は、効果的な量の選択されたグリセリルエステルを組み込むことによって得られ る。一般に、高１，％溶解性の薬剤は、各薬剤１モルに対して、約０．５モル〜 ４モルの　。

グリセリルエステルを添加することにより、所望の減少した放出速度を示す。

粒子状薬剤／ポリマーの混合物は、以下の５つの方法の１つにより製造される最 終的な粒子で、多くの混合および細粉技術によって製造され得る： （１）押し出しおよび球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）　（例えば、Ｌ ｕｗａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　ＤｉｖｉｓｉｏｎＳＣｈａ ｒｌｏｔｔｅ，　Ｎｏｒｔｈ　Ｃａｒｏｌｆｎａより入手可能なＬｕｗａ　Ｃｏ ｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ／ＭａｒｕＩＩＩｅｒｉｚｅｒを用いる ）。

（２）直接圧縮（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｄｉｅ　Ｃｏｍｐａｎ ｙ，　Ｉｎｃ．　、ＭｃＫｅｅｓｐｏｒｔ，　Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａより入 手可能なマルチキャビティー半球形パンチおよびダイスを用いる）。、ｆンチお よびダイスは、適切なロータリータブレットプレス（例え１ｆ、１５、１８、ま たは２２のステーション（ｓｔａｔｉｏｎ）の−１ずれ力）を有するＥｌｉｚａ ｂｅｔｈ−ＨａＬａ　／ングルサイドＨａｔａ　Ａｕｔｏ　Ｐｒｅｓｓ　ｍａｃ ｈｉｎｅであり、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ　Ｈａｔａ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ，　Ｉｎｃ．　、　Ｎｏｒｔｈ　Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ。

Ｐｅｎｎ５ｙｌｖａｎｉａより入手可能である）に装備される。

（３）射出または圧縮成形（例えば、Ｃ１ｎｃｉｎｎａｔｉ　Ｍｉｌａｃｒｏｎ 。

Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、　Ｂａｔａｖｉａ 、　０ｈｉｏより入手可能な、圧縮ユニットに装備される適切な型を用いる）。

（４）ロー１−グラニュレーション（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｔｏｎ）　（Ｇ ｌａｔｔＡｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、　Ｉｎｃ、　ｓ　ＲａｍｓｅｙｌＩＮ ｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙより入手可能な、この手法のための装置を用いる）。

（５）非球形物に対しては、この方法は、以下の工程からなっている＝（ａ）パ ウダーミックスの圧縮、（ｂ）圧縮した塊の摩砕、（ｃ、）摩砕した生成物の選 択的なふるい分け、および（ｄ）ふるい分はプロセスによって選択されない材料 の再利用。

直接圧縮が球の製造方法として用いられる場合、潤滑剤を添加することが有用で あり得、そして、圧力が除かれたときのｌｔ子の「キャッピング」の防止にとき どき非常に重要であり得る。このことは、より小さな球または粒子が製造される とき程、ますます重要である。有用な薬剤としては、ステアリン酸マグネシウム （パウダーミックス中に、１重量％〜８重量％、好ましくは約３重量％の濃度で ）、および水素化した植物油（約１重量％〜５重量％、好ましくは約２重量％） が挙げられる。水素化した植物油は、ステアリン酸およびノでルミチン酸の水素 化および精製トリグリセリドを含むＮＦ（米国公式）物質である。

あるいは、ユニット形が球と直円柱との間の部分から選択されるならば、より低 濃度の潤滑剤または他の賦形剤でキャ、ピングが避けられ得る。つまり、このユ ニットは両端が平面ではなく凸面の円柱である。このように、本発明のもう一つ の実施態様は、球（大きさのほぼ等しい長球形または偏球形のいずれかである） の代わりの多数のベレットである。つまり、円断面の直径は、その断面に垂直な 軸の長さに近いが等しくはない。池に記載の球の大きさでは、この大きさは約１ 　ｍｍ〜約５ｍｍ、そして好ましくは約２１１１ｍ〜４ＩＩＩＩ１１である。

従来の投薬剤形での薬剤用量は、薬剤濃度および投与回数によって明確にされる 。明らかに対照的に、それが連続的な制御放出により薬剤を送達するので、本発 明に記載の系からの投薬用量は、薬剤放出速度および放出の持続性により明確に される。系の継続的制御送達の特徴は、＜ａ＞必要とされるレベルのみが被験体 に提供されるので、薬剤の副作用が減少し、そして（ｂ）繰り返し投与する時間 的な厳密さを提供する必要があまりないようにさせることである。

