JPH07507137A - ヘパリン選択性重合体膜電極 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘパリン選択性重合体膜電極 １豆立１１ 本発明は一般に重合体膜型イオン選択性電極に関し。

さらに詳しくはヘパリンのようなポリイオン性巨大分子の監視に適する重合体膜 型イオン選択性電極に関する。

重合体膜型イオン選択性電極は、未希釈全血中のＣａ”、Ｎａ”、Ｋ＋、Ｌｉ” 、Ｈ”、ＣＩ−のような臨床上重要な小イオンの水準を精確に測定するために、 商業的生物医学機器で現在日常的に使われている。このイオン選択性電極は、典 型的にはイオン交換物質またはイオン錯化剤を含む高度に可塑化された重合体マ トリックス材料からなっている。イオン交換物質はトリドデシルメチルアンモニ ウムクロリド（ＴＤＭＡＣ）のような四級アンモニウム塩であることができる。

ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）は、小イオン検出のための固体または液体膜電極の技 術で使われるふつうの重合体膜マトリックス材料である（たとえば米国特許Ｎｏ 、４゜８６１．４５５．　または　Ｈａｒｔｗａｎら、　「親油性メチル（トリ ーローアルキル）アンモニウム化合物に基づく塩化物イオン選択性液体膜電極お よび血清測定へのその応用性」、Ｍｉｋｒｏｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　［Ｖｅ ｉｎ］、１９７８１［２３５−２４６参照）。

蛋白質や医薬のような大きな生体分子の検出のため、免疫に基づくバイオセンサ ーを含めて類似のセンサーを開発する努力はずっと不成功であった。最も困難な 問題の一つは、望む分析物に対して顕著で特異的かつ可逆的な電気化学応答を生 じる適当な錯化剤および膜化学を確認することであった。巨大生体分子に対して 特異的な錯化剤を確認しても、その巨大分子イオンとの相互作用が大きな分子ゆ えのむしろ低い移動度にうち勝つ程強くて有意の電気化学応答を生じるかどうか は問題として残る。理論的には、イオン選択性電極膜の感度と選択性とは、分析 物イオンの移動度と、イオン錯化剤と分析物イオンとの間の相互作用の強さとの 両者に支配される。さらに、血液試料中の塩化物イオンのような小イオンの高濃 度から生じる強い妨害が、膜の応答を左右する可能性がある。

特に臨床上重要な分析物は、ポリアニオン性巨大分子のヘパリンである。ヘパリ ンは、外科手術および体外療法において、および手術または出産後の血栓塞栓症 の予防に広く使われる抗凝固薬である。ヘパリンは、平均分子量１５，０００ダ ルトンをもつグリコサミノグリカンと呼ばれる多分散（５，０００〜ａｏ、ｏｏ ｏダルトン範囲の分子量）直鎖アニオン性ムコ多糖の仲間である。

グリコサミノグリカンは、グリコサミン残基と硫酸化（Ｓ０３）および非硫酸化 つロン酸／イズロン酸とが交互に結合した共重合体である。

ヘパリン投与の主な副作用は出血である。事実、患者における医薬関連死亡に関 するＢｏｓｔｏｎ　ＣＣｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅＤｒｕ　５ｕｒｖｅｉｌｌａ ｎｃｅ　Ｐｒｏｇｒａｍによる調査は、ヘパリンがそこそこに健康な患者におけ る薬物死亡の大部分の原因となる医薬であることを示した。この疾患生起可能性 から、外科手術中における血清中のヘパリン水準を連続的に精確に測定する手段 が大いに必要である。不幸にも、現在生理的ヘパリン水準を直接かつ迅速に詔定 するのに適した方法は存在しない、活性化凝固時間（＾ｃｔｉｖａｔｅｄＣ１ｏ ｔｔｉｎｇ　Ｔｉｍｅ）　のような、現在使えるヘパリンアッセイは、すべて血 液凝固時間に基づいている。さらに、従来技術のアッセイは、ヘパリンに特異的 でなく、速度、精度、コンシスチンシー、および確立した生化学に欠けている。

