JPH07507305A - 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するための四級窒素含有ホスホネート化合 物発明の背景 本発明はビスホスホネート類、ホスホノアルキルホスフィネート類、ホスホノカ ルボキシレート類及びホスホノスルホネート類を含んだ新規四級窒素含有ホスホ ネート化合物に関する。本発明は更に、これらの新規化合物を含有した医薬組成 物と、本発明の化合物又は医薬組成物を利用することにより異常カルシウム及び リン酸代謝で特徴付けられるある代謝性骨障害を治療又は予防するための方法に 関する。特に、本発明は、本発明の化合物又は医薬組成物を利用することにより 骨粗髪症及び関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎を治療又は予防するた めの方法に関する。

温血動物にかかるいくつかの病状は異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う。この ような症状は２つの大きなカテゴリーに分けられる。

１、骨粗髪症及びバリエツト病のような全身又は特定前喪失に至るカルシウム及 びリン酸の異常代謝、あるいは腫瘍源の高カルシウム血症のような体液で過度に 高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状。このような症状は時に は本明細書で病的硬組織脱鉱質化と称される。

２、関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような、体内で異常なカルシ ウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状。これらの症状は時には 本明細書で病的石灰化と称される。

第一のカテゴリーには最も一般的な代謝性骨障害、骨粗髪症を含む；骨粗髪症は 前便組織が新たな硬組織の発育と釣り合わずに失われる症状である。骨粗髪症は 骨量の減少又は骨格組織の萎縮として通常定義できる。骨髄及び骨間隙は大きく なり、繊維結合が減少し、緻密骨が脆くなる。骨粗髪症は閉経性、老年性、薬物 誘導性（例えばアドレノコルチコイド、ステロイド療法で生じる）、疾患誘導性 （関節炎及び腫瘍）等として細分類できる；しかしながら、発現は本質的に同様 である。

一般的に、２タイプ、即ち一次及び二次の骨粗髪症がある。“二次骨粗起症”は 別の疾患プロセス又は因子の結果である。しかしながら、全骨粗起症ケースの約 ９０％は“−次骨粗壓症”である。このような−次骨粗鬆症としては閉経後骨粗 瓢症、年齢関連骨粗髭症、不使用骨粗髭症（７０〜８０代における大部分の個人 にかかる）と中年及び若年男性及び女性にかかる特発性骨粗瓢症がある。

一部の骨粗彫症個人の場合、骨組織の喪失は骨構造の機械的破損を起こすほど十 分大きい。骨折は例えば閉経後骨粗髭症にかかった女性の股関節部及びを椎でよ く生じる。を柱後弯（胸椎の異常な弯曲増加）も起きることがある。

骨粗髪症における骨喪失のメカニズムでは“骨改造”のプロセスで不均衡を伴う と考えられる。骨改造は一生にわたり生じ、骨格を再生させて、骨の強度を維持 する。

この改造には、“基本的多細胞単位“又は“ＢＭＵ”と呼ばれる細胞の組織群に より、骨の表面で別々の部位の侵食及び充填を伴う。ＢＭＵは主に“破骨細胞” 、“骨芽細胞”及びそれらの細胞前駆体からなる。改造サイクルにおいて、骨は 破骨細胞により“活性化された”ＢＭＵの部位で再吸収され、吸収腔を形成する 。次いでこの空洞は骨芽細胞により骨で充填される。

通常成人の場合で、改造サイクルは吸収腔の不完全充填のせいで骨のわずかな欠 損を生じる。このため、健常な成人であっても、年齢関連前喪失が生じる。しか しながら、骨粗髪症において、活性化されたＢＭＵの数に増加がある。この増加 活性化は骨改造を促進し、異常に高い骨喪失を生じる。

その病因は十分に理解されていないが、骨粗髪症に関連すると考えられる多数の リスクファクターがある。これらには低い体重、低いカルシウム摂取量、身体的 不活動及びエストロゲン欠乏がある。

現行の骨粗髭症治療は、主にカルシウム及びエストロゲン投与からなる。

異常カルシウム及びリン酸沈着で現れる症状を伴う第二カテゴリーには、進行性 骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎 を含む）、神経束、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム沈着しやすくする 症状のような苦痛がある。

骨粗髪症に加えて、骨喪失はリウマチ様関節炎及び骨関節炎に起因することがあ る。リウマチ様関節炎は関節包及び靭帯の弱化、その後に軟骨、靭帯、朧及び骨 の破壊と、滑液における粘度の減少及び他の変化で特徴付けられる慢性の全身性 関節炎症障害である。リウマチ様関節炎症状には全身衰弱、疲労、局部痛、硬直 と、体の関節の弱化、膨潤及び変形がある。リウマチ様関節炎は４０〜６０歳台 の女性に最も多い。

関節の破壊に至るリウマチ様関節炎の病因は２つの期＝１）微小循環及び滑脱細 胞が血漿タンパク質及び細胞要素を関節に流出させる滲出期、及び２）関節間隙 のパンヌス（顆粒組織）形成、骨浸食及び軟骨破壊で特徴付けられる滑脱下及び 肋軟骨下骨で起きる慢性炎症期で特徴付けられる。バンヌスはりウマチ様関節炎 に特徴的な関節変形を起こす付着及び廠痕組織を形成することもある。

リウマチ様関節炎の病因は不明瞭なままである。細菌及びウィルスのような感染 源が関与していた。現在の仮説では、エプスタイン−バール（ＥＢＶ）ウィルス がリウマチ様関節炎の病原体である。

現行リウマチ様関節炎治療は、非ステロイド系抗炎症薬の投与による症状軽減か ら主になる。非ステロイド系抗炎症薬治療はリウマチ様関節炎の初期段階で主に 有効である；疾患が１年以上存在するならば、それが関節炎症を抑制することは ありそうもない。金、メトトレキセート、免疫抑制剤及びコルチコステロイドも 試みられたが、限定的に成功しただけである。

他方、骨関節炎は、関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面で新たな骨の形成により 特徴付けられる、可動関節の本来的な非炎症性障害である。骨関節炎が進行する と、関節軟骨の表面は壊れて、磨耗粒子が滑液に入り、それからマクロファージ 細胞の食作用を刺激する。こうして、炎症応答が最終的に骨関節炎で誘導される 。骨関節炎の一般的臨床症状には、指関節の軟骨及び骨拡大、起床時の硬直と、 作動布がある。

骨関節炎で一般的な症状治療には鎮痛剤、抗炎症剤、ステロイド及び物理療法が ある。

様々なポリホスホン酸誘導体が、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う疾患の治 療及び予防用に提案されてきた。例えば、すべて参考のため本明細書に組み込ま れる多数の参考文献がポリホスホネート類、特にエタン−１−ヒドロキシ−１， １−ジホスホン酸（“ＥＨＤＰ”）のようなジホスホネート類を含有した組成物 と、動物組織におけるカルシウム及びリン酸の異常沈着及び代謝を阻害するそれ らの用法について開示している：双方ともＦＩａｎｃ目の１９７２年８月８日付 で発行された米国特許第３，６８３，０８０号及び１９８０年１０月２８日付で 発行された米国特許第４，２３０，７００号と１９８９年９月１９日付で発行さ れたＥｂｅＮｎｏの米国特許第４，８６８．１６４号明細書。多数の他の参考文 献が骨粗髭症及び／又は関節炎の治療に有用なヘテロ環式置換ジホスホン酸につ いて記載しており、参考のため本明細書に組み込まれる：１９９１年１２月１０ 日付で発行されたＥｂｅｌｉｎｏらの米国特許第５，０７１，８４０号；１９８ ９年９月１９日付で発行されたＥｂｒｌｉｎｏらの米国特許第４，８６８，１６ ４号、１９９２年４月１４日付で発行されたＬｎｔｄｉｃｌらの米国特許第５． １０４，８６３号、１９８１年５月１２日付で発行されたＢｌａｍらの米国特許 第４，２６７．１０８号：　１９８８年５月２４日付で発行されたＢ＋ｅｌｉｅ ＋ｅらの米国特許４，７４６，６５４号；　１９８９年１０月２４日付で発行さ れたＢｘ＋ｂｉ＋＋らの米国特許第４，８７６．２４７号、１９８４年２月１５ 日付で公開されたＢ＋ｅｌｉｅ＋ｅの欧州特許出願公開第１００．７１８号、１ ９８６年２月５日付で公開されたＢｏｅｈ＋ｉｎｇｅ＋　Ｍａｎｎｈｅｉｎ　Ｇ ｍｂＨの欧州特許出願公開第１７０゜２２８号；　１９８６年７月２日付で公開 されたＢｅｎ＋ｄｉｃｌ及びＰ＋＋ｋｉｎ＋の欧州特許出願公開第１８６．４０ ５号；１９８９年１月１１日付で公開されたＥｂｅｌｉｎｏの欧州特許出願公開 第２９８，５５３号；　１９８８年１１月１５日付で発行されたＢｏ＋ｉｅ＋ら の米国特許第４，７５４，９９３号、１９９０年７月３日付で発行されたｉｚｅ ｇｇｉらの米国特許第４，９３９．１３０号、１９９０年１１月２０日付で発行 されたＢｏ＋ｉｅ＋らの米国特許第４，９７１゜９５８号、１９９０年１０月１ ８日付で公開されたＤｕｎｎらのＷＯ第９０／１２０１７号；１９９１年７月２ ５日付で公開されたＹｏｏ＋＋ｅｌｙｅｈ、　Ｒ，らのｗｏ第９１／１０６４６ 号、公開日１９８９年６月１５日、ｉａｅｇｇｉのＡＵ−Ａ第２６７３８／８８ 号、公開日１９９０年５月３１日、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇ７のＡＵ−Ａ第４５４６ ７／８９号明細書。