異なる薬剤は異なる生物学的半減期を有し、それにより必要な投与回数（１日１ 回、１日４回、など）が決定される。

従って、２つまたはそれ以上の薬剤が従来の１つの投薬ユニット中で共に投与さ れる場合、好ましくない妥協がしばしば必要となり、その結果、一方の薬剤は用 量不足となり、そして他方の薬剤は用量過剰となる。本発明の代わりの投与剤形 では、多数の薬剤含有の球が提供され、いくつかの球は第１の薬剤／ポリマー組 成物を含有し、理想的な速度と持続性（用りで薬剤を放出するように設計され、 一方、他の球は、第１の薬剤に用いられたものと同様、または異なるポリマーと 共に第２の薬剤を、他方の薬剤とは異なる理想的な速度および持続性で含有し、 そして放出し得る。異なる薬剤の放出速度制御はまた、共通の投与剤形（例えば 、タブレット）中に異なる量の各薬剤／ポリマー粒子を組み合わせることにより 得られ得る。例えば、２つの薬剤が、２０個の粒子から製造されるタブレット中 で組み合わされる場合、５個の粒子が一方の薬剤を含有し得、そして１５個の粒 子が他方の薬剤を含有する。

本発明に基づいて薬剤を組み合わせた生成物の例としては、受胎能制御に有用な 組み合わせであるノルエチンドロンとエチニルエストラジオール、および強力な 鎮痛剤の組み合わせであるアセトアミノフェンとツブインがある。両方の例にお いて、それぞれ単独の成分は、最適な薬物速度論および生物活性に最適な放出速 度で供給され得る。

物理的に分離した薬剤が共に投与される本発明のこのような特性はまた、共に製 剤化されるときに選択される薬剤の化学的不適合性のために、池の場合では不可 能である生成物の組み合わせを提供する。

丈１を口。

乾燥ヒドロプロピルセルロース（）ＩＰｃ）　（Ｋｌｕｃｅｌ、　Ｈ，Ｆ、、１ （ｅｒｃｕｉｅｓ）と乾燥アスピリン（ＡＳＡ）パウダーとをさまざまな比率で 混合し、そしてその混合物を直径３１、高さ３ｍｍの円柱に圧縮することにより 、実験用ベレットを作製した。これらのベレットの組成を以下に示す。

ＤＭＳ−４９−Ａ　４０８．９　３４７．６　ＩｓＤＭＳ−４９−８４３５，４ ３０４，８３０ＤＭＳ−４９−Ｃ４１９，８２０９，９５０Ｖａｎｋｅｌ　ＶＫ 　６００（Ｓｉｘ−Ｓｐｉｎｄｌｅ　Ｐａｄｄｌｅ　Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ　 Ｔｅ５ｔｅｒ）を用い、Ｒｏｔａｔｉｎｇ　Ｂａ５ｋｅｔ　Ａｓｓｅｍｂｌｙ　 （標準４０メ・ツシｚ／’スケ、＋−および標準３／８”直径シャフトでのＵＳ Ｐ法ｌ）により、５０ｒｐｍおよび３７．０°Ｃで、累積放出実験を行った。Ａ ＳＡの放出を、シミュレーシコンした胃液中の時間の関数としてモニターした。

ＢＥＣＫＭＡＮ　ＤＵ−６５分光光度計を用い、２４７ｒｖおよび３００ｎｓの 波長でＡＳＡの量を測定した。

０．５．１．０．２．０．３．０．４．０．５．０．６．０、および７．０時間 で、ＡＳＡの放出を測定した。製剤の放出のプロフィールを図１および図２に示 す。従来の３２５ｍｇアスピリンタブレ・ｙ）（ＨＰＣなし）の放出プロフィー ルもまた示す。

この結果より、従来のＡＳＡＳブタ・１トは半時間以内に９０％を越えるＡＳＡ を放出し、一方、本発明のベレ、ノドは、実験の期間（７時間）にわたり、ＡＳ Ａが安定して制御放出することが示された。

ＤＭＳ−４９−Ａをまた、雌のニューシーラント白ウサギの胃の刺激試験で評価 した。キンラジンおよびケタミノを、それぞれ５１１ｇ／ｋｇ〜８　ｍｇ／ｋｇ および３５ｍｇ／ｋｇ〜４０１ｇ／ｋｇ、筋肉内注射することにより、各ウサギ を麻酔した。次いで、腹部および頚部の範囲の毛を剃った。外科的切開を行い、 全曝露期間中にわたり麻酔を維持するために頚静脈にカテーテルを設置した。

