JPH07507785A - ３−置換カルバセフェム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

３−置換カルバセフェム 本発明は、新規β−ラクタム化合物、その製法およびその使用に、特に、新規な 一連のセフェムに関する。これらの化合物は、抗菌性を有し、従って、ヒトおよ び動物において、広範囲の生物により起こる細菌感染症の治療において有用であ る。 ＰＣＴ／ＧＢ９１１０１２２８　（ＷＯ９２１０１６９６）は一般式（Ａ）：（ ＾） ［式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３およびＲ′は種々の置換基、ｍは１または２、Ｘは５ １ｓｏＳｓｏ、、０またはＣ）−１□を意味する］で示されるセフェムを開示し ている。 本発明者らはセファム核の３位に環状エーテルまたはチオエーテル置換基を有す る、特に有利な一連のカルバセフェムを見いだした。該化合物は、詳細には、Ｗ ０９２１０１．６９６に開示されていない。 本発明は、式（■）。 （＋） ［式中、 Ｒ１は水素、メトキンまたはホルムアミド；Ｒ２はアンル基、特に抗菌活性なセ ファロスポリンのアンル基：ＣＯ２Ｒ”はカルボキン基またはカルボン酸アニオ ン、またはＲ３は容易に除去可能なカルボキシ保護基または医薬上許容される塩 を形成する基またはｉｎ　ｖｉｖ。 にて加水分解可能なエステル基： Ｒ″は水素または４８までの置換基であって、理系のいずれの炭素原子上に存在 してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキン、ヒドロキシ、ハ （コゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２ ＲＳＣＯＮ　Ｒ！、ＳＯ□ＮＲｚ　（ここに、Ｒは水素才たはアルキル）、アリ ールまたはヘテロサイクリルから選択され、同一または異なっていてもよく、こ こにいずれのＲ″アルキル置換基も、所望によりＲ４を選択するのに列挙した例 から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；）′はｏＳ ｓ、ｓｏまたはＳＣｈ；およびｎｌは１または２を意味する］ で−πされる化合物またはその塩を提供する。 環をセファム核と結合させる環状エーテルまたはチオエーテル部分の結合炭素原 ｒ−は一般に不斉である。本発明はいずれかの立体異性体ならびに両方の異性体 の混合物を包含する。 Ｒ’ｆＪ＋ホルムアミドである式（１）の化合物において、ホルムアミド基は、 −Ｎ　ｌ−１−ＣＨＯ基の水素原子が、ンスまたはトランスの形態にて存在し、 そのうちノス形聾が、通常、優勢である。 式（１）の中で好ましい化合物は、式（Ｉａ）：（Ｉａ） ［式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｙは式（１）に関して定義したとおり、Ｃ ０２Ｒ’基はｃｏｔＲ’　（ここに、Ｃｏ、Ｒ３はカルボキン基またはカルボン 酸アニオンである）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容されるｉ ｎ　ＶｉＶｏで加水分解可能なエステルである。 従って、本発明は、治療薬として用いるための式（Ｉａ）の化合物またはその医 薬上許容される塩またはそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、特に経 口投与可能な治療薬として用いるためのそのｉｎ　ＶｉＶ□で加水分解可能なエ ステルを提供する。 本発明はさらに、細菌感染症の治療に用いるための式（Ｉａ）の化合物またはそ の医薬と許容される塩またはそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、よ り詳細には、細菌感染症の口腔内治療に用いるためのｉｎ　ｖｉｖ０で加水分解 可能なエステルを提供する。 本発明はまた、ヒトおよび動物における細菌感染症の治療法であって、治療上有 効量の式（Ｉａ）の抗生物質化合物またはその医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ で加水分解可能なエステルを没与し、特に治療上有効量のｉｎ　ｖｉｖｏで加水 分解可能なエステルを経口投与することからなる方法を包含する。 加えて、本発明は細菌感染症の治療用医薬を製造するための式（１ａ）の化合物 またはその医薬上許容される塩またはそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエス テルの使用、特に細菌感染症の経口治療用医薬を製造するためのｉｎ　ｖｉｖ０ で加水分解可能なエステルの使用を包含する。 Ｒ３が医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル以外の容易に 除去可能なカルボキシ保護基であるかまたは医薬上許容されない塩の形態である 式（Ｉａ）の化合物は、主として、式（ｒａ）の化合物またはその医薬上許容さ れる塩またはその医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルの 調製における中間体として有用である。 Ｒ３基について適当な容易に除去可能なカルボキシ保護基は、ｉｎ　ｖｉｖｏで 加水分解可能なエステルを含むカルボン酸のエステル誘導体を形成する基を包含 する。 誘導体は、好ましくは、ｉｎ　ＶｉＶｏで容易に開裂できるものである。 式（１）または（１ａ）の化合物における任意の置換基として存在してもよい、 カルボキシ基のｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む、カルボキシ保 護誘導体および塩も本発明の範囲内に含まれる。さらに、式（１）または（Ｉａ ）の化合物における任意の置換基として存在してもよいアミノ基または置換アミ ノ基の酸付加塩も本発明の範囲内に含まれる。 適当なエステル形成カルボキシル保護基は、通常の条件下で除去できるものであ る。Ｒ３についてのこのような基は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾ イルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−トリクロ ロエチル、２．２．２−　トリブロモエチル、ｔ−ブチル、Ｌ−アミル、アリル 、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシ フェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テトラヒド ロビラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−）ルエンスルホ ニルエチル、メトキシメチル、２−トリメチルンリルエチル、ンリル、スズまた はリン含有基、式ニーＮ＝ＣＩ（Ｒ’のオキシム基（ここに、Ｒ７はアリールま たは複素１′ＩＩ）、または以下に定義するようなｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可 能なエステル基を包含する。 カルボキシル基は、特定のＲ３基に対する適当な常法、例えば、酸または塩基触 媒加水分解または酵素触媒加水分解、あるいは分子の残りの部分が実質的に影響 を受けない条件下での水添分解により、前記エステルから再生してもよい。 適当な医薬上許容されるｉｎ　ＶｉＶＯで加水分解可能なエステル基は、例えば 、人体内で容易に分解し、親酸またはその塩ができるものを包含する。このタイ プの適当なエステル基は、部分式（＋）、（ｎ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および （Ｖ）ニーｑα、ぺＲ（ｉｉｉｌ １式中、Ｒ“は水素、（Ｃ＋−ｓ）アルキル、（Ｃｓ−ｔ）シクロアルキル、メ チルまたはフェニル、Ｒ５は（Ｃ＋−ａ）アルキル、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシ、 フェニル、ベンジル、（Ｃｓ−＋）シクロアルキル、（Ｃ３−＋）シクロアルキ ルアミン、（Ｃ＋−ｓ）アルキル−（Ｃ３−７）クロロアルキル、１−アミルＣ ＋−ｓ）アルキルまたは１　（（Ｃ＋−ｓ）アルキル）アミルＣ＋−ｓ）アルキ ル、あるいはＲ１よびＲ″は一緒になって所望により１または２個のメトキン基 で置換されていてもよい１．２−フユニレン基を形成する。Ｒ′は所望によりメ チルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ＋−ｓ）アルキレン基を表わし 、Ｒ’ｔ−ｉよびＲ”は独立して（Ｃ＋〜６）アルキルを表わす：Ｒ′は（Ｃ１ 〜６）アルキルを表わす、Ｒ１は水素または、所望によりハロゲン、（Ｃ＋〜、 ）アルキルまたは（自〜＠）アルコキンから選択される３個までの基で置換され ていてもよいフェニルを表わす、Ｑは酸素またはＮＨ，Ｒ’は水素または（Ｃ＋ −ａ）アルキル：Ｒ′は水素、所望により／１０ゲンで置換された（Ｃ，〜６） アルキル、（Ｃ，−６）アルケニル、（Ｃ，−６）アルコキノカルボニル、アリ ールまたはへテロアリール：あるいはＲ１およびＲ’は一緒になって（Ｃ＋〜、 ）アルキレンを形成する。Ｒ１は水素、（Ｃ，〜、）アルキルまたは（Ｃ＋−ｓ ）アルコキンカルボニルを表わす；およびＲ１は（Ｃ＋−ｓ）アルキル、（Ｃ＋ −ａ）アルコキン、（Ｃ＋−＊）アルコキシ（Ｃ＋−ｓ）アルコキシまたはアリ ールを意味する］ で示される基を包含する。 適当なｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、例えば、アセトキシメチ ル、ビバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエ チル、１−（クロロへキンルカルポニルオキシ）プロブ−１−イル、および（１ −アミノエチル）カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシアルキル基；エ トキシヵルボニルオキシメチル、α−エトキンカルボニルオキシエチルおよびプ ロポキンカルボニルオキシエチルのようなアルコキンカルボニルオキシアルキル 基；ジアルキルアミノアルキル、特にツメチルアミノメチル、ジメチルアミノエ チル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジー低級アル キルアミノアルキル基：２−（イソブトキンカルボニル）ベント−２−アミルお よび２−（エトキンカルボニル）ブドー２−アミルのような２−（アルコキシカ ルボニル）−２−アルケニル基；フタリジルおよびジメトキンフタリジルのよう なラクトン基；および二級β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤 に結合したエステルを包含する。 さらに適当な医薬上許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、 式：［式中、Ｒ“は水素、（Ｃ＋−ａ）アルキルまたはフェニルを意味する］て 示される基である。 好ましいｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基は、ピバロイルオキシメチ ルエステルである。 式（１）の化合物のカルボキン基の医薬上許容される塩は、金属塩、例えばアル ミニウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩 、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウ ムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどの低級アルキルアミ ン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンまた はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのヒドロキシ−低級アルキルア ミン、シンクロヘキシルアミンなどのシクロアルキルアミンとの塩、あるいはプ ロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、１−エ フエンアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル− β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’　−ビスデヒドロ −アビエチルアミン、エチレンジアミンとの塩、またはピリジン、コリノンまた はキノリンなどのピリジン型の塩基、あるいは公知のペニシリンおよびセファロ スポリンと塩を形成するのに用いられてきた他のアミンを包含する。他の有用な 塩は、リチウム塩および銀塩を包含する。式（１）の塩は、通常の方法で塩交換 することにより調製される。 式（１）または式（Ｉａ）の化合物において、Ｙ基は酸化硫黄原子、すなわちス ルホキシド（Ｓｏ）またはスルホン（Ｓｏり基であってもよい。Ｙがスルホキッ ド基である場合、α−およびβ−異性体が存在し、このような異性体は共に本発 明に含まれるものであることが理解できるであろう。 好ましくは、ＹはＯまたはＳであり、特にＯである。 有利には、Ｒ１は水素である。 適当には、セファロスポリン核の３位の環状エーテルまたはチオエーテルは、置 換されていないか、または（Ｃ＋〜６）アルキル、例えばメチル、（Ｃ，−６） アルコキン、例えばメトキシ、（Ｃ＋−ｓ）アルコキシカルボニル、例えばメト キシカルボニル、（自〜６）アルコキン（Ｃ＋−ｓ）アルキル、例えばメトキシ メチル、および（Ｃ＋−ｓ）アルカノイルオキシ（Ｃ，〜６）アルキル、例えば アセトキシメチルから選択される３個までの置換基Ｒ４で置換されている。セフ ァロスポリン核の３位の環状エーテルまたはチオエーテルは非置換であるのが好 ましい。 好ましくはｍは１である。 適当にはセファロスポリン核の３位の環状エーテルはテトラヒドロフラン−２− イル基である。 環状ヂオエーテルは、酸素または硫黄の？ＪＩ素原子に隣接する環炭素原子で結 合しているのが好ましい。 適当なアンル基Ｒ２は、式（ａ）〜（ｆ）：に Ａ２為（開式−ＣＱ　（ｄ） ［式中、ｐｌＬＯｌｌまたは２、ｍはｔ、１まタハ２　＋　Ａ１１１（ＣＩ−ｓ ）フルキル、置換（Ｃ，〜６）アルキル（ここに、置換基は前記Ｒ４に関してと 同様である）　、（ＣＩ−４）クロロアルキル、ノクロヘキセニノ堕ンクロへキ サジェニル、フェニル、置換フェニル、チェニル、ピリジルまたは所望により置 換されていてもよいチアゾリル基等のアリール（ヘテロアリールを含む）基、（ ＣＩ−ｓ）アルキルチオ基または（ＣＩ−ｓ）アルキルチオ基、Ｘｌは水素また はハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アンド、テト ラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテ ロサイクリルアミノ、グアニジノまたはアンルウレイド基、Δ、はアリール基、 例えばフェニル、２，６−ノメトキシフエニル、２−アルフキノー１−ｆブチル 、３−アリールインキサゾリル、または３−アリール−５−メチルイソキサゾリ ル基、例えば３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソキサ ゾール−４−イル、置換アルキル基：または置換ジチェタン；Ｌは−ＣＨｚＯＣ Ｈｔ−１ＣＨ２Ｓ　ＣＨｔ−またハアルキレノ基、ｘ、は酸素または硫黄原子； Ａ、はアリールまたはへテロアリール基、例えばフェニル、置換フェニル、フリ ル、アミノチアゾリルまたはアミノチアジアゾリル（ここに、アミン基は所望に より保護されていてもよい）：Ａ４は水素、（ＣＩ−ｓ）アルキル、（Ｃコル、 ）シクロアルキル、（Ｃｓ−，）シクロアルキル（ＣＩ−４）アルキル、（Ｃ＋ −６）アルコキンカルボニル（ＣＩ−＠）アルキル、（Ｃｚ−４）アルケニル、 カルボキノ（ＣＩ−ａ）アルキル、（Ｃｚ〜６）アルキニル、アリールまたは３ 個までのアリール基で置換された（　Ｃ＋〜６）アルキルを意味する］で示され る基を包含する。 適当には、Ｒ２が（ａ）基である場合、Δ、は（ＣＩ−ｇ）アルキル、（Ｃｓ− ｓ）シクロアルキル、クロロへキセニル、クロロへキサジェニル、フェニル、ヒ ドロキシフェニルなどの置換フェニル（例えば、前記「アリール」についてと同 様に置換されている）、チェニルまたはピリジル、Ｘ１は水素またはハロゲン原 子、あるいはカルボキン、カルボン酸エステル、アンド、テトラゾリル、ヒドロ キシ、アシルオキシ、所望により保護されていてもよいアミノ、ウレイド、グア ニジノまたはアノルウレイド基である。 適当には、Ｒ４が式（ｄ）の基である場合、Ａ！はフェニル、Ｘ３は酸素、Ｐは ０である。 また、Ｒ２が式（ｅ）または（ｒ）の基である場合、Δ、基の適当な例は、セフ ァロスポリン核の７位に結合したヒドロキシイミノ、置換ヒドロキシイミノまた はビニル基をへむ抗細菌活性なセファロスポリンに通常見られるもの、例えば、 フェニル、チェ〉−２−イル、チェシー３−イル、フルー２−イル、フルー３− イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−アミノ− １，２゜４−デアノアゾール−３−イルおよび２−アミノチアゾール−４−イル （各アミノ基は所望により保護されていてもよい）を包含する。 Δ、１こついての好ましい基は、フェニル、２−アミノデアゾール−４−イル、 フルー２−イル、ヂエンー２−イル、２−（２−クロロアセトアミド）チアゾー ル−・１−イル、２〜ｌ・リチルアミノーチアゾールー４−イル、５−アミ、ノ ー１．２゜４−チアジアゾール−３−イルおよび４−アミノピリミド−２−イル を包含する。 式（１ｄ）の化合物において、好ましいアノル基Ｒ”は、２−アミノチアゾール −１１−イルを有する式（ｅ）の基である。 Ａ４に′ついての会ｒまし２い基は、水素、メチル、エチル、クロロプロビルメ チル、トリフＪニルメチル（トリチル）、／クロブチル、クロロペンチル、シク ロヘキシル、クロロへブチル、クロロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、 カルホキ／プロピルおよびｔ−ブトキンカルボニルメチルを包含する。 式（Ｉａ）の化合物におけるＡ４についての好ましい基は、メチルおよび水素を 包含する。 Ｒ２が式（ｅ）または（「）の基である本発明の化合物は、５ｙ１１およびａｎ ｔｉ（あるいはＥおよびＺ）異性体またはその混合物として存在しつる。両異性 体も本発明の範囲に含まれる。 好ましくは、Ｒ２が式（Ｃ）の基である本発明の化合物は、ｓｙｎ配！（即ち、 アミド結合に対して５ｙｎｌ：ＯＡ４基を有する）であるか、またはその異性体 を多く含むのが好ましい。 同様に、Ｒ２が式（ｆ）の基である場合、Ａ、基は好ましくはアミド結合に対し てｃｉｓである。すなわち、（