最後に、１９８０年６月１７日付で発行されたＢ！口ｍａｎの米国特許第４，２ ０８，４０１号明細書では、抗歯石剤として有用な非ヘテロ環置換四級アンモニ ウムビスホスホネート類について開示している。

１９９０年１０月１８日付で開示されたｉｓｅｇｇｉ、　Ｋ　のＤＥ第４０　１ １　７７７号明細書（ＤＥ＝７７７）ではへテロ環置換ジホスホネートについて 開示しており、上記へテロ環は低級アルキル置換することができる。上記へテロ 環は四級非環窒素原子でホスホン酸基に架橋されている。ＤＥ−７７７は、その 化合物が骨吸収の顕著な阻害を示し、このため骨粗髭症、炎症性及び退行性関節 疾患、歯周炎と上皮小体亢進症を治療する上で有用であることも開示している。

これら参考文献の開示は参考のため本明細書に組ろ込まれる。

本発明の化合物は関節炎症状のある関節破壊部位で骨保護活性を有し、しかも炎 症症状の上記の単なる軽減以上に関節炎の治療で追加効果としてその活性を有し ている。本明細書で用いられる用語“骨保護活性”とは、関節破壊部位の骨及び 周辺軟組織における疾患改善活性を意味する。

窒素が四級化された本発明の化合物は、窒素原子が四級化されていない窒素含有 化合物よりも、骨粗髭症とリウマチ様関節炎及び骨関節炎を治療する上で強力な 骨抗吸収活性と治療効用を有していることが、意外にも発見された。更に、本発 明の化合物は通常ではない溶解性質を示す。このため、本発明の化合物は更に容 易に経口吸収される化合物である。化合物が容易に吸収されるほど、もっと低い 用量で有効になる。用量の低下は、望ましくない副作用が減少するため、通常好 ましい。

したがって、本発明の目的は、骨粗壓症療法に有用であって、しかも骨関節炎及 びリウマチ様関節炎の治療に特に有用な抗関節炎剤である、新規のより強力な化 合物を提供することである。本発明の別の目的は、骨粗髪症と関節炎、特にリウ マチ様関節炎及び骨関節炎の治療及び予防にとり有用な医薬組成物を提供するこ とである。

加えて、本発明の目的は、骨粗髪症と関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節 炎の治療及び予防方法を提供することである。

本発明のこれら及び他の目的は、以下で示される本発明の具体的な開示から明ら かになるであろう。

発明の要旨 本発明は下記一般式を有した、四級窒素含有ホスホネート化合物とその薬学上許 容される塩及びエステルに関する： 上記式中ｍは０〜１０の整数である；ｎは１〜１０の整数である；ｍ＋ｎは１〜 １０である； （１）Ｒは無、−８ＲＳＲＳＲ、水素、置換又は非置換ｃ　−ｃ　アルキル、− ＯＲ３、−Ｎ　（Ｒ）　Ｃ（０）　Ｒ、−Ｃ（０）　Ｎ　（Ｒ３）２ゝ ハロゲン、−Ｃ（０）Ｒ３、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換飽和単環式又 は多環式へテロ環、置換又は非置換飽和単環式又は多環式炭素環からなる群より 選択される； （ｂｌＲは−３Ｒ”、−Ｒ９ＳＲ６、水素、Ｉ　換又ハ非−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３） 　ハロゲン、−Ｃ（０）　Ｒａ、Ｓ ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換飽和単環式又は多環式へテロ環、置換又は 非置換飽和単環式又は多環式炭素環、置換又は非置換不飽和単環式又は多環式へ テロ環、置換又は非置換不飽和単環式又は多環式炭素環とそれらの組合せからな る群より選択される； （ｃ）各Ｒは置換又は非置換Ｃ−Ｃ３ｓアルキル、非直換又は置換フェニル、ベ ンジル及びＲＳＲ６からなる群より選択される； （ｃ）Ｒ６は−Ｈ，−Ｃ（０）ＲＳ　Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−−Ｃ（Ｓ）Ｎ　（Ｒ７） ２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７からなる群 より選択される（Ｒ７は水素あるいは非置換又は置換Ｃ−Ｃｓアルキルである） ； （＋）Ｒｌｉ−ＣＯＯＨ，−８ｏ　Ｈ，−ＰＯ３Ｈ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ ４（Ｒ４は１〜３の炭素を有するアルキル基である）からなる群より選択される ；（ｈ）　Ｒは水素、ハロゲン、ＳＲＳＲＳＲ、アミノ、ヒドロキシ、置換又は 非置換Ｃ−Ｃアルキルからなる群より選択される。

この−殻構造において、四級窒素原子は結合鎖を介してホスホン酸含有炭素原子 に結合されていなければならない。それはホスホン酸含有炭素原子に直接結合さ れていてはならない。

本発明は本発明の化合物及び薬学上許容される賦形剤の安全有効量を含有した医 薬組成物に更に関する。最後に、本発明は、ヒト又は他の哺乳動物で、骨粗髪症 及び関節炎、特にリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような異常カルシウム及びリ ン酸代謝により特徴付けられる病状の治療又は予防方法に関する。この方法は、 このような治療の必要なヒト又は他の哺乳動物に、本発明の化合物又は組成物の 安全有効量を投与することからなる。

用語の定義及び用法 以下は本明細書で用いられる用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含んだ基は、異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。

“アルキル”とは非置換又は置換、直鎖又は分岐、飽和又は不飽和炭化水素鎖で あり、その炭化水素鎖は飽和であって、１〜８の炭素原子、好ましくは他で言及 されないかぎり１〜４の炭素原子を有していてもよく、上記炭化水素鎖は不飽和 であって、２〜８の炭素原子、好ましくは他で言及されないかぎり２〜４の炭素 原子を有していてもよい。したがって、本明細書で用いられる用語“アルキル” には、少くとも１つのオレフィン性二重結合を有したアルケニル炭化水素不飽和 鎖と、少くとも１つの三重結合を有したアルキニル炭化水素不飽和鎖を含む。好 ましいアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがあ るが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる“炭素環式環”又は“炭素環”とは、非置換又は置換、飽 和、不飽和又は芳香族炭化水素環である。炭素環は単環式でも又は多環式であっ てもよい。単環式の環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでい る。２つの環を含んだ多環式の環は６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含 み、３つの環を含んだものは通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含 んでいる。

“ヘテロアルキル”とは、３〜８の構成原子を有して、炭素原子と１又は２のへ テロ原子を含んだ非置換又は置換、飽和鎖である。

本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”又は“ヘテロ環”とは、環が炭素原子と １以上のへテロ原子から構成される非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族環 である。ヘテロ環は単環式でも又は多環式の環であってもよ゛い。

単環式の環は通常３〜８の原子、好ましくは５〜７の原子を含んでいる。２つの 環からなる多環式環系は通常６〜１６、好ましくは１０〜１２の原子を含む。３ つの環からなる多環式理系は通常１３〜１７、好ましくは１４〜１５の原子を含 む。ヘテロ環式の環部分はへテロ環又はヘテロ環と炭素環からなる。各ヘテロ環 式の環部分は少くとも１つの窒素原子を有していなければならない。他で言及さ れないかぎり、それ以外のへテロ原子は窒素、イオウ及び酸素から独立して選択 される。

“アリール”とは芳香族炭素環である。好ましいアリール基にはフェニル、トリ ル、キシリル、クメニル及びナフチルがあるが、それらに限定されない。

“ヘテロアリール“とは芳香族へテロ環である。好ましいヘテロアリール基には チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサシリル、チアゾ リル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがあるが、それらに限定され ない。

“アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキル又はアルケニルである炭化水素鎖置 換基を有した酸素原子である（例えば、−〇−アルキル又は−〇−アルケニル） 。好ましいアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びアルキルオキ シがあるが、それらに限定されない。

“ヒドロキシアルキル“とは、ヒドロキシ置換基（例えば、−〇Ｈ）を有して、 更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいヒドロキシ アルキル基にはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルがあるが、それらに限定 されない。

“カルボキシアルキル”とは、カルボキシ置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し て、更に他の置換基も有していてよい、置換炭化水素鎖である。好ましいカルボ キシアルキル基にはカルボキシメチル、カルボキシエチルと、それらの酸及びエ ステルがある。

“アミノアルキル”とは、アミノメチルのような、アミン部分で置換された炭化 水素鎖（例えば、アルキル）である（例えば、ＮＨ−アルキル−）。

“アルキルアミノ”とは、ジメチルアミノのような１又は２つのアルキル置換基 を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アルキル）である。

“アルケニルアミノ”とは、１又は２つのアルケニル置換基を有したアミノ部分 （例えば、−Ｎ−アルケニル）である。

“アルキニルアミノ”とは、１又は２つのアルキニル置換基を有したアミノ部分 （例えば、−Ｎ−アルキニル）である。

０アルキルイミノ１とは、１又は２つのアルキル置換基を有したイミノ部分（例 えば、−Ｎ−アルキル−）である。

“アリールアルキル”とはアリール基で置換されたアルキル部分である。好まし いアリールアルキル基に（よベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミン部分（例えば、−Ｎ）Ｉ −アリール）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アリ ール）である。

“アシル”又は“カルボニル”とは炭素−酸素二重結合、例えばＲ−Ｃ（＝０） である。好ましいアシル基にはアセチル、プロピオニル、ブタノイル及びベンゾ イルがあるが、それらに限定されない。

“アシルオキシ”とはアシル置換基を有した酸素原子（例えば、−〇−アシル） 、例えば−〇−Ｃ（＝Ｃ）アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を有したアミノ部分（例えば、−Ｎ−アシル ）、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｃ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“／Ｓライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又は ヨード原子基である。クロロ、ブロモ及びフルオロが好ましいノ１ライドである 。