ベントパルビタールナトリウムを必要量の１３謹ｇ／ｋｇ与えて、麻酔を維持し た。次いで、気管内にチューブを挿入し、正常の呼吸を容易にした。

麻酔した動物モデルにおいて、腸間膜血管系が無傷の状態で、結腸（盲腸のすぐ 近く）の切片を分離した。結腸切片の周りからおよそ１５ｃｍ〜２０ｃｍ離して 、２ケ所を結紮した。次いで、分離した切片を、血管系および神経系を傷っけな いように注意を払い、結紮間を切断することにより残っている腸から取り除いた 。分離した結腸切片の全長にわたって縦方向に切開し、そして糞便を取り除いた 。次いで、分離した結腸切片を、試験細胞の床（ｆｌｏｏｒ）を形成する三細胞 試験チャンバー（ｔｈｒｅｅ−ｃｅｌｌ　ｔｅｓｔ　ｃｈａｍｂｅｒ　）上に置 いた。試験細胞を、Ｍ。

ｄｅｌ　９７５　Ｈａｒｖａｒｄポンプを用いて、１分あたり２．２ｍｌの速度 で乳酸リンゲル溶液で連続的に潅流する。試験チャンバーを１時間平衡化して、 ３７°Ｃ（±２℃）の一定温度を維持する。１時間の平衡化ＭＭの後、試験材料 および／または正のコントロール材料（ｒＴｅｎ　Ｋｌ　、Ｇ、１．管を強く刺 激する市販のカリウム補足剤）を、コンピューターにより無作為に選択されたチ ャンバーに適用スる。コントロールチャンバーはリンゲル溶液のみの潅流とした 。試験材料および正のコントロール材料を固体網形で適用した。各試験細胞は、 全６時間の曝露期間中、リンゲル溶液で潅流され続ける。

６時間の＊ｉ期間にわたって送達されるアスピリンの全ミリグラム量が、正のコ ントロールによって供給されるアスピリンの全投与量に等しくなるように試験材 料の量を選択した。

６時間の連続的な曝露後、ベントパルビタールナトリウム約１００ｍｇ／ｋｇを 静脈注射することにより、各ウサギを安楽死させた。曝露した結腸の分離切片を 腸から取り出し、そして、刺激の程度（０〜４）および領域（０〜６．４０ｃ＋ ｓ”）の両方に対して肉眼で評価した。次いで、これらの２つの値を掛は合わせ て刺激指数（Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　Ｉｎｄｅｘ）　（応答の重度（ｓｅｖｅｒ ｉｔｙｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）および疾患した領域の組み合わせを反 映する）を計算する。結果を以下の表に示す。

乳酸リンゲル　０　０　０ アスピリン　４．００　４．４８　１７．９３ＤＭＳ−４９Ａ　２．９４　１． ６１　５．０７Ｔｅｎ−Ｋ　３．４４　４．１２　１６．２４上記のように、本 発明の製剤の平均刺激指数は、従来のアスピリン製剤および正のコントロール製 剤のそれの約１７３であった。

尖１１ｔ玄 本発明のアスピリン製剤レ、）を以下の４段階の手法に従って製造する： （１）　４０．０Ｇｍのアスピリン乾燥バラタ−，２５ｇ、　ＳＯＧ＋ａの乾燥 ヒドロキシプロピルセルロース（）ＩＰＣ）　、および１．５０Ｇｍの乾燥ステ アリン酸マグネシウムを組み合わせて１００メツンユまで粉砕し、そして適切な ブレングー中で混合する。

（２）３＋ｎｍの半球型ランドパンチ（１，ａｎｄｅｄ　ｐｕｎｃｈ）を備えた ロータリープレスを用いて、上記の混合物を圧縮して直径３ｍｍの本質的に球形 のベレットにする。より少量の損失を除けば、この手法では全重量が３００Ｇｍ になり、これは、約１０．０００個のベレットを表し、各重量は１ベレントあた り３ｈｇである。