さらに、凝固時間に基づくヘパリンアッセイは、血液ヘパリン水準を直接測定で きないから、関連の出血合併症におけるヘパリンの役割および「ヘパリンリバウ ンド」現象の機構はこれまで確認されてきていない。

そこで、１！床の実際および医学研究の両者において、ヘパリンの水準の直接測 定法が必要である。

四級アンモニウム＠ＴＤＭＡＣは、ヘパリンと結合しまたは錯化することが知ら れている。事実、ＴＤＭＡＣを被覆または含浸した重合体表面をヘパリン化する ことによって、抗凝固生体材料を製造することは、医学技術でよく知られている 。ＴＤＭＡＣは、最も強力なヘパリン拮抗体の一つと考えられている合成ポリ四 級アンモニウム塩のポリブレンに著しく構造が似ている。ＴＤＭＡＣは、小イオ ン検出用の従来の膜電極において、陰イオン交換物質として使われてきたが、ヘ パリンのような巨大分子をＴＤＭＡＣをドープしたＰＶＣ膜で直接検出できると いうようなことは当該技術においては全く示唆されない。

そこで、本発明の目的は、イオン性巨大分子用の電気化学センサーを提供するに ある。

本発明の別の目的は、全血または血漿中のヘパリンの直接測定用電気化学センサ ーを提供するにある。

本発明の目的はまた、予想される臨床的に適切な濃度範囲で精確である、全血ま たは血漿中のヘパリンの直接測定用電気化学センサーを提供することである。

本発明のさらなる目的は、適当な動的応答特性をもつ、すなわち迅速にイオン濃 度の変化に応答し、すぐにベースラインに戻り、したがって連続生体内監視に適 する、全血または血漿中のヘパリンの直接測定用電気化学センサーを提供するこ とである。

さらに、本発明の目的は、ＣＩ−および他の陰イオン不純物の存在においても、 ヘパリン巨大分子に特異的選択性をもつ重合体膜電極を提供するにある。

１１立１」 上記および他の目的は本発明によって達成され、その一実施態様では１重合体マ トリックス材料、ヘパリン検出に適した陰イオン交換物質、可塑剤から形成され る。

イオン性巨大分子、特にヘパリン用の陰イオン交換膜が提供される。陰イオン交 換物質は、可塑化された重合体塑剤が重合体マトリックス材料と相容性であるこ とが重マトリックス材料に分散または溶解される。

ＰＶＣは、本発明の陰イオン交換膜の重合体マトリックス材料として使うとき、 ヘパリンに対する電位差応答を生じることが見出された。ここでの実施例は、重 合体マトリックス材料としてＰＶｃを使った配合物に関するものであるが、他の 膜形成疎水性重合体も適当なマトリックス材料であることを特に理解すべきであ る。電極膜に使われる型の種々の重合体材料、たとえばポリエチレン、ポリ（１ ，２−ブタジェン）のようなエチレン不飽和単量体の重合体および共重合体、あ るいはポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンのような重縮合重合体などの合 成および天然の重合体材料を使用できる。上記種々の重合体には、限定されるわ けではないが、特にポリウレタン、三酢酸セルロース、ポリビニルアルコール／ ポリ塩化ビニル共重合体が含まれる。身体挿入用では、重合体マトリックス材料 は生体適合性でなければならない。

混合物の均一性を保つために、　１種以上の可塑剤を膜組成物に使用できる。特 に好ましい可塑剤はセバシン酸ジオクチル（ＤＯ５）である。しかし、他の可塑 剤も本発明に従う陰イオン交換膜の製造に適する。そのような他の可塑剤には、 限定されるわけではないが、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソ プロピル、　フタル酸ジイソオクチル、および表２に挙げた他の可塑剤が含まれ る。重合体膜用の可塑剤の選択においては、可塑剤、および陰イオン交換物質の 均一溶液として、陰イ要である。非相容性は、たとえば硬化中における可塑剤の しみ出しとして現れる。

