JPH07507993A

JPH07507993A - 医薬活性を有する中枢神経系コレシストキニンアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH07507993A
Application number: JP4503379A
Authority: JP
Inventors: ホーウエル，デイビツド・クリストフアー; ヒユーズ，ジヨン; ウツドラフ，ジオーフ・ニール
Original assignee: メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1991-12-20
Publication date: 1995-09-07
Also published as: EP0617621A1; EP0617621A4; WO1993012791A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】医薬活性を有する中枢神経系コレシストキニンアンタゴニ中枢神経系コレシストキニン（ＣＣＫ）レセプターに作用する物質は満腹感を誘起する（Ｓｃｈｉｃｋ、Ｙａｋｓｈ及びＧｏ、Ｒｅ　ｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅ　ｔｉｄｅｓ１４：２７７ −２９１．１９８６）。該物質は鎮痛薬ＣＩ（ｉ　ｌ　１．Ｈｕｇｈｅｓ及びＰｉｔｔａｗａｙ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　２６：２８９−３００゜１９８７）及び抗痙彎薬（ＭａｃＶｉｃａｒ、Ｋｅｒｆｉｎ及びＤａｖｉｓｏｎ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃ立　４０６：１３０−１３５．　１９８７）として作用するとも予想されている。

精神分裂病患者の脳中ＣＣＫ−ペプチド濃度は対照に比較して低いことが判明した（Ｒｏｂｅｒｔｓ、Ｆｅｒｒｉｅｒ、Ｌｅｅ、Ｃｒｏｗ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ、Ｏｗｅｎｓ、Ｂａｃａｒｅｓｅ−Ｈａｍｉ　１　ｔｏｎ、ＭｃＧｒｅｇｏｒ、０’　Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｅｙ、Ｐｏ１ａｋ及びＢｌｏｏｍ、　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　２８８：１９９−２１１．　１９８３）。側坐核に突出するＣＣＫニューロンの活性の変化はドーパミン作用性機能に影響することにより精神分裂病の過程で所定の役割を果たすらしいことが報告された（Ｔｏｔｔｅｒｄｅｌｌ及びＳｍ１ｔｈ。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　１９：１８１−１９２゜１９８６）。これはＣＣＫペプチドが脳幹神経節、特に側坐核においてドーパミン作用性機能を調節するという多数０９−３１７．　１９８８；　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ａｌ１ｐｅｒｔ及びＩｖｅｒｓｅｎ、Ｐｅ　ｔｉｄｅｓ　４ニア４９−７５３．　１９８３）。従って、ＣＣＫレセプター活性を変化させる物質は精神分裂病及びパーキンソン病のような中枢ドーパミン作用性機能の機能障害の関与する状態において治療価値を有すると予想される。

ＣＣＫ及びガストリンペプチドはカルボキシ末端に共通のペンタペプチド配列を有しており、ＣＣＫペプチドは胃粘膜のガストリンレセプターに結合し、ヒトを含む多数の種で酸分泌を誘起し得る（Ｋｏｎｔｕｒｅｋ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ、　Ｃｈ。

２３、　ｐｐ、５２９−５６４．　１９８０．　Ｇ、Ｇ。

Ｊ、Ｇｌａｓｓ編、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）。

ＣＣＫ−８レセプターのアンタゴニストは同様に胃ガストリンレセプターのアンタゴニストであり、従って、過剰な酸分泌を伴う状態に有用であると予想される。

ＣＣＫ及びガストリンペプチドは膵臓及び胃腸管の種々の組織に栄養効果を及ぼしくＪｏｈｎｓｏｎ、上掲、ｐｐ。

５０７−５２７）　、その作用はＤＮＡ及びＲＮＡ合成の増加に結び付けられる。更に、ガストリン分泌細胞はゾリンジャー−エリソン症候群等におけるある種の胃腸腫瘍に結び付けられ（Ｓｔａｄｉｌ、上掲、ｐｐ、２７９−７３９）、ある種の結腸直腸腫瘍もガストリン／ＣＣＫ依存性であり得る（Ｓｉｎｇｈ、Ｗａｌｋｅｒ、Ｔｏｗｎｓｅｎｄ及びＴｈｏｍｐｓｏｎ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ４６　：１６１２並びにＳｍ１ｔｈ、Ｊ、Ｐ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　９５：１５４１．　１９８８）。従って、ＣＣＫ／ガストリンレセプターのアンタゴニストは抗腫瘍剤として治療価値があると予想される。

