JPH07507799A - 末梢神経障害の予防および治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 末梢神経障害の予防および治療 発明の背景 本発明は、末梢神経障害の予防または治療にインスリン様成長因子−Ｉを使用す ることに関する。

インス１ル様成長因子−１（ＩＧＦ−１＋ソマトメジンＣ）は、インスリンおよ びインス１ル様成長因子ＩＩ　（Ｉ　Ｇ　Ｆ−１，Ｉ）ならびにＩＩＩ　（Ｉ　 Ｇ　Ｆ−ＩＩＩ）を包含する構造的および機能的に関連したペプチド族の一員で ある。これらの蛋白性因子すべてが、神経発達および維持において役割を果して いる（レシオ−ピント。

イー（Ｒｃｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏ、　Ｅ）ら、１９８８年、ニューロケミストリー ・インターナショナル第１２巻　３９７−４．１４頁）。さらに、坐骨神経離断 後の再生の間、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−１１のレベルが実質的に上昇するとい う証拠力（ある（〕飄ン゛ノン。

エイチ・エイ（Ｈａｎｓｓｏｎ、　）Ｉ、＾）ら、１９８６年、アクタ・フィン オロンカ・スカンノナビカ（＾ｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　５ｃａｎｄ、　）第 １２６巻＋６０９−６１４頁）。これらの蛋白性因子は、培養された感覚および 交感神経の生存を促進することが示されており（インイ、ディー・エヌ（Ｉｓｈ ｉｉ、　Ｄ、　Ｎ、　）ら、１９８７年、インスリン（Ｉｎｓｕｌｉｎ）中、ア イジーエフズ・アンド・ゼア・リセプターズ・イン・ザ・セントラル・ナーバス °システム（ＩＧＦｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈ ｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　５ｙｔｅ１１j。

ライザダ、エム・ケイ（Ｒａｉｚａｄａ、　Ｍ、　Ｋ、　）ら編、ニューヨーク のブレナム・プレス（Ｐｌ、ｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、　３１５〜３４８頁） 、ＩＧＦ−１の場合には、中枢性神経の生存促進することが示されている（アイ ゼンマン、ワイ（＾ｉｚｅｎｍａｎ、　Ｙ、　）ら、１９８７年、プレイン・リ サーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）第４０６巻　３２〜４２頁）。最終的に、イ ンビボおよびインビトロ両方における研究により、ＩＧＦ−１およびＴＧＦ−Ｉ Ｉは、運動神経の生存および軸索発達を促進することが示されｔこ（力ロニ、ピ ー（Ｃａｒｏｎｉ、　Ｐ、　）ら、１９９０年、ジャーナル・オン・セル・ノく イオロジ−（Ｊ、Ｃｅ１ｌ　Ｂｊｏｌ、）第１１０巻　１３０７〜１３１７頁） 。

一般的に、末梢神経障害は、末梢神経に影響する疾患といわれ、末梢神経、最も 頻繁には、運動、感覚、感覚・運動、または自律神経機能不全のうちの１つある いは組合せとして明らかである。末梢神経障害により示される種々の形態は、同 等に広範囲の原因によりそれぞれ独自に生じうる。例えば、末梢神経障害は遺伝 的に起こり得るし、全身的疾患からも生じうるし、あるいはまた毒性薬剤によっ ても誘導されうる。神経毒を引き起こすいくつかの毒性薬剤は、治療薬、抗新生 物薬、食品または医薬の汚染物、および環境ならびに産業汚染物である。

特に、感覚および／または運動神経障害を引き起こすことが知られている化学療 法剤には、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）　（血液症および肉腫の 治療に使用する抗新生物薬）が包含される。その神経毒性は用量依存性で、腸の 運動の減少および特に手足の遠位の筋肉における末梢神経障害、体位性高血圧、 ならびに膀胱アトニーを示す。同様の問題が、タフソール（ｔａｘｏｌ）および シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）について報告されているが（モラン、ノエ ー・イー（Ｍｏｌｌａｎ、　Ｊ、　Ｅ。）。

１９９０年、ニュー・イングランド・ジャーナル・オン・メディノン（Ｎｅｗ　 ＥｎｇＪｏｕｒ　Ｍｅｄ、　）第３２２巻　１２６〜１２７頁）、一方では、ン スブラチン関連神経毒性は、神経成長因子（ＮＧＦ）により軽減されうる（アブ フェル、ニス・ノー（Ａｐｆｅｌ、Ｓ、Ｃ，）ら、アナルス・オン−ニスｏ　ｏ 　ン−（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）第３１巻、７６〜８０頁） 。該神経毒性は、時々、該神経毒薬剤を除去した後は可逆性であるが、回復の進 行は非常に遅くなりつる（レガ、ニス（Ｌｅｇｈａ、　Ｓ、　）　、　１９８６ 年、メディカル・トキソコロジー（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｏｘｏｃｏｌｏｇｙ）第 １巻　４２１〜４２７頁、オールセン（Ｏｌｅｓｅｎ）ら、１９９１年、ドラッ グ・セイフティー（Ｄｒｕｇ　５ａｆｅｔｙ）第６巻　３０２〜３１４頁）。

レフスム（Ｒｅｆｓｕｍ’　ｓ）病、クラッペ（Ｋｒａｂｂｅ’　ｓ）病、異染 ロイコジストロフィー、ファブリ（Ｆａｂｒｙ’　ｓ）病、デジェリシーソッタ ス（Ｄｅｊｅｒｊｎｃ−３ｏｔｔａｓ）症候群等をはじめとする多（の遺伝的末 梢神経障害がある。すべての遺伝的神経障害のうち、最も一般的なのはンヤルコ ーーマリーーツース（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ−丁ｏｏｔｈ）病である。

ノヤルコーーマリーーツース（ＣＭＴ）病（腓骨筋萎縮症、または遺伝性感覚お よび運動神経障害（ＨＭＳＮ）としても知られる）は、最もありふれた遺伝的な 神経学的疾患である。該疾患は、まず、末梢神経の分節性脱髄および軸索ならび に前方の角細胞の関連変性による腓骨筋の弱体化および萎縮により特徴づけられ る。常染色体の優勢な遺伝は普通であり、フリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃ ｈ’　ｓ）運動失調のごとき関連した変性ＣＮＳ疾患は一般的である。