更に、本明細書で言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級”ア ルキル）とは、他で言及されないかぎり１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子か ら構成される炭化水素鎖である。

本明細書で用いられる用語“チオ置換基”　（ＳＲ６又はＲ９５Ｒ６）には、チ オール［−３Ｈ〕　（Ｒ６＝Ｈ）　；チオエステル ［−３Ｃ（０）Ｒ７）（Ｒ６＝Ｃ（○）Ｒ７）；ジチオエステル［−３Ｃ（Ｓ） Ｒ７１（Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）Ｒ７）；チオカルバメート（−３Ｃ（０）Ｎ　（Ｒ７） ２）　（Ｒ６（Ｒ６＝Ｃ（０）ＯＲ７）；及びジチオカーボネートＣ−３Ｃ（Ｓ ）ＯＲ７）（Ｒ６＝Ｃ（Ｓ）ＯＲ７）がある。Ｒは通常水素又はＣ−Ｃアルキル である。いずれのＳＲ置換基もそれ自体Ｒ９部分で置換されて、即ちＲ９５Ｒ６ であってもよく、ここでＲ９は置換又は非置換Ｃ−Ｃアルキルである。したがっ て、Ｒ９ＳＲ６で示される追加チオ置換基はアルキルチオールアルキルチオカル バメート、アルキルチオールノくメート、アルキルチオカーボネート及びアルキ ルジチオカーボネートである。

本明細書で用いられる用語“ビスホスホネート”又は“ビスホスホン酸”は、同 一炭素原子に結合された２つのホスホン酸基を有するホスホネート又はホスホン 酸化合物に関し、用語“ジホスホネート”及び“ジホスホン酸”と互換的に用い られる。本明細書で記載される構造を用いると、部分ＲはＰＯ３Ｈ２である。

本明細書で用いられる用語“ホスホン酸炭素”とは、ホスホン酸基（ＰＯ３Ｈ２ ）が結合されている炭素原子に関する。もう１つのホスホン酸基が上記炭素原子 に結合されているとき、得られる化合物はビスホスホネートである。スルホン酸 基が上記炭素原子に結合されているとき、得られる化合物はホスホノスルホネー トである。

カルボン酸基が上記炭素原子に結合されているとき、得られる化合物はホスホノ カルボキシートである。ホスフィン酸基が上記炭素原子に結合されているとき、 得られる化合物はホスホノアルキルホスフィネートである。

“薬学上許容される”塩とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形 成されるカチオン塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成される アニオン塩である。多くのこのような塩が、参考のため本明細書に組み込まれる １９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎ＋ｔｏｎらの国際特許公開第８７ １５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている。好ましい カチオン塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカ リ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム）がある。好ましいアニオ ン塩にはハライド（例えば、クロリド）、酢酸及びリン酸塩がある。

“生物加水分解性エステル”とは、化合物の治療活性を妨げないか、あるいはヒ ト又は他の哺乳動物で容易に代謝される四級窒素含有へテロ環式ホスホネート化 合物のエステルである。多くのこのようなエステルが、参考のため本明細書に組 み込まれる１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許 公開第８７１５２９７号明細書で記載されているように、当業界で知られている 。このようなエステルには低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエ ステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキ シメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラ クトニルエステル（例えば、フタリジル及びチオフタリジルエステル）、低級ア ルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメ チル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエ チルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル及びアシルアミ ノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。

前記のような本明細書で用いられる置換基はそれ自体置換されていてもよい。こ のような置換は１つでも又はそれ以上の置換基であってもよい。このような置換 基には、参考のため本明細書に組み込まれるＣ、Ｈ■ｓｃｈ及び＾、Ｌｅｏ、Ｓ ｕｂ＋１ｉｌｕｓｎｌ　Ｃｏｎ＋ｔ＋ｎｌｓ　ｌｏｔ　Ｃｏ＋＋ｅｌａｔｉｏｎ ＾ｎ１ｌＨｉ＋　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉ＋ｌＢ　ｘｎｄ　ＢｉｏｌｏＢ（１９７９１ で示されるものがあるが、それらに限定されない。好ましい置換基にはアルキノ ペアルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アミノアルキル（例 えば、アミノメチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例 えば、カルボエトキシ等）、チオ、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピ ペラジニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリ ールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合せがあるが、それらに限定され ない。

発明の詳細な説明 新規四級窒素含有ホスホネート化合物 本発明の化合物は、四級窒素原子を有した四級窒素含有ホスホネート化合物とそ の薬学上許容される塩及びエステルである。四級窒素原子は結合鎖を介してホス ホン酸含有炭素に結合されている。

ホスホン酸基を結合させた炭素原子は非置換（即ち、水素原子）でも又は置換さ れていてもよい。ホスホン酸炭素は２つのホスホン酸基を有するとビスホスホネ ート化合物になる；ホスホン酸基及びカルボン酸基を有するとホスホノカルボキ シレート化合物になる；ホスホン酸基及びスルホン酸基を有するとホスホノスル ホネート化合物になる；ホスフィン酸基及びホスホン酸基を有するとホスホノア ルキルホスフィネート化合物になる。

このように、本発明の四級窒素含有ホスホネート化合物とその薬学上許容される 塩及びエステルは下記一般構造を有している： この一般構造において、Ｒは無、−８Ｒ６、−Ｒ９ＳＲ６、水素、１〜８の炭素 を有するアルキル、ハロゲン、−〇（０）Ｒ３、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は 非置換飽和単環式又は多環式へテロ環、置換又は非置換飽和単環式又は多環式炭 素環のような様々な非環部分から選択される。

しかも、この一般構造において、四級窒素原子は結合鎖によりホスホン酸炭素に 結合されている。更に、この一般構造において、ｎは１〜１０の整数であって、 上記結合鎖を表す。

上記結合鎖構成部分は様々なＲ５部分から選択される。

ニトロ、ヒドロキシ、非置換又は置換飽和単環式又は多環式へテロ環、非置換又 は置換飽和単環式又は多環式炭素環、非置換又は置換不飽和単環式又は多環式へ テロ環、非置換又は置換不飽和単環式又は多環式炭素環とそれらの組合せである 。

最後に、本発明の四級窒素含有ホスホネート化合物において、Ｒは−ＣＯＯＨ， −３ｏ　Ｈ，−ＰＯ３Ｈ２及び−Ｐ（０）（ＯＨ）Ｒ４であり、ここでＲ４はｃ ｌ−置換Ｃ−Ｃ８アルキルから選択される、ホスホン飲食有炭素上の置換基であ る。好ましいＲ８はヒドロキシ、ハロゲン及びアミノである。Ｒ２は置換又は非 置換Ｃ一０３５アルキル、置換又は非置換フェニル、ベンジル又はＲＳＲである 。好ましいＲ２は置換又は非置換Ｃ−Ｃ８アルキル及びＲ９５Ｒ６である。

本明細書で前記されたＲ　部分から選択されるＲ１部分を有した好ましい四級窒 素含有ホスホネートには：Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノプロピル ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ペンチルアンモニウムクロリド Ｎ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチル）Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリアルキル アンモニウム塩Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロビル）−Ｎ、Ｎ 、Ｎ−トリアルキルアンモニウム塩がある。

しかも、この−殻構造において、Ｒ１部分は飽和単環式又は多環式へテロ環であ ってもよい。

四級窒素原子が結合鎖を介してホスホン酸炭素に結合されている、Ｒ１部分とし て飽和単環式又は多環式ヘテロ環を有する好ましい四級窒素含有ホスホネートに は：Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロビル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル −Ｎ−（２−ピペリジンメチル）アンモニウムクロリドがある。

加えて、本発明の好ましい化合物には下記構造を有する化合物がある： 本発明の好ましい化合物にはチオ置換四級窒素含有ホスホネートもある： 本発明の化合物の具体伊１；こ番ヨ： −ペンチルアンモニウムプロミド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ−（３−メルカプトプ ロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ−（メルカプトメチル ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ−（４−メトキシブチ ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ、Ｎ 、Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−アセチルチオ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ、 Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−メルカプト−３，３−ジホスホノプロピル）−Ｎ、 Ｎ−ジメチル−Ｎ−ペンチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−アセチルチオ−３，３−ジホスホノプロピル）−Ｎ 、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ペンチルアンモニウムクロリド； Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ペン チル−Ｎ−（２−（３−ピリジル）エチル〕アンモニウムクロリド； Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジホ スホノメチル）アンモニウムクロリド； Ｎ−シクロへブチル−Ｎ−（メルカプトメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジホスホ ノメチル）アンモニウムクロリ　ド　： Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ−（２−（３−ピペ リジニル）エチル〕アンモニウムクロリドがある。

薬理活性を調べて評価するために、動物におけるホスホネート化合物の試験は当 業者に知られる様々なアッセイを用いて行われる。このため、インビボ骨抗吸収 活性は骨の吸収を阻害しうるこれら化合物の能力を試験するために考えられたア ッセイを用いて便宜上証明されるが、骨吸収は異常カルシウム及びリン酸代謝で 特徴的である。

当業界で知られる１つのこのような試験はシエンク（Ｓ　ｃ　ｈ　ｅ　ｎ　ｋ） モデルである。もう１つの有用な業界で知られる試験はアジュバント関節炎試験 である。インビトロヒドロキシアパタイト結晶成長阻害試験も有用である。薬理 活性に関するこれら及び他の適切な試験は５ｈｉｎｏｄｓら。