コレシストキニンペプチドは胃腸管、内分泌腺並びに末梢及び中枢神経系の神経を含む身体の種々の器官に広（分布している。このペプチドの３３アミノ酸ホルモン及び種々のカルボキシ末端フラグメントを含む種々の生物学的に活性な形態が同定されている（例えばオクタペプチドＣＣＫ２６−３３及びテトラペプチドＣＣＫ３０−３３）（Ｇ。

Ｊ、Ｄｏｃｋｒａｙ、　Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕｌｌ、　３８（３）：２５３−２５８．　１９８２）。

種々のＣＣＫペプチドは平滑筋収縮性、外分泌腺分泌、内分泌腺分泌、知覚神経伝達及び多数の脳機能の制御に関与すると考えられている。天然型のペプチドを投与すると、胆嚢収縮、アミラーゼ分泌、中枢性ニューロンの刺激、栄養補給の抑制、抗痙牽作用及び他の行動効果が生じる（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ：　ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ、Ｇ。

Ｂ、Ｊ、Ｇｌａｓｓ編、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９９０．　ｐｐ、１６９−２２１；Ｊ、Ｅ、Ｍｏｒｌｅｙ、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ２７：３５５−３６８．　１９８０；　Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒ’Ｊｅｒｖｏｕｓ　５ｙＤｏｃｋｒａｙ編、Ｅｌｌｉｓ　Ｈｏｒｗｏｏｄ：　Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、　Ｅｎｇｌａｎｄ、　１９８０゜ｐｐ、１１０−１２７）。

高１度のＣＣＫペプチドが多数の脳領域に含まれることから、更にこれらのペプチドは重要な脳機能を有すると考えられる（Ｇ、Ｊ、Ｄｏｃｋｒａｙ、　Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｂｕ　１１．　３８　（３）：　２５３−２５８．　１９８２）。

少量のＣＣＫ３０−３３も存在するが、最も多量に存在する脳ＣＣＫの形態はＣＣＫ２６−３３である（Ｒｅｈｆｅ１ｄ及びＧｏｔｔｅｒｍａｎ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。

３２：１３３９−１３４１．　１９７９）。中枢神経系ＣＣＫの役割は正確には解明されていないが、栄養補給の制御に結び付けられている（Ｄｅｌｌａ−Ｆｅｒａ及びＢａＣＣＫはγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を同時に含有する所定の皮質介在ニューロン中に存在することが知られている（Ｈ，Ｄｅｍｅｕｌｅｍｅｅｓｔｅｒら、　Ｊ、Ｎｅｕ。ＧＡＢＡ作用を変化させる物質は不安緩解剤又は催眠剤として有用であり得る（Ｓ、Ｃ，Ｈａｒｖｅｙ、　ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　（第７版）、ＭａｃＭｉｌｔａｎ、　１９８５．　ｐｐ、３３９−３７１）。即ち、ＣＣＫ作用を変化させる物質は対応する不安緩解又は催眠活性を有し得る。

ＣＣＫ−Ｂリガンドは抗精神病剤及び抗不安剤として有用であることが蔵に知見された。これは全ＣＣＫ−Ｂリガンドを包含する。ＣＣＫ−Ｂアンタゴニストは薬物及びアルコール禁断症状の治療に有用な物質であることが蘇に判明した。ＣＣＫ−Ａ選択的であるリガンドもあるが、これらは多少のＣＣＫ−Ｂ活性をも有するので、この範喀に含まれる。混合ＣＣＫ−Ａ／−Ｂリガンドも同様である。

本発明は、ＣＣＫ−リガンド及び医薬的に許容可能なその塩を使用して精神病及び／又は不安及び、薬物もしくはアルコールの禁断を伴う慢性治療又は乱用に起因する禁断応答の治療用医薬組成物及び方法に係る。該化合物及びその製法は米国特許第４，７９１，２１５号及び４，８２０゜８３４号並びにヨーロッパ出願第１６７．９１９号に記載されている。これらの文献は参考資料として本明細書の一部とする。

４　（４）：１５０５−８．　１９９１及び以り且ニューＡｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ　１６　（７）：６３１−６４０゜１９９１に開示されている。

