JPH07507277A - ピペリジンジオン誘導体の立体特異的加水分解方法 - Google Patents
ピペリジンジオン誘導体の立体特異的加水分解方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ピペリジンジオン誘導体の立体特異的加水分解方法本発明は、新規方法およびあ
る種の中間体に関する。
米国特許第４．００７．１９６号には、抗を活性を有するあるクラスの化合物が
記載されている。該特許に記載されている１の特別な化合物はバロキセチンであ
って、抗を活性を有するものとして記載されている。
現在、いくつかの国ではこの化合物のヒトへの使用が認められており、抗を薬と
して販売されている。
すべての記載されたパロキセチン合成法には、米国特許第４９０２８０１号に記
載されたような化学反応が必要である。実際にはバロキセチンは（−）異性体（
上記）であって、パロキセチン化学合成法おいては、基質および反応物を消費し
、高価な分割試薬の使用が必要な化学的分割ステップを行うにはかなりの費用が
かかることが理解されよう。
本発明は、純粋に化学的な分割ステップに存在する多くの問題を改善または克服
する酵素的分割ステップを含む。
従って、本発明は、式（ＩＩ）
［式中、Ｒはｃ１〜．アルキルを意味する〕（ｉ） 式（ＨＩ＾）
（＋）異性体
（ｉｉ） 式（ＩＩＩＢ） 。
で示される化合物を形成し、ついで、得られた式（ＩＩＩＢ）で示される化合物
を、残存している式（ＩＩ）の（＋）異性体から分離する方法を提供する。
カルボキンエステラーゼ酵素の選択により式（ＩＩ）のいずれの異性体が対応す
る酸にまで加水分解されるかが決定される。このことは通常の実験により決定さ
れうる。
ｉ）の方法が好ましい。
１）の方法を用いる場合、該方法の立体特異性は、カルボキシルエステラーゼ酵
素の作用後、式（ＩＩ）の化合物のラセミ混合物から生成する（＋）異性体に対
する（−）異性体の割合は６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは
８０％以上、そして最も好ましくは８５％以上である。
１１）の方法を用いる場合、該方法の立体特異性は、カルボキシエステラーゼ酵
素の作用後、式（ＩＩ）の化合物のラセミ混合物から生成する（−）異性体に対
する（＋）異性体の割合は６０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは
８０％以上、そして最も好ましくは８５％以上である。
適当には、式（ＩＩ）の（±）未分割化合物を水性／有機溶媒混合物のごとき適
当な溶媒に溶解し、カルボキシルエステラーゼ酵素を添加し、ついで、得られた
混合物を反応が完了するまで撹拌することにより該方法を行う。
反応を行うのに適当な温度は０〜５０℃で、より適当には１０〜４０℃であり、
さらにより適当には２５〜３０℃であり、最も適当には３０℃である。
適当には、水性／有機溶媒混合物としては、ＤＭＳＯと混合されたトリス緩衝液
のごとき緩衝化された水性溶媒が挙げられる。
反応を行うのに適当なｐＨは４ないし８、より適当には５ないし７、好ましくは
５．５である。
Ｒとして適当なものとしてはメチルまたはエチルが挙げられる。好ましくはＲは
エチルである。
カルボキシルエステラーゼ酵素なる語は、ＥＣ３，１，１に分類される酵素をい
うものとして国際的に認められている。
適当なカルボキシルエステラーゼ酵素としてはブタ・肝臓エステラーゼおよびウ
シ・肝臓エステラーゼが挙げられ、両方とも市販されているか、または文献記載
の方法を用いてブタ・肝臓あるいはウシ・肝臓からそれぞれ抽出することができ
る。
微生物により生産されるカルボキシルエステラーゼ酵素も本発明に適することが
理解されよう。
ｉ）の方法において、カルボキシルエステラーゼ酵素は立体特異的に式（Ｈ）の
化合物の（＋）型を加水分解し、酢酸エチルのごとき水と混ざり合わない非水溶
媒を用いて式（ＩＩ）の化合物を溶媒抽出することにより残った式（ＩＩ）の化
合物の（−）型を分離し、ついで、得られた式（ＩＩ）の化合物の（−）型を、
沈澱法のごとき慣用的方法を用いて単離することができる。
本発明はまた、例えば、米国特許第４，９０２．８０１号および米国特許第４゜
７２１．７２３号に概略を示された方法を用いて、上記のごとく合成された式（
ＩＩ）の（−）化合物をパロキセチンまたは塩酸塩、半水和物のごときその医薬