Ｃｘ１ｃｉｌｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒ＋＋１ｔｉｏｎ１１，３５゜ｐ ｐ、　８７−９９　（１９８３）　；５ｃｈｅｎｋら、ＣｌＩｃ１ｌｉｅｄ　Ｔ ｉ５ｓｕｅ　Ｒｅ５ｅｉ＋ｃｈ、１１．Ｈｌ、１９６−２１４（１９７３）　； Ｒ＋＋５ｓｅｌｌら、Ｃｔｌｅｉｌｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅ５ｅｉ＋ｃｈ　 Ｌｐｐ、。

１８３−１９６　（１９７Ｇ）　；Ｍｏｈｌｂｘｕｅ＋及びＮｅ１ｓｃｈ、　Ｍ ｉｎｓ＋ｘｌ。

Ｅｌ＋ｃｔ＋ｏｌｙ＋＋　Ｍｃ＋ａｂ、　、　５．　ｐｐ、　２９６−３０３　 （１９Ｎ）　；Ｎａｎｃｏｌｌａｓ　ら。

０ｒａｌ　Ｂｉｏｌ、、　Ｉｓ、　７３１１９７Ｇ）　；　１９７２年８月８日 付で発行されたＦ＋ａｎｃｉｓの米国特許第３，６８３．０８０号；１９７９年 １月１６日付で発行されたＳｃｂｍｉｄｔ−Ｄｕｎｋｅ＋の米国特許第４，１３ ４，９６９号；１９８６年８月６日付で公開されたＥＰＯ特許出願公開第１８９ ．６６２号で開示及び／又は言及されている；これらすべての論文及び特許明細 書の開示は参考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。薬理活性に関する これら試験のあるものは、下記例でも更に詳細に記載されている。

異常カルシウム又はリン酸代謝で特徴付けられる病状を治療又は予防する上で有 用であることに加えて、本発明の化合物は他の用途も有している。例えば、本発 明の化合物は９９ｍ−テクネチウムで標識後に骨走査剤として有用であると考え られる。加えて、本発明の化合物は多価金属イオン、特に二価（例えば、カルシ ウム及びマグネシウム）及び三価（例えば、インジウム）金属イオンの封鎖剤と して有用である。このため、本発明の化合物は洗剤及びクレンザ−中のビルグー として、又は水を処理する上で有用である。それらは化合物の安定剤としても有 用である。加えて、それらはタタール（即ち、歯石）及び／又は歯垢の形成を防 止する上で有用であろう。

最後に、本発明の化合物は動物に無毒性である除草剤として有用であろう。

本発明の医薬組成物に含有される四級窒素含有ホスホネートは、下記非制限例１ 〜５に従い製造できる。

新規四級窒素含有ホスホネート化合物を含有した組成物本発明の新規四級窒素含 有ホスホネート化合物は、限定されないが、経口剤形及び注射（静脈内、筋肉内 、腹腔内及び皮下）を含めた様々な経路によりヒト又は他の哺乳動物に投与され る。本発明の新規四級窒素含有ホスホネート化合物を含有した多数の他の剤形が 、下記のような適切な製薬賦形剤を利用して、当業者により容易に処方できる。

患者の承諾を考慮すれば、経口剤形が通常量も好ましい。

本明細書で用いられる用語“医薬組成物１とは、安全有効量の四級窒素含有ホス ホネート化合物活性成分又はその混合物と薬学上許容される賦形剤から構成され る組合せを意味する。

本明細書で用いられる語句“安全有効量”とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状及び／又は状態を有意に改善する上で十分に大きな量だが、 （妥当な利益／危険比で）重篤な副作用を避けうるほど十分に少ない量の化合物 又は組成物を意味する。本発明の方法で用いられる医薬組成物で使用上活性成分 の安全有効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、 症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的活性成分、利用され る具体的な薬学上許容される賦形剤と、担当医の知識及び熟練に属する類似ファ クターに応じて変わる。

本明細書で用いられる用語“薬学上許容される賦形剤”には、使用のため選択さ れる具体的な四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分の物理的及び化学的特徴 と適合する、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を 含む。薬学上許容される賦形剤にはポリマー、樹脂、可塑剤、フィラー、結合剤 、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味 剤、香味剤、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる用語“経口剤形”とは、個体の胃腸管に組成物をその個体 の口から送達することにより個体に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意 味する。本発明の目的から、送達形態はコート又は未コート錠剤、溶液、懸濁液 あるいはコート又は未コートカプセルの形態である。

本明細書で用いられる用語“注射”とは、静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下注射 で個体の循環系に溶液又はエマルジョンを送達するために、個体の皮膚に穿刺す ることで活性成分を含有した溶液又はエマルジョンの送達によりヒト又は他の哺 乳動物に全身投与される、いずれかの医薬組成物を意味する。

全身送達の速度は、下記条件： （１）適正な活性成分 （ｂｌ薬学上許容される賦形剤（選択される具体的な活性成分の活性を妨げない 範囲内） （Ｃ）賦形剤のタイプと、その賦形剤の付随的な望ましい濃厚性及び浸透性（膨 潤性質） （ｄ）賦形剤自体及び／又は賦形剤内における時間依存性条件 （Ｃ）粒状活性成分の粒度、及び （１）賦形剤のｐＨ依存性条件 のうちいずれか１以上を操作することで、当業者により満足のいくようにコント ロールできる。

特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成される塩、例えばアルカリ金属塩、アルカ リ土類金属塩等とエステル、例えばアルキル、アリール、アラルキルのような異 なる四級非環窒素含有ホスホネート活性成分の溶解度、酸性度及び加水分解感受 性が適正な選択のためのガイドラインとして用いられる。加えて、適切なｐＨ条 件は、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えることにより 、経口剤形内で確立される。

前記のように、薬学上許容される賦形剤には樹脂、フィラー、結合剤、滑沢剤、 溶媒、潤滑剤、崩壊剤、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系 、製剤用色素又は顔料と粘度剤があるが、それらに限定されない。

好ましい溶媒は水である。

本発明で有用な香味剤には、参考のため本明細書に組み込まれるＲｓｍｉｎｇｌ ｏｎ’＋　Ｐｈａ＋ｍｘｃｅｏｔｉｃｚｌ　５ｃｉｅｎｃｅ＋、１８ｔｈＥｄｉ ｔｉｏｎ、Ｍｘｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　ＣｏｍｐａＢ、１９９０．ｐｐ、 ｌ２８８−１３００で記載されたものがある。本発明で使用に適した医薬組成物 は、通常０〜２％の香味剤を含有している。

本発明で有用な色素又は顔料には、参考のため本明細書に組み込まれる１（ｘｎ ｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ＰｈｚｒｍｘｃｒｎｔｉｃｘｌＥｘｃｉｐｉｅｎｌｓ、　ｐ ｐ、　８１−９０．１９８６．　ｔｈｅ　Ａｍｅ＋ｉｃ！ｎＰｈａ＋ｍｘｃｅｕ ｌｉｃｘｌ　Ａ＋＋ｏｃｉａｌｉｏｎ　＆　ｔｈｅ　Ｐｈａ＋ｍｘｃｅｕｌｉｃ ｘｌＳｏｃｉｅ１７　ｏＩ　Ｇｔｅ［Ｂｒ１ｔａｉｎ　で記載されたものがある 。

本発明の医薬組成物は、通常０〜２％の色素又は顔料を含有している。

好ましい共溶媒にはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチ レングリコールがあるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は、０〜 ５０％の共溶媒を含有している。

好ましい緩衝系には酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグル タミン酸と、それらのナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩があるが、それ らに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸と塩が特に好ましい。本 発明の医薬組成物は、通常０〜５％の緩衝系を含有している。

好ましい界面活性剤にはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ キシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステ ル及びエーテルと、脂肪酸のアルキル硫酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモ ニウム塩があるが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物は０〜２％の界 面活性剤を含有している。

好ましい保存剤にはフェノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、 ０−フェニルフェノール安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及 びその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル酢 酸及び硝酸水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジ ニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない 。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベ ンが特に好ましい。

本発明の組成物は、通常Ｏ〜２％の保存剤を含有している。

好ましい甘味剤にはスクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マン ニトール及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース及び サッカリンが特に好ましい。本発明の医薬組成物は０〜５％の甘味剤を含有して いる。

好ましい粘度剤にはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アル ギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアガム、グアーガム、キサン タンガム及びトラガカントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース 、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、ナトリウムカルボキシ メチルセルロース及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが特に好ましい。本発明 の組成物は０〜５％の粘度剤を含有している。

好ましいフィラーにはラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン 酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、硫酸カルシウム 、デキストロ及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。本発明の 組成物は０〜７５％のフィラーを含有している。

好ましい滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがある が、それらに限定されない。

本発明の医薬組成物は０．５〜２％の滑沢剤を含有している。

好ましい潤滑剤にはタルク及びコロイド性二酸化ケイ素があるが、それらに限定 されない。本発明の組成物は１〜５％の潤滑剤を含有している。

好ましい崩壊剤にはデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビド ン、クロスカルメロースナトリウム及び微結晶セルロースがあるが、それらに限 定されない。本発明の医薬組成物は４〜１５％の崩壊剤を含有している。

好ましい結合剤にはアラビアガム、トラガカントガム、ヒドロキシプロピルセル ロース、前ゼラチン化デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、スクロース 及びソルビトールのような糖溶液とエチルセルロースがあるが、それらに限定さ れない。本発明の組成物は１〜１０％の結合剤を含有している。