【）基が２−アミノ−チアゾール−４−イルであ る場合、Ｚ配置が好ましい。 好ましくは、式（１）および（１ａ）において、３位の置換基がテトラヒドロフ ラン−２〜イル環系である場合、化合物は以下の配置を有する；本発明のある種 の化合物は、保護されていてもよいアミノ基を含むものである。 適当なアミノ保護基は、分子の残りの部分を損なわずに通常の条件下で除去でき る、当業者に公知のものである。 アミノ保護基は、例えば、（Ｃ＋〜６）アルカノイル、ベンゾイル：（ＣＩ−４ ）アルキル、（Ｃ３−１）アルコキン、トリフルオロメチル、ハロゲン、または ニトロから選択される１または２個の置換基で所望によりフェニル環が置換され ていてもよいベンジル：（ＣＩ−４）アルコキノカルボニル、ペンジルオキシヵ ルボニルまたは前記ベンジルと同様に置換されたトリチル（即ち、トリフェニル メチル）；アルキルカルボニル基 する。 本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、フェニルまたはナフチル を包含し、各々、所望により、５個までの、好ましくは３個までの、ハロゲン、 メルカプト、（ｃｌ−６ンアルキル （ＣＩ−ａ）アルキル、メルカプト（Ｃ，〜６）アルキル、ハロ（Ｃ．〜．）ア ルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニド咀カルボキン、（Ｃ．〜６）アルキルカルボ ニルオキシ、（ＣＩ−ｅ）アルコキノカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ，−６） アルキルカルボニル基がら選択される基で置換されていてもよい。 本明細書において用いる場合、「ヘテロサイクリル」および「摸索環式」なる語 は、適当には、各環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのへテロ 原子を含有する芳香族または非芳香族の単環または縮合環を包含し、鎖環は置換 されていないか、または、例えば、ハロゲン、（ＣＩ−Ｊアルキル、（Ｃ＋−＠ ）アルコキン、ハロ（Ｃ＋〜、）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキ シ塩、ＣＣ＋〜＠）アルコキンカルボニルのようなカルボキシエステル、（Ｃ２ 〜、）アルコキシカルボニル（自〜６）アルキル、アリールおよびオキソ基から なる群より選択される３個までの基で置換されていてもよい。各複素環は、適当 には４〜７個、好ましく５または６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」な る語は、複素環式芳香環を意味する。縮合複素環系は、炭素環式環を含み、複素 環を１個でも含めばよい。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内に含ま れる化合物は、複素環基の性質によって、２個以上の互変異生体で存在し、この ような互変異生体も本発明の範囲内に含まれる。 本明細書において用いる「ヘテロアリール」なる語は、適当には各環中５または ６個の環原子を有する複素環式芳香環または環系を意味する。 来町ｍ＊において用いる場合、「アルキル」、「アルケニルＪ、「アルキニル」 および「アルコキノ」なる語は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖 基、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを包含する。特に好ましい アルキル基はメチルである。 本明細書において用いる場合、「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素また はヨウ素をいう。 本発明の化合物のうちあるものは有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶で きる。このような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、水和物を含む化学量 論的溶媒和物ならびに凍結乾燥などのプロセスにより生成する不定量の水を含む 化合物を包含する。 本発明の抗菌化合物は、医薬組成物において用いるためのものであるので、実質 的に純粋な形管、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも７５％ 、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９５％、とりわけ少なくとも９ ８％（％は重量基準）で提１１（されることは容易に理解される。不純調製化合 物は、医薬組成物において用いられるより純度の高い形態を調製するのに用いら れる。これらの化合物の純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少 なくとも５％。好ましくは１０〜４９％の式（１）の化合物またはその塩を含有 しなければならない。 本発明に含まれる式（Ｔａ）の化合物は、以下の医薬上許容されるカルボン酸、 塩およびｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを包含する。 （６Ｒ，７５）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキシイミノアセトアミド１−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ −１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ チル、（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン− ２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ ム、（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（ＲおよびＳ）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸４−メトキノベンジル、 （６Ｒ，７Ｓ）−７−フタルイミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２− イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ ベンジル、 （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −プロプ−２−イルオキシイミノアセトアミド］−３−（（２３）−テトラヒド ロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン 酸ナトリウム、 （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −プロブ−２−イルオキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒド ロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン 酸４−メトキノベンジル、 （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキノイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２ −イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム 、（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−ヒドロキノイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン− ２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メト キシベンジル、（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル ）−２−（Ｚ）−ジフルオロメトキンイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）− テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デヂアセフ〜３−エム−４ −カルボン酸ナトリウム。 本発明は−ＣＯ，Ｒ３がカルボキシ基またはカルボン酸アニオンあるいはＲ３が 医薬上許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基で ある前記定義の式（１）または（Ｉａ）の化合物の製法を提供し、ここに、Ｒ１ がカルボキン保護基である式（１）の化合物は、カルボキン基またはカルボン酸 アニオンであるＣＯ２Ｒ３基で置換されているそのＣＯ，Ｒ３を有するか、また はＲ３は医薬上許容される塩形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエス テル基である。 本発明は、さらには、式（１）の化合物の製法であって、式（■）：（ＩＩ） ［式中、Ｒ１、Ｃ０２Ｒ’、Ｒ４、ｍおよびＹは本明細書においてすでに定義し たとおりであり、反応性基はいずれも保護されていてもよく、アミノ基は所望に よりアノル化を起こすような基で置換されていてもよい］で示される化合物また はその塩を、式（■）。 Ｒ２０１＋　（ＩＩ＋） ［式中、Ｒ２は式（＋）に関して定義したアンル基であり、反応性基はいずれも 保護されていてもよい］ で示される酸またはそのＮ−アノル化誘導体と反応させ、その後、必要であるか または望ましい場合、１またはそれ以上の次の工程を行うことからなる；ｉ）保 護基を除去する： ｕ　）　ＣＯ２Ｒ’基を異なるＣ０ＩＲ”基に変換する：１ｊｉ）　Ｒ２基を異 なるＲ２基に変換する。 ｔｖ）Ｙ基を異なるＹ基に変換する、たとえば、ＳをＳＯまたはＳＯ３に変換す る。 ■）生成物を塩またはエステルに変換することからなる方法を提供する。 式（Ｉ［ｌ）の酸は、当業界で公知の方法または、このようなプロセスに類似の 方法により調製できる。適当な方法は、例えば、イギリス特許第２１０７３０７ Ｉ３号、イギリス特許明細書第１．５３６．２８１号およびイギリス特許明細書 第１゜５０８．０６４号に記載されているものを包含する。 アンル化を起こさせ、所望により式（ＩＩ）の出発物質のアミノ基上に存在する 適当な基は、Ｎ−ノリル、Ｎ−スズおよびＮ−リン基、例えばトリメチルシリル などのトリアルキルノリル基、トリーローブチルスズなどのトリアルキルスズ基 、式−Ｐ　−Ｒ’Ｒ”基（式中　Ｒ？は、アルキル、）１０アルキル、アリール 、アラルキル、アルコキン、ノ和アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ 、ノ＼ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキルアミ ノ基、Ｒ４はＲ７と同じであるかまたはハロゲンであるか、あるいはＲ７および Ｒ＠は一緒になって、環を形成する。適当なこのようなリン基は、　Ｐ（ＯＣ２ ８ｓ）ｔ、−Ｐ（ＯＣｚＨｓ）ｚ、 である）を包含する。式（ＩＩ）の化合物中のアミノ基上に所望により導入され ていてもよい基は、トリメチルシリルである。 有利には、ノリル化反応は系内にてアノル化反応の前に、同時に塩基を添加する 必要のないシリル化試薬を用いて行う。適当なシリル化試薬は、例えば、Ｎ−（ トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセト アミド、Ｎ、Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ− メチル−Ｎ−）リメチルノリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ ル−トリフルオロアセトアミド、Ｎ、　Ｎ’　−ビス（トリメチルシリル）尿素 およびカルバミン酸Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）を包含する。好ましいノ リル化剤はＮ。 ０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。シリル化反応は、適当には 、ジクロロメタンなどの不活性な無水有機溶媒中、室温またｊ′よ高温、例えば ３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃で行う。 Ｗ１記プロセスは、所望により少量の、例えば０．１当量のシリルハライド、例 酸（ＩＩＩ）の反応性Ｎ−アシル化誘導体を前記プロセスに用いる。反応性誘導 体の選択は、もちろん酸の置換基の化学的性質に誹り影響を受ける。 適当なＮ−アノル化誘導体は、酸ハロゲン化物、好ましくは、酸塩化物または臭 化物、あるいは対称的または混合無水物を包含する。アシル化は、アシル化反応 で遊離したハ［ノア〉・化水素と結合する酔払合剤、例えば第三アミン（例えば ピリジンまたはツメチルアニリン）、モレキュランーブ、無機塩基（例えば、炭 酸カル、ラムまｔ：は炭酸水素ナトリウム）またはオキシランの存在下で行われ る。 オキ７ランは、好ましくは、（Ｃ＋−ｓ）　１．２−アルキレンオキシド、例え ばエチレンオキシドまたはプロピ１ノンオキシドである。酸ハロゲン化物を用い たアシル化反応は一５０℃〜＋５０℃の範囲の１４好ましくは一２０℃〜＋２０ ℃の温度で、水性まｔ：は非水性媒体、例えば水、アセ１−ン、テトラヒドロメ タン、■、２−ジクロロエタン、またはその混合物中で行われれる。また、反応 は水−不混和溶媒の不安定な乳濁液、特に脂肪族エステルまたはケトン、例えば メチルイソブチルケトンまたは酢酸ブチル中で行う。酸ハロゲン化物または酸無 水物を用いたアシル化はピリジンまたは２．６−ルヂジンなどの塩基性触媒の存 在下で酸ハロゲン化物は、酸（ｍ）またはその塩またはその反応性誘導体をハロ ゲン化（例えば、塩素化または臭素化）試薬、例えば５塩化リン、塩化チオニル 、塩化オキサリルまたはホスゲンと反応させることにより調製する。 適当な無水混合物は、例えば、炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、 ジフェニル酢酸、安息香酸、含リン酸（例えば、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸 ）または芳香族または脂肪族スルホン酸く例えばｐ−）ルエンスルホン酸または メタンスルホン酸）との無水物である。 別の酸（ＩＩＩ）のＮ−アシル化誘導体は、酸アンド、または活性化エステル、 例えば、２−メルカプトピリジン、／アノメタノール、ｐ−二トロフェノール、 ２．４−ジニトロフェノール、チオフェノール、ペンタクロロフェノールを含む ハロフェノール、モノメトキノフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ −ヒドロキシベンゾトリアゾール、または８−ヒドロキシキノリンとのエステル 、またはアミド、例えばＮ−アノルサッカリン、Ｎ−アシルチオアゾリジン−２ −チオンまたはＮ−アシルフタルイミド；または酸（Ｉ［［）のオキシムとの反 応により調製されるアルキリデンイミノエステルである。 他の酸（ｍｌ）の反応性Ｎ−アノル化誘導体は、カルボンイミド、例えば、Ｎ、 　Ｎ’−ノエチルー、ジプロピル−またはジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ、 Ｎ’−ノーンクロへキノルカルポジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ’−［３−（ ツメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド、適当なカルボニル化合物、例えば 、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ、　Ｎ’−カルボニルジ−ト リアゾール、インキサシリニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フェニルイソキサ シリニウム−３−スルホネートまたはＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソキサシリ ニウムペルクロレート、またはＮ−アルコキンカルボニル２−アルコキシ−１， ２−ジヒドロキノリン、例えばＮ−エトキンカルボニル２−エトキン−１，２− ジヒドロキノリンなどの縮合剤との反応により形成される反応性中間体が挙げら れる。池の縮合剤としてはルイス酸（例えば、ＢＢｒ３　Ｃ５Ｈ６）；またはジ エチルホスホリルノアニドなどの燐酸縮合剤を包含する。縮合反応は、好ましく は有機反応媒体中、例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ ル、アルコール、ベンゼン、ンオキサンまたはテトラヒドロフラン中で行う。 式（ＩＩＩ）の酸のＮ−アシル化誘導体を形成する別の方法は、式（Ｉ［Ｉ）の 酸を、ハロゲン化カルボニル、好ましくは塩化オキサリルまたはオキシ塩化リン などのホスホリルハライドを、好ましくは低級アシル第三アミド、好ましくはＮ 、Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するハロゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジ クロロメタンに添加することにより予め調製した溶液または懸ｆｉｌｌ液で処理 することである。このようにして誘導した式（ｍ）の酸のＮ−アシル化誘導体を 、次に式（Ｉｌ）の化合物と反応させる。アシル化反応は、−４０℃〜＋３０℃ で、所望により、ピリジノなどの酸結合剤の存在下で行うのが好都合である。・ ４−ジメチルアミノピリジンなどの触稈を所望により添加してもよい。前記アシ ル化反応に好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。 （ｉ）保護基の任意の除去、（ｉｊ）Ｃｏ２Ｒ’の任意の変換、（ｉｎ）　Ｒ２ の異なるＲ２への任！の変換、ＣＯ，Ｒ３の異なるＣＯ，Ｒ３への変換、（夏ｖ ）Ｙの異なるＹ・＼の変換、および（Ｖ）塩またはエステルの任意の形成は、セ ファロスポリンおよびペニノリン化学で公知の方法を用いて行うことができる。 例えば、）′基がＳ、ＳＯｌまたはＳＯｌである場合、Ｙ基は、例えばヨーロッ パ特許出願公開第０１．１４７５２号に記載されているようなセファロスポリン およびベニンジン合成の分野で公知の酸化または還元法を用いて異なるＹ基に変 換できる。例えば、スルホキッド（ＹがＳｏ）は、対応するスルフィド（ＹがＳ ）から、適当な酸化剤、例えばＩｎ−クロロ過安息香酸などの有機過酸で酸化す ることにより調製できる。 還元工程は、一般に、β−ラクタム化学で公知の方法、例えばツメチルホルムア ミド中三塩化リンを用いてｉＴう。 例えば、保護基の除去は、望ましくない副反応が最小になるように、当業者に公 知のいかなる都合のよい方法によっても行うことができる。例えば、Ｒ３が保護 基ｐ−メトキンベンンルである場合、この基は、保護された化合物をアニソール の存在下に塩化アルミニウムて処理することにより除去するのが適当である。 望ましくない副生成物の分離は、椰阜的方法を用いて行うことができる。 式（＋）、（Ｉａ）および（１１）の化合物は本発明のさらなる方法により調製 できる。 