（３）　７５０ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１００ｍのパウダーコーンス ターチ、８００ｍのラクトース、および５４．２５ＧｉのＨＰＣを組み合わせて あらかじめ全て乾燥し、ＰＫジブレンダ−中共に混合し、湿気から保護しながら 、不均一な大きさの成分の混合を確実にする。このブレンドを、この大きさに適 切なパンチおよびダイスを備えたロータリータブレットプレスを用いて、直径１ インチ、厚さ１７４インチのタブレットに圧縮し得、そして、この予備圧縮（［ スラッギングＪ　（ｓｌｕｇｇｉｎｇ））の手法により製造したタブレットを適 切なミル中で摩砕し、ふるい分けて大きさを揃え、不規則な表面の断面が約３１ １ＩＩ１１の本質的に均一な細粒の画分を製造する。無駄を省くために、細かす ぎる、または粗すぎる細粒を、予備圧縮、摩砕およびふるい分けの工程を通じて 再利用する。

（４）工程（２）で製造した３０００ｍのベレットと工程（３）て製造した１５ ０Ｇｍの細粒とを組み合わせて、ロータリープレスおよびわずかに凸面を有する タブレットパンチ、ならびにこの混合物４５ｆ）ａｇを受容するダイスボリュー ムセットを用いて、直径１．１ｃｍ、厚さ４．０ｍｍのわずかに凸面を有するタ ブレットに直接圧縮する。

このように製造されたタブレットは、摂取後、冑の中で２０分以内に分解し、１ ０個の球形ベレットを放出および分散し、３０分以内に直径１０１０１ｌ１まで 膨潤し、胃内貯留を容易にする。ベレットは、８時間〜１０時間の期間にわたっ て、４０＋ｍｇのアスピリンを胃腸管へ一斉に放出する。この間、アスピリンは 固体状態ではなく溶液状態で放出される。さらに、ベレットは胃の中で分散する 。分散および溶液状態での送達の両方が作用し、送達されたアスピリンからのＧ １．刺激を低減する。

夫ｉ匠主 本発明のアスピリンカプセルを、以下を除いて実施例２と同様の手法により調製 する： 工程（１）で用いる成分の量は、１１．ｌｌＧｍのアスピリン乾燥パウダ＋、２ ８７．３９Ｇｍの乾燥ヒドロキシプロピルセルロース、および１．５０ｍの乾燥 ステアリン酸マグネシウムである。

実施例２の工程（４）を以下の手法に置き換える：実施例２の工程（２）で製造 した３００Ｇｍのベレットをカプセル充填操作の原料として用い、直径３ＩＩＩ ｌｌの大きさの３６個の球を、各サイズゼロのゼラチンカプセルに充填する。

これらのカプセルは、摂取後、球を分散しながら迅速に分解し、８時間〜１０時 間の期間にわたり計４０−ｇを放出する。

支１興土 ４０、ＯＯＧｍの薬剤（アスピリン）を、２００Ｇ−の次クエン酸ビスマス（ｂ ｉｓｏ＋ｕｔｈ　５ｕｂｃｉｔｒａｔｅ）または次サリチル酸ビスマスで置き換 えること以外は実施例２を繰り返す。

支敷鳳ｌ 以下の成分を乾燥、粉砕、そして「ツインシェル」ブレングー中で２１０分間、 ブレンドする＝１１１、ｌｌＧｍのメトロニダゾール、１１１．１１Ｇｓの次ク エン酸ビスマス、１．５Ｇ＋ａのステアリン酸マグネシウム、およヒフ６、２８ Ｇｏ＋のヒドロキシエチルセルロース。

３ＩＩＩ１１の半球型ダイスを備えたロータリープレスを用いて、この混合物を 直径３ｍｍの球形ペレ・ノドに圧縮する。この手法では、それぞれが３０ｍｇの 重量で、約３００Ｇｎのペレット（約１０．０００個のペレット）が製造される 。各カプセルが３６個のベレ・ｙ）を含むように、これらのペレットをサイズゼ ロのゼラチンカプセルに充填する。摂取により、このようなカプセルは、Ｇ。

■、管内で迅速に分解してペレ・ノドを分散し、次いで、膨潤して胃内貯留を容 易にし、そして８時間〜１０時間の期間にわたって、４００ｍｇのメトロニダゾ ールと次クエン酸ビスマスとの両方を一斉に送達して潰瘍生成局在生物を根絶す る。

尖１匠旦 １１１、１１Ｇｎ＋の次クエン酸ビスマスを、同量のアモキシシリンで置き換え ること以外は実施例５を繰り返す。

友Ｉ匠Ｉ 最初の成分、およびそれらの量を以下のように置き換えること以外は実施例４を 繰り返す：　１３８．８９０ｍのアモキシシリン、５５．５５Ｇｍのラニチジン 、１．５０Ｇｍのステアリン酸マグネシウム、および１０４．０６Ｇｍのヒドロ キシプロピルセルロース。こうして製造した最終投与剤形は、８時間〜１０時間 の期間にわたり、５００ｍｇのアモキシシリンおよび２０ｈｇのラニチジンを送 達する。