２つの主要な形態のＣＭＴ疾患がある。Ｉ型（７０％）は、その初期の病態生理 学としての脱髄を有すると考えられているが、遠位の臨床的関連は、Ｈ型として の主要軸素変性を示唆する。ＩＩ型（３０％）は、主として、脱髄を伴わない軸 素変性であり、Ｉ型はど重症であることはありえない。神経伝達の減損は、しば しば生誕時に存在するが、発症年齢または進行の程度を予測することはできない 。

ごく希に、劣性的に関連したＩｌｌ型およびＩＶ型がある。

発明の概要 本発明は、哺乳動物における異常なインスリンレベルによっては引き起こされな い末梢神経障害の軽減方法を提供する。本発明は、神経障害軽減量のインスリン 様成長因子−１（ＩＣＦ−Ｔ）またはインスリン様成長因子−ＩＨ（ＩＧＦ−ｒ ｗ）を哺乳動物に投与することを包含する。

種々の好ましい具体例において、哺乳動物は、例えば化学療法剤での新生物治療 の結果のごとき神経障害が進行しているヒトまたは農業用あるいは家畜用哺乳動 物である。当業者により有効と思われる方法でＩＧＦ−１またはＩＧＦ−Ｉｌｌ を投与することができる。好ましい投与方法は静脈投与および皮下注射である。

本明細書に用いる「末梢神経障害」とは、末梢神経系の分節に影響する障害をい う。本発明は、インスリン族の成長因子であるＩＧＦ−１またはＩＧＦ−Ｉｌｌ を用いて、インスリンの異常なレベルにより明確にまたは直接的に引き起こされ るものではない神経障害を軽減することを包含し、遠位感覚および運動神経障害 、または胃腸消化管の運動減少あるいは膀胱アトニーのごとき自律神経障害も包 含するがこれらに限定しない。ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−ＩＩＩで効果的に治療 されうる好ましい神経障害としては、例えば、ポリオ後の症候群（ｐｏｓｔ−ｐ ｏｌｉ。

ｓｖｎｄｒｏｍｅ）　、例えばンヤルコーーマリーーツース病のごとき遺伝性神 経障害、および毒性薬剤、例えば化学療法剤、好ましくはビンクリスチンにより 引き起こされる神経障害が挙げられる。

ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−ＩＩＩを用いて毒性薬剤により誘発された神経障害を 治療する場合、当該毒性薬剤に暴露する前、暴露と同時、または暴露後、あるい は化学療法剤投与前、投与中または投与後に投与することができる。好ましくは 、ＩＧＦ−１および化学療法剤を、それぞれ有効な間隔をおいて、化学療法期間 に重複して投与する。神経毒性薬剤の暴露後、または化学療法後、哺乳動物にＩ ＧＦ−■またはＩＧＦ−ＩＩＩを投与して当該神経毒性薬剤または化学療法剤に より破壊された神経機能の少なくとも一部を回復させてもよい。化学療法剤は、 神経毒性を引き起こすいがなる化学療法剤であってもよく、好ましくはビンクリ スチン、タフソール、ジデオキシイノシン（ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ）ま たはシスプラチンである。

好ましい実施例において、ビンクリスチンに対するＩＧＦ−１またはＩＣＦ−Ｉ ＩＩ　（ｙス−（１−３）ＩＧＦ−１）　（７）重量比は、１：４００ないし７ ５　：　１（７）間、好ましくは１４ｏないし８１の間である。

ＩＧＦ−１および化学療法剤を同時投与する場合、本発明は、実質的に純粋なＩ ＧＦ−１および化学療法剤を１＋４００ないし７５；１の闇の重量比で含有する 組成物を提供する。化学療法剤は、好ましくはビンクリスチン、シスプラチン、 ジデオキシイノシン、またはタフソールである。本明細書に用いる「実質的に純 粋」なる語は、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−ＩＩＩが、他の組成物成分と混合する 前に、当該標品中の存在する蛋白の少なくとも５０％を占めることをいう。好ま しい具体例において、少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９０％、そ して最も好ましくは少な（とも９９％（重量％）の蛋白が、ＩＧＦ−１またはＩ ＧＦ−Ｉ１１標品中に存在するものとする。最も好ましくは、本発明組成物中に 使用するＩＧＦ−１またはＩＧＦ−ＩＩＩは、アミノ末端のアミノ酸配列分析に より純粋であると判断される。

Ｆ毒性薬剤Ｊまたは神経毒性薬剤は、その化学的作用により、神経系槙ＦｉＸ、 要素の活性に損傷を与えるか、または減損させるか、あるいは阻害する物質をい う。

神経障害を引き起こす神経毒性薬剤のリストは多く、ビンクリスチン、ビンブラ スチン、シスプラチン、タフソール、またはジデオキシイノシンのごときジブオ キシー化合物、アルコール、金属、犠業上あるいは環境に暴露される産業上の毒 物、食品または医薬品汚染物、あるいはビタミンまたは治療薬の過剰投与（例え ばベニノランもしくは知ラムフェニコールのごとき抗生物質の過剰投与、または ビタミンＡ、ＤあるいはＢ６の大量投与）が挙げられる。神経毒性のある副作用 を有する化合物の広いが完全でないリストを表５に示す。このリストは神経毒性 化合物の例を挙げるが、本発明範囲を例示あるいは限定するものではない。他の 毒性薬剤も神経障害を引き起こすことがあり、当業者に知られた方法により特徴 づけられる。「毒性薬剤へのａｎ」とは、毒性薬剤が本発明哺乳動物Ｉご利用さ れるかまたは接触しうるようにすることを意味する。毒性薬剤への暴露は、直接 投与により（例えば食物接種または医薬（例えば化学療法剤）の投与により、あ るいは環境（例えば大気または水系）に暴露されることによる偶発的汚染により ）引き起こされる。