陰イオン交換物質は、好ましくは四級アンモニウム塩である０本発明の特に好ま しい実施態様においては、最適結果を生じる四級アンモニウム塩はＴＤＭＡＣお よびａｌｉｑｕａｔ　３３６　（）リオクチルメチルアンモニウムクロリド）で ある、電位差応答を生じる他の四級アンモニウム塩には、限定されるわけではな いが、トリメチルフェニルアンモニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアン モニウムプロミド、テトラメチルアンモニウム、ポリブレン、および表３に挙げ た他の四級アンモニウム塩が含まれる。四級アンモニウム塩に加えて、四級ホス ホニウム塩または四級アルソニウム塩を１本発明の実施に使用できる。

選択性と感度とは、重合体膜の内容物により影響を受ける。好ましい実施態様に おいては、ヘパリンに対する電位差応答は１重合体マトリックス材料３０〜７０ 重量％、可塑剤３０〜７０重量％、および四級アンモニウム塩０．　１〜１２重 量％からなる膜で観察された。特に好ましい実施態様は、ｐｖｃ約６５重量％、 ＤＯＳ約３３重量％、ＴＤＭＡＣｌ、４〜２．０重量％からなる。

ある種の好ましい実施態様では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）のような適当な有機溶剤中の１重合体マトリックス材料 、可オン交換膜を製造する。上記溶液は薄膜に注型するのに適している。薄膜は 、下記に述べるように電極ボデーにとりつける寸法に切断できる。典型的には、 膜厚さは。

約１００〜３００μｍの範囲、好ましくは約２００μｍである。

特定の装置態様においては１本発明の原理に従って構成されるイオン選択性膜を 有する型の膜電極は、（ａ）参照溶液を含むハウジング。

（ｂ）参照溶液中に配置され、電位差針およびＡｇ／ＡｇＣに重接金型参照電極 のような参照電極に電気的に接続されるように、ハウジング内に設けられたＡｇ ／ＡｇＣ１電極のような電極、 （Ｃ）ハウジング内部の参照溶液をシールし、ハウジング外部の試料溶液と接触 するように、ハウジングの一端に配置された本発明のヘパリン選択性膜からなる 。

別の装置態様では、陰イオン交換膜溶液を、導電線のような導電金属基体または 表面に成層または被覆する。

本発明の使用方法においては、液媒体中のヘパリン濃度を１本発明の原理に従っ て製造された膜電極を使って、その電位差応答の関数として測定する。液体媒体 は、血液または血液成分のような体液であることができる。

■の　細な　日 特別の実施Ｓ＊の次の実施例を参照することにより、本発明の理解を増すことが できる。

来」Ｌ男」工 特に好ましい特別の実施態様においては、ＴＤＭＡＣ１，５重量％。

ＰＶＣ６５，７重量％、 セバシン酸ジオクチル（ＤＯ３）３２．８重量％からなるヘパリン選択性重合体 膜をつくった。

ＰＶＣ１３２ｍｇ、　ＤＯ３６６ｍｇ、　ＴＤＭＡＣ３〜４ｍｇをＴ　ＨＦ溶剤 約１．５ｍｌに溶解して、重合体注型溶液をつ（った。この溶液を、ガラススラ イド上のガラスリング（内径＝２２ｍｍ）に注型した。溶剤を例えば−夜で蒸発 させ、厚さ約２００ｕｍの薄膜を形成した図１は、ヘパリン選択性重合体膜電極 １０で分析物溶液を測定するための装置の模式図である。本発明のこの実施態様 においては、本発明の原理に従って構成された薄いヘパリン選択性重合体ＷＡ１ ５を、通常の　Ｐｈ１ｌｉｐｓＩＳＷ−５６１電極ボデー１５　（にＩＨＩ）ｌ Ｂｓｅｒｅｉ　Ｍｏ１ｌｅｒ、チューリッヒ、スイスから入手できる）の先端に とり付ける。電極ボデー１６は、参照溶液１７、この場合０．０１５Ｍ　ＮａＣ １を入れるハウジング１４、および参照溶液１７中に配置されて電４９１２によ り電位差計１１および参照電極２０、この場合Ａ　ｇ　／　Ａ　ｇ　Ｃｌ二重接 合型参照電極に電気接続されているＡｇ／ＡｇＣ＋電極１８を含んでいる。