Ｋ直匹主 ラニチジンを同量のシメチジンで置き換えること以外は実施例７を繰り返す。

犬血叢エ ラニチジンを同量のオメブラゾールで置き換えること以外は実施例７を繰り返す 。

Ｋ良丘上立 実施例２の工程（２）を以下のように置き換えること以外は実施例２の手法を繰 り返す。工程（１）のパウダー混合物を、最小量のグリセリン／水を用いて細粒 化し、そして機械的な押し出しおよび球形化により直径３ｍｍの球に加工する。

これを行うために、柔らかい塊をＬｕｗａ　Ｘｔｒｕｄａ　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ（ Ｌｕｖａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）から 押し出し、直径３■の連続した円柱状の押し出し物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）を製 造し；次いで、この押し出し物を、長さ対直径の比が１＝１の円柱状ペレットに 切り出し；次いで、これらのベレ・ＩトをＮ１ｃａスフェロナイザ−（ｓｐｈｅ ｒｏｎｉｚｅｒ）により直径３■の球に製造し、そして乾燥実ＭＰ＋１１ ７．５０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを６００ｍｇの水素化した植物油に置 き換えて、実施例２の工程（３）を繰り返す。

ＬＬ鯉上主 工程（１）の成分を、４００ｍのアスピリン、１５０ｍの塩化ナトリウム、２４ ３．５０ｍのヒドロキシエチルセルロース、およヒ１．５０ｍのステアリン酸マ グネシウムに置き換えて実施例２を繰り返す。

実１１汀１」ユ １５Ｇｍの塩化ナトリウムを同量の硫酸カリウムに置き換えて、実施例１２を繰 り返す。

友直鳳上土 実施例２を繰り返し、実施例２における工程（２）のロータリープレスは、凹面 パンチおよび円柱状キャビティを備え、これにより長球形または偏球形のいずれ かの圧縮物を生じる。

その円断面は３ＩＩＩＩｎ〜５１１ＩＩ１１であり、高さは３ＩＩＩＯ１〜５１ １Ｉ１１である。

実】１」上」一 工程（２）のロータリープレスによる圧縮方法を、適切な圧縮ユニットを備えた 型（Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ　Ｍａｌａｃｒｏｎ、　Ｂａｔａｖｉａ。

０ｈｉｏ）を用いた射出成形または圧縮成形によるペレット形成方法に置き換え て実施例２を繰り返す。

支五匠上立 工程（２）のロータリープレスによる圧縮方法を、ロートグラニユレータ−（Ｇ ｌａｔｔ　Ａｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、　Ｒａｍ５ｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒ ｓｅｙ）を用いたペレット形成方法に置き換えて実施例２を繰り工程（２）を以 下のように置き換えて実施例２を繰り返す：工程（１）の混合物をローラーコン パクタ−（ｒｏｌｌｅｒ　ｃｏｗｐａｃｔｏｒ）を用いて圧縮し、次いで、その 圧縮した塊を適切なミル中で摩砕して材料の粒径を小さくする。次いで、この材 料をふるい分けて選択的に分離し、そして、２１１Ｉｌ〜５１１１の大きさの範 囲内になる全ての粒子を蓄える。次いで、この大きさの範囲を越える、または下 回る材料を、最初の圧縮段階で再利用する。

実Ｕ ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースに置き換 えて、実施例２を繰り返す。

Ｋ嵐五工且 ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルセルロースに置き換えて、実 施例２を繰り返す。

１１」■」− ヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシエチルセルロースに置き換えて、実 施例２を繰り返す。

工程（１）の混合物を、１５０Ｇｍのメペリジン塩基と１５０６Ｉｌのヒドロキ シプロピルメチルセルロースとの混合物に置き換え、そして工程（２）を実施例 １の押し出し７球化の手法に置き換えて、実施例２を繰り返す。

Ｋｈ五ｌ主 工程（１）の混合物を、１０００ｍのカルバマゼピンＵＳＰと２００６ｍのヒド ロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。