ＴＧＦ−ＴおよびｒＧＦ−Ｉｌｌなる語は、本発明の生物学的活性、すなわち毒 性薬剤により誘発された神経障害を軽減する活性を示すそのフラグメントまたは アナログをも包含する。ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−Ｉ１１フラグメントまたはア ナログが本発明の生物学的活性を有するが否かを調べる方法を後記する。一般的 には、適切なアナログおよびフラグメントは、天然のＩＧＦ−１またはＩＧＦ− １１話の間に少なくとも６５％の相同性を有する。ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−Ｉ ＩＩのフラグメントポリペプチドは、それぞれＩＧＦ−１またはＪ）（Ｇ−２１ １分子のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）であり、もとの分子より少ないアミノ酸残 基を有する。本明細書で用いられるように、通常は、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ− ＩＩＩのフラグメントは、通常は少なくとも約５個の隣接したアミノ酸であり、 さらに少なくとも長さにおいて約３０〜４０個のアミノ酸であってよく、好まし くは長さにおいて約５０〜６５個のアミノ酸である。好まし、い配列は６〜２５ 残基からなる。フラグメントのアミノ酸の一部を保存的置換または欠失により置 換して生成ペプチドの化学的あるいは生物学的安定性を改善してもよい。好まし くは、３５％以下、より好ましくは２０％以下のアミノ酸残基を置換または欠失 させる。好ましいＩＧＦ−１配列に関する以下の実施例は本発明の範囲内である 　１）ルイス（Ｌｅｗｉｓ）らにより共同譲受された特許出願ＵＳＳＮ　０７／ ８６９．９１３に記載されたＩＧＦ−Ｉ　（５５〜７０）（配列番号、１）、お よび２）Ｎ末端における１３個のアミノ酸伸長および３番目のＡｒｇをＧｌｕに 置換したヒト司ＧＦ−■からなるＩＧＦ−１０ング（Ｌｏｎｇ）　Ｒ３ＩＧＦ− １（フラッジス、ノー・エル（Ｆｒａｎｃｉｓ、　Ｇ、　Ｌ、　）ら、１９９２ 年、アート・トウ・サイエンス・イン・ティッシュ・カルチャー（＾ｒｔ　ｔｏ 　Ｓｃｉ、　ｉｎ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ）　、　ハイクローン・ラボ ラトリーズ。

インク（ＨｙＣｌｏｎｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、　）第１１巻 　３〜７頁：グロペノブ・ビーティー”）イ・’）　ミｆイノ）’　（ＧＲＯＰ ＥＰ　ＰＴＹ、ＬＴＤ、）　（７）ＰＣＴ出願公開ＷＯ３９１０５８２２：米国 特許第５．１６４．３７０号；ＰＣＴ／ＡＵ９０１００２１０）。

本明細書に掲載したペプチドフラグメントは例示のためだけであって、本発明に おいて有用なＩＧＦ−１ベブチドフラグメンドリ範囲を限定するものではない。

本明細書で用いる「相同性」は、ポリペプチド分子間の配列の類似性をいう。

２個の比較される配列双方のある位置が同じアミノ酸モノマーサブユニットで占 められる場合、例えば２個のそれぞれのポリペプチド分子におけるある位置がリ ジンで占められる場合には、該２個の分子はその位置において相同である。２個 の配列間の相同性は、当該２個の配列により共有される合致または相同的な位置 の数の関数である。例えば、２個の配列における１０１１１の位置のうち６個が 合致または相同的である場合には、当該２個のの配列は６０％の相同性がある。

例えば、アミノ酸配列ＬＴＶＳＦＲおよびＬＰＶＳＡＴは互いに５０％の相同性 を有する。

ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−Ｉｌｌのアナログは、保存的アミノ酸配列の相違によ りあるいは配列に影響しない修飾により、もしくはその両方により天然のＩＧＦ −ＩまたはＩＧＦ−Ｈｌと異なっていてもよい。修飾としては、例えばアセチル 化、カルボキシル化、グリコ／ル化またはリン酸化のごときポリペプチドの化学 的誘導体化：結合蛋白親和性を変化させるが受容体親和性および／または当該ポ リペプチドの生物学的活性を実質的に変化させないアミノ酸の置換または欠失。

あるいはポリペプチドの活性を上昇させる化学的改変が挙げられる。

インビボにおける末梢神経障害の形態および原因が本質的に異なっているにもか かわらず、また、これらの神経障害が、インスリン欠乏、あるいは欠乏でない場 合はインスリンの異常なレベルには直接的または明確に関連していないにもかか わらず、出願人らは、ＩＧＦ−１が、哺乳動物におけるかかる神経障害を予防ま たは治療するための有効な手段でありうると仮定した。このことを説明するため に、出願人らは、神経毒性のある副作用を有する薬剤（すなわち抗癌剤ビンクリ スチン）を与えられている動物へのＩＧＦ−１の投与により関連神経毒性が減じ られることを示した。この知見は神経毒性のある副作用を軽減するのみならず、 抗癌剤としてのビンクリスチンの有用性を実質的に高めるものでもある。以前は ビンクリスチンは、それに伴う神経毒性により有用性が限られていたが、そうで はなくて有効な化学療法剤である。この知見もまた同様に、神経毒性の問題によ り限定されていた他の化合物の有用性を増加させうるものであった。ＩＧＦ−Ｉ またはＩ　Ｇ　Ｆ−ＩＩＩの同時投与は、これらの随伴する末梢神経障害の発生 を減少させうる。

本発明の他の特徴および利点は、以下の好ましい具体例の記載および請求の範囲 から明らかである。

詳細な説明 まず図面の説明を行う。

図面 図１は、ビンクリスチン処置後の運動機能に対するｒｈｌＣＦ−１の効果を示す 棒グラフである。

図２は、ビンクリスチン処ｙＩｉｌｉ＆のすね骨神経機能に対するｒｈｌＧＦ− １の効果を示す棒グラフである。

図３は、ビンクリスチン処置後の尾部神経機能に対するｒｈｌＧＦ−１の効果を 示す棒グラフである。

図４は、ティルーフリック（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ）の無活動時間に対するタフ ソールおよびｒｈｌＧＦ−１の効果を示す棒グラフである。

図５は、ホットプレート（ｈｏｔ　ｐｌａｔｅ）の無活動時開に対するタフソー ルおよびｒｈｌＧＦ−１の効果を示す棒グラフである。

発明の詳細な説明 毒性薬剤に！Ｉ露することによる神経の機能喪失および／または死滅の危険性が ある場合に、ＩＧＦ−１関連蛋白およびペプチドのみならずＩＧＦ−１が神経の 機能化および／または生存を促進しうろことを出願人らは偶然に見いだした。こ の考えを特別に試験するために、出願人らは、動物モデルにおいて、抗癌剤ビン クリスチンの投与により生じる神経毒性をＴＧＦ−１投与により予防できるか否 かを調べた。臨床的には、感覚および自律神経失調のみならず、際立った運動機 能不全を伴う多発性神経障害の発生によりビンクリスチンの有用性が制限されて いた（レガ、ニス・ニス（Ｌｅｇｈａ、　Ｓ、　Ｓ、　）　、上記）。今日にい たるまで、ビンクリスチン用量を制限すること以外には、この神経障害を予防す る効果的な手段はない。出願人らは、ＩＧＦ−１投与により、このビンクリスチ ンの、身体を衰弱させ用量を限定する副作用を予防することができることを示し た。