本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約０．１〜約９９．９重量％である。

好ましくは、本発明の化合物は本発明の医薬組成物の約２０〜約８０重量％であ る。

したがって、本発明の医薬組成物は四級窒素含有ホスホネート化合物活性成分又 はその混合物１５〜９５％、香味剤Ｏ〜２％、共溶媒０〜５０％、緩衝系０〜５ ％、界面活性剤０〜２％、保存剤０〜２％、甘味剤０〜５％、粘度剤Ｏ〜５％、 フィラー０〜７５％、滑沢剤０．５〜２％、潤滑剤１〜５％、崩壊剤４〜１５％ 及び結合剤１〜１０％を含有している。

適切な医薬組成物は本明細書において例９〜１１で記載されている。広範囲の医 薬組成物を得るために本明細書で記載された非制限例を変更することは、当業者 の能力内に属する。

本組成物の四級窒素含有ホスホネート化合物と併用される製薬賦形剤の選択は、 ホスホネート化合物が投与される様式で基本的に決定される。その化合物が注射 されるならば、好ましい製剤キャリアは無菌生理塩水であり、そのｐＨは約７． ４に調整されている。しかしながら、本発明のホスホネートを投与する好ましい 様式は経口であり、したがって好ましい単位剤形は錠剤、カプセル等であり、本 明細書で記載されたホスホン酸化合物を約０．１〜約６０Ｏｎ＋ｇＰ含む。経口 投与用単位剤形の製造に適した製剤キャリアは、当業界で周知である。それらの 選択は本発明の目的上重要でない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮 事項に依存し、当業者により簡単になされる。

本明細書で用いられる用語“ｍｇＰ″とは、本発明のホスホン酸化合物の思の中 に存在するリン原子の重量を意味する。この単位は、本発明の医薬組成物及び方 法で用いられる本発明のホスホン酸化合物の量を標準化するために用いられる。

例えば、Ｎ−（４−ヒドロキシ−４゜４−ジホスホノブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチ ル−Ｎ−（２−メルカプトエチル）アンモニウムクロリドは３７３、　５　ｇ／ ｍｏｌの分子量を有し、その１７％（６２ｇ／ｍ０１）はこの分子中に存在する ２つのリン原子による。したがって、この化合物１ｍｇは０．１７ｍｇＰを有す ると計算される。このため、この化合物０．１７ｍｇＰを含有した医薬組成物を 製造するには、組成物はＩＩＩ＋Ｈの化合物を含有しているべきである：この化 合物０．　１７ｍｇＰ／ｋｇを５０ｋｇ患者に投薬するには、患者はこの化合物 ５０ｍｇで投薬されることになる。

本発明のジホスホネートと併用される薬学上許容される賦形剤は、投与量関係か ら実用的サイズにするために十分な濃度で用いられる。好ましくは、薬学上許容 されるキャリアは、全体で全組成物の約０．１〜約９９６９重量％、更に好まし くは約２０〜約８０％である。

本発明のもう１つの面は、異常カルシウム及びリン酸代謝で特徴付けられる疾患 の治療又は予防方法である。

このような方法は、このような治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発 明のホスホネート化合物の安全有効量を投与することからなる。

好ましい投与様式は経口であるが、他の知られる投与方法、例えば皮膚粘膜（例 えば、皮膚、直腸等）及び非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内注射 、静脈内注射等）も更に考えられる。吸入も含まれる。このため、具体的な投与 様式には経口、経皮、粘膜、舌下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下投与と局所 適用があるが、それらに制限されない。

本明細書で用いられる用語“異常カルシウム及びリン酸代謝“とは、　（１）全 身又は特定骨喪失に至るカルシウム及びリン酸の異常代謝、あるいは体液で過度 に高いカルシウム及びリン酸レベルで特徴付けられる症状；及び（２）体内で異 常なカルシウム及びリン酸の沈着を起こす又はそれに起因する症状を意味する。

第一のカテゴリーには骨粗穀症、パンエツト病、上皮小体亢進症、悪性疾患の高 カルシウム血症、異所性骨化及び骨溶解性骨転移を含むが、それらに限定されな い。第二のカテゴリーには進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と、関節炎、骨関節 炎、神経炎、滑液包炎、臓炎及び関連組織をカルシウム及びリン酸沈着しやすく させる他の炎症症状のような苦痛を含むが、それらに限定されない。

本明細書で用いられる用語“リウマチ様関節炎”とは、未知病因の慢性全身性関 節炎症障害を意味する。それは関節軟骨、靭帯、朧及び骨の破壊で特徴付けられ る。

本明細書で用いられる用語“骨関節炎”とは、可動関節の非炎症障害を意味する 。それは関節軟骨の劣化及び磨耗と関節表面の新たな骨形成で特徴付けられる。

本明細書で用いられる用語“リスクのあるヒト”及び０このような治療の必要な ヒト”とは、未治療のままだと異常カルシウム及びリン酸代謝の大きなリスクを もつヒト又はそれより下等の動物と、異常カルシウム及びリン酸代謝にかかって いると診断されたヒト又はそれより下等の動物を意味する。例えば、閉経後女性 ；あるステロイド療法をうけているヒト；ある鎮痙薬投与中のヒト；バグエツト 病、上皮小体亢進症、悪性疾患の高カルシウム血症又は骨溶解性骨転移と診断さ れたヒト；様々な形の骨粗眩症のうち１以上にかかっていると診断されたヒト； 平均よりかなり高い骨粗Ｕ症になる機会を有することが知られた人口群に属する ヒト、例えば閉経後女性、６５歳以上の男性と、副作用として骨粗壓症を起こす ことが知られた薬物で治療されたヒト；進行性骨化性筋炎又は汎発性石灰症にか かっていると診断されたヒト；関節炎、骨関節炎、神経炎、滑液包炎、臓炎及び 関連組織をカルシウム及びリン酸沈着しやすくさせる他の炎症症状のあるヒト。

本明細書で用いられる語句“安全有効量″とは、健全な医療判断の範囲内におい て、治療される症状を有意に改善する上で十分に高い量だが、（妥当な利益／危 険比で）重篤な副作用を避けつるほど十分に低い量の化合物又は組成物を意味す る。本発明のホスホネート化合物の安全有効量は、治療される具体的症状、治療 される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用い られる具体的ホスホネート、利用される具体的な薬学上許容されるキャリアと、 担当医の知識及び熟練に属する類似ファクターに応じて変わる。しかしながら、 単一投与量は０．　０１〜３５００ｍｇＰ又は０．０００２〜７０のｇＰ／ｋｇ 体重（５０に、の体重に基づく）である。好ましい単一投与量は１〜６００ｍｇ Ｐ又は０、　０２〜１２＋ｎｇＰ／ｋｇ体重（５０ｋｇの体重に基づく）である 。１日４回以内で単一投与量が投与される。

５００ｍｇＰ／ｋｇ以上の１日投与量は望ましい効果を示す上で要求されず、望 ましくない副作用を現す。この範囲内であれば、もっと高い投与量であっても吸 収制限のために経口投与のケースで勿論要求される。

下記例は本発明の範囲内で好ましい態様を更に記載及び実証している。例は単に 説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くのバリ エーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ブタン酸（２，９ｍｍｏｌ）　、三塩化リン（ ２、ＯＩｏｌ）及び亜リン酸ジエチル（１，２ｍｍｏｌ）を含有した溶液を室温 で３０分間攪拌し、その後６０℃で２４時間加熱する。次いで反応混合液を室温 まで冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ）を加える。次いで反応混合液を還流下で更に２ ４時間加熱し、その後室温まで冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮 する。

粗製生成物をエタノールで摩砕し、濾取し、その後真空下で乾燥する。

ビスホスホン酸（０，３０ｍｍｏｌ）を水（１０ａ＋ｌ）及びエタノール（１５ ｍｌ）に溶解し、ｐＨをＩＮ　ＮａＯＨの添加で７．０に調整する。これにヨウ 化メチル（１，５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下で２４時間加熱する。次 いで混合液を冷却し、減圧下で濃縮する。固体残渣を最少量の水に溶解し、四級 化生成物をイソプロパツールの添加で沈殿させる。生成物を濾取し、アセトンで 洗浄し、その夜更に真空下で乾燥する。

１、（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロビリデ２〕例１、パート■で前記さ れたのと本質的に同様の操作を用いて、３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロパ ン酸を［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕に 変換する。

ビスホスホン酸（０，５００ｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）及びアセトニトリル（２ ０ｍｌ）に溶解し、ｐＨをｌＮＮａＯＨの添加で７．０に調整する。これにヨウ 化ペンチル（２，５０ｍａ＋ｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で２２時間加熱 する。次いで混合液を減圧下で濃縮し、固体残渣をアセトン中で摩砕する。次い で生成物は水及びエタノールから再結晶化することができる。

帆ｌ Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノブロピル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチ ルアンモニウムヨージドの合成例１、パート１１で前記されたのと本質的に同様 の操作を用いて、例２、パー）１で記載されたように製造された（３−　（Ｎ、 Ｎ−ジメチルアミノ）プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕をＮ−（３−ヒドロキ シ−３，３−ジホスホノプロビル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウムヨー シトに変換する。

例１、パート■で前記されたように製造された〔４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ ）−１−ヒドロキシブチリデン〕ビス〔ホスホン酸］　（０，７５ｍＩＩ＋ｏｌ ）を水（５０ｍｌ）及びアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶解する。これにＳ−ア セチル−２−ブロモエタンチオール（３，７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を 還流下で１２時間加熱する。次いで混合液を減圧下で濃縮し、固体残渣をアセト ン中で摩砕する。四級化生成物は水及びエタノールから再結晶化することができ る。

例５ Ｎ−（２−アセチルチオエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノ プロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−リデン〕ビス〔ホスホン酸〕の合成 例１、パートエで前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、３−　（Ｎ−メ チル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロパン酸を（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア ミノ）プロピリデン〕　ビス〔ホスホン酸〕に変換する。