例えば、別の方法「ルートΔ」において、式（ｎ）の化合物は式（ＩＶ）：（Ｉ Ｖ） ［式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４およびはｍは式（１）で定義したとおり、Ｒｔ＋はＲ ”ＮＨまたはＲ’ＮＨ基に変換できる基、Ｒ′はアルキルを意味する］で示され る化合物を環化することにより形成できる。 適当には、Ｒ２１はフェニルアセトアミドのような置換または保護されたアミノ 基であってもよ（、これから置換または保護基は脱保護工程で除去できる。フェ ニルアセトアミドの場合、この脱保護は公知のＤｅ１４Ｌ開裂反応を用いて行う 。 ＤｅＨｔ開裂についての適当な反応条件は、低温で五塩化リンおよびＮ−メチル モルホリンを用いる処理を包含する。別法として、ＲＨはアミノ基に変換できる かまたはアミン基で置換できる基、例えばフタルイミド基であり、これはメチル ヒドラジンなどのヒドラジンでの処理によりアミノ基で置換される。 適当には、Ｒ１はｎ−ブチルである。 適当には、環化反応は安息香酸の存在下にトルエンなどの有機溶媒中で還流する ことにより行う。 式（ｒＶ）の化合物は、例えば式（Ｖ）　・（Ｖ） １式中、Ｒ１，Ｒ１１，Ｒ３、Ｒ４およびはｍは前記定義のとおりである］で示 される化合物から、例えば示されているヒドロキシ基を、ルチジンなどの塩基の 存在下に、例えば塩化チオニルなどのハロゲン化試薬を用いてハロゲン、好まし くは塩素で置換し、続いて、クロロ化合物をＰＲ”、と反応させることにより調 製できる。 式（Ｖ）の化合物は、例えば式（■）：で示される化合物から、例えば適当なＲ ３−グリオキシレート、例えばｐ−メトキンベンンルグリオキシレートと、例え ば０℃でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより調製でき る。 式（Ｖｌ）の化合物は、例えば、式（■）：（ｖｎ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２＋、Ｒ４およびはｍは前記と同意義であり、ＰＧはｐ−メト キンフェニルのようなアミノ保護基を意味する］で示される化合物から、例えば ｐ−メトキシフェニルの場合、水性セリウム含有硝酸アンモニウムを用いるなど 、この保護基を除去することにより調製できる。 式（■）の化合物は、例えば式（■）：（Ｖｌｌｌ） ［式中、Ｒ１、ＲＨ１Ｒ４、ｍおよびＰＣは前記と同意義である］で示される化 合物から、例えばＰｄ／Ｃおよび水素を用いるアルケンの水素添加により調製で きる。 式（■）の化合物は、例えば、式（ＩＸ）　・［式中、Ｒ１、Ｒ２＋およびＰＣ は前記と同意義である］で示される化合物から、式（Ｘ）： （ＬＸ） ［式中、Ｒ’はフェニルなどの有機基、Ｙ、ｍおよびＲ４は前記と同意義である ］で示される化合物を、例えば溶媒中室温で一緒に撹拌すること（こより反応さ せて調製する。 式（ｘ）の化合物は、公知（７）（Ｗ０９２１０１６９６参照）式（Ｘ）：（ｘ ｌ） １式中、Ｙ、Ｒ’およびｍは前記と同意義である］で示される化合物から、化合 物Ｒｙ３Ｐ（ここに、Ｒｙ＋ｔフェニルのような有機基である）との反応により 調製できる。 式（ＩＸ）の化合物は、例えば式（ＸＩ）　：［式中、Ｒ１、ＲＨおよびＰＧは 前記と同意義である］で示される化合物から、テトラヒドロフラン／水混合物の ような適当な溶媒中、過ヨウ素酸との反応により調製できる。 式（ＸＩ）の化合物は、例えば、式（Ｘｍ）：（ＸＴｍ ［式中、Ｒ１およびＰＧは前記と同意義である］で示される化合物から、式・Ｒ ”Ｃ０ＯＨの酸まｔこ（まアシルりローノドのようなアシル化誘導体、い１えは フェニルアセチＪレクロ１ノドとの反応；こより調製できる。 式（ＸＩ［［）の化合物は、例えば、シー＋／％ブノユワーレン（Ｃ，ｌｕｂｓ ｃｌｖｗｅｒｌｅｎ）［合成じ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”　）　Ｊ　（１９８６）　 、　（９６２）に記載されて（するよう：こして調製できる公知化合物、Ｌ−（ Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（ＸＶＩ）　：（ＸＶＩ） から、例えばジクロロメタンのような溶媒中、（ＸＶＩ）をｐ−アニシジンと反 応させて、式（ＸＶ）　・ （ＸＶ） ［式中、ＰＧは前記定義の保護基を意味する］で示される化合物を形成させるこ とにより調製できる。つＬｌで、式（ＸＶ）の化合物を環化して、式（ＸＶ）の 化合物をフタルイミドアセチルクローノドと反応さ［式中、Ｆｔはフタルイミド を意味する］を形成する。式（ＸＩＶ）の化合物をメチルヒドランンて処理する ことにより、式（ＸＩ）の化合物中のアミノ茶によって、フタルイミド基Ｆｔを 除去し、置換できる。 例えば第二のさらなる方法「ルートＢ」において、分割可能なノアステレオマ− の混合物の形態の式（ｎ）の化合物を、例えば式（Ｘ■）：（Ｘ’／Ｉ＋） ［式中、Ｒ１１およびＲ３は前記と同意義であり、Ｔｆはトリフルオロメタンス ルホニルオキシを意味する］ で示される化合物から、式（Ｘ■）。 （ＸＶＴＩＩ） ［式中、Ｙ、Ｒ’およびｍｌｔｍｉ記と同ＩＩ！義である］で示される化合物と の反応によりｗＩ製できる。式（Ｘ■）の化合物は、式（ＸＩＸ） （ｘｒｘ） ［式中、Ｒ４、Ｙおよびｍはｎ１記と同意義であり、Ｒ″はアルキルを意味する ］で示される公知（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー （Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｃｍ、Ｓｏｃ、）　（１９８８）　１１０．　８４２）化 合物から、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、次に臭化銅（１）ジメチルスルフィ ド錯体と反応させることにより調製できる。 式（Ｘ■）の化合物は、例えば、式（ＸＸ）：（ＸＸ） ［式中、Ｒ”およびＲ３は前記と同意義である］で示される化合物から、ロジウ ム（ＩＩ）触媒と還流し、続いて冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン などの塩基、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸で連続して処理すること により調製できる。 式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）：（ＸＸＩ） ［式中、Ｒ２′およびＲ３は前記と同意義である］で示される化合物から、式（ ＸＸＩ）の化合物を、４−トルエンスルホニルアジド反応させることにより調製 できる。 式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸｎ）。 （ＸＸＩＩ） の化合物から、式（ＸＸ１１）の化合物をｐ−メトキンベンジルアルコールルコ ールＲ　３　０　Ｈと、例えば還流下で反応させることにより調製できる。 式（ＸＸｎ）の化合物は、例えば式（ＸＸＩ［Ｉ）　：で示される化合物を、例 えばＰｄ／Ｃおよび水素を用いて水素添加し、アゼチジノン環のアミノ基は所望 により前記ＰＧＭ護基により保護されていてもよく、これを前記のようにして除 去して、式（ＸＸｎ）の化合物を得る。 式（ＸＸＩＩ＋）の化合物は、ルート八に関して既に記載した式（ＩＸ）の化合 物から、公知の［オノビ・ブリーフス（Ｏｐｐｉ　Ｂｒｉｅｆｓ）　（１９９０ ）　、２２　：　１，　１０９−１１１頁，ノー・ボデュロウ（Ｃ．　Ｂｏｄｕ ｒｏｖ）ら］２．２−（ジメチル）　−５　−［（トリフェニルホスホラニリデ ン）メチル］ー４Ｈー１．３ージオキシン−４−オと反応させることにより調製 できる。 式（Ｉｌ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（■）、（■）、（店）、（ＸＩＩ ［）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸｍ）は新規化合物であ り、本発明に念まれる。 本発明はまた式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩またはそのｉｎ　 ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルおよび医薬上許容される担体を含む医薬組成 物を堤供する。本発明の組成物は、経口、局所または非経口用途で投与する形態 を含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染症の治療に用いられる。 本発明の抗菌化合物は、他の抗生物質と同様、ヒトまたは獣医学的医薬において 用いるのに都合のよいいかなる投与用にも処方できる。 該組成物は、いかなる経路、例えば経口、局所、または非経口、特に経口投与用 に処方される。該組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、トローチ、クリー ムまたは液体調製物、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁剤の形態であ ってもよい。 本発明の局所処方物は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏剤およ び点眼または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾルなどの形態にしてもよく、防腐 剤、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリームにおける皮膚軟化薬など の適当な通常の添加剤を含んでもよい。 該処方物はまた、通常の適合性担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびロー ノヨン用エタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。このような担体 は、処方物の約１％から約９８％までである。より一般的には、処方物の約８０ ％までである。 経口投与用錠剤およびカプセルは単位投与形態であり、例えば、シロップ、アカ シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、またはポリビニルピロリドンなど の結合剤：例えばラクトース、砂糖、トウモロコンデンプン、リン酸カルシウム 、ソルビトールまたはグリツジなどの増量剤；例えばステアリン酸マグネシウム 、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカなどの錠剤成型滑沢剤；例えば ジャガイモデンプンなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容さ れる湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでもよい。錠剤は通常の製薬慣例において 周知の方法により被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性督 濁液、溶液、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは 使用前に水または池の適当なビヒクルで復元する乾燥製品にしてもよい。このよ うな液体製剤は、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラ チン、ヒドロキノエチルセルロース、カルボキノメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂などの墾濁化剤：レシチン、ソルビタ ンモノオレアート、またはアカシアなどの乳化剤：アーモンド油、グリセリンな どの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなどの非水 性ビヒクル（食用油を含んでもよい）：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプ ロピルまたはソルビン酸などの防腐剤、および所望により通常の矯味矯臭剤また は着色剤等の通常の添加剤を含んでもよい。 坐剤は通常の坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリドを含む。 非経口投与に関しては、該化合物および滅菌ビヒクルを用いて流動単位投与形塘 を調製する。化合物は、ビヒクルおよび用いた濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁 または溶解できる。溶液の調製において、化合物は注射用水中に溶解でき、また 濾過滅菌した後、バイアルまたはアンプル中に充填し、密封する。 有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解でき る。安定性の向上のために、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水を真空 下で除去できる。凍結乾燥粉末を次にバイアル中に密封し、注射用水のバイアル を添付して、使用前に液体を復元する。化合物をビヒクル中に溶解するかわりに 墾濁し、滅菌が濾過により行うことが出来ない以外は実質的に同じ方法で非経口 ！濁液を調製する。化合物を滅菌ビヒクル中に墾濁する前に酸化エチレンに接触 させて滅菌する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して、化 合物の均一な分散を促進する。 組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％ の活性物質を含有する。組成物が単位投与形態を含む場合、各単位は好ましくは ５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人ヒトの治療に用いる用量は、投与 経路および頻度に応じて、好ましくは１日当たり１００〜３０００ｍｇの範囲、 例えば１日当たり１５００ｍｇである。このような服用量は、１日につき１．５ 〜５Ｑｍｇ／ｋｇに相当する。服用量は、１日につき５〜２０ｍｇ／ｋｇが適当 である。 式（１ａ）の化合物、その医薬上許容される塩またはそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水 分解可能なエステルを前記投与範囲で投与した場合、許容できない毒学的効果は ないと考えられる。 式（Ｉａ）の化合物は本発明の組成物中単独の治療剤であるか、または他の抗生 物質またはβ−ラクタマーゼ抑制剤と組み合わせて用いてもよい。 有利には、組成物はまた、式（ＸＩ［＋）　・（ＸＸＩＶ） ［式中、 Ａはヒドロキシ、置換ヒドロキシ、チオール、置換チオール、アミノ、モノ−ま たはンーヒドロヵルボニル置換アミノ、またはモノ−もしくはジ−アシルアミノ ：所望により置換されていてもよいトリアゾリル基：あるいはＥＰ−Ａ−００５ ３８９３に記載されているような所望により置換されていてもよいテトラゾリル 基を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルを含む。 さらに有利な組成物は、式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩また はそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルと共に式（ＸＸＶ）：（ＸＸＶ ） ［式中、 Ｂは水素、ハロゲンまたは式。 （式中、Ｒ’およびＲ′は、同一または異なって、それぞれが水素、（Ｃｌ−６ ）アルコキノカルボニルまたはカルボキシを意味する）で示される基またはその 医薬上許容される塩を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される 塩またはそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含む。 さらに適当なβ−ラクタマーゼ抑制剤としては、式（ＸＸＶＩ）　：（ＸＸＶＩ ） ［式中、Ｒ”およびＲ’は、同一または異なッテ、ＥＰ−Ａ−００４１７６８号 に記載されているように、それぞれが水素、（ＣＩ−１０）炭化水素または所望 により官能基で置換されていてもよい複素環基：Ｒ９は水素またはＲ″または− ＳＲ’基（ここに、Ｒ′は所望により置換されていてもよい（Ｃｌ−＋ｅ）炭化 水素または複素環基である）を意味する〕 で示される６−アルキリデンペネムまたはその医薬上許容される塩あるいはその ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルが含まれる。 さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤は、ＥＰ−へ〜０４１０７６８号およびＥ Ｐ−Ａ−０１５４１３２号（共に、ビーチャム・グループ（口ｅｅｃｈａｍ　Ｇ ｒｏｕｐ）に記載されているような、６−プロモペニンラン酸およびその医薬上 許容される塩およびそのｊｎ　ｖｉｖ□で加水分解可能なエステルならびに６− ヨートベニノラン酸およびその医薬上許容される塩およびそのｉｎ　ｖｉｖｏで 加水分解可能なエステルを包含する。 β−ラクタマーゼ阻害量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を含むこのような本発明の組 成物を、それ自体当業界で公知の技術および方法を用いて通常の方法で処方する 。 本発明の抗生物質化合物は、イー・コリなどのグラム陰性生物およびニス・アウ レウスなどのグラム陽性生物の両方を含む広範囲に及ぶ生物に対して活性である 。 以下の実施例において本発明の化合物およびその中間体の調製を説明する。 実施例１（ルートＡ） （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −メトキンイミノアセトアミド］−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］ −１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメ チルａ）（３Ｓ、４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２，２−：）メチル−１，３−ジオキ ソロン−４−イル］−１−（４−メトキノフェニル）−３−フタルイミドアゼシ ン−２−オンＬ−（Ｓ）−グリセルアルデヒドアセトニド（０，１５モルの５． ６−イソプロピリデンーＬ−グロノ−１，４−ラクトン（シー・ハブシュワーレ ン（Ｃ，ｌ１ｕｂｓｃｈｖｅｒｌｅｎ）　、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 　、１９８６．　９６２）から調製）を、ｐ−アニシジン（１６，２ｇ、０１３ モル）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液で処理する。反応混合物を室温で 一夜撹拌し、次に有機層を分離し、水性相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で２ 回抽出する。