この考えに対する２番目の試験において、出願人らは、動物モデルにおいて、抗 癌剤タフソールの投与により生じる神経毒性をＩＧＦ−１投与により予防できる か否かを調べた。

実験の実施例　ビンクリスチン 炭 薬剤投与 硫酸ビンクリスチン（ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ）のングマ ・ケミカル（Ｓｉｇ＋ｃａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社製）を２ｍｇ／ｋｇの用量で 、１週間に２回、６週間連続して腹腔内投与した。１ｍｌの通常のセイライン中 ０．１６ｍｇの濃度で処方した。

実験用の組換え型ＩＧＦ−１（ｒｈｌＣＦ−１）はペンシルバニア州ウェスト・ チェスター（ｌｅｓｔ　Ｃｈｅｓｔｅｒ）のセファロン・インコーポレイテッド （ＣｅｐｈａｌｏｎＩｎｃ、　）から提供された。これはＲＤシステムズ・イン コーホレイテッド（ＲＤＳｙｓｔｅｍｓ　Ｉｎｃ、　）　（ミネソタ州ミネアポ リス）、Ｕ、Ｂ、１．にューヨーク州のレイク・プラシッド（Ｌａｋｅ　Ｐｌａ ｃｉｄ）　、およびカビ・ファルマノア・ＡＳ　（ＫａｂｉＰｈａｒｍａｃｉａ 　ＡＳ）　（スウェーデンのスト、クホルム）からも市販されている。高投与群 には、ｒｈｆＧＦ−１を１ｍｇ／ｍｌのａ度で、低投与群には０．３ｍｇ／ｍｌ の濃度で、ｐＨ６，０の酢酸緩衝液中に処方した。高投与群（グループ４および ６）にはｌ、Ｑｍｇ／ｋｇのＩＣ，Ｆ−１を１週間に３回、６週間連続して皮下 注射した。低投与群（グループ３および５）には、０．３ｍｇ／ｋｇのＩＧＦ− Ｉを１遇間に３回、同一期間連続して皮下注射した。ＩＧＦ−１を投与されない 群には体重あたり同一体積の酢酸緩衝液担体を、ＩＧＦ−１投与動物と同一スケ ジュールにより皮下注射した。

動物 初めから体重１５〜２０グラムのオスのＣＤＩマウスをこの研究のために選択し た。マウスをランダムに分け、以下の各処置群につき１２匹とした・グループ１ ：対照、担体のみ注９１ グループ２　ビンクリスチンおよびＩＧＦ−１担体グループ３　ビンクリスチン および低用量のＩ　ＧＦ−１グループ４・ビンクリスチンおよび高用量のＩＣＦ −１グループ５　低用量のＩＣＦ−Ｉのみ グループ６　高用量の１ＣＦ−１のみ 行動試験 傾斜試験・６週間の処置後、マウスをブラインド方式で試験した。この試験のた めにマウスを１匹ずつスタイロフォーム（ｓｔｙｒｏｆｏａ＋＊）板上に乗せ、 ついで、これを垂直位置まで持ち上げた。動物が落ちずに板上につかまっている ことができる時間を測定した。３０秒で試験を収量した。３回の試験のうちの最 長時間を記録した。

電気生理学的試験 行動試験の１産、マウスを電気生理学的試験に供した。記録する前に各マウスを ハロタン（ｈａｌｏｔｈａｎｅ）で麻酔した。コンパウンドの振幅（ｃｏｍｐｏ ｕｎｄ　ａｍｐｌｉｔｕｄｅｓ）および遠位の無活動時間を尾部神経において測 定した。尾を固定し、白金−イリジウム針表面電極を下方神経の遠位の分節に沿 って設置した。活性記録用電極を、刺激用カソードから一定間隔（４０ｍｍ）を おいて設置した。尾部神経の近位の分節と重なる位置にあるアノード−カソード 対を通して一定電圧の単純パルス刺激を与えた。電極を設置したすね骨神経から 腓腹筋の遠位の付着部分に向けて順方向に運動の記録を行った。電極間隔ＩＱｍ ｍとして腓腹神経から順方向に感覚の記録を行った。それぞれの記録について、 ５ないし１０回の刺激を平均し、繰り返し行った。最初の分極の発生から無活動 時間を決定し、０．１秒まで測定した。ベースラインからピークまでを振幅とし 、０．１ｆｌＶまで測定した。各マウスの直腸温度をモニターし、０５℃以内に 維持した。

統計 すべての場合において変数分析（ＡＮＯＶＡ）を用いてデータを分析した。

結果 行動試験 臨床的に、ビンクリスチンは、最も際立った初期徴候として遠位の運動衰弱を伴 った混合型の感覚および運動神経障害を引き起こした。それゆえ、出願人らは、 単純な行動試験を用いて各群の動物の運動の強さを確認した。傾斜試験のデータ を表１および図１にまとめた。ビンクリスチンのみで処置した群の動物は、最長 時間のほぼ半分しかつかまっていられなかった。試験した他の群はすべて約３０ 秒間にわたりつかまっていることができた。ビンクリスチンのみで処置した群は 、ＡＮＯＶＡによりｐ＜Ｑ、０００１で他の群と相違していた。

電気生理学的試験 すね青筋から運動の伝達を測定し、結果を表２および図２にまとめた。ビンクリ スチンのみで処置した群は、対照群と比較して長い無活動時間および有意に減少 した活動能力の振幅を有していた（ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０２）。ＩＧＦ− Ｉと同時処置された群は対照群との間に有意差がなかった。

尾部神経からのコンパウンドの記録（ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ） を行い、結果を表３および図３にまとめた。ここでもビンクリスチンのみで処置 した群は、有意に長い無活動時間および減少した振幅を有していた（それぞれｐ ＜Ｑ、ＯＯｌおよびｐ　＜　０．０５）。それぞれの場合、ＩＧＦ−１投与は、 完全でないとしても部公的にこれらの値を改善した。

緋腹神経から感覚の記録を行い、その値を表４にまとめた。この純粋に感覚機能 についての測定により決定されたように、いずれの群においても統計上の有意差 は見られなかった。