開示された用途は、ガストリン酸分泌障害、胃腸運動、膵液分泌、ドーパミン作用性機能、鎮痛、精神障害、食欲不振、飼育動物の体重増加及び病的細胞増殖（例えば腫瘍）本発明は精神病及び／又は不安の治療に有用な医薬組成物に係る。

本発明は更に、薬物又はアルコールの禁断症状の治療に有用な医薬組成物に係る。該組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に医薬的に有効な量の少なくとも１種の下記ＣＣＫ−アンタゴニスト又は医薬的に許容可能なその塩を含有する。

該化合物は式Ｉ：もしくはＩＡｎは１又は２であり、Ｒ，は、同一でも異なってもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン類、シアノ基又はトリフルオロメチル基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル基であり、Ｒ２はモルホリノ、ピペリジノ及びアミノから構成される群から選択され、該アミノは同一でも異なってもよい１又は２個の直鎖、分枝又は環状Ｃｌ−１アルキル置換基を有する）、又は式■：［式中、Ｒ１はＨｌＣ，−Ｃ・直鎖もしくは分枝アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−ＸｌｔＣＯＯＲ’、−Ｘ　Ｉ　ｌシクロ低級アルキル、−ＸｌＩＮＲ４ＲＩ、−ＸｌｌＣＯＮＲ４Ｒ１゜−Ｘ”ＣＮ又は−Ｘ”ＣＸｓ’・であり、Ｒ２はＨ１低級アルキル、置換もしくは非置換フェニル（置換基はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３又はヒドロキシの１又は２種であり得る）、２−１３−１４−ピリジル、Ｒ３は −１９Ｈ（ＣＨ２）２−３ｍ、　−ＮＨ（ＣＨ２）２−３８ＲＣＯＲ。

Ｒ４及びＲ５は独立してＲ６であるか又６よ、ＮＲ’Ｒ’基のＮと共に非置換又はモノもしくはジ置換飽和又ｉ１不飽和４〜７員環系複素環又はベンゾ縮合４〜７員環系複素環を形成し、前記複素環又はベンゾ縮合複素環は更４こＯ及びＮＣＨ３から選択される第２のへテロ原子を任意に含み、置換基は独立してＣｌ−４アルキルから選択され、ＲａはＨ１低級アルキル、シクロ低級アルキルくは非置換フェニル、又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキルであり、フェニル又はフェニル低級アルキルの置換基はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はＣＦ，の１又は２種であり得、Ｒ７及びＲａ１は独立してα−ナフチル、β−ナフチル、置換もしくは非置換フェニル（ここで置換基はハロ、−Ｎ０２、−ＯＨ，−ＸＩＩＮＲ４ＲＳ，低級アルキル、ＣＦ．、ＣＮ。

２、ＳＨ％ＳＰｈ％ＰＯｓＨ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はＣＯＯＨの１又は２種であり得る）、２−、３Ｒ１はＨ１低級アルキル、シクロ低級アルキル　−　Ｘ　ｌ　ＩＣＯ　Ｎ　Ｈ　ｚ、−Ｘ”ＣＯＯＲ−−Ｘ”−シ９ｏ低級７ルー１ｒ）Ｌｔ、Ｘ　１２Ｎ　Ｒ　４Ｒ　５。