従来のタブレ・ノドでは１日に３回または４回の投与が必要とされるのに対し、 製造した最終タブレットは、１日にｒ回または２回の投与で抗痙ψ性効果を持続 させ、さらに、心血管性疾虫、再生不良性貧血、および紅斑性発疹に対する薬剤 の副作用の強度を減少させる。

支１丘素主 工程（１）の混合物を、４０Ｇｍのフルオキシチン（ｆｌｕｏｘｉｔｉｎｅ）　 塩基と２６００ｍのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施 例２１を繰り返す。

従来のタブレフ）では１日に２回投与するのに対し、製造した最終タブレットは 、１日に１回の投与で抗うつ効果を持続させ、さらに、不眠症および胃の不調（ ｕｐｓｅｔ　ｓｔｏ＋ｎａｃｈ）に対する薬剤の副作用の強さを減少させる。

Ｌｈ叢主玉 工程（１）の混合物を、４０Ｇｔｓのロバスフチン（１ｏｖｏｓｔａｔｉｎ）と ２６００ｍのヒドロキシエチルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１ を繰り返す。

製造した最終タブレットは、１日に１回の投与でこの薬剤のコレステロール低下 効果を持続させ、胃腸、筋骨格、およびＣＮＳの副作用の強さを減少させる。

支監史主旦 工程（１）の混合物を、２０Ｇｍのオメブラゾールと２８０Ｇｍのヒドロキシエ チルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。

本発明の投与剤形は、酸に不安定な薬剤であるオメブラゾールの酸分解から、未 送達薬剤のりザーバーを保護する。

火良机主見 工程（１）の混合物を、６００ｉのジルチアゼムと２４０Ｇｍのヒドロキシエチ ルセルロースとの混合物に置き換えて、実施例２１を繰り返す。

製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出する 。そし°て球が胃の中で分散および膨潤して、系における胃内貯留を容易にする 。この心血管薬の効果はまた、１日１回の就寝時の投与で一晩持続する。従って 、被験体は多くの心臓発作の原因である早朝時の高血圧から守工程（１）の混合 物を、４００ｍのシサブリドと２６０Ｇｍのヒドロキシエチルセルロースとの混 合物に置き換えて、実施例２６を繰り返す。

製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出する 。そして球が胃の中で分散および膨潤して、薬剤の胃内貯留および薬剤の持続的 な監五煎効果を容易にする。この運動賦活調整剤の局所的送達を持続させること により、食道逆流疾患のより効果的な治療が提供される。

Ｋ権五主且 工程（１）の混合物を、５００ｍｇのカルシトニン、２８００ｍのヒドロキシエ チルセルロース、および４１４３ｍｇのグリセリルモノオレエートの混合物に置 き換えて、実施例２１を繰り返す。

製剤の調製において、まず最初にカルシトニンおよびグリセリルモノオレエート をよく混合し、次いで、この混合物をヒドロキシエチルセルロースに添加し、そ して混合する。

製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出し、 球が胃の中で分散および膨潤して、系における胃内貯留を容易にする。この可溶 性薬剤の制御送達は、グリセリルモノオレエートが存在することによって容易と なる。

本発明の送達系は、系が胃の中に貯留される間、不安定な薬剤であるカルシトニ ンを胃酸および胃の酵素の分解効果から保護する。さらに、薬剤の送達は、胃の 下部から十二指腸を介して、小腸の上部にかけて貯留される系（分子の吸収の最 も効果的な部位であり、この分子は大きいので他ではほとんど吸収されない）よ り連続的に提供される。大きなペプチドホルモンであるカルシトニンの十分量が この系より送達されると、経口投与から臨床的に有用である程度に吸収される。

そうでなければ、この薬剤は注射により投与されなければならない。

実３１虹１ 工程（１）の混合物を、１００ＧＩ１１のシクロスポリンＵＳＰ、　免疫抑制剤 、および２００６Ｉ１１のヒドロキシエチルセルロースの混合物に置き換えて、 実施例２１を繰り返す。

製造した最終タブレットは、摂取により分解し、その中に含まれる球を放出し、 球が冑の中で分散および膨潤して、胃内貯留を容易にし、そして長期間の組織曝 露時間を通じて、他の場合では吸収の困難なこの薬剤の吸収量を増大する。さら に、シクロスポリンを低レベルで連続的に送達することにより、肝要性、腎毒性 、および高血圧といった副作用が低減実施例１０を繰り返し、ここで、工程（１ ）の細粒化により２ｍｍの球（摂取され、胃液で膨潤の後、それらが胃腔の中に 貯留されないような十分に小さい大きさであるが、（ａ）制御送達の有用な持続 が提供され、そして（ｂ）系内の未使用薬剤の十分な保護が、有用な程度に提供 されるには十分な大きさである）に加工される。より小さな球を有する投与剤形 は、胃内貯留を必要としない薬剤の投与に有用である。