得られたデータは、ビンクリスチンとのＩＧＦ−１同時投与によりこの動物モデ ルにおいて見られるビンクリスチン神経障害の明らかな症状を予防できることを 示すものである。出願人らは、行動および電気生理学的測定の両方を用いて神経 障害の存在を示した。ビンクリスチン神経障害に関するこの動物モデルは、運動 機能不全が際立って明らかであるヒトの臨床的症状によく対応していると思われ る。ビンクリスチン投与が末梢神経の機能を減損する場合はいつでも、ＩＧＦ− Ｉ投与により有意に改善された。

実験の実施例　タフソール ｒｈｌＧＦ−１が、タフソール投与により引き起こされた感覚神経障害の進行を 予防し、うるか否かを評価するために、オスのＣＤ−１マウスにタフソール担体 中のタフソール（２１，６ｍｇ／ｋｇ）を６０間にわたり毎日腹腔内投与した。

タフソール担体は、１２％発色団ＥＬ（ミズーリ州セントルイスのングマ社製） 、７６％リン酸緩衝化セイライン、１２％エタノールからなる。ｒｈＩＧＦ−１ 担体（１００ｍＭ酢酸、５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１％ヒト・血清アルブミン）また はｒｈｌＣＦ−１（１ｍｇ／ｋｇ）を、タフソール注射開始１日前から１０日間 にわたり皮下注射した。ｒｈｌＧＦ−１担体またはｒｈｌＧＦ−１投与最終日に 、ホットプレート（５５℃）およびティルーフリックの無活動時間を測定するこ とにより、有害な刺激に対するマウスの感覚および応答能力を評価した（ダムー ル（Ｄ’＾ｍｏｕｒ）ら１／ヤーナル・オン・ファーマコロノー・アンド・イク スペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、 　Ｔｈｅｒ、　）第７２巻　７４〜７９頁。

１９４１年、エディ（Ｅｄｄｙ）ら、ジャーナル・オン・ファーマコロノー・イ クスペリメンタル・セラビューティクス第１０７巻　３８５〜３９３頁、１９５ ３年。

ボート（Ｖａｕｇｈｔ）ら、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　）第４ ８巻：２２３３−２２４１頁、１９９１年）。ホットプレートおよびティルーフ リックの無活動時間を各マウスにつき２回測定した。ホットプレートのアッセイ において、後ろ脚をなめるかまたは後ろ脚を３回振るまでのカットオフ（ｃｕｔ ｏｆｆ）時間は２０秒であり、ティルーフリックのアッセイにおいて、その尾を 加熱したコイルから出すまでのカットオフ時間は１０秒であった。ダネットの（ Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ）　を−試験（タラツプ（Ｔａｌ　１ａｒｉｄａ）ら、マニ ュアル・オン・ファーマコロジソク・カリキュレイノヨン・ウィズ・コンピュー ター・プログラムズ（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ＋＋ａｃｏｌｏｇｉｃＣａ ｌｃｕｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｃｏｌｌ１ｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａ＋ｍｓ） 第２版、ニューヨークの７ユブリンガーーフエアラク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ ｒｌａｇ）　、　１４５〜１４８頁、１９８７年）により、担体およびタフソー ル処置群間の有意な相違が明らかとなり、ニューマン−キュールの（Ｎｅｖｍａ ｎ−Ｋｅｕｌ’　ｓ）試験（タラツプら、上記、１２１〜１２５頁）によりすべ ての群の間の相違が明らかとなった。

タクソール／ｒｈｌＣＦ−１担体で処置したマウスのみが、担体で処置したマウ スよりも長いティルーフリックおよびホットプレート無活動時間を有していた。

タフソールは有意にティルーフリックおよびホットプレート無活動時間をそれぞ れ４３％および７３％増加させた。さらに、タフソール処置マウスのティルーフ リックおよびホントプレート無活動時間もまた、ｒｈｌＧＦ−１またはタクソー ル／ｒｈｌＣＦ−１処置マウスよりも有意に長かった。よって、ティルーフリッ クおよびホットプレート無活動時間の変化により測定されるように、ｒｈｌＧＦ ＝■は感覚神経障害の進行を予防するものであった。

タフソール誘導性神経障害を予防するｒｈｌＧＦ−１投与効果を表６、図４（テ ィルーフリンク無活動時間）および図５（ホットプレート無活動時間）に示す。

結果を平均値＋標準偏差で表す。裏印は、ｒｈｌＧＦ−Ｉのみおよびタクソール ／ｒｈｌＣＦ−Ｔ処置群の両群とは有意に異なることを示す（ｐ＜０．０５）。

治療 医薬上許容される緩衝液（例えば生理食塩水または酢酸緩衝液）中の本明細書記 載のいずれのＩＧＦ−１神経障害軽減剤を患者に投与してもよい。ＩＣＦ−１ま たはＩＧＦ−ＩＩＩを皮下注射、経口投与、鼻腔内または局所投与（例えば液剤 あるいはスプレー）するのが便利であろうが、該治療用調製物を治療すべき症状 にしたがって投与する。例えば、ＩＧＦ−１を静脈から、または適当な組織へ外 科的に投与、あるいはカテーテルを通して投与することができる。

適当な用量は、インスリン様成長因子−Ｉ、そのフラグメントまたはアナログが 神経障害の程度を軽減させる量である。例えば、００３〜］、Ｏｍｇ／ｋｇ／剤 型のＴＧＦ−Ｉを、丸塊としてまたは浸剤により、毎日、間欠的に、もしくは必 要に応じて投与することができる。この用量はビンクリスチンに対するＩＧＦ− ■の重量比にほぼ対応し、１：４００および７５１の間、好ましくは１４０およ び８１の間である。他のインスリン様成長因子−■、そのフラグメントまたはア ナログの用量、あるいはその毒性薬剤に対する相対的な重量比を、当業者は本明 細書記載の方法にしたがって決定することができる。