上許容される塩および／または溶媒和物へとさらに変換することをも包含する。
ｉｌ）の方法においてカルボキシエステラーゼ酵素は立体特異的に式（ＩＩ）の
化合物の（−）型を加水分解して式（ＨＩ）の化合物の（−）型を得、残った式
（ＩＩ）の化合物の（＋）型を、上記のごとく式（ＩＩＩ）の化合物の（−）型
から分離することができる。
まず、慣用的な反応方法を用いて、式（ＩＩＩ）の（−）化合物を式（ＩＩ）の
（−）化合物に変換し、ついで、例えば、米国特許第４．９０２．８０１号およ
び米国特許第４．７２１．７２３号に概略を示された方法を用いて、得られたエ
ステルをパロキセチンまたは塩酸塩、半水和物のごときその医薬上許容される塩
および／または溶媒和物へと変換することにより、式（ＩＩＩ）の（−）化合物
をパロキセチンに変換することができる。
別法として、カルボン酸基を水酸基に還元し、水素化リチウムアルミニウムのご
とき慣用的な還元剤を用いてピペリジン環の２つのケト基を還元し、ついで、例
えば、米国特許第４．９０２，８０１号および米国特許第４．７２１，７２３号
に概略を示された方法を用いて、得られたピペリジンカルビノール化合物をパロ
キセチンまたは塩酸塩、半水和物のごときその医薬上許容される塩および／また
は溶媒和物へと変換することにより、式（ＩＩＩ）の（−）化合物を直接パロキ
セチンに変換することもできる。
式（ＩＩＩ）の化合物の（−）型および（＋）型の両方ともが、ラセミ化合物を
はじめとするそのいかなる混合物が新規であるのと同様に新規であると確信する
。本発明はまた、式（ＩＴＩ）の化合物またはその塩あるいは水和物、その（−
）および（＋）型ならびにラセミ化合物をはじめとするそのいかなる混合物をも
包含する。
式（ＩＩ）の化合物を、米国特許第４．９０２．８０１号に概略を示された方法
を用いて合成してもよい。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例１
（−）トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−
Ｎ−メチルピペリジン−２，６−シオン
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の（±）トランス−３−エトキシカルボニル−４−（
４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルビペリノン−２，６−シオン（１，５１
ｇ。
５．１５ｍｍｏ＋）の溶液を、トリス緩衝液（９００ｍ１．０．２Ｍ、ｐＨ５，
５）に添加した。ｐＨを５．５に合わせ、ブタ・肝臓エステラーゼ（シグマ・ケ
ミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製、１９ｍ１．５３４０ユニツト）
を添加し、反応物を２０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（０，１０５Ｍ
、２５ｍ１．２．６３ｍｍｏ＋）を添加することによりｐＨを維持した。
反応混合物をエーテル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、合一した有機抽出物をトリ
ス緩衝液（０，１Ｍ、ｐＨ８，５，２ｘ２５０ｍｌ） で洗浄し、トリス緩衝液
抽出物をエーテル（１ｘ２００ｍｌ）で抽出し、ついで、合一した有機抽出物を
無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。
反応混合物を１６．１８および２０時間目においてにアッセイした。それぞれの
場合、エナンチオマーの比率は９０：１０ （−）：（＋）であった。
得られた溶液をエバポレーションして油状物質を得、トルエン／ＴＨＦで置換し
た。ついで、この溶液を水素化リチウムアルミニウムで還元した。３０ｍ１のＴ
ＨＦ／）ルエン中０．１５ｇの還元された物質を含有する最終的に得られた溶（
−） ： （＋）の異性体比率が示された。
国際調査報告。、７７、。。、１Ｍ’ｌ、１フロントページの続き
（８１）指定国 ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、 ＰＴ）、
ＡＴ、 ＡＵ、 ＢＢ、 ＢＧ、 ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ
、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、 ＫＰ、 ＫＲ，ＫＺ、 ＬＫ、 ＬＵ、 ＭＧ、
ＭＮ。
ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、 ＲＵ、 ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、Ｕ
Ａ、ＵＳ
（７２）発明者 パウエル、ローソン・ウィリアムイギリス国ウェスト・サセッ
クス・ビーエヌ１４・８キユーエイチ、ワージング、クラレンドン・ロード（番
地の表示なし） スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ
（７２）発明者 ケアイ、アラン・マーティンイギリス国ウェスト・サセックス
・ビーエヌ１４・８キユーエイチ、ワージング、クラレンドン・ロード（番地の
表示なし） スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ
Claims (12)
- １．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＲはＣ１−６アルキルを意 味する］で示される化合物の（＋）および（−）異性体の混合物をカルボキシル エステラーゼ酵素を用いて立体特異的に加水分解して、（ｉ）式（ＩＩＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩＡ）（＋）異性体 で示される化合物を形成し、ついで、得られた式（ＩＩＩＡ）で示される化合物 を、残存している式（ＩＩ）の（−）異性体から分離する；あるいは（ｉｉ）式 （ＩＩＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩＢ）（−）異性体 で示される化合物を形成し、ついで、得られた式（ＩＩＩＢ）で示される化合物 を、残存している式（ＩＩ）の（＋）異性体から分離する方法。
- ２．請求項１記載のｉ）の方法を用いる方法であって、該方法の立体特異性が、 カルボキシエステラーゼ酸素の作用後、式（ＩＩ）の化合物のラセミ混合物から 生成する（＋）異性体に対する（−）異性体の割合が６０％以上である方法。
- ３．請求項１記載のｉｉ）の方法を用いる方法であって、該方法の立体特異性が 、カルボキシエステラーゼ酵素の作用後、式（ＩＩ）の化合物のラセミ混合物か ら生成する（−）異性体に対する（＋）異性体の割合が６０％以上である方法。
- ４．式（ＩＩ）の（±）未分割化合物を水性／有機溶媒混合物に溶解し、カルボ キシルエステラーゼ酸素を添加し、ついで、得られた混合物を反応が完了するま で撹拌することにより行われる請求項１ないし３のいずれか１に記載の方法。
- ５．反応を行う温度が０〜５０℃である請求項１ないし４のいずれか１に記載の 方法。
- ６．反応のｐＨが４ないし８である請求項１ないし５のいずれか１に記載の方法 。
- ７．式（ＩＩ）におけるＲがメチルまたはエチルである請求項１ないし６のいボ れか１に記載の方法。
- ８．カルボキシルエステラーゼ酸素酵素がブタ・肝臓エステラーゼまたはウシ・ 肝臓エステラーゼである請求項１記載の方法。
- ９．請求項１記載のごとく合成された式（ＩＩ）の（−）化合物をパロキセチン またはその医薬上許容される塩および／または溶媒和物に連続的に変換する方法 。
- １０．慣用的なエステル化法を用いて、まず、請求項１記載のごとく合成された 式（ＩＩＩ）の（−）化合物を請求項１で定義した式（ＩＩ）の（−）化合物に 変換し、ついで、パロキセチンまたはその医薬上許容される塩および／または溶 媒和物に変換することによる、式（ＩＩＩ）の（−）化合物をパロキセチンヘと 連続的に変換する方法。
- １１．カルボン酸基を水酸基に連元し、ピペリジン環の２つのケト基を還元し、 ついで、得られたピペリジンカルビノールをパロキセチンまたはその医薬上許容 される塩および／または溶媒和物へと変換することによる、式（ＩＩＩ）の（− ）化合物を連続的に直接パロキセチンに変換する方法。
- １２．式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩あるいは水和物。
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