であり、Ｒ９及びＲ１は独立してＨ，−ＯＨ又は−ＣＨ．であり、Ｒ１１及びＲ′２は独立して低級アルキル又はシクロ低級アルキルであり、ＲｌｊはＨ１低級アルキル、アシル、０又はシクロ低級アルキルであり、Ｒ目は低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり、Ｒ口はＨ１低級アルキル、又は−ＮＨ，であり、ＲＮ８はＨ１低級アルキル又はアシルであり、ｐはその隣接する＝＝が不飽和のときには０であり、その隣接する＝＝が飽和のときには１であり、但しＲ１３がＯであるときにはｐは１であり且つ二二は不飽和であり、ｑはＯ〜４であり、ｒは１又は２であり、ＸＩはＨ，−Ｎｏ，、ＣＦｓ、ＣＮ，ＯＨ，低級アルキル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−ＸＩＩＣＯＯＲ＠又は−ＸＩＩＮＲ’Ｒ’−であり、Ｘ！及びＸ３は独立してＨ，ＯＨ，ＮＯ２、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキル又は低級アルコキシであり、ｘ４はＳ、０１ＣＨ２、Ｎ　Ｒｔ　ｓ又１ｔＮＲ１であり、Ｘ’は）Ｉ、ＣＦ、、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、ＮＯ３又はハロであり、Ｘ・はＯ又はＨＨであり、Ｘフは０．Ｓ、ＨＨＲｔ１！ＮＲ”であり、ＸＩはＨ又は低級アルキルであり、Ｘ９及びＸａ”は独立してＮ　Ｒｌ　ｍ又はＯであり、Ｘ１ｌｌはＦ、ＣＩ又はＢｒであり、ＸＩ′は不在又はＣ１−４直鎖もしくは分校アルキリデンであり、Ｘ１２はＣ１−４直鎖又は分枝アルキリデンであり、−一は飽和又は不飽和結合である］又は式■：［式中、ＲＩＳＲｌ、Ｒ４、Ｒ１，Ｒ・、Ｒ”％　Ｒ’％　Ｒ１１％　Ｒ１皿、Ｒｔ２、Ｒ１３、Ｒ１４％　Ｒ”％　Ｉ）％　４％　ｒ、　Ｘ’、　Ｘ”、）（Ｓ、Ｘ５、ｘ６、ｘ７、Ｘ８、ＸＩ、ＸＩ・、ＸＩＩ及ヒＸＩ！１言上記ト同義であり、Ｒ３はであり、Ｒ７はａ−ナフチル、β−ナフチル、置換もしくは非置換７　ｚ　ニル（置換基＋ｔ　ハ０ｌ−ＮＯ！、−ＯＨ，−ＸＩＩＮＲ４Ｒ８、低級アルキル、ＣＦ、、ＣＮ、５ＣＦ３、ＣヨＣＨ。

ＰＯｓＨ，低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はＣ００Ｈの１又は２種であり得る）、２−１３−１４−ピリジル、であり、Ｒ目はα−ナフチル、β−ナフチル又は２−インドリルであり、ＲＩ＃はＨ又は低級アルキルであり、＝は飽和又は不飽和結合である］のり、Ｌ−グルタミン酸及びり、Ｌ−アスパラギン酸の医薬的に活性な誘導体である。

本発明の医薬組成物で使用するのに好適な化合物を以下に挙げる。

ロルグルミド、即ちＤＬ−４−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−５−（ジペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸、ロキシグルミド、即ち（±）−４−［３，４−ジクロロベンゾイルアミノ］　− ５−［（３−メトキシプロキシル）ペンチルアミノコ−５−オキソペンタン酸、Ｌ−３６４７１８、即ち３　（Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、及びＬ−３６５，２６０、即ち（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロー１−メチル−２− オキソ−５−フェニル−ＩＨ−１゜４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’　 −（３−メチルフェニル）尿素。

本発明の医薬組成物及び治療方法で使用するために好適な他の化合物を以下に挙げる。

ヴアージニアマイシン、アントラマイシン、ＬＹ−２６２゜６９０、即ちトランス−５−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−フェニル−Ｎ−［４−（）リフルオロメチル）フェニル］−１−ピラゾリジンカルボキサミド、ＬＹ−２６２，６９１、即ちトランス−５−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４−フェニル−Ｎ−［４−（ブロモ）フェニル］−１−ピラゾリジンカルボキサミド、Ｌ−３６５０９１、即ち１−　（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ− １，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）アセチル）ピロリジン、（Ｓ）−５−［（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ａ、ｄｌシクロへブテン−５−イル）アミノ］　−４−［（ＩＨ−インドール−２−イル）カルボニルアミノコ−５−オキソペンクン酸、及び５．６−シヒドロー４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チェノ［３，２− ｆ］　［１，４］−ジアゼピン−６−イルシアノアセテート。

ヴアージニアマイシン及びその類似体は米国特許第４゜７６２．９２３号、４，８９４，３７０号、４．７７２゜５９５号、４，８５９，６９０号、４，８９４，３７０号、４．９４２．２３０号及び５，００６，４６６号に開示されており、これらの文献は全て参考資料として本明細書の一部とする。これらの文献には抗簀生物剤、鎮痛剤、胃腸薬、中枢神経系及び調節系としての用途が列挙されている。