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、体積を約２ ００ｍ１に減らす。粗イミンをトリエチルアミン（２６，７ｍｌ、０．１９モル ）で処理し、−３０℃に冷却する。フタルイミドアセチルクロリド（４２，８ｇ 、０．１９モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を４５分にわたって滴 下する。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を連続して水 （３回）、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄す る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を シリカのンヨートカラムを通し、ジクロロメタンて溶出し、濃縮し、残渣を酢酸 エチル／ヘキサンから結晶化することにより精製する。黄色固体の標記化合物を 得る（２３．７８ｇ、４４％）：融点１６４〜１６６℃、［α］。＋５５．０６ （ｃ　１．００　ＣｌＩＣｌ５）　；　（測定値・Ｃ１６５，４４：Ｈ，５，２ ７；Ｎ、６．７５％；　Ｍ’４２２．１４８７Ｃ３ｘＨｚｚＮｚＯａとしてのｇ １算値Ｃ，６５，４０；Ｈ，５，２５；Ｎ、６゜６３％：Ｍ４２２．１４８７） ニジ、、、（Ｃ１ｌｚＣＩＪ　１７６０．１７２４．１５１４．１３８４．１２ ６５．１２４７ｃｍ”；δ、（ＣＤＣ１３）　１．２７　（３Ｈ，ｓ）、１．５ ０　（３１１，ｓ）　、３．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．４．６．５Ｈｚ）　 、３．７５（１１−１，ｄｄ、Ｊ　８．４．６．５Ｈｚ）　、３．８２　（３Ｈ ，ｓ）　、　４．４２〜４．５７（２１Ｌｍ）　、　５．５３　（１１１，ｄ、 　Ｊ　５．４）　、６．９１　（２Ｉ［、ｄ、　Ｊ　９．　ＩＨｚ）、７、７４ 　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　９．１ｔｌｚ）　、　７．７０−７．８４　（２Ｈ，ｍ） 　、７．８９〜７．９５　（２１１，ｍ） ｂ）（３Ｓ、４Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３− ジオキソロン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オ ンメチルヒドラジン（８，１ｍ　ｌ、１５２．３ミリモル）を、（３Ｓ、４Ｓ） −４−［（Ｒ）−２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１− （４−メトキノフェニル）−３−フタルイミノアゼチジン−２−オン（２３，７ ８ｇ、５６．４ミリモル）のジクロロメタン（２３０ｍｌ）中広液に添加する。 反応混合物を還流温度で６時間加熱し、室温で一夜撹拌する。沈澱した固体をセ ライトを通してＩ！！過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水 で連続して洗浄する。 硫酸マグネ／ラム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて、淡黄色固体を得 る。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、白色固体の標記化合物を得る（ １２、２６　ｇ、７４％）、融点１６３〜１６５℃；　［α］、＝−９８．５’ （ｃ　１．００　ＭｅＣＮＩ）　：　（測定値：　Ｍ’　２９２．１４２８　Ｃ ＋ａｌｌｔ＊ＮｚＯ＜とＬテノｉｌ’Ｋ１１ｉｌ　Ｍ　２９２．１４２３）　： 　ｖ−、−（ＣＨＩＣ１＊）　１７４４．１５１３．１２７０ｃｒｒ＋”；δ、 （ＣＤＣＩＸ）　１．３５　（３Ｈ，ｓ）　、１．４３　（３Ｈ，ｓ）、１．７ ０　（２Ｈ，ｂ　ｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、３．７９　（３１−１，ｓ）　、３ ．８５　（ＩＨ，ｍ）、４．２０　（１！１．ｍ）　、４．２７−４．３８　（ ３Ｈ，ｍ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ９．０Ｈｚ）　、７．５５　（２１−１，ｄ、Ｊ９．０＋−１２）ｃ）（３Ｓ 、４Ｓ）−４−［（Ｒ）−２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル ］−１−（４−７トキノフエニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２ −オン （３Ｓ、　４　Ｓ）−３−アミノ−４−［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３− ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メトキノフェニル）アゼチジン−２−オ ン（１２２１ｇ、４１８ミリモル）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中広液を０ ℃に冷却し、連続してフェニルアセチルクロリド（６，１ｍｌ、４６．１ミリモ ル）、つぎにトリエチルアミン（６，４ｍｌ、４５．９ミリモル）で処理する。 ０℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温に戻し、さらに３０分間撹拌する。反 応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回、次に食塩水で洗浄する。有機層 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒をを真空下で蒸発させて、固体 を得る。ジエチルエーテルで磨砕して、白色アモルファス固体の標記化合物（１ ６，１６ｇ。 ９４％）を得る＋　［α］ｏ　Ｏ，０’　（ｃ＝１．００　ＤＭＦ）：ｕ、、、 （ＫＩ３ｒ）１７５７．１６６１．１５１０ｃｍ”；δＩ　（ＣＤＣ１３）１． １６　（３Ｈ，ｓ）、１．２５　（３Ｈ，ｓ）　、３．６２　（２Ｈ，ｓ）　、 ３．６９〜３．８２　（２Ｉｍ）、３．７６　（３１１，ｓ）　、４．０２　（ ＩＨ，ｍ）　、４．３６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ５．５，４．０Ｈｚ）　、５．５８ 　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　９．４．５．５Ｈｚ）　、６．５６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ 　９．４１１ｚ）　、６．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．９Ｈｚ）　、７．２５−７ ．４０　（７１１，ｍ）　：ｍ／ｚ　（Ｅｌ）４１０　（５）：　（ＣＩ、＋ｖ ｅイオン、アンモニア）４１１（Ｍ　Ｉ−（つ ｄ）（３Ｓ、４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４−メトキンフェニル）−３−フェ ニルアセトアミドアゼチジン−２−オン 過ヨウ素酸（１８，７ｇ、４５．６ミリモル）を（３Ｓ、　４　Ｓ）−４−［（ Ｒ）　−２，２−ツメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−１−（４−メ トキシフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１５，１ ｇ、３６．８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２１０ｍｌ）および水（２１０ ｍｌ）中広液に添加する。反応混合物を還流下に１５時間加熱し、次に水中で冷 却する。沈澱した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥し て、アルデヒドおよび対応する水和物の混合物の標記化合物を得る（１０．１８ ｇ、８２％）；ｖ、、、、　（ＫＢｒ）　１７１３．１６３８．１５５２．１５ １４ｃｍ−’；アルデヒドδ１１（ｄｓ　ＤＭＳＯ）３．４３および３．５０　 （２Ｈ，Ａｌ３ｑ、Ｊ１４．４Ｈｚ）、３．７３　（３Ｈ，ｓ）　、４．９５　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６．１．１．２１１ｚ）　、　５．１９　（１１−１，ｍ）　 、６．９５　（２＋（、ｄ、　Ｊ　９．０Ｈｚ）　、７．１８〜７．３５　（７ Ｈ，ｍ）、９．０９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　７．３Ｈｚ）　、９．５２　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ　１．２）Ｉｚ）　；水和物δ、、（ｄｓ　ＤＭＳＯ）　３．５０　（２１ −１，ｓ）　、３．７２　（３１−１，ｓ）　、４．１６　（ＩＩＬｔ、　Ｊ　 ５．６１１ｚ）　、５．０７　（Ｈ−１，Ｑ、　Ｊ　５．８Ｈｚ）　、５．２９ 　（ＬＨ，ｄｄ。 Ｊ　９．４．５．６Ｈｚ）　、６．２８　（２＋４．　ｔ、　Ｊ　６．７Ｈｚ、 ｅｘｃｈ、）　、６．９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ９．ＩＨｚ）　、７．１９〜７．３５ 　（５Ｈ，ｍ）　７．５２　（２Ｈｊ９．ＩＨｚ）　、８．５２　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ９．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（Ｅｌ）３３８　（１０）；（ＣＩ、＋ｖｃイオン、 アンモニア）３３９（ＭＨつ、３５６　（ＭＮＨ４’）ｃ）（Ｓ）−テトラヒド ロフラン−２−イルカルボニルメチレントリフェニルホスホラン トリフェニルホスフィン（１３，６ｇ、５１．９ミリモル）のトルエン（５０ｍ ｌ）中広液を、粗（Ｓ）−２−ブロモアセチルテトラヒドロフラン［（Ｓ）−２ −テトラヒドロフロ酸（６，０ｇ、５１７ミリモル）からｍ製ｌのトルエン（５ ０ｍｌ）中広液に３０分かけて添加する。反応混合物を一夜撹拌し、濾過により 固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄する。（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２− イルカルボニルメチレントリフェニルホスホニウムプロミドをオフホワイト固体 として単離する（１４．５ｇ、６２％（（Ｓ）−２−テトラヒドロフロ酸から） ）。 ホスホニウム塩（１４，５ｇ、３１．９ミリモル）を水（２５０ｍｌ）中に溶解 し、炭酸ナトリウム（３，３０ｇ、３１．１ミリ七ノリの水（２０ｍｌ）中広液 に滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、生成物を濾過により集め、水で洗浄す る。五酸化リン上で乾燥した後、淡黄色の標記化合物を得る（１０．３５ｇ、８ ７％）；融点１６９−１７２℃：　［（７］Ｄ−１８，３’　（ｃ　１．００　 ＣＨＣｌ３）　：（測定値：Ｃ，７７，０７：Ｈ，６，１５Ｃ２ｄｌｔ３ＣｈＰ としての計算値Ｃ１７６９９：ｔ（，６，１９）ニジ−１−（ＣＩＩＣ１３）　 １５２３．１４３８．１４０４．１１０８．１０６９ｃｍ−’；δ１．（ＣＤＣ １３）　１．８０−２．０９　（３１−１，ｍ）　、２．２Ｌ（１１−１，ｒｎ ）、３．８９（ＩＨ，ｍ）、４．０４（ＩＨ，ｍ）、４．１７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ２６．２Ｈｚ）　、４．３４　（１［１ｄｄｊ７．８．５．７Ｈｚ）　＋　７ ．４１〜７７０（１５１１，ｍ） ｔ）（３Ｓ、４Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキ゛ノー３ −［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロペニル］−３−フエニルアセ トアミドアゼチノン−２−オン （３Ｓ、４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル アセトアミドアゼチジン−２−オン（１０，３９ｇ、３０．７ミリモル）のアセ トニトリル（２５０ｍｌ）中墾濁液を、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル カルボニルメチレントリフェニルホスホラン し、室温で２日間撹拌する。生成物の塊を濾過により集め、アセトニド１ノルで 洗浄する。残りの生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出 ）により精製して、さらに１．６６ｇを得る。標記化合物を白色面１本として単 離する（合計１２．１２ｇ、９１％）；融点１５９〜１６２℃，［α〕。−８３ ．４６（ｃ＝Ｉ　ＣＨＣｌ３）：　（測定１１：Ｃ．（３９．４１；Ｉｌ．６． ２８；Ｎ，６．２０；Ｍ’４　３　４．　１　８　３　２　ＣｘｓｌｌｚｓＮｔ Ｏｓとしての旧算値Ｃ．６９．１１；［１，６．０３、Ｎ．６．４５％，　Ｍ　 ４３４．１１８４２）；ν．．．　（ＣＩＩＣ１３）　３　４　１．　４、１７ ５１、１６８２、】６３１、１５１３、１２５０ｃｍ”；δ１（ＣＩ）Ｃ　ｌ　 ｓ）１、７５〜１．９２　（３）１．ｍ）　、２．１８　（１１Ｌｍ）　、３． ５７　（２Ｈ．ｓ）　、３。 ７６　（３ｔ１．　ｓ）　、３．　７０−３．　９０　（２１１．　ｍ）　、４ ．　３９　（Ｈｌ．ｍ）　、４．８８　（ＬＨ．　ｔ．　Ｊ　５．　４１−１ｚ ）　、５．４９　（ＩＨ，ｄｄ．　Ｊ　８．０．　５．４Ｈｚ）　、６．　２０ 　（ＬＨ．ｄ．　Ｊ　８．ＯＨｚ）　、６．６０　（ＬＨ．　ｄ．　Ｊ　１６． 　ｌｌｌｚ）　、６．　７８−０。 ８　５　（３Ｈ．ｍ）　、７．　１　８−７．　３　８　（７１Ｌｍ）ｇ）（３ ３．４Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキ・ノー３−［（Ｓ ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］ー３ーフェニルアセトアミドア ゼチジン−２−オン （３　Ｓ．　４　Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキ゛ノー ３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロペニル］−３−フエニルア セトアミドアゼチジン−２−オン（１２，１ｇ、２７．９ミリモル）のテトラヒ ドロフラン（２５０ｍｌ）中温液を、１０％炭素上パラジウム（１，０ｇ）上で ３時間水素添加する。 セライトを通して濾過した後、部分的に不溶の生成物をジクロロメタンおよびメ タノール（１：　１）中に溶解し、セライトを通して再び濾過して触媒を除去す る。 濾液を真空下で濃縮して、アモルファスな白色固体の標記化合物を得る（１１゜ ５ｇ、９５％）；　（測定値：Ｍ’４３６．１９９７　Ｃ＊１Ｈ１ｙＮ＊Ｏｉと して（’）計算値Ｍ　４３６．１９９８）　；ν、、、（ＫＢｒ）　３２７７． １７５８．１７０８．１６５５．１５４２．１５１０．１２４６ｃｍ”；δ＋＋ 　（ＣＤＣＩｓ）　ｉ、　４３　（ＩＨ，ｍ）　、１．７８−１．９５　（３Ｈ ，ｍ）　、２．１０〜２．５０　（４Ｈ，ｍ）　、３．６２　（２Ｈ，ｓ）　、 ３．７５　（３ｔｌ、　ｓ）　、３．９１　（２Ｈ，ｍ）　、４．１７　（ＬＨ ，ｍ）、４．２４　（１比ｍ）　、５．２９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　７．８，５． ０Ｈｚ）　、６．７３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７．８Ｈｚ、　ｅｘｃｈ、）　、６ ．８１　（２Ｔ１．ｄ、　Ｊ　９．０Ｈｚ）　、７．２５〜７．３６　（７Ｈ， ｍ） ｈ）（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン− ２−イル］プロピル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（３３ ，４Ｒ）−１−（４−メトキンフェニル）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）− テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］−３−フェニルアセトアミドアゼチ ジン−２−オン（４，６６ｇ、１０．６９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ ００ｍｌ）中懸濁液を、セリウム含有硝酸アンモニウム（１７，３ｇ、３１．５ ７ミリモル）の水（１２０ｍｌ）中温液で０℃で処理する。０℃で３０分間撹拌 した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性相を、テトラヒドロフランおよ び酢酸エチルの混合物（２１）で４回抽出する。合した有機抽出物を連続して５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（２回）、５％炭 酸水素ナトリウム水溶液、水、次に食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾 燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて、標記化合物の粗生成物を得る（２．１６ ｇ、６１％）　：　（ｌＩｌｌｌ定値・Ｍ’３３０．１５８６　Ｃ＋ｓｌｌ＊＊ Ｎ＊Ｏ＋としての計算値Ｍ　３３０．１５８６）ニジ、、、（ＣＨ２Ｃｈ）３４ １１．１７７０．１７１５．１６８１．１５１２ｃｍ−１；δＨ（ＣＤＣＩｇ） １．６０〜１．９６　（５Ｈ，ｍ）、２．１７　（ＩＨ，ｍ）　、２．４０〜２ ．５３　（２Ｈ，ｍ）　、３．６０　（２Ｈ，ｓ）、３．７８　（ＩＨ，ｍ）　 、３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、４．２５　（ＩＨ，ｍ）　、５．２２（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ６．９，４．９Ｈｚ）　、６．３９　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）、 ６．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ９．８Ｈｚ）　、７．２５−７．４０　（５Ｈ，ｍ） ｉ）（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−２−［（３３，４Ｒ）−４−［３−オキソ−３ −〔（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル〕プロピル］−３−フェニルアセト アミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキンベンジル１．２−ジ クロロメタン（５０ｍｌ）中グリオキシル酸ｐ−メトキシベンジルグリオキシレ ート（３，２０ｇ、１６．