JPH07507786A - 脂肪酸，例えばｚ−ヒドロキシミスチン酸の抗ウイルス剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 脂肪酸、例えばＺ−ヒドロキシミスチン酸の抗ウィルス剤としての使用 発明の分野 本発明は、ヘルペスウィルス、特に水痘帯状庖疹ウィルスによって引き起こされ る疾病の治療に関する。

従来技術 ウィルスは、自らが幾つかの方法で合成するポリペプチドを改変させる。このよ うな改変は、ウィルスの生活環内で様々な機能を有する糖タンパク質又はリポタ ンパク質で生じ得る。リポタンパク質は多くのウィルスの感染で重要な役割を果 たすことが知られているが、リポタンパク質の作用モードはほとんど解明されて いない。

リポタンパク質は、脂肪酸（例えばパルミチン酸及びミリスチン酸）の翻訳後付 加又は同時翻訳付加（ｐｏｓｔ−ｏｒ　ｃｏ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ　ａ ｄｄｉｔｉｏｎ）によって産生じ得る。ミリスチン酸は酵素のＮ−ミリストイル トランスフェラーゼによってポリペプチドに結合する。この酵素の阻害剤は抗ウ ィルス剤として有用であるとして提案されたことがある（Ｒ。

Ａ、Ｊ、　ＭｃＩＩｈｉｎｎｅｙ、　Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９９０）、１５．　３８７−３９１及びり、Ａ、　 Ｐａｉｇｅ等。

Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　（１９９０）、　２９．　１０５６６−１０５７３ ）　。

最近、ミリスチン酸類似体からなるＮ−ミリストイルトランスフェラーゼ阻害剤 数種が、）（ＩＶ感染細胞からのヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の放出を阻 害するのに有効であることが判明した（Ｔ、　Ｓａｅｒｍａｒｋ等、ＡＩＤＳ　 （１９９１）、　５．　９５１−９５８及びＭ、Ｌ。

Ｂｒｙａｎｔ等、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｎ、Ａｃａｄ。

Ｓｃ　ｉ、　ＵＳＡ　（１９８９）、　８６．　８６５５−８６５９）。有効で あることが判明した類似体は１３−オキサミリスチン酸、及びＣ４〜ＣｔＳ間の メチレン基が酸素又は硫黄原子で置換されている他の誘導体である。これらの誘 導体のうち最良のものは有効ではあるが、感染細胞に対して毒性を示すことが判 明した。前述したいずれの場合も、感染性ウィルスはレトロウィルス（例えばＨ ＩＶ又はＲａ５ｈｉｄ肉腫ウイルス（Ｒ３Ｖ））であった。従って、ミリストイ ル化の無毒性阻害剤が有益である。ＨＩＶ活性は全く他のウィルスの活性の指標 とはならない。ウィルスは広範なグループに分類され、レトロウィルス（例えば ＨＩＶ）は独特の複製方法を有する。ｔｔ　ｒ　ｖは、とりわけＲＮＡウィルス であるという点で特に異質のウィルスである。

従って、ＨＩＶ実験のデータから一般論を導き出すことはほとんどできない。

発明の要約 他のある種のミリスチン酸誘導体がヘルペスウィルスを阻害するのに有効であり 、且つ感染細胞に対する細胞毒性が最小であることが判明した。これらの誘導体 は、適切な゛溶媒に溶解すれば、ＨＩＶのようなレトロウィルスを阻害するのに も有効である。これは、実証すべきミリスチン酸類似体の最初の非レトロウィル ス作用である。

従って、本発明は、一般式（Ｉ） ■ ＣＨ３−（Ｃ）＋２）。−Ｃ−Ｃ０ＯＨ（１）■ （式中、ｎは１１．１２又は１３であり、Ｒは臭素又はヒドロキシである。但し 、ｎが１１のときＲは臭素でない。）で表される化合物及びその生理学的に許容 できる塩の、ヘルペスウィルス感染治療に使用する医薬品の製造における使用を 提供する。