図１において、試料容器１９内に含まれる試料溶液１３中の分析物の電位差応答 は、室温（約２２℃）で、外部Ａｇ／ＡｇＣに重接金型参照電極２０に対して測 定された。全実験中、試料溶液１３を磁製かんはん棒２１でかきまぜた。

ヘパリン選択性重合体膜１５は、試料溶液１３と参照溶液１７間の界面として働 く。図２は、図１のヘパリン選択性重合体膜電極の操作中の、ヘパリン選択性重 合体膜および溶液界面の模式図である。

図３は、夫々の生理的濃度範囲にわたり、Ｃ１−イオンおよびヘパリンに対する ヘパリン選択性電極（実施例１のような）の応答特性を示すグラフである。ΔＥ は。

０．１２ＮＡＣ１中で読まれる絶対電位（すなわち添加ヘパリンなしまたは塩化 物濃度変化なしての）に対する電位変化（ｍＶ）（すなわちセル電位）を示す。

ΔＥは分析物濃度（Ｕ／ｍｌ）の対数に対しプロットする。データは二つの異な る電極から二重で得られ、平均上標準偏差（ＳＤ）としてプロットした。図３で 、線（Ａ）は０．０９〜０．１２Ｍの真皮範囲でのＮａＣ１溶液に対する応答（ データ点は「口」で示す）であり、線（Ｂ）はヘパリンと０．１２Ｍ　ＮａＣ１ の水溶液に対する応答（データ点は「○」で示す）である。

試料生塩化物イオンの高水準（０，１２Ｍ）の存在にも拘らず１本発明のヘパリ ン選択性電極は、当該水溶液中の著しく低水準のヘパリンに感度を示した。０． ２〜１、ＯＵ／ｍｌヘパリン濃度範囲を含む直線領域が図３、線（Ｂ）で認めら れる。可塑剤３０〜４０重量％を配合された膜は、夫々の生理的濃度範囲にわた り、塩化物イオンに対し高度に硫酸化されたヘパリンの巨大分子に選択的電位差 応答を示す。この電極は、０．１２Ｍ塩化物イオンの存在においても、低水準（ ０，２〜１．ＯＵ／　ｍ　ｌ　）のヘパリンを検出する。

ヘパリン−ＴＤＭＡＣ相互作用を封鎖するために、薄い透析膜（分子量カット＝ １２，０００ダルトン）を重合体膜の外面上にかぶせると、へ！＜リンに対する 応答番よ認められなかった。さらに、ヘパリン試料にプロタミンを添加すると、 直ちに電極電位は一層正方向に移動した。プロタミンは、静電的相互作用により ヘノ（リンを結合する臨床的に使われるヘパリン拮抗体であり、そこで溶液中の 遊離ヘパリンの活性を減らす。これらの観察番よ、本発明のヘパリン選択性電極 が、ヘパリン巨大分子に直接応答しており、ヘパリン試料中に存在できる小さな イオン不純物に応答していないことを示して０る。

図４は、クエン酸添加の新鮮なヒト血漿試料中のへ）くリンに対するヘパリン選 択性電極の応答特性を示すグラフである。電位変化へＥ（ｍＶ）をへ！（リン濃 度（Ｕ／ｍｌ）の対数に対しプロットする。図４に示したプロットは、試験濃度 範囲（１，０〜９．８Ｕ／ｍｌ）にわたり、電位変化とヘパリン濃度の対数の間 には直線関係（ｒ２＝０．９９）があることを示している。大抵の外科手術で遭 遇するヘパリン水準は１．　０〜８．ＯＵ／ｍｌの範囲内である。そこで２本発 明のへノ（リン選択性電極の感度は臨床目的に適している。