５ミリモル）をディージ・スターク（Ｄｅａｎ−３ｔ ａｒｋ）装置を用いて還流温度に１時間加熱する。溶液を水中で冷却し、連続し て、（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］プロピル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（ ４，１０ｇ、１２．４ミリモル）およびトリエチルアミン（１７０μ＋、１．２ ２ミリモル）で処理する。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃 縮する。 残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０％ヘキサン中酢酸エチル、次に酢 酸エチルで溶出）により精製して、黄色泡状の標記化合物得る（４．５３ｇ、７ ０％）、ν−−−（ＣＨｚＣｌｔ）　３４２０．３２２６．１７６９．１７４３ ．１６８１．１６１３．１５１６ｃｍ−’；ｍ／ｚ　（ＦＡＩ３、＋ｖｅイオン 、３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）　５４７　（ＭＮａつＤ　 ２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン −２−イル］プロピル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１ −イル］−２−トリーｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸４−メトキノベンジルＴ ＨＦ　（９５ｍｌ）生塩化チオニル（１０ｇ、１３．７１ミリモル）溶液をＴＨ Ｆ　（５０ｍｌ）中ヒドロキシ化合物（４，７２ｇ、９．０１ミリモル）および ２．６−ルチジン（１，６ｍＬ　１３．７４ミリモル）に添加する。１時間撹拌 した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発さ せる。トルエンを添加し、再蒸発させて、油状の（Ｒ５）−２−クロロ−２−［ （３Ｓ、　４　Ｒ）〜４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン− ２−イル］プロピル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン−１− イル］酢酸４−メトキンベンジルを得る。 粗クロロ化合物をンオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、トリーｎ−ブチルホスフ ィン（４，９ｍＬ　１９．ロアミリモル）で処理する。室温で３０分間撹拌した ｉ＆、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、精成酸水素ナトリウム溶液、水および 食塩水で連続して洗浄する。有機溶液を乾燥し、濃縮し、次にシリカゲル上クロ マトグラフィーにかけ、５０．８０％ヘキサン中酢酸エチル、次に酢酸エチルで 溶出して、泡状の標記化合物得る（５．９２　ｇ、９３％）ニジ、、、（ＣＨ雪 Ｃ１友）３４１８．１７５１、】６７７．１６１２．１５１４．１４６５ｃｍ− Ｉ；ｍ／ｚ（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナト リウム）７３１　（ＭＮａ’） ｋ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［ζＳ）−テトラヒドロ フラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル ホスポラン（５，９０ｇ、８．３３ミリモル）および安息香酸（２０ｍｇ）のト ルエン（１００ｍｌ）中温液を、還流温度で１０時間加熱する。反応混合物を冷 却し、濃縮し、残さをノリ力ゲル上クロマトグラフィー（５０、次に７０％ヘキ サン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色泡状の欅記化合物得る（３．５ ４ｇ、８７％）　＋　［ｆｆｌ。　４０．６６（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ５）　；　 （測定値：Ｍ’４９０．２０９６　Ｃ２５ｌｌｓ。Ｎ、Ｏ６としての＃１算値Ｍ 　４９０．２１０４）ニジ−１−（ＣＨＣｌ３）　３４１６．１７６６．１７１ ６．１６７７．１６１３．１５１６．１３９４ｃｍ”；δ、（ＣＤＣＩｓ）　１ ．１２　（ＩＨ，ｍ）　、１．５０　（ＩＨ。 ｍ）　、１．８３〜１．９６　（３）Ｔ、ｍ）　、２．１８〜２．４３　（３Ｈ ，ｍ）　、３．５７および３．６５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．Ｈ（ｚ）、３ ．７６〜３．９０　（３Ｈ，ｍ）、３．７９　（３Ｈ，ｓ）　、４．９２　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ８．９．６．８Ｈｚ）　、５．１０および５．１９　（２Ｈ，ＡＢ ｑ、Ｊ　１１．９Ｈｚ）　、５．２６　（ＩＨ，ｍ）　、５．８６（ＩＨ，ｄ、 　Ｊ　６．８Ｈｚ）　、６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．７Ｈｚ）　、７．２０ 〜７．３２（７）−Ｌｍ） １）（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ ル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベ ンジル （６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４− メトキンベンジル（３，５３ｇ、７．２０ミリモル）およびＮ−メチルモルホリ ン（１，６ｍｌ、１４６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中温液を、 五塩化リン（２，２５ｇ、１０．８０ミリモル）で−２５℃で処理する。反応物 を一１０±５℃で４５分間撹拌し、次にメタノール（１５ｍｌ）を添加し、撹拌 を室温で４５分間続ける。水（３２ｍｌ）を添加し、混合物をさらに１時間激し く撹拌する。ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルの存在 下で濃アンモニア溶液でｐＨ７に調節する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、 乾燥し、真空下に濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（酢酸エチ ル、次いで５％酢酸エチル中メタノールで溶出）により精製して、黄色泡状の標 記化合物を得る（１．５３ｇ、５７％）；［α］、−１１４，３°　（ｃ　１． ０ＣＨＣＩ、）、シー、−（ＣＨ２Ｃｌ２）　１７６０．１７１７．１６１４． １５１６ｃｍ”；δ１（ＣＤＣＩｓ）１．３４−２．４５　（１０Ｈ，ｍ、２Ｈ ，ｅｘｃｈ、）　、３゜６８−３．９６　（３Ｈ，ｍ）　、３．８０　（３Ｈ， ｓ）　、４．４６　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ５．４Ｈｚ）　、４．９４　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ８．９．６．８Ｈｚ）　、５．１３および５．２０（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　 １２．０Ｈｚ）　、６．８９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６Ｈｚ）　、７．３６　 （２Ｈ。 ｄｊ８．６１１ｚ）；ｍ／ｚ　（ＣＬ　＋ｖｅイオン、アンモニア）３７３（Ｍ Ｈ’）ｍ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）− ２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル】−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボンａ１４ −メトキシベンジル メタンスルホニルクロリド（３５０μ＋、４．５２ミリモル）を２−（２−チア ゾール−４−イル）−：２−（Ｚ）−メトキノイミノ酢Ｍ　（９０９ｍｇ、４． ５２ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８８μｍ、４． ５２ミリモル）のＤＭＦ　（１５ミリ）中温液に一３０℃で添加する。−３０± １０℃で３０分間攪拌した後、（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−［（Ｓ）−テ トラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４− カルボン酸４−メトキシベンノル（１，５２ｇ、４１０ミリモル）のＤＭＦ（６ ｍｌ）中温液を添加し、続いてピリジン（３６６μｍ、４５２ミリモル）を添加 する。反応混合物を水浴に移し７、更に１時間撹拌を続ける。酢酸エチルで希釈 した後、溶液を連続して、胞相炭酸水素ナトリウム溶液、５％クエン酸水溶液、 水（２回）および食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空下に濃縮する。残渣をン リカゲル上クロマ１−グラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製して、淡黄色 泡状の標記化合物を得る（１．８２ｇ、８０％）、［α］。＋５１．５’　（ｃ 　１．　ＯＣ１（Ｃ１ｚ）　；１、、、、（ＣＨｔＣｌ　２）　３４７８　、１ ７５５、１７１８、１６７５、１６１４、　】−５３１，１５１６ｃｍ’；δ、 （ＣＤＣＩｓ）　１．５０−１．７９　（２Ｈ，ｍ）　、１．８４−１．９７　 （２＋−（、ｍ）　、２．０８〜２．５０　（４Ｈ，ｍ）　、３．８１　（３Ｈ ，ｓ）、３．８２〜３．９６　（３１１，ｍ）　、３．９８　（３Ｈ，ｓ）　、 ４．９６　（Ｈ−１，ｍ）、５．１７　（２Ｈ，ｓ）　、５．６５　（ＬＨ，ｄ ｄ、Ｊ７．９．５．ｏＩＩｚ）、５．９３（２１−１，ｂ　ｒ、　ｓ、　ｃｘｃ ｈ、）　、６．７２　（１１（、ｓ）　、６．８９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６ Ｈｚ）　、７．３４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６１１ｚ）　、８．４８　（ＩＨ ，ｂ　ｒ、　ｓ）　：ｍ／ｚ（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、チオグリセロール）　５ ５６　（Ｍｌ＋’）ｎ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（Ｚ）−メトキノイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸ナトリウム塩化アルミニウム（５８ｍｇ、０．４４ミリモル）を、アニ ソール（２，３ｍ１）および乾燥ジクロロメタン（１，３ｍ１）に−２０℃で添 加し、１５分間撹拌する。冷却浴の温度を次に一４０℃まで下げてから、ジクロ ロメタン（５ｍｌ）中（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４ −イル）−２−（Ｚ）−メトキノイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラ ヒドロフラン−２−イルＪ−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カル ボン酸４−メトキシベンジル（８０ｍｇ、　０．１４　ミリモル）を添加する。 １０分後、溶液をクエン酸三ナトリウム（０，５Ｍ、４．５ｍ１）で処理し、１ ０分間室温で激しく撹拌する。水性相を分離し、ジクロロメタンで２回洗浄し、 真空下に濃縮する。残渣をＨＰ２０ＳＳ」ニクロマトグラフィ−（水、１％、次 に２％水中ＴＨＦで溶出）に付す。生成物を含むフラクション（ｈ、ｐ、１．ｃ 、分析）を合し、濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物を得る（４２ｍｇ、６６％ ）：　ｖ−、、（Ｋｒ３ｒ）１７４５．１６５９．１５９４．１５３１．１３８ ６ｃｍ−１；δＩ（ｄ＠　ＤＭＳＯ）１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ）　、１． ７２〜１．９０　（３Ｈ，ｍ）、２．０２〜２．１６　（３Ｈ，ｍ）、３、５５ −３．８０　（３Ｈ，ｍ）　、３．８３　（３Ｈ，ｓ）　、４．９５　（１１− １，ｍ）　、５゜２３　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ　８．６．４．９Ｈｚ）　、６．７ ３　（ＩＨ，ｓ）　、７．２２　（２Ｈ。 ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、９．１９（Ｉｌｌ、６．Ｊ　８．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ 　（ＦΔＢ２→−ｖｅイオン、チオグリセロール）　４５８　（ＭＨつｏ）（６ Ｒ，７Ｓ）　７　［２（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト キンイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］− １−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ビバロイリオキシメチ ル Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（４ｍｌ）中ピバロイルオキシメチルブロミド （３４３ｍｇ、１　フロミリモル）を（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノ チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキンイミノアセトアミド］−３−［ （Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３− エム−４−カルボン酸ナトリウム（２００ｍｇ、０．４４ミリモル）の微粉末炭 酸カリウム（１２１ｍｇ、０９５ミリモル）を含有するＮ−メチルピロリジン− ２−オン（１０ミリ）中温液に１時間かけて滴下する。３０分間撹拌した後、混 合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する 。残渣を７リカゲル上クロマトグラフイー（５０％ヘキサン中酢酸エチル、次に 酢酸エチルで溶出）により精製して、無色泡状の標記化合物を得る（１１５ｍｇ 、４８％）　；　［（２１ｏ＋６５．４６（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ３）　：　（測 定１［＋Ｍ’５４９．１９１１　ＣｚＪ（＋＋Ｎ５ＯｓＳとしての計算値Ｍ　５ ４９．１８９３）シー−１（ＣＨｉＣ］、ｔ）３４８６．１７５８．１６７４、 】６２２．１５３１．１３８７ｃｍ”；δ、（ＣＤＣｌ２）１．２３　（９１（ 、Ｓ）、１．５０〜１．７２　（２Ｈ，ｍ）、１、９２〜２．５２　（６比ｍ） 、３．７１〜３．９０　（３Ｈｌｍ）　、４．００　（３Ｈ。 ｓ）　、４．９３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．８．６．９Ｈｚ）　、５．６４　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　７．７゜５．０Ｈｚ）　、５．６６および５．８２　（２Ｈ， ＡＢｑ、Ｊ　５．６＋−（ｚ）　、６．０２（２＋１．　ｂ　ｒ、　ｓ、ｅｘｃ ｈ、）　、６．７７　（ＩＨ，ｓ）　、８．２９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７．７Ｈ ｚ） 実施例２（ルート２） （６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（ＲおよびＳ）−テトラヒ ドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ ン酸４−メトキノベンジル ａ）（３３，４Ｒ）−４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン− ４−オン−６−イル）エチニル］−１−（４−メトキンフェニル）−３−フェニ ルアセトアミドアゼチジン−２−オン アセトニトリル（４５０ｍｌ）中（３Ｓ、４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４−メ トキノフェニル）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１０，１ ８ｇ、３０１ミリモル）墾濁液を、２．２−（ジメチル）−６−［（１−リフェ ニルホスホラニリデン）メチル］−４１１−１．３−ジオキシン−４−オン（１ ２，５ｇ、３１゜１ミリモル）で処理し、室温で３日間撹拌する。反応混合物を 真空下に濃縮し、残渣を７リカゲル上フラノ／ユクロマトグラフイー（酢酸エチ ルで溶出）により精製して、黄色泡状の標記化合物を得る（１２．４０ｇ、８９ ％）：［α］０−１．２７．５’　（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ３）；シー＋、（ＣＨ ｘＣｌｔ）３４１６．１７５６．１７２４．１６８３．１５１３ｃｍ−Ｉ；δＩ Ｉ（ＣＤＣＩｓ）１．７２　（３Ｈ，ｓ）、１．７３　（３Ｈ，ｓ）　、３．５ ９　（２Ｈ，ｓ）　、３．７７　（３Ｈ，ｓ）　、４．８８　（ＩＨ，ｄｄｊ６ ．０．５．４Ｈｚ）　、５．２７　（ＩＨ，ｓ）　、５．４４　（ＩＨ，ｄｄ。 Ｊ７．８．５．４Ｈｚ）　、６．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ１５．８Ｈｚ）　、６． １７　（ＬＨ，ｄ。 Ｊ　７．８Ｈｚ）　、６．４２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　１５．８，６．１Ｈｚ） 　、６．’８３　（２Ｈ。 ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ）　、７．１７−７．３３　（７Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ 、＋ｖｅイオン、３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）４８５　（ ＭＮａ”）ｂ）（３Ｓ、４Ｒ）−，４−［（２，２−ツメチル−４８−１，３− ジオキシン−４−オン−６−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）− ３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン （３Ｓ、４　Ｒ）−４−［（２，２−ジメチル）−４８−１，３−ジオキシン− ４−オン−６−イル）エチニル］−１−（４−メトキンフェニル）−３−フェニ ルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１２，４ｇ、２６．