“ヘルペスウィルス感染”という用語は、ヘルペスウィルス（特に単純ヘルペス ウィルス（Ｈ８Ｖ）、水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウィルス （ＣＭＶ）及びエプスタイン−バールウィルス（ＥＢＶ））として分類されるウ ィルスによって引き起こされる感染又は疾病を包含する。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、適切な溶媒に溶解すれば、レトロウィルス（ 例えばＨＩＶ）の感染治療に使用する医薬品の製造においても有用である。

従来技術は１３−オキサミリスチン酸及び他のミリスチン酸関連誘導体の使用を 開示しているが、本発明で使用する化合物は脂肪酸の天然アルキル主鎖を保持し 、この主鎖上に置換基を配する点で異なる。このため、非レトロウィルス及びレ トロウィルスに対して有効且つ無毒の化合物と図１は、様々な濃度の２−ヒドロ キシミリスチン酸がＶＺＶ（四角の線）及びＨ５Ｖ　（三角の線）に及ぼす作用 を本発明で使用する好ましい化合物は２−ブロモバルミチン酸、２−ヒドロキシ ミリスチン酸及び２−ヒドロキシバルミチン酸、特に２−ヒドロキシミリスチン 酸及び２−ヒドロキシバルミチン酸である。これらの化合物は全て、立体異性体 の鏡像異性体として存在し得る。使用する化合物が（−）、即ち左旋性異性体で あることが好ましい。これらの化合物は慣用的な種々の医薬溶媒に溶解すると、 ヘルペスウィルス、特に水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）に対して有効である。

該化合物はＨＩＶのようなレトロウィルスに対しても有用であるが、いずれの場 合も、非ジメチルスルホキシド様溶媒を用いることが好ましい。この化合物を抗 ＨＩ　Ｖ剤として使用するのに適した溶媒はエタノール及びこれに類似する溶媒 である。

非ジメチルスルホキシド様溶媒（例えばエタノール）が存在すれば、非レトロウ ィルスに対する活性も改善される。

本発明の式（１）で表される化合物は認可された化学薬品メーカー（例えばＡ　 Ｉ　ｄ　ｒ　ｉ　ｃ　ｈＳＳ　ｉ　ｇｍａ）から入手可能である。化合物は遊離 形態で使用してもよいし、塩、特に塩基との塩として使用する場合、適切な塩基 はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化第四アンモニウム及 びアミン（例えばトリス（トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン １．３−ジオールを意味する））である。

本発明の使用を、治療に有効な用量の一般式（１）の化合物又はその生理学的に 許容できる塩を患者に投与することからなるヘルペスウィルス又はレトロウィル ス感染患者の治療方法として説明することができる。

化合物は医薬的に許容できる形態で投与するが、局所用処方物の形態をとること が好ましい。

前記治療における一般式（Ｉ）の化合物の用量は、このような感染の治療で使用 されているＡｃｙｃｌｏｖｉｒ（Ｗｅ　１１　ｃ　ｏｍｅ、英国）の用量（ＡＢ ＰＩ　ＤａｔａＳｈｅｅｔ　Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　１９９１−１９９２に記載 ）と同様である。

一般式（１）の化合物を生理学的に許容できる希釈剤又は担体と配合して、特に ヒト用医薬品として様々な方法で使用してもよい。例えば、該化合物は液体希釈 剤又は担体を含む組成物（例えば、水性若しくは油性溶液、懸濁液又は乳濁液） として施用してもよい。この化合物はしばしば非経口投与用に注射可能形態で使 用され得るため、無菌で、発熱物質を含まないことが好都合であり得る。経口投 与を使用してもよい。経口組成物は液体希釈剤又は担体を含み得るが、固体、例 えば従来の固体担体材料（例えば澱粉、ラクトース、デキストリン又はステアリ ン酸マグネシウム）を使用することがより一般的である。このような固体組成物 の剤形は好都合には成形型（例えば錠剤、カプセル（スパンスルを含む）等）で あり得る。