広い範囲の関連分子種に対するヘパリン選択性電極の応答を測定し、結果を表１ に示す、上記関連種は、グリコサミノグリカン類似体のデルマチン硫ＩＩ　ｌ！ 　（Ｄｅｒｍ−５）、コンドロイチン硫ｌ１２塩Ａ　（Ｃｈｏｎ−＾）、ヒアル ロンａ（Ｈｙａ）　を含む、他の試験した化学種は、高度に硫酸化したアニオン 重合体のポリ（ビニルスルフアート）　（ｐｖＳ）、および硫酸化および非硫酸 化グルコサミン残基（ヘパリンの主単糖構築ブロック）であった、全試験化合物 は０．１２Ｍ　ＮａＣ１溶液中で同一濃度（１２μｇ／ｍ１）でつくった。ヘパ リンに対しては、１２μｇ／ｍ１は１，２Ｕ／ｍ１ｍ床活性にほぼ相当する。こ とわらない限り、化合物はナトリウム塩形であった。

表　１ 種々の化合物に対するヘパリンセンサーの電位差応答表１から、ヘパリンに対す る電位差応答は、他の化学種で観察された応答よりも優れていた。他のグルコサ ミン類似体では、その硫酸塩含量に直接相関して応答が減少した。しかし、電極 は、Ｐｖｃが６２重量％までの硫酸塩を含んでいる事実にも拘らず、Ｐｖｃに対 しては沼定できる応答を示さなかった。同様に、グルコサミン残基のどれも検出 できる電位差信号を生じなかった。理論に拘束されることを望まないが、ヘパリ ンの硫酸化グルコサミン残基への好ましい抽出は、疎水性膜中の多数の固定の正 荷電トリドデシルアンモニウム部位と同時に相互作用するヘパリンの能力に帰因 できる（図２参照）。

これに対し、ＰＶＳに対する応答の欠如は、疎水性有機膜による抽出を妨げるＰ ｖＳのむしろ親水性に帰することができる。イオン交換体に基づく膜電極での前 の研究は、応答機構が基質の有機膜用への抽出、および錯化剤部位における基質 の付随するイオン対を含むことを暗示した。イオン交換抽出の平衡定数は、観察 された電極選択性を指図しているようにみえる。

支１五ユ 異なる可塑剤で可塑化した種々のヘパリン選択性重合体膜組成物のヘパリンへの 電位差応答を表２にまとめた。表２の組成物は、基本的にはＰＶＣ６６ｍｇ、可 塑剤約１３２　ｍ　ｇ、四級アンモニウム塩として　＾１ｉｑｕａｔ３３６の６ ｍｇからなる。種々の成分の重量％を表のがっこ内に示す。電位応答は、０．　 １５Ｍ　ＮａＣｌ水溶液および０．１５Ｍ　ＮａＣ１水溶液中のヘパリン６．９ Ｕ／　ｍ　ｌの間のΔＥ　（ｍＶ）として表に示す。

表−−ス ヘパリンに対する電位差応答およびＰ　Ｖ　Ｃ６６ｍ　ｇ、可塑剤１３２　ｍ　 ｇ、Ａ１１ｑｕａｔ３３６の６ｍｇからなる膜の組成種々の可塑剤で可塑化した ＰｖＣ膜で、著しい電位差応答を達成できることを１表２は示している。特に、 膜（ｉ）、　（ｏ）、（ｐ）で優れた応答が観察された。