８ミリモル）のテト ラヒドロフラン（２５０ｍ　ｌ　）中温液を１０％炭素上パラジウム（１，２ｇ ）上で３時間水素添加する。セライトのパッドを通して濾過した後、濾液を濃縮 して、標記化合物を得る（１２．０７ｇ、９７％）；九、、（ＣＨ２Ｃｌ２）３ ４１６．１７４７．１７２６．１６８４．１５１４ａｍ−Ｉ；δ「（ＣＤＣＩｓ ）　１．６７　（３Ｈ，ｓ）、１．６８　（３Ｈ，ｓ）　、２．０２〜２．１５ 　（４Ｈ，ｍ）　、３．６３　（２Ｈ，ｓ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）　、　４ ．２１　（１夏（、ｍ）　、５．１３　（ＬＨ，ｓ）　、　５．３５（ＩＨ，ｄ ｄ、　Ｊ　７．６．５．０Ｈｚ）　、６．７７　（１１−１，ｄ、　Ｊ　７．６ Ｈｚ）　、６．８１（２Ｈ，ｄ、Ｊ９．０Ｈｚ）　、７．１９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ）　、７．２３〜７．４０　（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖ ｅイオン、３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）４８７　（ＭＮａ つｃ）（３８，４Ｒ）−４−［（２，２−ツメチル）−４８−１，３−ジオキシ ン−４−オン−６−イル）エチル］−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２ −オン（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ジオキ シン−４−オン−６−イル）エチル］−１−（４−メトキシフェニル）−３−フ ェニルアセトアミドアゼチジン−２−オン（１０，５８ｇ、２２．８０ミリモル ）のテトラヒドロフラン（４２５ｍｌ）中溶液を０℃でセリウム含有硝酸アンモ ニウム（４０，０ｇ。 ７３．０ミリモル）の水（２４５ｍｌ）中溶液で処理する。０℃で１０分間撹拌 した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性相を、テトラヒドロフランおよ び酢酸エチルの混合物（２：　１）で４回抽出する。合した有機抽出物を連続し て５％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３回）、５ ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次に食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム上 で乾燥した後、溶媒を真空下に蒸発させて、標記化合物の粗生成物（７，５０ｇ 。 ９２％）を得る；ν、、、（ＣＨＩＣＩり３４１０．１７７１．１７２５．１６ ８４．１６３６．１５１２ｃｍ”；δ１（ＣＤＣＩｓ）　１．６２〜１．７５　 （２Ｈ，ｍ）、１．６５　（６Ｈ，ｓ）　、２．１２〜２．２１　（２Ｈ，ｍ） 　、３．９５　（２Ｈ，ｓ）、３．８０　（ＩＨ，ｍ）　、５．０５　（ＩＨ， ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、５．２５　（ＩＨ，ｍ）、５、２９　（１Ｍ、　ｓ ）　、６．７８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７．９Ｈｚ）　、７．２１〜７．３８　（ ５Ｈ，ｍ）：ｍ／ｚ　（ＦＡＢｌ−ｖｅイオン、チオグリセロール）３５７　（ Ｍ−Ｈつｄ）３−オキソ−５−［（３Ｓ、　４　Ｒ）−３−フェニルアセトアミ ドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンンル４−メト キシベンジルアルコール（１，５０ｇ、１０．８７ミリモル）のトルエン（６ｍ ｌ）中溶液を、（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−［（２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３ −ジオキシン−４−オン−６−イル）エチル］−３−フェニルアセトアミドアゼ チジン−２−オン（３，８６ｇ、１０．７８ミリモル）溶液に添加し、還流温度 に１゜５時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエンで摩砕し て、粗生成物の標記化合物を得る（３．５０ｇ、７５％）；シー、、（ＣＨ，Ｃ １鵞）３４１２．１７７２．１７４７．１７１７．１６８４．１５１４ｃｍ”； δ＋＋　（ＣＤＣ１３）　１．６３　（２Ｈ，ｍ）　、２．３９　（２Ｈ，ｔ、 　Ｊ　７．０Ｈｚ）　、　３．３？　（２Ｈ，ｓ）、３．５８　（２Ｈ，ｓ）、 ３゜６８　（ＩＨ，ｍ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）、５．０９　（２Ｈ，ｓ） 　、５．１８　（ＩＨ，ｍ）、６．２６　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）、６ ．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）　、６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ ）　、７．２１〜７．３８　（７Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＦＡＢ　、−ｖｅイオン 、チオグリセロール）４３７　（Ｍ−Ｈ）− ｅ）２−ジアザ−３−オキソ−５−［（３Ｓ、　４　Ｒ）−３−フェニルアセト アミドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジル３− オキソ−［（３Ｓ、　４　Ｒ）−３−フェニルアセトアミドアゼチジン−２−オ ン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジル（３，５０ｇ、８．０ミリモル ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を、４−トルエンスルホニルアジド（ ２゜２１ｇ、１１．２２ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （２゜１ｍｌ、１２．０８ミリモル）で０℃で処理する。１０分後、水浴を除去 し、撹拌を室温で２時間続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗 浄する。 硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル 上クロマトグラフィー（５０％ヘキサン中酢酸エチル、次に酢酸エチルで溶出） により精製して、標記化合物を得る（２．９４ｇ、７９％）：［α］６＋３３゜ ６’　（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ５）；ν、、、（ＣＨｉＣｌり３４１０．２１４２ ．１７７０．１７１３．１６８３．１５１５ｃｍ”；δＨ（ＣＤＣＩｓ）　１． ５９−１．７８　（２Ｈ，ｍ）　、２．６７〜２．９２　（２Ｈ，ｍ）　、３． ５７および３．６４　（２Ｈ。 Ａｂｑ、Ｊ　１５．６Ｈｚ）　、３．７８　（ＩＨ，ｍ）　、３．８１　（３Ｈ ，ｓ）　、５．１８（２Ｈ，ｓ）　、５．２４　（ＩＨ，ｍ）　、６．３７　（ ＬＨ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）、６．５９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．２Ｈｚ）　 、６．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．７Ｈｚ）　、７．２３〜７．３６　（７Ｈ ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ、十ｖｅイオン、アンモニア）４６５（ＭＨつ ｆ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルス ルホニルオキシ）−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン酸４ −メトキシベンジル ２−ジアゾ−３−オキソ−５−［（３Ｓ、　４　Ｒ）−３−フェニルアセトアミ ドアゼチジン−２−オン−４−イル］ペンタン酸４−メトキシベンジル（２，９ ０ｇ。 ６．２５ミリモル）のクロロホルム（７５ｍｌ）中溶液を、触媒量の酢酸ロジウ ム（ｎ）二量体の存在下で還流温度に加熱する。１時間加熱した後、反応混合物 を０℃に冷却し、連続して、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，２ｍｌ 、１２．５１ミリモル）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（１，１６ｍ １．６．９０ミリモル）で処理する。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を真空 下に濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（３０、次に５０％へキ サン中酢酸エチルで溶出）により精製して、オレンジ色泡状の標記化合物を得る （１．８０ｇ、５１に）；［α］ｏ　＋２４．１＠（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ　；ｖ −、−（ＣＨｉＣｌ２）３４１６．１７８３．１７３４．１６８５．１５１６ｃ ｍ−’；δ１．（ＣＤＣｌ２）　１．４５　（ＬＨ，ｍ）　、１．９８　（ＩＨ ，ｍ）　、２．５６　（２Ｈ，ｍ）、３．６０　（２Ｈ，ｓ）　、３．７９　（ ３Ｈ１ｓ）　、３．８７　（ＩＨ，ｍ）５．１３〜５゜３２　（３Ｈ，ｍ）　、 ６．０６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ６．３Ｈｚ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８゜７Ｈ ｚ）　、７．２１−７．４０　（７Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ　（ＣＩ、＋ｖｅイオン、 アンモニア）５８６　（ＭＮＨ４つ ｇ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロ フラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジル （テトラヒドロフラン−２−イル）トリーローブチルスズ（ジエイ・ニス・ツイ ヤ−、エイ・クセロビー、ティー・エル・マクドナルドおよびジー・ジエイ・マ ノクグラベイ（Ｊ、　Ｓ、　Ｓａｗｙｅｒ、＾Ｋｕｃｅｒｏｖｙ、　Ｔル、　Ｍ ａｃＤｏｎａｌｄおよびＧ、　Ｊ、　１ｌｃＧａｒｖｅｙj、 ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイー（Ｊ、＾ｓｅｒ、　 Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、）。 １９８８．１１０．８４２）（１，８９ｇ、５．２４ミリモル）のＴＨＦ　（１ ０ｍｌ）中溶液を、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１． ４８Ｍを３．５３ｍ１．５．２２ミリモル）を次に添加し、溶液を一７８℃で１ ５分間撹拌する。ツメチルスルフィド（８ｍｌ）およびＴＨＦ　（１６ｍｌ）の 混合物中に懸濁した臭化銅（１）　・ジメチルスルフィド錯体（５３８ｍｇ、２ ．６２ミリモル）を入れた第二のフラスコを次に一７８℃に冷却する。 α−リチオテトラヒドロフラン種をカニユーレにより臭化銅の懸濁液に一７８℃ で移す。赤褐色均質溶液を一７８℃で３０分間撹拌する。（６Ｒ，７Ｓ）−７− フェニルアセトアミド−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−カ ルバ−ブチアセツー３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（９００ｍ ｇ。 １．５８ミリモル）のＴＨＦ　（１２ｍｌ）中溶液を入れた第三のフラスコを次 に一７８℃に冷却する。銅をカニユーレにより、トリフルオロメタンスルホン酸 塩溶液に一７８℃で移す。反応混合物を一７８℃で１．５時間撹拌し、飽和塩化 アンモニウム水溶液（１６ｍｌ）を添加することにより急冷する。得られた混合 物を室温に戻し、次に水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を 水、食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空下で溶媒を除去 した後、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（１０，２０および３０％ジク ロロメタン中酢酸エチルで溶出）により精製する。ノアステレオマ−混合物とし ての標記化合物を得る（３００ｍｇ、３９％）；　Ｌ’−１−（ＣＩ’ｂＣｈ） ３４１８．１７６９．１７１８．１６８４．１５１６ｃｍ”；δ、＋　（ＣＤＣ Ｉｓ）　１．１０〜２．６８　（８Ｈ，ｍ）　、　３．６１　（２Ｈ，ｓ）　、 ３．７２〜３．９１　（３１４，ｍ）　、３．７９（３Ｈ，ｓ）　、４．９３お よび５．０９（−緒になってＩＨ，２ｍ）　、５．１３〜５゜２８　（３Ｈ，ｍ ）　、５．９３および５．９８（−緒になりＩＨ，２ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）、６、 ８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８゜６Ｈｚ）　、７．２２〜７．３９　（７Ｈ，ｍ） 　；ｍ／ｚ（ＣＩ、＋ｖｅイオン、アンモニア）４９１（ＭＨつ実施例３（ルー ）Ａ） （６Ｒ，７Ｓ）−７−フタルイミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２− イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシ ベンジル ａ）（３Ｓ、４Ｓ）−４−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−３−フタ ルイミドアゼチジン−２−オン ５０Ｗ／Ｗ％の過ヨウ素酸水溶液（６，３ｍｌ、２２ミリモル）を５０％ＴＨ回 、次に食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色固体を得る。この固体を工９ （、Ｉ■ＬΔＢＱ、　Ｊ　８．９７Ｈ２）　、７．７〜８．０　（４Ｈ，ｍ）　 、９．９０　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ２．７３Ｈｚ）：ｍ／ｙ、（Ｅｌ）３５０　（１４）　、１４９　（１０ ０％）ｂ）（３Ｓ、４Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキソ −４−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロペニル］−３−フタルイ ミドアゼチノン−２−オン （３Ｓ、　４５）−４−ホルミル−１−（４−メトキンフェニル）−３−フタル イミドアゼチジン−２−オン（３，３０９ｇ、９．４５ミリモル）および（Ｓ） −テトラヒドロフラン−２−イルカルボニルメチレンホスホラン（４，１９３ｇ 、１１ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液を４８時間撹拌し、次 に還流下に１．５時間加熱する。混合物を濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロ マトグラフィー（５０〜６０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけ、トリフェ ニルホスフィンオキシドで汚染された生成物を得る。シリカゲル上フラッシュク ロマトグラフィー・（酢酸エチルで溶出）により、泡状の標記化合物を得る（３ ．６４６ｇ。 ８７％）、［α］ｏ　−５５，０’　（Ｃ＝１．ＯＯＣＨＣｌ３）：　（測定値 ：Ｍ◆４４６．１４８１　Ｃ２５ＨｚｔＮｘＯ＊としての計算値　Ｍ４４６．１ ４７８）；ν、、−（ＣＨＣＩｓ）１７８５．１７６０．１７２６．１５１４． １３８６．１２４９ｃｍ″Ｉ；δ、（ＣＤＣＩｓ）　１．５〜２．２　（４Ｈ， ｍ）　、３．６５〜３．８５　（２Ｈ，ｍ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、４ ．３９　（Ｈ（、ｄｄ、　Ｊ　８．３２．５．９３Ｈｚ）、５．０３　（ＩＨ， ｄ、Ｊ６．０９Ｈｚ）、５．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ５．６３Ｈｚ）、　６゜６３ 　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１６．１８Ｈｚ）　、６．８５〜７．０　（３Ｈ，ｍ）　 、　７．３８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ９．０ＯＨｚ）　、７．７　Ｎ７．９　（４１１ ，ｍ）　；ｍＨｚ　（ＦＡＢ、　＋ｖｅイオン、チオグリセロール）４４７（Ｍ 夏（３）Ｃ）（３Ｓ、４Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキ ソ−４−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］−３−フタルイ ミドアゼチジン−２−オン ＴＨＦ（５０ｍｌ）中（３３，４Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［ ３−オキソ−４−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロペニル］−３ −フタルイミドアゼチノン−２−オン（３，６４６ｇ）を１０％炭素上ノ（ラジ ウム（２００ｍｇ）の存在下に、水素の取り込みが停止するまで（約２時間要す る）水素添加する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下に濃縮し、次にシリ カゲル上フラノツユクロマトグラフィー（５０〜７０％ヘキサン中酢酸エチルで 溶出）にかけて、標記化合物（３，０３６ｇ、８３％）を得る：［６１口＋４８ ．７”　（ｃ＝１．００　Ｃ１（Ｃｈ）；　（測定値：Ｍ”４４８．１６２８　 Ｃｘｉ１４ｕＮｍＯ＊としての計算値　Ｍ４４８．１６３４）；　ｖ−、−（Ｃ ＨＣｌ３）１７８５．１７５３．１７２４．１５１４．１３８６．１２４８．