ＩＧＦ−１で神経障害を治療する有効性を、以下の回復の兆候により評価するこ とができる　１）四肢の温度感受性により評価されうる正常な感覚機能の回復。

２）筋肉の弱さ、細かい運動コントロール、および深在性の社反射の測定値によ り評価されうる正常な運動機能の回復、および３）電気生理学的に評価される神 経伝達速度の正常化。末梢神経障害の評価方法は、アスベリー（＾５ｂｕｒｙ） ら（アスベリーら、１９９２年、ディノーズ・オン・ザ・ナーバス・システム、 クリニカル・ニューロバイオｏ　／−（Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎｅ ｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｗ、Ｃ１１ｎｉｃａ！Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）　、 アスベリーら編、ベンンルハニア州フィラデルフィアのダブり二一　・ヒー・ザ ウノダース・インコーポレイテッド（ｆ、　Ｂ、　５ａｕｎｄｅｒｓ、　Ｉｎｃ 、　）第１巻２５２〜２６９頁）により記載されており、神経障害軽減における インスリン様成長因子−１の有効性を決定するために当業者により使用されうる 。

他の具体例 他の具体例は下記の請求の転囲内である。例えば、毒性の神経障害を軽減するの に有用な薬剤としては、インスリン様成長因子−１のいずれかの族および関連神 経障害神経成長因子増強分子、繊毛様向神経因子、ＩＧＦ−１から誘導されたペ プチドフラグメント、インスリン様成長因子−■のアナログ、またはこれらの薬 剤の組み合わせが挙げられる。

最も典型的には、ビックリスチンの神経毒性は末梢神経障害として明らかである が、本発明方法を用いて例えば自律神経または頭部神経系のごとき他の毒性の神 経障害を軽減することができ、他の毒性薬剤の効果を緩和することができる。

さらに本発明は、全身的疾患に関連した神経障害を包含する。全身的疾患とはニ アスベリ−ら（上記）（出典明示により本明細書に一体化させる）により記載さ れたように、尿毒症、小児期の胆汁分泌停止後の肝臓疾患、慢性呼吸不全、アル コール性多発性神経障害、多数の器管疾患、敗血症、低アルブミン血症、好酸球 増加−筋痛症候群、肝炎、ポルフィリン症、低血糖症、ビタミン欠乏症、慢性肝 臓疾患、初期の胆汁性肝硬変、高脂血症、らい病、ライム（Ｌｙ■ｅ）病、帯状 ヘルペス、ギラシーバレ（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群、慢性炎症性 脱髄性多発性根神経症、感覚神経障害炎、好転性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関 連神経障害、ノヨーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、初期の血管炎（結節性多 発性動脈炎のごとき）、アレルギー性肉芽腫性血管炎（チャーグーストラウス（ Ｃｈｕｒｇ−３ｔｒａｕｓｓ）　）　、過敏性血管炎、ウニブナ−（ｌｅｇｎｅ ｒ）肉芽腫、リューマチ性関節炎、全身性狼癒紅斑、混合性結合組織疾患、強皮 症、サルコイド−／ス、血管炎、全身性血管炎、急性炎症性脱髄性多発性神経障 害、ポリオ後の症候群、手根骨トンネル症候群、全身性自律神経異常症、初期の 全身性アミロイド症、甲状腺機能低下症、慢性閉塞性肺疾患、末端肥大症、吸収 不良（スプルー、腹腔疾患）、癌（感覚、感覚・運動神経のもの、末期および脱 髄性のもの）、リンパ腫（ホジキン腫を含む）、ポリシセミア・ベラ（ｐｏｌｙ ｃｙｔｈｅ〜ｉａ　ｖｅｒａ）　、多発性肉腫（溶解誘発性型、前便化性または 孤立性ブラスマ細胞腫）、良性単クローン性γグロブリン異常、マクログロブリ ン血症、およびクリオグロブリン血症である。

本発明は、以下の遺伝性神経障害をも包含する：腓骨筋萎縮症（ノヤルコ一マリ ーーツース病、■、ＴＩおよびＸ型）、先天性アミロイド神経障害、先天性感覚 神経障害（■型およびＩＩ型）、ポルフィリン神経障害、先天性圧力麻痺傾向、 ファブリ病、副腎を髄神経障害、リリーーディ（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ）症候群、 デンエリシーソノタス（Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−５ｏｔｔａｓ）神経障害（先天性運 動感覚神経障害−ＩＩＩ）、レフスム病、運動失調−毛細血管拡張、先天性チロ シン血症、無α−リポ蛋白血症、無β−リポ蛋白血症、巨大軸索神経障害、異染 性ロイコジストロフィー、グロボイド（ｇｌｏｂｏｉｄ）細胞ロイコジストロフ ィー、およびフリードリヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’　ｓ）運動失Ｅｅｌ（アスベ リーら、上記）。本発明はまた、アスベリーら。

上記により２載された多発性単神経障害、神経叢障害、および純粋な運動神経障 害をも包含する。

表１ 傾斜試験（秒） 群　平均値　標準偏差 対照　２７．６　２．４ ビンクリスチンのみ　１．５．４”　６．５ビンクリスチン＋ＩＧＦ低投与　３ ０　０ビンクリスチン＋ＩＧＦ高投与　２７．７　２．３ＩＧＦ低投与　３０　 ０ ＩＧＦ高投与　２７　３ 傾斜試験のデータ。値は、動物が垂直に傾斜した板につかまっていることのでき た時間（最大３０秒）を表す。

Ｉは、この値が他の群と異なることを意味する（ｐ＜０．０００１）。

表２ すね骨−運動神経 無活動時間（ｍｓｅｃ）　振幅（履Ｖ）群　平均値　標準偏差　平均値　標準偏 差対照　１．２１　０．０３　２２．９８　１．０６ピンクリスチンのみ　１， ３５　０．０５　１３．９４”２．１１ビンクリスチン＋ＩＧＦ低投与　１３８ 　０．０５　１７．１２　１．５３ビンクリスチン＋ＴＧＦ高投与　１．４３　 ０．０８　１８．４８　１．８９１ＧＦ低投与　１，２１　０．０２　１９．８ 　１．８１１ＧＦ高投与　１，２３　０．０３　２０．７６　１．４７すね骨神 経からの電気生理学的測定値。

寡は、この群が対照群と異なることを意味する（ｐ＜Ｑ、０２）。

尾部−コンバウンド神経 無活動時間（ｍｓｅｃ）　振幅（ｍＶ）群　平均値　標準偏差　平均値　標準偏 差対照　１，３９　０．０３　５７．３２　３．４７ピンクリスチンのみ　１． ７４”０．０９　３０．６６”　８．５６ピンクリスチン＋］ＧＦ低ｔＲ与　１ ．５５”０．０３　３７．０１”２．５９ピンク’Ｊスチン＋ＩＧＦ高ｔＲ与　 １．５８”　０．０３　３６．０５”　１．６５１ＧＦ低投与　１，４６　０． ０３　５５．９３　５．６８ＩＧＦ高投与　１．４５　０．０３　５１．９６　 ４．２５尾部の電気生理学的測定値。