Ｋ蔓匠ｌ± 活性成分として炭酸カルシウムを用いる、本発明の持続放出性制酸タブレットを 以下のように調製する：（１）　ｔ５ＱＧＩＩの乾燥炭酸カル／ラム、１３００ ｍのヒドロキシエチルセルロース、および２０ｍのステアリン酸マグネシウムを 組み合わせて１００メソシユに粉砕し、そして適切なブレングー中で混合する。

（２）半球型キャビティ、ランドパンチおよびダイスを備えたロータリータブレ ットプレスを用いて、工程（１）の混合物を圧縮して直径４ａｍの本質的に球形 のベレットにする。少量の損失を除けば、この手法により全ベレット質量は約２ ８２Ｇ買になり、これは、それぞれが約２３５Ｂの重量である約１２００個のベ レットに相当する。

（３）工程（２）のベレットをゼラチンカプセル充填操作の原料として用い、１ ２個のベレットを各サイズゼロのカプセルに充填する。

これらのカプセルは、経口投与の後、ベレットを分散しながら迅速に分解し、ベ レットは迅速に膨潤して胃腔内の貯留を促進し、そして６時間〜８時間の期間に わたり、１．５Ｇｍの炭酸カルシウムの全てをその中に一斉に放出する。このよ うに制酸剤の胃への持続的放出は、夜間の胃過酸症および／または食道逆流疾患 にかかっている被験体が、局所的活性薬剤（つまり、全身的な副作用はない）の 就寝時の１回の投薬で一晩眠ることを可能にする。あるいは、このような被験体 にとってあまり魅力のないものは、睡眠を妨げる生活規制である、夜間における 従来の投薬法による複数投与、または胃酸の減少のために長期間作用する薬剤（ 例えば、シメチジンまたはラニチジン、これらは全身に作用し、その結果、副作 用を有する）を用いることのいずれかである。

（Ｅ）！Ｎ）　脣壬昇ｖｒｖ壺 国際調査報告 、ｍム、、、ＰＣＴ／ｕＳ　ｑｓｉｏｚ＜ｚａ、　、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１ ０２４２０フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　Ｃｆ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ。