本発明の組成物及び治療方法で有用な更に別の化合物は他の公知ＣＣＫアンタゴニストである。このようなアンタゴニストはＣＣＫ−Ｂアユ７タゴニスト及び混合ＣＣＫ−Ａ／−Ｂアンタゴニストであり、そのＢ成分の存在により、化合物を本発明の組成物及び治療に利用できる。

式：［式中、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なり、夫々水素、ハロゲン、Ｃ，−３・アルキル又はアラルキルを表し、該アラルキルはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルから構成される群から選択され、該アラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから構成される群から選択される１〜３個の置換基を芳香族環上に任意に有しており、又はＲ１及びＲ２は一緒になってシクロペンテン環、シクロペンタジェン環、シクロヘキセン環、シクロへキサジエン環、ベンゼン環、シクロヘプテン環、シクロヘプタジエン環及びシクロへブタトリエン環から構成される群から選択される環を形成し、ｐ、ｓは酸素を表し、Ｒ４は水素、Ｃ１１゜アルキル、ＣＺ−＠アルケニル又は式−（ＣＨり、Ｃ０ＯＲ’　（式中、Ｒ６は水素原子、Ｃｌ−１１１アルキル、ｃ２−Ｈアルケニル、又はアラルキルを表し、該アラルキルはベンジル、ｌ−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロビル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルから構成される群から選択され、該アラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから構成される群から選択される１〜３個の置換基を芳香族環上に任意に有しており、ｍは１〜６の整数を表す）の基を表すか、又はＲ３及びＲ４は一緒になって式＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ＠）−（式中　Ｒ６は水素、Ｃ，−、。アルキル、ＣＺ−８アルケニル、アラルキル（該アラルキルはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４− フェニルブチル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルから構成される群から選択され、該アラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから構成される群から選択される１〜３個の置換基を芳香族環上に任意に有する）、又は式−（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＲ’　（式中、Ｒ７は水素、Ｃｌ−１゜アルキル、ＣＺ−８アルケニル又はアラルキルを表し、該アラルキルはベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチルから構成される群から選択され、該アラルキルはハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ及びヒドロキシから構成される群から選択される１〜３個の置換基を芳香族環上に任意に有しており、ｎは１〜６の整数である）である）の基を形成し、Ａ「及びＸは同−又は異なり、夫々フェニル；ハロゲン、アルキル、アルコキシ及びニトロから構成される群から選択される１又は２個の置換基により置換されたフェニル；並びに２−ナフチルから構成される群から選択されるアリール：又はピリジル、インドリル、チェニル、ベンゾフラニル、ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−イル及び２−ベンゾチアゾリルから構成される群から選択されるヘテロアリールを表し、ｐは１〜６の整数を表す］のチェノジアゼピン化合物又は医薬的に許容可能なその塩。

上記式■の好適化合物を以下に挙げる。

４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（２−インドールカルボキサミド）−９−メチル−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆｌ　［１，２，４］　−トリアゾ０　［４，３−ａｌ［１，４］　ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（２−ナフタレンカルボキサミド）−９−プロピル−６Ｈ−チェノ［３，２−ｆｌ　［１，２，４］−トリアゾｏ［４，３−ａｌ［１，４］　ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（２−インドールカルボキサミド）−９−プロピル−６Ｈ−チェノ［３，２−ｒｌ　［ｌ、２．４］−）シアノｏ［４，３−ａｌ［１，４］　ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（３−インドールアセタミド） −９−メチル−６Ｈ−チェノ［３゜２−ｆｌ　［１，２，４］　−トリアゾｏ　［４，３−ａｌ　［１゜４］ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（２−インドールカルボキサミド）−８−メチル−８Ｈ−６，７−ジヒドロチェノ［３，２−ｆｌ　［１，４］　ジアゼピン−７−オン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−８−メチル−８Ｈ−６゜−７−オン、４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（２−インドールカルボキサミド）−６Ｈ−チェノ−［３，２−ｆｌ［１，２，４］　−トリアゾロ［４，３− ａｌ　［１，４］　ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−（２−インドールカルボキサミド）−１−メチル−４Ｈ−（１）ベンゾチェノ−［３，２ −ｆｌ　［１゜２．４］−）リアゾロ［４，３−ａｌ　［１，４］　ジアゼピン、及び４−（２−クロロフェニル）−２−エチル−６−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−９−メチル−６Ｈ−チェノ−［３，２−ｆｌ　［１，２，４］　−１ −リアゾロ［４，３−ａｌ　［１，４］　ジアゼピン。