１ ２２０ｃｍ”；δ、ｌ　（ＣＤＣＩｇ）　１．７〜２．５５　（８Ｈ，ｍ）　＋ 　３．７〜３．８５　（２Ｈ，ｍ）　、３．８２　（３Ｈ，ｍ）　、４゜１５− ４．２５　（１１（、ｍ）　、４．３−４．４５　（ＬＨ，ｍ）　、５．４．７ 　（ＩＨ，ｄ。 Ｊ５．１８Ｈｚ）　、６．９４および７．５１（旧（、ＡＢｑ、Ｊ８．９２Ｈｚ ）、７゜７〜８．０　（４Ｈ，ｍ）；ｍＨｚ　（ＣＩ、＋ｖｅイオン、アンモニ ア）４４９（ＭＨ’）　、４６６　（ＭＮＨ４”）ｄ）（３Ｓ、４Ｒ）−４−［ ３−オキソ−４−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル〕−３− フタルイミドアゼチジン−２−ｉ−ン水（６０ｍｌ）中セリウム含有硝酸アンモ ニウム（１１，１４１ｇ、２０．３ミリモル）を水／ｌ！Ｉ浴中で冷却した（３ Ｓ、４Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−［３−オキソ−４−［（Ｓ） −テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル】−３−フタルイミドアゼチジン− ２−オン（３，０３６ｇ、６．８ミ１ノモル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に 添加する。約４Ｑｍｌのセリウム含有−１酸アンモニウム溶液を添加しｔこ後の ＴＬＣにより、出発物質がなＬ〜ことを確認し、添加を停止し、反応物を０２５ 時間撹拌し、続いて酢酸エチル（２０ｍｌ）を添ＩＸ＋し、有機層を集める。水 溶液を酢酸エチル（５０ｍ　ｌ　）で２回抽出し、次ζこ合した酢酸エチル溶液 を連続して、５％炭酸水素ナトリウム、１０％亜硫酸ナト１ノウムで２回、５％ 炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、泡状の標記化 合物を得る（２．２３４ｇ、８８％）；（α］ｏ＋６．３°　（Ｃ＝１．０ＯＣ ＨＣＬｓ）；ν、、、　（ＣｊｌＣｌｓ）　１７９４．１７６９．１７２７．１ ５１２．１３８９．１２１９Ｃｍ”：δＩＩ（ＣＤＣＩｓ）１７−２．２　（６ Ｈ，ｍ）　、２．４−２．８　（２Ｈ，ｍ）　、３．７−４．０　（３Ｈ，ｍ） 　、４．２〜４．３　（ＩＨ，ｍ）　、５゜４１　（１１（、ｄ、　Ｊ　５．０ ７Ｈｚ）　、６．５４　（ＩＨ，ｓ）　、７．７〜７．９５　（４Ｈ。 ｍ）；ｍＨｚ　（ＣＩ、十ｖｅイオン、アンモニア）３４３　（ＭＨ’）、３６ ０（ＭＮＨ，’） ｅ）　（Ｒ８）−２−ヒドロキシ−２−［（３３，４Ｒ）−４−［（Ｓ）−テト ラヒドロフラン−２−イル］プロピル］−３−フタルイミドアゼチジン−２−オ ン−１−イル１酢酸４−メトキノベンノル １．２−ジクロロエタン（４０ｍ　ｌ　）中グリメ゛キシル酸４−メトキシベン ジル水和ｔｌ（１，６４７ｇ、８５ミリモル）を４Δモレキユラシーブスを含む 重共留剤用ディーン・スタークトラ・ノブ下で、０．７５時間加熱する。溶液を 放冷し、（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−［３−オキソ−４−［（Ｓ）−テトラヒドロ フラン−２−イル］プロピル］−３−フタルイミドアゼチジン−２−オン（２， ２３４ｇ、６．５ミ１ノモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液、Ｖｃし旭 てト１ノエチルアミン（９０μｍ、０．６５ミリモル）を添加する。反応物を０ ．５時間撹拌し、次に濃縮し、シリカゲル上フラノツユクロマトグラフィー（３ ０〜９０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）にかけて、標記化合物を得る（２．５ ９２ｇ、７４％）；［α］＋１＋２８．４＠（ｃ＝１．ｏｏ　ＣＨＣＩｇ）　ニ ジ、、、　（ＣＨＣｌ３）　３６８５．３５１８．１７７２．１７２５．１５１ ６．１３８５．１０８７ｃｍ−’；ｍ／ｚ　（ＣＩ。 ＋ｖｅイオン、アンモニア）５５４　（ＭＮＨｚ’）：　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオ ン、３−ニトロベンジルアルコール／酢酸ナトリウム）　５５９　（ＭＮａつｆ ）２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］プロピル］−３−フタルイミドアゼチジン−２−オン−１−イル ツー２−トリー〇−ブチルホスホラニリデン酢酸４−メトキシベンジル塩化チオ ニル（５３０μｌ、７．２７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を、ＴＨＦ　 （５０ｍｌ）中（Ｒ３）−２−ヒドロキシ−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３− オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］−３−フタ ルイミドアゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸４−メトキノベンジル（２，５ ９ｇ。 ４８４ミリモル）および２．６−ルチジン（８５０μｍ、７．３０ミリモル）１ こ一２０℃で添加する。１時間攪拌した（敷反応混合物をセライトの、（ラドを 通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させる。トルエンを添加し、再蒸発させて、 （Ｒ３）−２−クロロ−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ ）−テトラヒドロフラン−２−イル］プロピル］−３−フタルイミドアゼチジン −２−オン−１−イル］酢酸４−メトキシベンジルを得る。 粗クロロ化合物をのンオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、トリーｎ−ブチルホス フィン（２，６５ｍ１．１０．６３ミリモル）で処理する。３０分間室温で撹拌 した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して、塩酸（０，５Ｍ）　、精 度酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濃縮 し、次にソリカゲル上クロマトグラフィー（３０，５０および７０％ヘキサン中 酢酸エチルで溶出）にかけて、黄色油状の標記化合物を得る（２．９０ｇ、８３ ％）：融点１５９〜１６２℃：　（測定値＋Ｍ’７２０．３５５３　ＣｎＨｓｓ ＮｔＯ＊Ｐとしての計算値Ｍ　７２０．３５４０）；ν、、、（ＣＨ言Ｃ１！＞ １７５５．１７２１．１６１３．１５１４．１３８７　ｃｍ−’ｇ）（６Ｒ，７ Ｓ）−７−フタルイミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１ −カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル ２−［（３Ｓ、４Ｒ）−４−［３−オキソ−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン −２−イル］プロピル］−３−フタルイミドアゼチジン−２−オン−１−イル］ −２−）ソーｎ−ブチルホスホラニリデン酢酸４−メトキシベンジル（２，９０ ｇ、　４．０３ミリモル）および安息香酸（２０ｍｇ）のトルエン（５０ｍｌ） 中溶液を、還流温度に１０時間加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を シリカゲル上クロマトグラフィー（３０、次に５０％ヘキサン中酢酸エチルで溶 出）により精製して、無色泡状の標記化合物を得る（１．７７ｇ、８８％）；［ α］。−７６，６″（ｃ　１．ＯＣＨＣｌ３）　；　（測定値：Ｍ”５０２．１ ７３４　Ｃ＊ａＨ＊５ＮｔＯｙとしての計算値　Ｍ　５０２．１７４０）；　ｖ −−−（ＣＤＣＩｓ）１７７２．１７２４．１６１３、１５１６、１３８６ｃｍ ”；　δ響　（ＣＤＣＩｓ）　１．６０　（ＩＨ，ｍ）　、１．８６〜１．９９ 　（４Ｈ，ｍ）　、２．２８〜２．４２　（３Ｈ，ｍ）　、３．８０　（３Ｈ。 ｓ）　、３．８２〜３．９５　（３Ｈ，ｍ）　、５．００　（ＩＨ，ｄｄ、δ８ ．肌６．９Ｈｚ）、５．１７および５．２４　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１１．９Ｈ ｚ）　、５．５９　（ＩＨ。 ｄｊ５．ＩＨｚ）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、δ８．７Ｈｚ）　、７．３９　（２ Ｈ，ｄ。 Ｊ　８．７Ｈｚ）　、７．７５〜７．８０　（２Ｈ，ｍ）　、７．８４−７．８ ９　（２Ｈ，ｍ）実施例４ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −プロブ−２−イルオキ／イミノ−アセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒ ドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ ン酸ナトリウム ａ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−プロブ−２−イルオキシイミノ−アセトアミド］−３−［（２３）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸４−メトキシベンジル ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−プロブ−２−イルオキ シイミノ酢酸（５２ｍｇ、２．２７ミリモル）のＤＭＦ　（２ｍｌ）中溶液を、 メタンスルホニルクロリド（１７μｍ、２．２０ミリモル）およびＮ−Ｎ−ジイ ソプロピルエチルアミン（３９μＬ２．２４ミリモル）で実施例１（ｍ）に記載 したように処理する。これを次に連続して、ＤＭＦ　（２ｍｌ）中（５Ｒ，７Ｓ ）−７−アミノ−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カル パー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（７０ｍ ｇ、１．８８ミリモル）およびピリジン（１８μｍ、２．２３ミリモル）で処理 する。仕上処理の後、生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（５０，７０， １００％へキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、無色泡状の標記化合物 を得る（８５ｍｇ、７８％）；　ｖ−−−（ＣＨｔＣｌｇ）３４８２．１７６８ ．１７１８．１６８０．１６０８．１５１６．１３９０ｃｍ”；δ、（ＣＤＣＩ ｓ）１．２６　（３Ｈ，ｄ１Ｊ６．２Ｈｚ）　、１．２９　（３Ｈ，ｄ、６．２ Ｈ）　、１．４２〜２．５５　（８Ｈ，ｍ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、３． ８２〜３．９８　（３Ｈ，ｍ）　、４．５６　（ＩＨＳｓｅｐｔ。 δ６．２Ｈｚ）　、４．９７　（ＩＨ，ｄｄ、δ８．９．６．８Ｈｚ）　、５． １８　（２Ｈ，ｓ）、５．２８　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、５．４３ 　（ＩＨ，ｄｄ、δ６．７．４．９ＨＺ）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８． ６Ｈｚ）　、６．８９　（ＩＨ，ｓ）　、７．０２　（２Ｈ，ｂｒ、ｄ。 δ６．７Ｈｚ）　、７．３５　（２Ｈ，ｄ、３８．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（ＣＬ　 ＋ｖｅイオン、アンモニア＞５８４　（Ｍｌつ ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−プロブ−２−イルオキシイミノ−アセトアミド］−３−［（２３）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸ナトリウム （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）−２−（Ｚ ）−プロブ−２−イルオキシイミノーアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラ ヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カル ボン酸４−メトキシベンジル（８５ｍｇ、１１５ミリモル）のジクロロメタン（ ５ｍｌ）中溶液を、実施例１（ｎ）に記載したように塩化アルミニウム（５８ｍ ｇ、０゜４４ミリモル）のアニソール（２，４ｍ１）およびジクロロメタン（１ ，３ｍ１）中溶液に添加する。クエン酸三ナトリウム（０，５Ｍ、４．５ｍ１） で急冷し、続く仕上処理の後、生成物をＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ上クロマトグラフィ ー（水、１．２．４および５％水中ＴＨＦで溶出）により精製する。生成物を含 有するフラクション（ｈ、ｐ、１．ｃ、分析）を合し、凍結乾燥して、標記化合 物を得る（３５ｍｇ、４９％）　：　ｖ、、、　（ＫＢｒ）　１７４５．１６５ ９．１５９４．１５３２．１３８５ｃｍ”：δ＋、（ｄｏ−ＤＭＳＯ）１．１８ 　（３Ｈ，ｄ、δ６．２Ｈｚ）　、１．２０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．２Ｈｚ） 　、１．４１〜１．６０　（２Ｈ，ｍ）　、１．７５〜１．８８　（３Ｈ。 ｍ）　、２．０１〜２．１４　（３Ｈ，ｍ）　、３．５３〜３．８０　（３Ｈ， ｍ）　、４．２９（ＩＨ，ｓ　ｅｐ　ｔ、Ｊ　６．２Ｈｚ）　、４．９２　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　８．７，６．８Ｈｚ）、５．２０　（ＩＨ，ｄｄ、δ８．４， ４．９Ｈｚ）　、６．７０　（ＩＨ，ｓ）　、　７．２３（１１−１，ｂｒ、ｓ 、　ｅｘｃｈ、）　、９．１５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．４Ｈｚ）　；　ｍ／ｚ 　（ＦＡＢ。 ＋ｖｅイオン、チオグリセロール）４８６　（Ｍｌ゛）実施例５ （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ヒドロキシイミノ−アセトアミド］−３−［（２３）−テトラヒドロフラン− ２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ ムａ）（６Ｒ，７Ｓ）　−７−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ ル）−２−［（Ｚ）−２−メトキンプロブ−２−イルオキシイミノ］アセトアミ ド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デ チアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル２−メトキシプロペ ン（９３μ＋、０．９７ミリモル）を、（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（ ２−トリチルアミノ−４−チアゾール）酢酸（１３８ｍｇ。 ０．３２ミリモル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中貼濁液に１０℃で添加する。 混合物を室温で得３０分間撹拌し、次に濃縮して、２−（２−トリチルアミノチ アゾール−４−イル）−２−［（Ｚ）−２−メトキシプロブ−２−イルオキシイ ミノ］酢酸を得る。 ＤＭＦ　（２ｍｌ）中粗酸を、メタンスルホニルクロリド（２５μｌ、０．３２ ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μ＋、０．３２ミ リモル）で実施例１（ｍ）に記載したように処理する。これを次に、連続して、 ＤＭＦ　（２ｍｌ）中（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−［（２Ｓ）−テトラヒ ドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ ン酸４−メトキシベンジル（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）およびピリジン（ ２６μｍ、０，３２ミリモル）で処理する。仕上処理の後、生成物をシリカゲル 上クロマトグラフィー（３０，５０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製 して、無色泡状の標記化合物得る（１６６ｍｇ、７２％）　；　ｖ、、、　（Ｃ ＨｔＣｌｚ）　３４００、１７７０、１７３２、１６８５、１６１２、１５１６ 、１３７４ｃｍ−重；δ１．（ＣＤＣＩｓ）　１．４２〜２．５２　（８Ｈ，ｍ ）　、１．５０　（３Ｈ，ｓ）　、１．５３（３１１，ｓ）　、３．２５　（３ Ｈ，ｓ）、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、３．８２〜３．９５（３Ｈ，ｍ）　、４ ．９６　（ＩＨ，ｄｄ、δ９．０．６．８Ｈｚ）　、５．１８　（２Ｈ，ｓ）、 ５．３４　（ＩＨ，ｄｄ、δ６．０．５．３Ｈｚ）　、６．４１　（ＩＨ，ｄｄ 、δ６．０Ｈｚ）、６．７３　（ＬＨ，ｓ）　、６．８３　（ＩＨ，ｓ）　、６ ．８９　（２Ｈ，ｄ、δ８．７Ｈｚ）、７．２７〜７．４０　（１７Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ　（ＦＡＢ、＋ｖｅイオン、チオグリセロール）８７８　（ＭＮａ＋） ｂ）　（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−７ミ）チアソール−４−イｋ）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（２８）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４− メトキシベンジル （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２ −［（Ｚ）−２−メトキシプロブ−２−イルオキシイミノ］アセトアミド］−３ −［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ −３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（１６０ｍｇ、領１８ミリモ ル）のジクロロメタン（１，５ｍ１）中温液に、８０％酢酸（４，４ｍ１）を添 加し、混合物を４０℃で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、連続し て、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および水で洗浄し、乾 燥し、真空下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、標記化合物を得 る（６５ｍｇ、６７％）、ν□、（ＫＢｒ）３４１８．