れる。さらに他の形態の医薬組成物は口腔若しくは鼻孔投与用組成物（例えばト ローチ剤、点鼻薬若しくはエアゾールスプレー）又は滅菌液体希釈剤又は担体を 含むことが好都合であり得る点眼剤である。

前記化合物は、クリーム、ローション又は滴剤（例えばシャンプー）の形態で局 所投与することが望ましい。

２−ヒドロキシミリスチン酸が水痘帯状庖疹ウィルス（ＶＺＶ）に及ぼす作用 ２−ヒドロキシミリスチン酸、１３−オキサミリスチン酸及びＮ−ミリストイル グリシツールジエチルアセタール（Ｇ　ｏ　Ａ）をＶＺＶに対する活性について アッセイした。

使用したアッセイ方式はＶＺｖのＭ　ｅ　ｗ　ｏ細胞プラーク減少アッセイであ った（Ｃ，Ｇ　ｒ　ｏ　ｓ　ｅ及びＰ、Ａ。

Ｂｒｕｎｅｌｌ、　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　＆　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、　１ユ、　１ ９９−２０３　（１９７８））。（Ｍｅｗｏ細胞系は米国アイオワ州のアイオワ 大学のＣ，Ｇｒｏｓｅから入手できる）。ＶＺｖはＭＲＣ５細胞では明確なプラ ークを形成しないため、Ｍｅｗｏ細胞系を使用して、プラークアッセイを実施し た。化合物は２〜２００μＭの量で試験した。染色後、２００μＭの１３−オキ サミリスチン酸が細胞に対して毒性を示す一方、ＧｏＡがどの試験濃度でもウィ ルスの５０％阻害を引き起こさないことが明白であった。対照的に、２−ヒドロ キシミリスチン酸は、２０及び２００μＭで阻害を示し、見掛け５０％阻害濃度 （ＩＣ，。）は８μＭであった。図１は、２−ヒドロキシミリスチン酸がＶＺＶ に及ぼす作用を示す（四角の線）。

２−ヒドロキシミリスチン酸の濃度を横座標として、試験化合物を含まない対照 と比較してのプラーク形成単位（ＰＦＵ）の減少を示す。最高濃度の２−ヒドロ キシミリスチン酸で、結晶性沈着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）が観察された。８μＭ のＩＣ，。は、ＶＺＶアッセイ１２でのａｃｙｃｌｏｖｉｒの公表値１．６−５ ．１μＭの範囲に匹敵する。

抗ウィルス作用の特性分析のため、２−ヒドロキシミリスチン酸がウィルス抗原 の合成に及ぼす作用をイムノブロッティングでアッセイした。１個の感染細胞／ ４個の非感染細胞からなる接種材料を用い、感染から３日後に採取したところ（ ７０〜８０％の細胞変性効果）、２−ヒドロキシミリスチン酸塩を８０μＭ（Ｉ ＯＸＩＣｓ。）で用いても抗原合成が減少しないことは明白であった。しかしな がら、最初の接種材料を減らし、それに対応して採取時間を遅くすると、阻害は 明白であり、これは使用した接種材料と反比例した。ｖＺｖはシンジチアの形成 によってＭＲＣ５単層に拡散する。これらの結果は、２−ヒドロキシミリスチン 酸塩の作用が最初に感染した細胞でウィルスタンパク質の合成よりもむしろシン シチウムの形成を阻害することであったことを強く示唆している。

感染細胞でのタンパク質合成及びミリストイル化のアッセイのために、放射性標 識した前駆体の取り込みにより細胞毒性を評価した。高濃度（１：　４）の接種 材料を使用して、ＭＲＣ５単層のウィルス感染の全体的な減少を阻止した。２− ヒドロキシミリスチン酸を再度０．１〜１０×ＩＣ６゜でアッセイした。（ｓｓ ３メチオニンの取り込みにより測定した）全タンパク質合成が試験濃度で影響を 受けないことは明白であった。更には、このことは２−ヒドロキシミリスチン酸 が細胞に対して無毒であったことを示唆している。