＋１．　Ｎ−（２−アセチルチオエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジ ホスホノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアンモニウムプロミドの合成例 ４で前記されたのと本質的に同様の操作を用いて、［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペ ンチルアミノ）プロピリデン〕ビス〔ホスホン酸〕をＮ−（２−アセチルチオエ チル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノプロビル）−Ｎ−メチル− Ｎ−ペンチルアンモニウムプロミドに変換する。

例６ 化合物は、シエンク（Ｓｃｈｅｎｋ）モデルとして骨代謝の分野で知られる動物 モデル系で、インビボ骨吸収阻害及び鉱質化阻害に関して評価する。このモデル 系の一般的原理は５ｈｉｎｏｄａら、Ｃａ１ｃｉ１．Ｔｉｚｏｅ　Ｉｎ１．．３ ５．８７−９９（１９８３）及び５ｃｈｅｎｋら、　Ｃａ１ｃｉ１．　Ｔｉ５ｓ ｕｅ　Ｒｅ３．　Ｉｆ、　１９６−２１４　（１９７３）で開示されており、そ の開示は参考のため本明細書に組み込離乳前の１７日齢（３０ｇ）雄性スプラグ ・ドーリ−（Ｓｐ＋１ｇｕｅ　Ｄ！ｖｌｅｙ）ラット〔チャールズ・リバー・ブ リーディング・ラボラトリーズ（Ｃｈａ＋ｌｅ＋　Ｒｉｗｔ＋　Ｂ＋ｅ！ｄｉｎ ｇＬｚｂｏｔａ＋ｏＢｅｓ）　）をそれらの母親と一緒に運送し、到着時にそれ らの母親と共にプラスチックケージにいれる。

１９日齢目に、ラット食と水を無制限に摂取している子を１群動物７匹からなる 治療又はコントロール群にランダムに振り分けた。１日目と更に７日目に、すべ ての動物にカルセインの腹腔内（“ＩＰ”）注射（０，９％塩水溶液中１％溶液 ；０．２ｍ！／１００ｇ体重で投薬）をする。４日目に、すべての動物に塩酸テ トラサイクリンのＩＰ注射（０，９％塩水溶液中１％溶液；０．２ｍｌ／１００ ｇ体重で投薬）をする。これらの化合物は活発に鉱質化している骨及び軟骨を標 識する。

投薬溶液及び投薬操作 すべての溶液は０．９％標準塩水で皮下注射用に調製し、Ｎ　ａ、　ＯＨ及び／ 又はＨＣＩを用いてｐＨ７，４に調整する。投薬溶液の計算は、活性物質の（分 子量、水和に基づ（）粉末の質量をｍｇＰ／ｋｇに相当するｍｇ／ｋｇ（体重） で考えることにより行う。濃度は０．２１１＋Ｉ／１００ｇ体重を投薬すること に基づく。典型的には、すべての化合物１；！０．ｏ：ｔ、０，１．１．０及び １０．ＯｉｇＰ／ｋｇ／日で７日間投与する。次いで０　、　１　ｍｇＰ　／ｋ ｇ／日で活性を示す化合物を０．　ＯＯ１ｍｇＰ／ｋｇ／日まで対数的に減量さ せて試験する。体重の変化に基づく投与量の調整は日々ベースで行う。

剖検、組織処理及び組織形態検査 投薬開始後８日目に、すべての動物をＩ濾過量のベンドパルビタールで殺す。脛 骨を切取り、７０％エチルアルコールにつける。１本の脛骨をグレード化エタノ ール溶液で脱水し、５ｃｈｅｎｋ、Ｍｅｌｈｏｄ＋　ｏｆ　Ｃ１１ｃｉｆｉｔｄ 　Ｔｉ＋＋ａｅＰ＋＋ｐｘ＋１ｔｉｏｎ（Ｇ、Ｒ，Ｄｉｃｋ＋ｏｎ、Ｅｄｉｌｏ ＋１Ｅｌ＋５ｔｉｔ＋　５ｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌ、、Ｔｈｅ　Ｎｔｌｈ！＋ｌ＋ ｎｄＢＩ９８４）で記載されたようにメタクリル酸メチルで包埋するが、その開 示は参考のため本明細書に組み込まれる。脛骨を骨幹端領域から縦に切開する。

標品を硝酸銀で片側表面に染色し、白熱光及び紫外線双方の照射を用いるクアン チメット・イメージ・アナライザー（Ｑｕ！ＱＩｉｍｔｔ　１ｍ１ｇｅ　Ａｎｘ ｌＢｅ＋）　Ｃケンブリッジ・インストルメンツ社（Ｃｘｍｂ＋１ｄ１ｅ　Ｉｎ ＋ｌ＋ｎｏ＋ｅｎｔｓ、Ｉ＋ｃ、）〕で評価のために顕微鏡スライド上に載せる 。骨幹端小柱骨内容量を蛍光標識と成長板との間の領域で測定し、全領域（骨及 び骨髄）のパーセントとして表示する。置端成長板幅は切片で１０箇所等間隔測 定の平均値として得る。

データの統計的評価は、コントロール動物と比較した統計的な有意効果を調べる ため、分散の母数分析及び非母数分析とウィルコクソンズ（Ｗｉｌｃｏｘｏｏｓ ）ランク合計試験を用いて行う。ジエンクモデルは化合物によるインビボ骨吸収 阻害のデータを与える。

関節炎の多数の動物モデルがあり、これらの中にはマイコバクテリウム・ブチリ カム（Ｍ７ｃｏｂｇｃｊｅ＋ｉｕｍｂｕ１７＋１ｃＩ）を用いるアジュバント誘 導関節炎がある。このモデルはいくつかの点でヒトのリウマチ様関節炎に似てい る（関節間隙の細胞及びバンヌス侵入、骨再吸収と、関節間隙への走化性因子及 びリソソーム要素の放出を伴う関節腫脹）（１，２）。いくつかの予防及び治療 研究では、関節炎で抗炎症薬（３，４）及びジホスホネート類（５，６）の使用 可能性を示した。

参考文献 １、　Ｐｔａｚｏｎ、Ｃ，、Ｗｏｏｄ　Ｆ、　（１９５９）、５ｌｕｄｉｅ（ｏ ｆＰｏｌＢ＋ｌｂ＋ｉｔｉ＋　ａｎｄ　（Ｎｈ＋＋　ＬｔＩ：ｏｎｓ　Ｉｎｄｏ ｃ４ｄ　ｂ７Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍ７ｃｏｂａｃｌｓ＋ｉｘｌ　Ａｄｊ ｕｙａｏｔ、１．Ｇｅｎｅ＋ａｌＣｌｉｎｉｃｘｌ　ａｎｄ　Ｐａｌｈｏｌｏｇ ｉｃａｌ　Ｃｈａ＋ａｃｌｅ＋１ｓｔｉｃ＋　ｘｎｄ　ＳｏｍｅＭｏｄｉｌＴｉ ｎｇ　Ｆａｃｌｏｚ、　（フィコバクテリア　アジュバントの注射により誘導さ れる多関節炎及び他の障害の研究。

１、一般的臨床及び病状特徴と一部の変更因子）　、Ａｒｔｈ。

Ｒｈｅｕｍ、、２：４４０−４５９ ２、　Ｂｌａｃｋｍａｎ、＾、　Ｂｕ＋ｎ＋、　１．Ｗ、、　Ｆｏａｍｓ’、　 １．　Ｂ、。

Ｒｚｄ＋１ｖｏｎｉｋ、　Ｉｌ、、　Ｗｅ＋ｔｖｉｃｋ、　１．　（１９７７） 、　Ａｎ　Ｘ−＋ｘｙ　Ａｎｉｉ７＋ｉ＋ｏｆ　Ａｄｊｏｖａｎｌ　Ａｒｔｈ「 １ｔｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒａ１．Ｔｈｅ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆＰ＋ｅｄｎｉ＋ ｏｌｏｎｅ　ａｎｄ　Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（ラットにおけるアジュバント 関節炎のＸ線分析、プレドニゾロン及びインドメタシンの効果）、＾Ｈｎｌ＋　 ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、７：１４５−１５１３、　Ｗｉｎｔｅｒ、Ｃ，Ａ、、 Ｎｏｔｓ、Ｇ、Ｗ、　（１９６６）、Ｔ＋ｅｘｔｍＥｎｔ　ｏｆＡｄｊｎｙｘｎ ｌ　＾＋ｔｈ＋ｉｔｉ＋　ｉｎ　Ｒａ１ｓ　ｗｉｔｈ　Ａｎｔｉ−ｉｎｌｌａｍ ｍｉｌｏ＋７Ｄ＋ｏＨ（抗炎症薬によるラットでアジュバント関節炎の治療）　 、　Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、　、　９：３９４−４０４４　、　Ｗｉｎｄｅｄ 、　Ｃ，Ｖ、　、　Ｌｅ＋ｎｂｋｅ、　Ｌ、＾、　５ｌｅｐｈｅｎｓ、　Ｍ、　 Ｄ、　（１９６９）。

ＣＯｍｐａ＋ａｌｉｖｅ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　Ｏｆ　Ｄｒ＋Ｂｓ　ｉｎ　Ａｄｉ ａｙａ＋＋ｔ−１ｎｄｕｃｅｄＡ＋ｌｂ＋ｉｌｉ＋　ｉｎ　Ｒ＋１＋：Ｆｌｕｌ ｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ、Ｍｅｆｅｎａｍｉｃ　Ａｃ１ｄ。