３３２６．１７７４．１ ７１６、】６５７．１５２３．１３８６ｃｒｒｒ’；δ、（ｄｓ−ＤＭＳＯ）１ ．４７〜１．６２　（２Ｈ，ｍ）　、１．７４〜２．０８　（４１４，ｍ）　、 ２．２５〜２．３５（２Ｈ，ｍ）　、３．６３−３．８７　（３Ｈ，ｍ）　、３ ．７５　（３Ｈ，ｓ）　、４．６８（ＩＨ，ｍ）　、５．１３　（２Ｈ，ｓ）　 、５．４５　（ＬＨｌｄｄ、Ｊ８．７，５．１Ｈｚ）、６．６７　（ＩＨ，ｓ） 　、６．９２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６Ｈｚ）　、７．１２　（２Ｈ，ｂｒ、 ｓ。 ｅｘｃｈ、）　、７．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）　、９．１０　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ８．７１１ｚ）　、１１．２８　（ＩＨ，ｓ、ｅｘｃｈ、）；ｍ／ｚ　 （ＣＩ、＋ｖｅイオン、アンモニア）　５４２　（ＭＨ’） ｃ）（６Ｒ，７Ｓ）　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナト リウム（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド１−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４− メトキシベンジル（６５ｍｇ、０．１２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ ）中温液を、実施例】　（ｎ）に記載したように、塩化アルミニウム（４８ｍｇ 、０．３６ミリモル）のアニソール（２ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ） 中温液に添加する。 クエン酸三ナトリウム（０５Ｍ、０．３７ｍ１）で急冷し、続く仕上処理の後、 生成物をＩ　Ｐ　２　ＯＳ　Ｓ上クロマトグラフィー（水、２％水中ＴＨＦで溶 出）により精製する。生成物を含有するフラクション（ｈ、　ｐ、　１．　ｃ、 分析）を合し、凍結乾燥して、標記化合物を得る（１４ｍｇ、２６％）；　ｖ− 、、（ＫＢｒ）１７４１．１５９３、１５３１、１４０７、１３３５ｃｍ”；　 ｄｓ　（ｄｓ−ＤＭＳＯ）　１．３９−１．５３　（２Ｈ，ｍ）　、１．７１− １．９０　（３Ｈ，ｍ）　、２．０２〜２．１３（３Ｈ，ｍ）　、３．５２〜３ ．８０　（３Ｈ，ｍ）　、４．９４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　７．８．７゜４Ｈｚ ）　、５．２５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．１．５．０Ｈｚ）　、６．７３　（ＩＨ ，ｓ）　、７゜１８　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、１１．５１　（ＩＨ ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）実施例６ （６Ｒ，，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ ）−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロ フラン−２−イル］−１−カルパー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸 ナトリウムＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− ＣＺ）−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（３４ｍｇ、０．１４ミリモル）をメタ ンスルホニルクロリド（１１μｍ、０，１４ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（２５μＩ、０．１４ミリモル）で実施例１（ｍ）に記載し たように処理する。これを次に連続して、ＤＭＦ　（２ｍｌ）中（６Ｒ，７Ｓ） −７−アミノ−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−１−カルバ ー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メトキシベンジル（４５ｍｇ 、０．１２ミリモル）およびピリジノ（１２μｍ、０１４ミリモル）で処理する 。仕上処理の後、生成物をンリカゲル上クロマトグラフィー（３０，５０，７０ ％ヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、無色泡状の標記化合物を得る （５０ｍｇ１７１％）；シ、、、、　（ＣＩ、Ｃｌ２）　３４００．１７５４． １７１８．１６８５．１６１３．１５３２．１５１６ｃｍ”：δ、（ＣＤＣＩｇ ）　１．５１〜２．５２　（８Ｈ，ｍ）　、３．７８−３．９７　（３Ｈ，ｍ） 　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、４．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．６゜７．０Ｈ ｚ）、５．１７　（２Ｈ，ｓ）、５．６３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ７．９．４．９Ｈ ｚ）、５、９３　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、６．５９　（ＩＨ，ｄｄ 、　Ｊ　７３．９．７０．８Ｈｚ）、６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）　 、６．９０　（ＩＨ，ｓ）　、７．３３　（２Ｈ，ｄ。 Ｊ８．７Ｈｚ）　、８．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．９Ｈｚ）；ｍ／ｚ　（ＣＬ　 ＋ｖｅイオン、アンモニア）５９２　（ＭＨ’） ｂ）（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−ジフルオロメトキンイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒド ロフラン−２−イル］−１−カルパー１−ブチアセツー３−ニムー４−カルボン 酸ナトリウム （６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ） −ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフ ラン−２−イル］−１−カルバー１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４ −メトキンベンジル（４６ｍｇ、０．０７８ミリモル）のジクロロメタン（３ｍ ｌ）中温液を、実施例１　（ｎ）に記載したように塩化アルミニウム（３１ｍｇ 、０．２３ミリモル）のアニソール（１，４ｍ１）およびジクロロメタン（０， ７ｍ１）中温液に添加する。クエン酸三ナトリウム（０，５Ｍ、２．４ｍ１）で 急冷し、続く仕上処理の後、生成物をＨＩ）　２０　Ｓ　Ｓ上クロマトグラフィ ー（水、１．２．４および５％水中ＴＨＦで溶出）により精製する。生成物を含 有するフラクション（ｈ、ｐ、１．ｃ　分析）を合し、凍結乾燥して、標記化合 物を得る（２５ｍｇ、６５％）：　ｖ−、、（ＫＢｒ）１７４９．１６７０，１ ５９５．１５３４．１３８８Ｃｍ”：δ１（ｄｓ　ＤＭＳＯ）　１．４０〜１． ５２　（２Ｈ，ｍ）　、１．７３〜１．８９　（３Ｈ，ｍ）　、２．０１〜２． １１　（３Ｈ，ｍ）　、３．５５〜３．８０　（３Ｈ，ｍ）、４．９２　（ＩＩ −（、ｄｄ、　Ｊ８．６．６．８Ｈｚ）　、５．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ８．３ ゜４．９Ｈｚ）　、６．９９　（ＩＨ，ｓ）　、７．１３　（１１−１，ｔ、Ｊ ７１．旧（ｚ）、７．３６　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ、ｅｘｃｈ、）　、９．５２　 （ＩＨ，ｄ、　１８．３Ｈｚ）　：　ｍ／ｚ　（ＦＡＢ。 ＋ｖｃイオン、チオグリセロール）　４９４　（ＭＨ’）　、５１６　（ＭＮａ ”）国！５膿審報牛 フロントページの続き （７２）発明者　ネイラー、アントワネットイギリス国すリー・アールエイチ３ ・７エイジエイ、ベツチワース、プロツカム・ノ＼−り（番地の表示なし）スミ スクライン・ビーチャム・ファーマシューテイ力ルズ

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は水素、メトキシまたはホルムアミド；Ｒ２はアシル基、特に抗菌活性なセ ファロスポリンのアシル基；ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボン酸アニオ ン、またはＲ３は容易に除去可能なカルボキシ保護基または医薬上許容される塩 形成基またはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基； Ｒ４は水素のたは４個までの置換基であって、環系におけるいずれかの炭素原子 上に存在してもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキシ、ヒドロキ シ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ Ｏ２Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２（ここに、Ｒは水素またはアルキル）、アリ ールおよびヘテロサイクリルから選択され、それは同一であってもまたは異なっ ていてもよく、いずれのＲ４アルキル置換基も、所望により、Ｒ４を選択する列 挙されている群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよ い；ＹはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２；およびｍは１または２を意味する］ で示される化合物またはその塩。
2. ２．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよ びｙは式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、ＣＯ２Ｒ６基はＣＯ２Ｒ３（こ こに、ＣＯ２Ｒ３はカルボキシ基またはカルボン酸アニオンである）を意味する ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその医薬上許容される ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素である請求項１または２記載の化合物。
4. ４．ｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル基が、ピバロイルオキシメチルエ ステルである請求項１、２または３記載の化合物。
5. ５．ＹがＯまたはＳ、特にＯである請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物 。
6. ６．セファロスポリン核の３位の環状エーテルまたはチオエーテルが、非置換で あるか、またはメチルなどの（Ｃ１〜６）アルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜６ ）アルコキシ、メトキシカルボニルなどの（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニル、 メトキシメチルなどの（Ｃ１〜６）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルおよびアセ トキシメチルなどの（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ（Ｃ１〜６）アルキルから 選択される３個までの置換基Ｒ４で置換されている請求項１〜５のいずれか１つ に記載の化合物。
7. ７．ｍが１である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
8. ８．セファロスポリン核の３位の環状エーテルが、テトラヒドロフラン−２−イ ル基である請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
9. ９．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イ ル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ピバロイルオキ シメチルである化合物。
10. １０．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン− ２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ ムである化合物。
11. １１．（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェニルアセトアミド−３−［（ＲおよびＳ）−テ トラヒドロフラン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４− カルボン酸４−メトキシベンジルである化合物。
12. １２．（６Ｒ，７Ｓ）−７−フタルイミド−３−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン −２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４−メ トキシベンジルである化合物。
13. １３．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−プロプ−２−イルオキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸ナトリウムである化合物。
14. １４．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−プロプ−２−イルオキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テト ラヒドロフラン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ ルボン酸４−メトキシベンジルである化合物。
15. １５．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸ナト リウムである化合物。
16. １６．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラ ン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸４− メトキシベンジルである化合物。
17. １７．（６Ｒ，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− （Ｚ）−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［（２Ｓ）−テトラヒ ドロフラン−２−イル］−１−カルバ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボ ン酸ナトリウムである化合物。
18. １８．実質的に実施例について前記した請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
19. １９．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、ＣＯ２Ｒ３、Ｒ４、 ｍおよびＹは前記と同意義であり、反応基はいずれも保護されていてもよく、ア ミノ基は、所望により、アシル化を起こすような基で置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）：Ｒ２ＯＨ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ２は式（Ｉ）について記載したアシル基であり、いずれの反応基も保 護されていてもよい］ で示される酸またはそのＮ−アシル化誘導体と反応させ、その後、要すればまた は所望により、１またはそれ以上の以下の工程：ｉ）いずれの反応基も除去する ； ｉｉ）基ＣＯ２Ｒ３を別の基ＣＯ２Ｒ３に変換する；ｉｉｉ）基Ｒ２を別の基Ｒ ２に変換する；ｉｖ）基Ｙを別の基Ｙ、例えば、ＳをＳＯまたはＳＯ２に変換す る；ｖ）生成物を塩またはエステルに変換することからなる式（Ｉ）の化合物の 製法。
20. ２０．請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩もし くはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、および医薬上許容される担体か らなる医薬組成物。
21. ２１．さらにβ−ラクタマ−ゼ阻害剤からなる請求項１７記載の医薬組成物。
22. ２２．治療剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される 塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、特に、経口投与可能な治 療剤として用いるためのそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル。
23. ２３．細菌感染症の治療において用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬 上許容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、特に細菌感 染症の経口治療において用いるためのそのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエス テル。
24. ２４．治療上有効量の式（Ｉ）の抗生物質またはその医薬上許容されるｉｎ　ｖ ｉｖｏで加水分解可能なエステルの投与、特に治療上有効量のｉｎ　ｖｉｖｏで 加水分解可能なエステルを経口投与することからなるヒトおよび動物における細 菌感染症の治療法。
25. ２５．細菌感染症の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその医 薬上許容される塩もしくｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル、特に細菌感 染症の経口治療用医薬を製造するためのｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステ ルの使用。