１見直Ｊ 異なる四級アンモニウム塩をドープした種々のヘパリン選択性重合体膜組成物の 電位差応答を表３にまとめた、ａ３の組ｊｉｉ物は、基本的１．ｍ　１．ｔ　Ｐ 　Ｖ　Ｃ６６ｍ　ｇ、Ｄ　ＯＳ約１３２　ｍ　ｇ、四級アンモニウム塩６ｍｇか らなる。得られた膜中の種々の成分の重量％を表のかっこ内に示す、電位応答を 、０．１５Ｍ　ＮａＣ１水溶液および０゜１５Ｍ　ＮａＣ１水溶液中のヘパリン ６．９Ｕ／ｍｌの間のΔＥ　（ｍＶ）として表に示す０種々の四級アンモニウム 塩で、著しい電位差応答を達成できることを１表３は示している。膜（ｊ）、　 （ｋ）で優れた応答が達成さ表−一旦 ヘパリンに対する電位差応答およびＰＶＣ６６ｍｇ、ＤＯ８約１３２　ｍ　ｇ、 四級アンモニウム塩６ｍｇからなる膜の組成 叉」１１Ｌユ 本発明に従ってつくったヘパリン選、択性重合体膜電極を、ヒト全血からなる試 料で試験した。結果を図５に示す。図５は、異なる水準のヘパリンな含む未希釈 ヒト血液の試料に対するヘパリン選択性電極の応答特性を示すグラフである。電 位ｍＶを時間に対しプロットした。比較のため、　１５分増分を図で印をつけた 。

文字（ａ）〜（ｉ）で示した試料は、−患者から臨床試料として得た。一定量の 全血を患者からとり出し、ヘパリンを含まない試料（ａ）と種々の添装置のヘパ リンを含む試料（ｂ）〜（ｇ）に分割した。ついで、ヘパリンを患者に投与し、 本発明のヘパリン選択性重合体膜電極を使って血液中のヘパリン濃度を臨床評価 するために、第２の試料（ｈ）を抜きとった。次に、プロタミンを患者に投与し 、ヘパリンを中和し、第３の試料（ｉ）を抜きとった。試料内容物を次にまとめ た。

（ａ）全血、ヘパリンなし くｂ）全血、ヘパリン１．ｏＯＵ／ｍｌ濃度（ｃ）全血、ヘパリン１．５８Ｕ／ ｍｌ濃度（ｄ）全血、ヘパリン２．５１Ｕ／ｍｌ濃度（ｅ）全血、ヘパリン３． ９８Ｕ／ｍｌ濃度（ｆ）全血、ヘパリン６．３１Ｕ／ｍｌ濃度（ｇ）全血、ヘパ リン　ＩＯＵ／ｍｌ濃度（ｈ）全血、ヘパリン濃度未知 （ｉ）全血、プロタミンで中和、残存ヘパリン濃度未知図５で、試料（ｈ）およ び（ｉ）中のヘパリンに対する電極の応答は、１分未満内で安定である。試料（ ｈ）および（ｉ）の実際のヘパリン含量の凝固時間に基づく評価は、予め作製し た校正曲線で電極を使って測定したヘパリン濃度とよい相関をもつ。

洗い出し時間、すなわち電極表面に結合したヘパリンを解離するため２ＭＮａＣ １溶液を使って信号をベースラインに戻すのに要する時間は１図５に記録した結 果に対しては５分未満であった。一層高い濃度のＮａＣ１溶液では、一層短い洗 い出し時間が可能である。

本発明のヘパリン選択性重合体膜センサーは、ヘパリンに対し迅速な信頼性のあ る電位差応答を示す、動的応答時間は、未希釈のヒト血漿または血液試料中の臨 床的に重要なヘパリン濃度で１分未満である。ベースライン電位へ戻る時間は５ 分未満である。従って、ヘパリン選択性重合体膜センサーは、１回使用の処分で きる装置として、またはヘパリン化血液に対する応答を、分離した試料測定の間 で高濃度塩溶液でフラッシュすることにより取り消すことのできる機器系内の一 層永久的センサーとして、使うのに適している。ある種の実施態様では、ヘパリ ン選択性重合体膜センサーを、連続的生体内監視に適合させることができる。

本発明を特別の実施態様と応用に関し記載してきたが、この教えに従って、当業 者は本発明の範囲を越えることなくまたは精神を逸脱することなく、追加の実施 態様を生成できる。従って、図面および説明は本発明の理解を容易にするために 提供したものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。