１ｎｄ　Ｐｈ＋ｎ７１ｂｕｆｘ＋ｏｎｃ（ラットでアジュバント誘導性関節炎に おける薬物の比較バイオアッセイ：フルフェナム酸、メフェナム酸及びフェニル ブタシン）、Ａｒｔｈ、Ｒｂｅｌ、、　１２＋５、　Ｆ＋ｉｎｃｉ３Ｍ、Ｄ、、 Ｎｏｔｓ、Ｌ、、にｉｎｇ、　Ｗ、　Ｒ，（１９７２）、　ＴｈｅＥＩＩｅｃｔ ＋　ｏｆ　Ｄｉｓｏｄｉｕｍ　Ｅ＋ｈｘｎ−１−Ｈｙｄ＋ｏｘ７−１−Ｄｉｐｈ ｏ＋ｐｈｏｎａｌｅ　０１１　Ａｄｊｕｔａｎｔ　１ｎｄｕｃｅｄ　Ａ＋ｌｈ＋ ｉｌｉ＋　１ｎＲ１ｔｓ（ラットでアジュバント誘導性関節炎におけるエタン− １−ヒドロキシ−１−ジホスホン酸二ナトリウムの効果）、　Ｃａ１ｃｉ１．　 Ｔｉ１ｔ、　Ｒｅｄ、　、　９：１０９−１２１６　、　Ｆｌｏｒａ、　Ｌ、　 （１９７９）、　Ｃｏｍｐａ＋５ｔｉｙｅ　ＡｎｌｉｉｎｌｌｚｍｍＮｏＢａｎ ｄ　Ｂｏｎｅ　？ｏｔｅｃｔｉｙｅ　Ｅｌｌｃｃｌｓ　ｏｆ　ｔｗｏ　Ｄｉｐｈ ｏ＋ｐｈｏｎａｔｅｉｎ　Ａｄｊｕｖａｎｔ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　（アジュバ ント関節炎における２種のジホスホネート類の比較抗炎症及び骨保護効果）。

Ａｒｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、、　２２：３４Ｇ−３４６アジユバント関節炎とは、 ０日目に鉱油中マイコバクテリウム・ブチリカム（８ｍｇ／ｍｌ）の単一皮下（ ＳＣ）注射により雄性ラット〔スプラグ・ドーリ−またはルイス（Ｌｅｖｉ＋） 株のいずれか〕で誘導された重度の蜂巣炎及び滑脱炎である。化合物は経口（Ｐ ○）または非経口（ＳＣ）いずれかで１日１回投与し、予防（０日目から）又は 治療（９，１０又は１４日目から）プロトコールいずれかで試験することができ る。抗関節炎効力は塩水処置関節炎コントロールと比較した定容量の減少、体重 低下、骨喪失又は反応性新前形成として測定できる。治療を止めて、“発赤”応 答（炎症の急速増加）を試験することができるが、これは効力を維持しうる化合 物の能力を示す。

用いられた動物は雄性ルイスラット（ＬＥＷ）である。

到着時に、ラットをコンピューター作成ランダム数でランダム化し、個別のワイ ヤ吊下げケージにいれる。食物及び水は全研究中にわたり無制限に投与する。動 物のルーチンケア及び維持を州及び連邦規則に従い行う。各ラットはケージの前 とラットの尾につけたナンバーで確認１日目に、体重（ＢＷ）及び後足容量〔コ ンピューターに接続された圧力変換器を用いて水銀置換法により記録される（Ｐ Ｖ））測定はすべてのラットで行う。０日目に、ＭＦＡ　［油中マイコバクテリ ウム・ブチリカム（Ｍｂ）　４．　４ｍｇ／ｋｇ　）を用いる関節炎の誘導は下 記のとおりである：ラットは麻酔して、無菌条件下で尾のっけねにＭＦＡの単− ＳＣ注射をうける。

その後、足容量及び体重を様々な日に、通常週２回測定する。予防プロトコール のとき、ラットはラット８〜１０匹の群にランダムに振り分け、治療は０日目に 始め、終了時まで毎日続ける。治療プロトコールのときは、ラットを１００日目 それらのＰＶに従いラット８〜１０匹の治療群にランダム化する。投薬は１００ 日目始め、終了時まで毎日続ける。双方のプロトコールとも、動物は１００日目 はその前に深い寝床のあるシューポックスケ酸化しずらい化合物の場合 薬物は目盛付はかりで秤量し、その後メスフラスコで蒸留水と混ぜる。溶液をＯ ，ＩＮ　ＮａＯＨでｐＨ７，４に調整する。次いで溶液を０．４５μｍ無菌フィ ルターで無菌貯蔵容器中に濾過する。使用しないときは、溶液を冷蔵庫で貯蔵す る。

酸化しやすい化合物の場合 薬物は目盛付はかりで秤量し、その後メスフラスコで脱酸素水と混ぜる。ストッ ク溶液を０．４５μｍ無菌フィルターで無菌貯蔵容器中に濾過する。使用しない ときは、ストック溶液は冷蔵庫で保つ。

日々ベースで、特定量の溶液をストック溶液から取出し、小さな投薬ビーカーに いれ、その後規定計算法に従いｐＨ７，４に調整する。これ以上の調整溶液の希 釈も、必要であれば（脱酸素水で）行ってよい。

薬物計算は分子量、化合物の純度、ｍｇ／ｋｇ（体重）に基づく量とｍｇＰ／ｋ ｇの所望最終濃度に基づいて行う。ラット１匹当たウマ投薬される容量は、動物 の鼠跳ひだ部で片側ずつ１日おき交互に注射として皮下投与される０、１ｍｇ／ 　１００　ｇ体重、又は湾曲ステンレススチール投薬チューブを用いて経口投与 される１ｍｌ／２００ｇＢＷである。体重変化に基づく調整は毎週行う。

放射線写真、剖検及び組織収集 終了時に、各ラットをソコーム（Ｓｏｃｏｍｂ■）１ｍｌ腹腔内（ＩＰ）で殺す 。直ちに、全体放射線写真をトロツクス（Ｔｏ＋＋ｏ工）　１２　ＯＤ　Ｘ線ユ ニットによりＭＡ＝５、工５ＵＰ＝５０及び時間＝６０秒でコダック（Ｋｏｄｘ ｋ）非スクリーン医療フィルムにとる。後足を各ラットから除去し、肝臓、腎臓 、膵臓及び胸腺と共に１０％緩衝化ホルマリンで固定する。脛足根関節をｐＨ７ ，４の４％ＥＤＴＡで脱石灰化し、パラフィンブロック及びＨ＋Ｅ染色でルーチ ン的に処理する。器官部分もパラフィン及び染色Ｈ＋Ｅで処理する。

組織切片は光学顕微鏡を用いて骨及び軟組織病変について定性的に評価する。放 射線写真は、各後足で６つの解剖学的小柱骨部位及び各前足で４部位において、 ０〜３のスケールで骨再吸収（ＢＲ）に関して等級分けし、４つ全部の足につい て０〜６０の任意評点をつける。反応性新前形成（ＲＮＢ）については、放射線 写真は脛骨の側面及び中央表面について０〜３、上記すべての他の領域について は０〜２の厳格スケールで等級分けし、０〜４４の任意評点をつける。

Ｄ、統計分析 足容量、骨吸収及び反応性新前形成に関するデータ分析は、スチューデントのｔ 検定と、Ｔ＋＋ｋｅ７ｓ　（Ｓ　Ａ　Ｓ　）（１２）による分散の片側分析によ り行う。差異はｐ＝０．０５以下で有意とみなされる。

このモデルは、足腫脹骨喪失及び反応性新前形成を減少させる上で、塩水処置関 節炎動物と比較した抗関節炎化合物の効力についてインビボデータを与える。

県 下記組成を有したカプセルを製造する：活性成分　ｍｇ／カプセル Ｎ−（３−ヒドロキシ−３，３−ジホスホノプロピル）−Ｎ、Ｎ、Ｎｌ−リメチ ルアンモニウムクロリド　３５０．０微結晶セルロース　６０．０ ステアリン酸マグネシウム　１．０ 上記組成を有したカプセルは下記のような常法を用いて製造する： 活性成分をターンシエルブレンダーで約１０分間にわたり微結晶セルロースと混 和する。

得られた混合物を８０メツシユスクリーン装備のハンマーミルに通す。

混合物をラクトースと一緒にツインシェルブレンダーに戻し、その後約１５分間 混和する。

次いでステアリン酸マグネシウムを加え、更に５分間ブレンドする。次いで得ら れたブレンドをピストン作動カプセル充填機で圧縮する。

例１〜５に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造されたカプセルでその 活性成分の代わりに用いてよい。

例９ 下記組成を有した錠剤を製造する： 活性成分　ｍｇ／錠剤 Ｎ−（４−ヒドロキシ−４，４−ジホスホノブチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ− （２−メルカプトエチル）アンモニウムクロリド　７００．０ ！形煎 ラクトース（スプレードライ）　２００．０デンプン（＋５００）　１００．０ ステアリン酸マグネシウム　２５．０ 上記組成を有した錠剤は下記のような常法を用いて製造する・ 活性成分をボールミルで約３０分間かけてすりつぶす。

次いですりつぶした活性成分をツインブレードミキサーでスプレードライラクト ースと約２０分間にわたりブレンドする。

デンプンを混合物に加え、その後見に１５分間混和する。ブレンドを標準錠剤プ レスで錠剤に圧縮する。

例１〜５に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された錠剤でその活性 成分の代わりに用いてよい。

例　コ−０ 注射溶液は、ｐＨ＝７．４に調整された生理塩水溶液１０．０１及びＮ−（４− ヒドロキシ−４，４−ジポスホノブチル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニウ ムクロリドを用いて常法により製造する。