Ｘは、これらの値が対照群と異なることを意味する（ｐ＜０．０５）。

ｘｘは、この値が対照群と異なることを意味する（ｐ＜０．００１）。

表４ 腓腹−運動神経 無活動時間（ａ＋５ｅｃ）　振幅（ｍｌ’）群　平均値　標準偏差　平均値　標 準偏差対Ｂ？］０．５４　０．０１　３５．２９　３．５５ビンクリスチンのみ 　０．６２　０．０４　５５．６６　７．４６ビノクリスチン＋ＩＧＦ低投与　 ０．６１　０．０２　４４．４９　７．０９ヒンクリスチン＋ＩＧＦ高投与　０ ．５７　０．０３　３７．２７　５．４１ＧＦ低投与　０．５５　０．０２　３ ０．５２　３．３４ＩＧＦ高投与　０．５　０．０２　４３．０６　７．７３腓 腹神経からの電気生理学的測定値。群の間には統計学的有意差はなかった。

表５ 末梢神経障害を引き起こす薬剤 薬剤　活性 アセドアシラミド　利尿 アクリルアミド　凝集、グローチング（ｇｒｏｕｔｉｎｇ）　剤１アドリアマイ ンン　抗新生物 アルコール（エタノール）　溶媒、気晴らし剤アルミドリン　呼吸刺激 アミオダロン　抗不整脈 アンフォテリノン　抗細菌 ひ素　除草 アウロチオグルコース　抗リューマチ パルピッラード類　殺虫 クロウメモドキ　毒性漿果 カルバマート類　殺虫 二硫化炭素　工業用 クロラムフェニコール　抗細菌 クロロキン　抗マラリア コレスチラミン　抗高リポ蛋白血症 シスプラチン　抗新生物 クリオキノール　殺アメ−／く、抗細菌コレスチポール　抗高リボ蛋白血症 コルヒチン　痛風抑制 コリスチン　抗微生物 シクロセリン　抗細菌 ンタラビノ　抗新生物 ダブソン　らい病を含む皮膚科学１こ使用表５（続き） ジデオキシ／ヂ／ン　抗新生物 ンデオキシイノノン　抗新生物 ジデオキシチミジン　抗つイルス ノスルフィラム　抗アルコール ドクツルビ７ン　抗新生物 エタムブトール　抗細菌 エチオナミド　抗細菌 グルテチミド　鎮静、睡眠 金　抗リューマチ ヘキサカーボン類　溶媒 ホルモン性？妊薬 ヘキサメチロールメラミン　防火処理、耐しわ性ヒドララノン　抗高血圧 ヒドロキノクロロキン　抗すューマチ イミブラミン　抗ｒ インドメタ／ン　抗炎症 無機船　塗料中の毒性金属、その池 イソニアノド　抗結核 リチウム　抗ｔ メチル水銀　産業廃棄物 メトホルミン　抗糖尿病 メチルヒドラノン　合成中間体 メトロニダゾール　抗原虫 ミソニダゾール　放射線増感 表５　（続き） ニトロフラントイン　尿の防腐 ニトロゲンマスタード　抗新生物、神経ガス笑気　麻酔 有機リン酸類　殺虫 オスポロ］・　抗痙章 ペニノリン　抗細菌 ベルヘキ／リン　抗関節炎 マレイン酸ベルヘキノリン　抗関節炎 フェニトイン　抗痙章 白金　薬剤成分 プリミドン　抗［彎 プロカルバジン　抗新生物 ピリドキノン　ビタミンＢ６ ノアン酸ナトリウム　抗鎌型赤血球化 ストレプトマイシン　抗微生物 スルホンアミド類　抗微生物 メラミン　抗新生物 タモキノフェン　抗新生物 タフソール　抗新生物 サリドマイド　抗らい タリウム　ラット毒 トリアムテレン　利尿 トリメチル錫　毒性金属 り一トリプトファン　健康食品添加物 表５（続き） ビンクリスチン　抗新生物 ビンブラスチン　抗新生物 ビンデノン　抗新生物 ビタミンな　大量服用（ｍｅｇａ　ｄｏｓｅｓ）ビタミンＤ　大量服用 表６ ティルーフリンクおよびホントプレート無活動時間に対するタフソールおよびｒ ｈｌＧＦ−１の影響 処置°５　ティルーフリック　ホットプレート無活動時間（秒）　無活動時間（ 秒） ｒｈｌＧＦ−１担体　３４９±０．１５　８．７２±０４０タクソ一ル担体　３ ７０±０．３０　７．３４士１４４ｒｈｌＧＦ−１（１ｍｇ／ｋｇ）　３．４３ ±０．１４　８．１０±０３９タクソ一ル／ｒｇｌＧＦ−１担体　４．９９±０ ．１５”　１１．９６±０５４８タクソール、／ｒｈｌＧＦ−Ｔ　３．７０±０ ．１９　７．７４±０６１１　担体、ｒｈｌＧＦ−１またはタクソール／ｒｈｌ ＨＧ−１処置群とは有意に異なる（ｐ＜０．０５）　Ｃ ’ｒｈｌＧＦ−１担体　ｒｈｌＧＦ−１無添加で、ｒｈｌＧＦ−１に使用される 担体を１つの群の動物に与えて対照群とした。