図面の簡単な説明 添付図面に関連する次の詳細な説明により、本発明の理解は容易である。

図１は１本発明のヘパリン選択性重合体膜電極による分析物溶液測定用の装置を 模式的に示す。

図２は、図１のヘパリン選択性重合体膜電極の操作中の、ヘパリン選択性重合体 膜および溶液界面を模式的に示す。

図３は、夫々の生理的濃度範囲にわたって、Ｃ１−イオン（ＩｉＡ）およびヘパ リン（線Ｂ）に対するヘパリン選択性電極の応答特性を示すグラフである。もと のセル電位からの電位変化（ΔＥ）ｍＶを、ｍ１当たりの臨床活性単位（Ｕ／ｍ ｌ）での分析物の濃度の対数に対しプロットしである。

図４は、クエン酸を添加した新鮮なヒト血漿試料中のヘパリンに対するヘパリン 選択性電極の応答特性を示すグラフである。

図５は、未希釈ヒト血液試料に対するヘパリン選択性電極の応答特性を示すグラ フである。

ＦＩＧ、Ｉ ＦＩＧ、２ ヘパリン′ ＦＩＧ、３ ＬＯＧ　［Ｃ１３９Ｍ ＬＯＧ　［ヘパリン］　、　Ｕ／＊Ｊ ＬＯＧ　［〜（りン］　、　Ｕ／Ｉ１１ＦＩＧ、５ 時間（分） フロントページの続き （７２）発明者　ヤン、ヴイクター、シー。