４日間にわたり１日１回の注射で、体重的７０ｋｇの患者でリウマチ様関節炎を かなり軽減させた。

例１〜５に従い製造されたいずれの化合物も、上記で製造された注射溶液でその 活性成分の代わりに用いてよい。

例１１ 右膝に中度〜重度の痛みと時折の腫脹がある、体重的９２、ｋｇ、年齢７２歳の コーカサス系男性。約１年間にわたり着実に不快感が増してきた後に、彼は医者 を訪れたところ、医者は右膝の骨関節炎の臨床診断を行い、その後Ｘ線診断で確 認した。

アスピリン、ナプロセン及びケトプロフェンを含めた様々なＮＳＡ　Ｉ　Ｄの改 善療法期間後も、彼の症状は悪化し続け、彼の状態は退行しているようにみえた 。彼は彼の医者のところに戻ったところ、医者は例９で記載されたように製造さ れた錠剤を３月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。痛み及び 腫脹の彼の臨床症状は、特に長時間の歩行で、３月間の療法後有意に改善した。

１日２錠の投薬で３月間の結果から、療法は最初に処方された投与量の半分（即 ち、例８で記載されたように製造されたカプセル１日１個）で無期限に続けた。

例１２ 体重的６５　ｋｇ、年齢５５歳の黒人女性は、両手の指関節の腫脹及び変形と、 手指の強さ及び／又は機敏性の部分的喪失がある。視覚及びＸ線試験と米国リウ マチ病協会（ＡＲＡ）で承認された様々な適切な臨床試験で、彼女はリウマチ様 関節炎と診断された。

うまくいかない鎮痛及び抗炎症療法後に、彼女の医者は例９で記載されたように 製造された錠剤を４月間にわたり食事の２時間前又は後に１日２回処方した。１ 月間の療法後に、彼女の指関節腫脹症状は顕著に改善し、彼女の指動き範囲は有 意に増した；彼女は４月間のうち残りの期間も療法を続け、その後彼女の医者は 更に２月間にわたり処方された用量を続けた。

例１３ 年齢１２歳、体重的３７ｋｇのスペイン系女性は、特発性若年性リウマチ様関節 炎と医者に診断された。彼女の症状には多数関節の著しい炎症があり、熱及び三 浦を伴い、関節機能の急速な病的退化を示している。

彼女の医者は彼女をリウマチ医に差し向けたところ、彼は例１０で記載されたよ うに製造された溶液の１日注射１回の割合で２時間かけて投与する３日間のＩＶ 投与による積極的な療法を直ちに処方した。ＩＶ法の結果から、医者は例９で記 載されたように製造された錠剤を２月間にわたり処方したところ、その間に彼女 は顕著な改善を示し、動きが増して痛みが減少した。次の２月間、医者は、２日 間で３錠、即ち１日２錠と１日１錠とを交互に処方することにより、彼女の用量 を元の経口用量の３／４に減少させた。この方法の結果から、投与量は、例９で 記載されたように製造された錠剤を更に４月間にわたり毎日１錠彼女に与えるこ とにより、元の用量の１／４に再び減少させた。

例１４ 体重６２ｋｇの６０歳コーカサス系女性は重度の背中病をおこす。彼女の医者は 、放射線区の助けで、おそらく骨粗齢性骨喪失のせいでＬ１椎骨の圧迫骨折があ ると彼女を診断した。患者は例９で記載されたように製造された７００ｍｇ錠剤 の３月間にわたる１日１回の投薬法が処方された。７００ｍｇ錠剤は所定食事の ２時間前又は２時間後にのむ。３月間後、投与量は例８で記載された操作に従い 製造された３５０ｍｇカプセルに減少させ、３月間にわたり１日おきで服用する 。次いで彼女の医者は彼女を維持投薬管理に移し、彼女は６月間毎日例８で記載 された操作に従い製造された１００ｍｇカプセルを服用した。

６月間の維持投薬管理後、患者は背中痛をもはやおこさなくなった。追跡Ｘ線で は骨折を何も示さない。

例１５ 体重５３に！の７５歳東洋系女性は転倒後に股関節骨折した。彼女は入院して、 骨粗眩症があると診断された。

カルシトニン注射の治療法を処方した。カルシトニン注射は患者にとり苦痛で、 彼女はカルシトニン治療に従えなくなった。そこで彼女の医者は彼女の療法を経 口ホスホネート法に切り換えた。彼女には例９で記載された操作に従い製造され た７００ｍｇ錠剤を１月間にわたり１日２回投与した。この１月間療法の後、彼 女には７００ｍｇ錠剤を２月間にわたり１日１回与えた。この２月間の後、彼女 には例８で記載された操作に従い製造された１１００Ｉｌ１カプセルを３月間毎 日与えた。彼女の医者への追跡訪問によると、光子吸収測定で調べられるような 前腕の鉱質密度で見掛は上の減少を示していない。

例１６ 体重６５ｋｇの８５歳アメリカ原住民男性は医者に重度の背中痛と診断された。

Ｘ線では、骨粗瓢症によるかなりの骨喪失に起因した多くの小椎体崩壊を示す。

患者には、各４例９及び８で記載された操作に従い製造された、同日に８時間前 して服用される、７００ｍｇ錠剤及び３５０ωｇカプセルの２月間法を処方した 。この方法で２月間後に、彼の投与量は２月間にわたり１日１回３５０ｍｇ錠剤 に減少させた。Ｘ線をとったところ、圧迫骨折が更にみられた。そこで彼は例８ で記載された操作に従い製造された１００ｍｇカプセルの６月間にわたる１日１ 回の維持管理に移した。この６月間の後に、骨密度に関する有意の見掛は上の減 少は観察されなかった。

宝　悴　慣　喜　鯨　牛 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　 ＮｉＷ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ （７２）発明者　フランシス、マリオン　ディピッドアメリカ合衆国オハイオ州 、シンシナチ、ウィンレイク、ドライブ、１００１８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．異常カルシウム及びリン酸代謝の障害を治療又は予防する上で有用な、下記 一般構造を有した四級窒素含有化合物とその薬学上許容される塩及びエステル： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中ｍは０〜１０の整数である；ｎは１〜１０の整数である：ｍ＋ｎは１ 〜１０である；（ａ）Ｒ１は無、−ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６、水素、置換又は非置 換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ２ＣＲ３、−ＮＲ３２、 −Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ３、ニトロ、ヒドロキシ、置換又は非置換飽和単環式又は多環式ヘテロ環、置換 又は非置換飽和単環式又は多環式炭素環、好ましくは置換又は非置換飽和単環式 又は多環式ヘテロ環、置換又は非置換飽和単環式又は多環式炭素環、無、Ｈ、− ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６からなる群より選択される； （ｂ）Ｒ５は−ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキ ル、−ＯＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ２ＣＲ３、−ＮＲ３２、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ニトロ、ヒドロ キシ、置換又は非置換飽和単環式又は多環式ヘテロ環、置換又は非置換飽和単環 式又は多環式炭素環、置換又は非置換不飽和単環式又は多環式ヘテロ環、置換又 は非置換不飽和単環式又は多環式炭素環とそれらの組合せ、好ましくは−ＳＲ６ 、−Ｒ９ＳＲ６、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換又は非置換飽 和単環式又は多環式ヘテロ環、置換又は非置換飽和単環式又は多環式炭素環から なる群より選択される；（ｃ）各Ｒ２は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ３５アルキル、 非置換又は置換フェニル、ベンジル及びＲ９ＳＲ６、好ましくは置換又は非置換 Ｃ１−Ｃ３５アルキル及びＲ９ＳＲ６からなる群より選択される； （ｄ）Ｒ３はＨ、非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｒ９ＳＲ６からなる群よ り選択され、好ましくはＨである； （ｅ）Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７（Ｒ７は水素 あるいは非置換又は置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである）、好ましくは−Ｈ、−Ｃ（ Ｏ）Ｒ７及び−Ｃ（Ｓ）Ｒ７からなる群より選択される； （ｆ）Ｒは−ＰＯ３Ｈ２及び −Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４（Ｒ４は１〜３の炭素を有するアルキル基である）、好 ましくは−ＰＯ３Ｈ２及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ４からなる群より選択される； （ｇ）Ｒ９は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである；（ｈ）Ｒ８は水素、ハ ロゲン、ＳＲ６、Ｒ９ＳＲ６、アミノ、ヒドロキシ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８ アルキル、好ましくはＨ及びＳＲ６からなる群より選択される〕。
2. ２．Ｒ１が置換又は非置換飽和単環式又は多環式ヘテロ環あるいは置換又は非置 換飽和単環式又は多環式炭素環である、請求項１に記載の化合物。
3. ３．Ｒ５が水素、−ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル 、置換又は非置換飽和単環式又は多環式ヘテロ環から選択される、請求項１に記 載の化合物。
4. ４．Ｒ１が無、−ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６及び水素から選択される、請求項１に記 載の化合物。
5. ５．Ｒ５が−ＳＲ６、−Ｒ９ＳＲ６、水素、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｒ５が置換又は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物 。
7. ７．Ｒ５がＲ９ＳＲ６である、請求項１に記載の化合物。
8. ８．Ｒ５が置換又は非置換、飽和又は不飽和ヘテロ環である、請求項１に記載の 化合物。
9. ９．（ａ）請求項１に記載のホスホネート化合物の安全有効量及び （ｂ）薬学上許容される賦形剤 から構成される、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状の治療に有用な医薬 組成物。
10. １０．請求項１に記載の化合物の安全有効量をヒト又は他の哺乳動物に投与する ことからなる、異常カルシウム及びリン酸代謝を伴う病状をこのような治療の必 要なヒト又は他の哺乳動物で治療又は予防するために用いられる薬剤の製造に関 する、請求項１に記載の化合物の用法。