前述のデータから、２−ヒドロキシミリスチン酸がミリストイル化の非特異的阻 害を生じ、このためＩＣ，。よりも１０倍高いレベルでも有意な細胞毒性を起こ さない特異的な抗ウィルス作用が生じることは明白である。

Ｃ，Ｓ、　Ｃｒｕｍｐａｃｋｅｒ等、Ｎ、　Ｅｎｇ。

に記載の方法に従い、２−ヒドロキシミリスチン酸を０゜８μＭ〜８０μＭの濃 度で使用して、Ｈ５ＶについてＶｅｒｏ細胞プラークアッセイを実施した。図１ は、２−ヒドロキシミリスチン酸がＨ５Ｖに及ぼす作用を示す（三角の線）。

種々のミリスチン酸類似体を用いて実施例１のｖＺ■プラークアッセイを繰り返 した。簡潔に言えば、２４ウエルプレートの亜集密的（ｓｕｂ−ｃｏｎｆｌｕｅ ｒ＋ｔ）　Ｍ　ｅ　ｗ　ｏ単層（Ｇｒｏｓｅ及びＢｒｕｎｅｌｌ、　１９７８． 止揚）に約４０Ｐ、Ｆ、Ｕ、（プラーク形成単位）の無細胞水痘帯状庖疹ウィル ス（Ｖ　Ｚ　Ｖ）株Ｈ−５５１を感染させた。２時間の吸着期間の後に、２％つ ／胎児血清及び１％非必須アミノ酸を補充したＭＥＭ　（最小必須培地（Ｅａｇ ｌｅ））７５０μｍを細胞上に重層した。試験すべき抗ウィルス化合物をエタノ ールに溶解し、これを加えて最終濃度を０，２．２０又は２００μＭにし、次い で２％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸及び０．３％アガロースを補充したＭ ＥＭを更に７５０μｍウェル上に重層した。偏性感染ウェルも細胞毒性試験の対 照として加えた。全てのプレートを５％ＣＯ□と共に３２℃でインキュベートし た。感染から８日後、単層を４％ホルムアルデヒドで固定し、クリスタルバイオ レットで染色した。プラーク数を算定し、ＩＣ，。値（プラーク数を５０％減少 させる濃度）を補間によって計算した。ＩＣ５ｏ値及び細胞毒性指数を以下の表 １に示す。

表１ 試験化合物　ｖｚｖに対する　Ｍｅｗｏ細胞での工Ｃ５ｏ（Ｉｌｉｌ）　細胞毒 性 ａ）２−アジドテトラデカン酸　ＩＣ，。算出不可　＋＋＋＋ｂ）２−ブロモテ トラデカン酸　１４．７５　＋＋＋ｃ）９−（ブチルアミノ）ノナン酸　１６４ ．２ｄ）１１−（エチルアミノ）ウンデカン酸　ＩＣｓ、算出不可　−ｅ）２− （エチルオキシ）ウンデカン酸　１４．４　＋＋ｒ）グリシド酸　４．５　＋＋ ＋ ｇ）２−ヒドロキシバルミチン酸　１４．２ｈ）ミリストイルメチルアミド　５ ６．６　＋１）２−ヒドロキシテトラデカン酸　２１．５ｊ）２−ヒドロキシテ トラデカン酸（−）　１１゜５ｋ）２−ヒドロキシテトラデカン酸（＋）　４８ ．７１）１１−（エチルチオ）ウンデカン酸　ＩＣ，、算出不可　＋＋十ｍ）１ ２−（メチルオキシ）ドデカン酸　１７゜３　＋＋＋ｎ）Ｎ−ミリストイルグリ シナール ジエチルアセタール（Ｇｏ＾）　ＩＣ，。算出不可　−〇）２−ブロモバルミチ ン酸　０．８９　＋＋＋−明白な細胞毒性なし ＋　高濃度で単層の薄状化 千十　高濃度で単層の顕著な薄状化 ＋＋＋　２００μＭａ度で単層の破壊 ＋＋＋＋２０μＭｆｉ度で単層の破壊 このアッセイで最も効果的で、細胞毒性を示さなかったミリスチン酸誘導体は２ −ヒドロキシミリスチン酸ラセミ混合物及びその異性体：ｉ）、ｊ）、ｋ）であ った。２−プロモパルミチン酸は２００μＭで毒性を示したが、これらの間の違 いはＩＣ，。であり、また治療用量では毒性を示さない程度の毒性レベルである ため、本発明に包含される。