ＵＡ、ＶＮ

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．非架橋のアルキル置換セルロース内に分散した固形状態の薬剤の多数の固形 粒子を含む、胃の中に薬剤溶液を放出するための持続放出性経口薬剤投与剤形で あって、（ｉ）胃液から水を吸収することにより、寸法的に制限なく膨潤して該 粒子の大きさが増大し、胃の中の摂取様式の維持が促進され、従って、それらの 胃内貯留が増大し、そして該粒子を滑らかし、さらにまた、それらの胃内貯留を 促進させ、（ｉｉ）該薬剤が該粒子内に存在する間に、吸収した胃液により該分 散した薬剤を溶解させ、そして生じる溶液を放出することにより、溶液内の薬剤 のみが胃の粘膜と接触するのを確実にし、（ｉｉｉ）該粒子中の溶解していない 薬剤を、胃の酵素またはｐＨの効果から保護することにより、分解していない薬 剤が胃および十二指腸に送達され、そして、（ｉｖ）その物理的な完全性を、該 薬剤が胃の中に放出される期間の少なくとも実質的な部分にわたって維持し、次 いで溶解する、持続放出性経口薬剤投与剤形。
2. ２．前記投与剤形が、摂取前はバックした塊の中に前記粒子を保持し、次いで、 胃液の中で迅速に分解して該粒子が胃の中で分散する、タブレットまたはカプセ ルの剤形である、請求項１に記載の投与剤形。
3. ３．前記セルロースが、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項１に記載の 投与剤形。
4. ４．前記薬剤がアスピリンであり、該薬剤の持続送達期間が、約１０時間から１ ４時間であり、そして送達されるアスピリンの全投与量が８００ｍｇから１４０ ０ｍｇである、請求項１に記載の投与剤形。
5. ５．前記薬剤がアスピリンであり、前記持続期間が４時間から１４時間であり、 そしてアスピリンの投与量が２０ｍｇから１００ｍｇである、請求項１に記載の 投与剤形。
6. ６．前記薬剤が、Ｈｉｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ根絶剤である、請求 項１に記載の投与剤形。
7. ７．前記根絶剤が、ビスマス塩、メトロニダゾール、アモキシシリン、またはそ れらの組み合わせである、請求項６に記載の投与剤形。
8. ８．前記根絶剤が、アモキシシリンまたはビスマス塩とオメプラゾール、Ｈ−２ アンタゴニスト、または制酸剤である、請求項６に記載の投与剤形。
9. ９．前記固形粒子が、最大寸法で直径が約１ｍｍから５ｍｍである、請求項１に 記載の投与剤形。
10. １０．前記固形粒子が、最大寸法で直径が約２０ｍｍから４ｍｍである、請求項 １に記載の投与剤形。
11. １１．前記投与剤形がタプレットであり、前記粒子が球状であって直径約１ｍｍ から５ｍｍであり、そして１つのタプレット中に約５個から２０個の数を有する 、請求項２に記載の投与剤形。
12. １２．前記投与剤形がカプセルであり、前記粒子が球状であって直径約１ｍｍか ら５ｍｍであり、そして１つのカプセル中に約１０個から２００個の数を有する 、請求項２に記載の投与剤形。
13. １３．前記投与剤形がタプレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約２ ｍｍから４ｍｍである、請求項１１に記載の投与剤形。
14. １４．前記投与剤形がタプレットであり、前記粒子が球状でありそして直径約２ ｍｍから４ｍｍである、請求項１２に記載の投与剤形。
15. １５．水の吸収を浸透圧的に引き起こし、それによって水中での膨潤の速度およ び程度を増大するのに十分なイオン化性膨潤剤を含有する、請求項１に記載の投 与剤形。
16. １６．前記膨潤剤が塩化ナトリウムであり、そして約１重量％から５重量％の濃 度で前記粒子中に存在する、請求項１５に記載の投与剤形。
17. １７．前記タブレットまたは前記カプセル中の粒子が、第１の薬剤を含有し、そ して、該タブレットまたは該カプセルはまた、非架橋アルキル置換セルロース内 に分散する、該第１の薬剤と異なる第２の薬剤を含有する粒子を含む、請求項２ に記載の投与剤形。
18. １８．前記第１の薬剤粒子の数が、前記第２の薬剤粒子の数と異なり、該粒子の 数が、該第１の薬剤および該第２の薬剤の各々の所望の送達投与量を提供するよ うに選択される、請求項１７に記載の投与剤形。
19. １９．前記第１の薬剤粒子が、第１のセルロースポリマーを含有し、そして前記 第２の薬剤粒子が、該第１の薬剤ポリマーと異なる第２のセルロースポリマーを 含有し、該ポリマーが、該第１の薬剤および該第２の薬剤の所望の放出速度を提 供するように選択される、請求項１７に記載の投与剤形。
20. ２０．前記薬剤が、その水の溶解度のために所望するよりも大きい放出速度を有 し、そして、該薬剤の放出速度をより低い速度に減少させるのに十分なグリセリ ンの長鎖脂肪酸エステルを含む、請求項１に記載の投与剤形。
21. ２１．前記薬剤が塩化カリウムである、請求項２０に記載の投与剤形。
22. ２２．前記薬剤がペプチドである、請求項２０に記載の投与剤形。
23. ２３．前記グリセリルエステルが、グリセリルモノオレエート、グリセリルベヘ ネート、およびグリセリルモノステアレートから選択され、該選択されたエステ ル／薬剤の比が、薬剤１モルあたり、エステルが約０．５モルから４モルである 、請求項２０に記載の投与剤形。
24. ２４．前記薬剤がシサプリドである、請求項１に記載の投与剤形。
25. ２５．前記薬剤が炭酸カルシウムである、請求項１に記載の投与剤形。
26. ２６．前記薬剤が次サリチル酸ビスマスである、請求項１に記載の投与剤形。
27. ２７．前記薬剤がナプロキセンである、請求項１に記載の投与剤形。
28. ２８．請求項１に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に 被験体に導入する工程を包含する、胃腸管を通じて酸に不安定な薬剤を送達する 方法であって、保護されていない固形状態の薬剤は、注射による投与を必要とす る程、胃腸管内において十分に酵素または酸に不安定である、方法。
29. ２９．請求項１に記載の投与剤形を提供する工程、および該投与剤形を経口的に 被験体に導入する工程を包含する、薬剤の副作用および投与回数を減少させる、 方法。