タフソール担体　タク′ノール無添加て、タフソールに使用される担体を１つの 群の動物に与えて対照群とした。

ｒｇｌＧＦ−１（１ｍｇ／ｋｇ）：　ｒｈｌＧＦ−１（その担体中）を記載のご とく投与した。

タクソール／ｒｈｌＧＦ−１担体　タフソール（その担体中）をｒｈｌＧＦ−Ｉ 用担体（ｒｈｌＧＦ−１無添加）と同時に投与した。

タクソール／ｒｈｌＧＦ−トタクソール（その担体中）およびｒｈｌＣＦ−１（ その担体中）両方を記載のごとく投与した。

１　通常は、担体対照群も試験して、試験すべき薬剤を伴っている担体が該薬剤 自体に同等影響しないことを確認する。

配列表 （１）一般的情報： （ｉ）出願人−セフ７０ン、インコーホレイテッド（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、　Ｉｎ ｃ、　）アルバート・アインンユタイン・カレッジ・オン・メディスン・オシー イエシーバ。ユニバーンティ（Ａｌｂｅｒｔ　ＥｉｎｓｔｅｉｎＣｏｌｌｅｇｅ 　ｏｆ　１ｌｅｄｉｃｉｎｅ　ｏｆ　Ｙｃｓｈｉｖａ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ） （１、発明の名称　末梢神経障害の予防および治療（ｉｉＤ配列の数　１ （ｊｖ）連絡先 （Ａ）名称・フィノ／ユ・アンド・リチャードソン（Ｆｉｓｈ　＆　Ｒｉｃｈａ ｒｄｓｏｎ）（Ｂ）通り名：フランクリン・ストリート２２５　（Ｆｒａｎｋｌ ｉｎ　５ｔｒｅｅｔ　２２５）（Ｃ）都市名　ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）（Ｄ） 州名、マサチューセソツ（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）（Ｅ）国名　アメリカ 合衆国 （Ｆ）郵便番号＋０２１１０−２８０４（Ｖ）コンピューター・リーダプル・フ オーム（Ａ）媒体形態　３．５インチディスケット、１．４４Ｍｂ（Ｂ）コンピ ューター　ＩＢＭ　ＰＳ／２　モデル５０Ｚまたは５５Ｓ（Ｃ）オペレーティン グ・システム　ＩＢＭ　Ｐ、Ｃ，ＤＯ３（バージョン３．３０） （Ｄ）ソフトウェア　ワードパーフェクト（ｌｏｒｄＰｅｒｆｅｃｔ）（バージ ョン５．０） （ｖｌ）現在の出願データ （／Ｖ）出願番号 （Ｂ）出願臼 （Ｃ）分類。

（ｖｉｉ）先の出願データ （Ａ）出願番号　０７／８９９．０７０（Ｂ）出願臼：１９９２年６月１２日 （ｖｉｉｉ）代理人等の情報 （Ａ）氏名　ポール　ティー・クラーク（Ｐａｕｌ　Ｔ、Ｃ１ａｒｋ）（Ｂ）登 録番号・３０．１６２ （Ｃ）代理人等における処理番号＋０２６５５１０２６００１（１ｘ）テレコミ ュニケーンヨンの情報：（Ａ）電話番号・　（６１７）５４２−５０７０（Ｂ） ファックス番号　（６１７）５４２−８９０６（Ｃ）テレックス：２００１５４ （２）配列番号　１に関する情報 （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：１６ （Ｂ）配列の型、アミノ酸 （Ｃ）鎖の数・ （Ｄ）トポロジー　直鎖状 （ｘｉ）配列、配列番号　Ｉ Ａｒｇ　Ａｒｇ　Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｍｅｔ　Ｔｙｒ　Ｃｙｓ　ＡｌａＰｒｏ　Ｌ ｅｕ　Ｌｙｓ　Ｐｒｏ　Ａｌａ　Ｌｙｓ　Ｓｅｒ　Ａｈａ゛〒１１１ じ 一 り 一 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３３／２４ 　９４５４−４Ｃ（８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＡＵ、ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ、ＰＴ、ＲＵ、Ｕ Ａ（７２）発明者　ルイス、マイケル・イーアメリカ合衆国ペンシルベニア州１ ９３５０、ランデンバーグ、ビルズ・ウェイ２３番Ｉ （７２）発明者　アブフェル、スチュアート・シイアメリカ合衆国ニューヨーク 州１１５５２、ウェスト・ヘンブステッド、ウォーカー・ブレイス２１８番 （７２）発明者　ケスラー、ジョン・エイアメリカ合衆国コネティカット州０６ ８４０、ニュー・カナン、ウィング・ロード（番地の表示なし）

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物における異常なインスリンのレベルによっては引き起こされない末 梢神経障害を軽減する方法であって、神経障害を軽減する量のインスリン様成長 因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）またはインスリン様成長因子−ＩＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩＩ ）を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
2. ２．該哺乳動物がヒトである請求項１記載の方法。
3. ３．該インスリン様成長因子−Ｉが静脈から投与または皮下投与される請求項１ 記載の方法。
4. ４．ＩＧＦ−ＩＩＩか投与される請求項１記載の方法。
5. ５．該神経障害が全身疾患に関連している請求項１記載の方法。
6. ６．該神経障害がポリオ後の症候群である請求項１記載の方法。
7. ７．該神経障害が遺伝性神経障害である請求項１記載の方法。
8. ８．該神経障害がシャルコ−−マリ−−ツース病（Ｃｈａｒｃｏｔ−Ｍａｒｉｅ −ＴｏｏｔｈＤｉｓｅａｓｅ）である請求項７記載の方法。
9. ９．該神経障害が毒性薬剤により引き起こされる請求項１記載の方法。
10. １０．該毒性薬剤が化学療法剤である請求項９記載の方法。
11. １１．該インスリン様成長因子−Ｉが該化学療法剤と同時投与される請求項１０ 記載の方法。
12. １２．該化学療法剤がビンクリスチンである請求項１０記載の方法。
13. １３．該化学療法剤がタクソールである請求項１０記載の方法。
14. １４．該化学療法剤がシスプラチンである請求項１０記載の方法。
15. １５．該化学療法剤がジデオキシイノシンである請求項１０記載の方法。
16. １６．該ビンクリスチンに対する該インスリン様成長因子−Ｉの重量比が１：４ ００ないし７５：１の間である請求項１２記載の方法。
17. １７．該比が１：４０ないし８：１の間である請求項１６記載の方法。
18. １８．化学療法に続けて該哺乳動物に該インスリン様成長因子−Ｉを投与して該 化学療法により破壊された神経機能の少なくとも一部を回復させる請求項１０記 載の方法。
19. １９．該毒性薬剤がアルコール、金属、産業上の毒、薬剤、ビタミン、食品汚染 物、または医薬品汚染物である請求項９記載の方法。
20. ２０．１：４００ないし７５：１の間の重量比の実質的に純粋なインスリン様成 長因子−Ｉおよび化学療法剤からなる組成物。
21. ２１．該インスリン様成長因子−ＩがＩＧＦ−ＩＩＩである請求項２０記載の組 成物。
22. ２２．該化学療法剤がビンクリスチン、シスプラチン、タクソール、またはジデ オキシイノシンである請求項２０記載の組成物。