従って、２−ブロモバルミチン酸は本発明の利点を有する。

実施例１及び実施例３の２−ヒドロキシミリスチン酸のＩＣ，。値の相違は、下 限の８μＭから上限の３３μＭまでのＩＣ６゜範囲に及んでいる。これらの両方 の値は、前述のｖＺ■アッセイのａｃｙｃｌｏｖｉｒの値に匹敵し得る（Ｂｏｙ ｄ　Ｍ、Ｒ，等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、Ａｇｅｎｔｓ　＆　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ ｒａｐｙ　（１９８７）。

種々の溶媒に溶解した２−ヒドロキシミリスチン酸（２−ＨＭ）　がＶＺＶ又は ＨＩ　Ｖに及ホス作用を、Ｈ，Ｃ，Ｈｏ　Ｉｍｅ　ｓ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ　 Ｃｈｅｍ、＆　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　（１９９１）、　２　（５）、　２８７ −２９３に記載され、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　Ａ ＩＤＳ　Ｄｉｒｅｃｔｅｄ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅとして承認された方法を用い、 また２ＨＭを０．０８〜１０００μＭの濃度で用いて観察した。更には、処理し た感染細胞に由来する上演を、希釈度を増しながら非感染Ｃ８１６６細胞に加え て、ＨＩＶの逆滴定アッセイを実施した。シンシチウム形成の存否を記録して、 アッセイを評価した。

実施例１及び実施例３に記載した方法でｖＺｖの調製及びアッセイを行った。

ＭＲＣの認可を得た研究機関３カ所（Ｍｉｌｌ　Ｈｉｌｌ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ 及びＳｔ、Ｂａｒｔｈｏｌ。

ｍｅｗ’　ｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）でＨＩＶアッセイを実施した。

結晶質固体をエタノール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２０ｍＭ　〜 １００ｍＭ濃度で溶解させて２−ＨＭストックを調製し、培地に添加する前は一 ２０℃で貯蔵した。２−ＨＭは８０〜１００μＭよりも高い濃度では水溶液から 結晶化するので、このような濃度は正確でない。

以下の表２に示すように、２−ＨＭはエタノールに溶解するとＶＺＶ（Ｓｔ、　 Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ’　ｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ）及びＨＩＶ　（Ｍｉ　ｌ　 Ｉ　Ｈｉ　１１）両方の複製を阻害する。しかしながら、異なる試験センターの ＨＩＶの結果を比較したところ、２−ＨＭのＤＭＳＯへの溶解性は明白ではある が、２−ＨＭのＤＭＳＯへの可溶化（Ｓｔ、　Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ’ｓ　Ｈ ｏ５ｐｉｔａｌで最初に使用）によりて有意な抗ウィルス作用が欠失することが 明白であった。ｖＺｖから得られた結果を考慮に入れて、エタノールを溶媒とし て用いてＳｔ、　Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ’ｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌでＨＩＶに対 する２−ＨＭの再試験を行った。このアッセイでは、ＭｉｌｌＨｉｌｌで観察さ れたレベルよりも幾分高いレベルではあるが、明白な抗ウィルス作用が観察され た。Ｓｔ、　Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｗ’ｓ　Ｈｏ５ｐｉｔａｌ及びＭｉｌｌ　Ｈ ｉｌｌの両方で、２−ＨＭが水溶液から結晶化するレベルよりも高いレベルでの みＣ８１６６細胞に対する２−ＨＭの毒性が検出された。