アメリカ合衆国、　４８１０５　ミシガン、アンアーバー、タンゲルウッド　ド ライヴ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．重合体マトリックス材料、陰イオン交換物質、および可塑剤の混合物からな り、ヘパリンに選択性のイオン選択性電極膜。 ２．陰イオン交換物質が、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、および四 級アルソニウム塩からなる群がら選はれる請求項１の電極膜。 ３．陰イオン交換物質が四扱アンモニウム塩である請求項２の電極膜。 ４．四級アンモニウム塩が、トリエチルフェニルアンモニウムヨージド、テトラ ベンチルアンモニウムブロミド、トリメチルフェニルアンモニウム、ジメチルジ オクタデシルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミドクロ リド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラェチルアンモニウ ムペルクロラート、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニ ウムヨージド、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、ポリブレン、トリオ クチルメチルアンモニウムクロリドからなる群から選はれる請求項３の電極膜。 ５．四級アンモニウム塩がトリドデシルメチルアンモニウムクロリドである請求 項４の電極膜。 ６．重合体マトリックス材料がポリビニル、ポリウレタン、三酢酸セルロース、 ポリビニルアルコール／ポリ塩化ビニル共重合体からなる群から選ばれる請求項 １の電極膜。 ７．重合体マトリックス材料がポリ塩化ビニルである請求項６の電極膜。 ８．可塑剤が、アジピン酸ジカプリル、アゼライン酸ジ−ｎ−ヘキシル、ジプロ ピレングリコールジベンゾアート、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、２−エチルヘキ シルエポキシタラート、ジ（２−エチルヘキシルマレアート）ジオクチルマレア ート、トリ（ｎ−オクチル、ｎ−デシル）トリメリタート、オレイン酸メチル、 パルミチン酸イソプロピル、ｔ−ブチルフェニルジフェニルホスファート、ブチ ルオクチルフタラート、フタル酸ジイソオクチル、グリセリルトリアセチルリシ ノレアート、セパシン酸ジブチル、イソステアリン酸イソプロピル、セバシン酸 ジオクチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジプチル、および。−ニトロフェニ ルオクチルェーテルからなる畔から選ばれる請求項１の電極膜。 ９．可塑剤がセバシン酸ジオクチルである請求項８の電極膜。 １０．重合体マトリックス材料３０〜７０重量％、可塑剤３０〜７０重量％、陰 イオン交換物質０．１〜１２重量％からなり、ヘパリンに選択性のイオン選択性 電極膜１１．蔭イオン交換物質が、トリエチルフェニルアンモニウムヨージド、 テトラペンチルアンモニウムプロミド、トリメチルフェニルアンモニウム、ジメ チルジオクタデシルアンモニウムプロミド、テトラオクチルアンモニウムプロミ ドクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムプロミド、テトラエチルアン モニウムペルクロラート、テトラメチルアンモニウムプロミド、テトラプチルア ンモニウムヨージド、トリドデシルメチルアンモニウムクロリド、ポリブレン、 およびトリオクチルメチルアンモニウムクロリドからなる群から選ばれる四級ア ンモニウム塩である請求項１０の電極膜。 １２．四級アンモニウム塩がトリドデシルメチルアンモニウムクロリドである請 求項１１の電極膜。 １３．重合体マトリックス材料が、ポリビニル、ポリウレタン、三酢酸セルロー ス、およびポリビニルアルコール／ポリ塩化ビニル共重合体からなる群から選ば れる請求項１０の電極膜。 １４．重合体マトリックス材料がポリ塩化ビニルである請求項１３の電極膜。 １５．可塑剤が、アジピン酸ジカプリル、アゼライン酸ジ−ｎ−ヘキシル、ジプ ロピレングリコールジベンゾアート、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、２−エチルヘ キシルエポキシタラート、ジ（２−エチルヘキシルマレアート）ジオクチルマレ アート、トリ（ｎ−オクチル、ｎ−デシル）トリメリタート、オレイン酸メチル 、パルミチン酸イソプロピル、ｔ−ブチルフェニルジフェニルホスファート、ブ チルオクチルフタラート、フタル酸ジイソオクチル、グリセリルトリアセチルリ シノレアート、セパシン酸ジブチル、イソステアリン酸イソプロピル、セバシン 酸ジオクチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジプチル、および。−ニトロフェ ニルオクチルエーテルからなる群から選ばれる請求項１０の電極膜。 １６．可塑剤がセバシン酸ジオクチルである請求項１５の電極膜。 １７．トリドデシルメチルアンモニウムクロリド約１．４〜２．０重量％、ポリ 塩化ビニル約６５重量％、およびセパシン酸ジオクチル約３３重量％からなり、 ヘパリンに対し選択性をもつ電極膜。 １８．（ａ）液媒体と非反応性の重合体マトリックス材料、陰イオン交換物質、 および可塑剤からなるイオン選択性膜を有する型の膜電極と、未知量のヘパリン を含む液媒体とを接触させ、 （ｂ）液媒体中のヘパリン濃度を示す電位差応答を測定することからなる、電位 差応答の関数として液媒体中のヘパリンの測定法。 １９．膜電極のイオン選択性膜が、量合体マトリックス材料３０〜７０重量％、 可塑剤３０〜７０重量％、陰イオン交換物質０．１〜１２重量％からなる請求項 １８のヘパリンの測定法。 ２０．可塑剤が膜物質の約４０重量％未溝の量で存在する請求項１９のヘパリン の測定法。 ２１．液媒体が体液である請求項１８の方法。 ２２．体液が血液である請求項２１の方法。 ２３．（ａ）参照溶液を含むハウジング、（ｂ）参照溶液中に配置されるように ハウジング内に設けられた電極、 （ｃ）液媒体と非反応性の重合体マトリックス材料、陰イオン交換物質、および 可塑剤からなりヘパリンに対し選択性であるイオン選択性膜を、ハウジング内部 の参照溶液をシールし、ハウジング外部の試料溶液と接触するようにハウジング の一端に配置することからなる、イオン選択性膜電極。 ２４．導電性基質、上記導電性基質と接着するように配置された膜物質からなり 、上記膜物質が液媒体と非反応性の重合体マトリックス材料、陰イオン交換物質 、可塑剤からなり、ヘパリンに対し選択性である、電位差応答の関数として液媒 体中のヘパリン濃度測定用の固体膜電極。