エタノール及びＤＭＳＯ溶媒を用いてｖＺｖに対する２−ＨＭの抗ウィルス活性 を比較する実験は同様の作用を示し、またＤＭＳＯに溶解した２−）ＩＭによっ て有意な抗ウィルス作用は生じなかった。

表２：２−ヒドロキシミリスチン酸の抗ウイルス作用ウィルス　アッセイ　ＩＣ ｓ＊　ＴＣｉ＊　■Ｃｉｅ　ＴＣｓ＊エタノール　ＤＭＳＯ ＶＺＶ　ブラー　り減少’　３３．１　＞２００　＞２００　＞２００ＨＩＶ　 抗Ｒ７ｙセイ’　３１．４　１６８　２２０　＞４００抗原アツセイ”　２．０ 　１９２　ＮＤ　ＮＤウィイル滴定”　３．９　１９２　ＮＤ　ＮＤＩ　Ｍｅｄ ｉｃａｌ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｆ　Ｓｔ、Ｂａｒｔｈｏｌｏ園ｅｖ’ｓ　Ｈｏ５ ｐｉｔａｌ、Ｌｏｎｄｏｎ。

２Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｕｎｃｉｌ　Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔ ｉｖｅ　Ｃｅｎｔｒｅ、　Ｍｉｌｌ　Ｈｉｌｌ。

この実験は、抗ウィルス剤での溶媒選択の重要性を示している。２−ＨＭのエタ ノール溶液で改善されたＩＣ１値が観察されたことは驚くべきことであり、また このことは、この化合物及び類似化合物を適切な溶媒に溶解するとＨＩＶに対し て有効であることを示している。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　マクイリニー、ロバート・アンドリュー・ジエフリー イギリス国、オックスフォード・オー・エックス・３・８・ビー・エイ、ペッツ ・ロード・６３・エイ （７２）発明者　プラント、カロリン・ジエーンイギリス国、オックスフォード ・オー・エックス・１・２・ディー・ダブリュ、ホール・ストリート、二ニー・ イン・１８・デイ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ｎは１１、１２又は１３であ り、Ｒは臭素又はヒドロキシである。但しｎが１１のときＲは臭素でない。）で 表される化合物及びその生理学的に許容できる塩の、ヘルペスウイルス感染治療 に使用する医薬品の製造における使用。
2. ２．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ｎは１１、１２又は１３であ り、Ｒは臭素又はヒドロキシである。但しｎが１１のときＲは臭素でない。）で 表される化合物及びその生理学的に許容できる塩の、レトロウイルス感染治療に 使用する医薬品の製造における使用。
3. ３．Ｒがヒドロキシである請求項１又は２に記載の使用。
4. ４．ｎが１１である請求項３に記載の使用。
5. ５．ｎが１３である請求項３に記載の使用。
6. ６．化合物が（−）２−ヒドロキシミリスチン酸である請求項３に記載の使用。
7. ７．ヘルペスウィルスが水痘帯状疱疹ウィルスである請求項１に記載の使用。
8. ８．レトロウィルスがヒト免疫不全ウィルスである請求項２に記載の使用。
9. ９．一般式（Ｉ）で表される化合物を非ジメチルスルホキシド様溶媒に溶解する 請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
10. １０．一般式（Ｉ）で表される化合物をエタノールに溶解する請求項８に記載の 使用。
11. １１．抗ウィルス剤として使用する２−ヒドロキシパルミチン酸。
12. １２．抗ウィルス剤として使用する２−ブロモパルミチン酸。