上記化合物及びその製法は参考資料として本明細書の一部とする米国特許第４，９９２，４３７号に詳細に記載されている。開示された用途は、膵臓疾患及び胃腸潰瘍のために中枢及び末梢神経系に作用する薬剤である。

式：％式％であるか、又はＲ２はＲ１２と一緒になって式：（式中、Ｒ３は水素、直鎖又は分枝Ｃ８−、アルキルである）の基を形成するか、或いはＲ１２は水素であり、Ｒ１は酸素、硫黄、カルボニル、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ６は水素；１個以上の酸素もしくは硫黄原子により任意に遮断された直鎖もしくは分枝Ｃｌ−１１１アルキル；フェニル；ベンゾイル；ハロゲン、アルキル、ニトロ、アルコキシ、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルにより任意に置換されたＣ　？−１◎アラルキル、少なくとも１個の硫黄、酸素を含む原子数５〜７の不飽和環状基；ピリジニルカルボニル：ピリミジルカルボニル：クロフィブロイル又は６−ヒドロキシ２，５．７゜８−テトラメチルクロマン−２−カルボニルでアリ、Ｒ６は水素又は直鎖もしくは分枝６皿−６アルキルであり、Ｒ７及びＲｓは同−又は異なり、水素；直鎖もしくは分枝Ｃ１−、アルキル：フェニル：　（１個以上のハロゲン原子、Ｃｌ− ｅアルキル又はＣ３−６アルコキシ基により芳香族部分上を任意に置換された）Ｃ？−。フェニルアルキルであるか、又は酸素、硫黄から選択される１〜２個めヘテロ原子を含み且つＣ２−、アルキルカルボニルもしくはアルコキシカルボニルにより置換された原子数５〜７の飽和もしくは不飽和環状基を形成し、Ｒｏ、ＲＩＯ及びＲ１，は同−又は異なり、水素又はＣｌ−１１アルキルであり、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝Ｃト、アルキルカルボニル又はベンゾイルであり、但しＲ８がＺ３であるときにＩｔ　Ｒｔはメチレン以外のものであり、Ｒ１が７０であり且つＲＩ２力（水素であるときにはＲ２は以外のものであり、Ｒ１が２０であり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１１１がＹ、であり、ｎ＝１且つＲ４がカルボニルであるときにはＲ６はメチル、イソプロピル又はフェニル以外のものであり、Ｒ，がＺっであり且つＲ１２が水素であるときにはＲ２はカルボニル以外のものである］の４Ｈ−ビ０ロー　（１，２−ａ）チェノ（３，２−ｆ）（１，４）−ジアゼピン誘導体又は医薬的に許容可能なその塩はヨーロッパ出願公開明細書第４４６１３３号に記載されている。開示された用途は脳障害及び虚血症の治療で式：％式％アルキル又は−Ｚ　ｓ　ＣＯＮ　Ｒｖ　Ｒｓ、２−６Ｃヒドロキシアルキル又は２−１０Ｃアルコキシアルキルであり、２．は２−４０アルキレンであり、Ｚ！及びＺｓは１−４ｃアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はＨ又は１ −４ｃアルキルであるか、又はＲ４Ｎ　Ｒ、又はＲｔ　Ｎ　Ｒｓはモルホリへピロリジニル、ピペリジ八ピペラジニル又は４−　（１−３Ｃアルキル）ピペラジニルであり、Ｒ６はＨ又は１−６０アルキルであり、Ｒ２はＨ又は１−４ｃアルキルであり、Ｒ８は１個以上の１−４０アルキルにより任意に置換された５−８０シクロアルキル；芳香族基、例えば（ハロ、１−６Ｃアルキル、１−３Ｃアルコキシ又はチオアルコキシにより任意に置換された）フェニル；　Ｎｏｔ、ＣＦ、又は。、ＳもしくはＮを含む複素環であるか、又はＲ３は（１−３Ｃアルキル又はハロにより任意に置換された）フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサシリル又はチアゾリルであるか、又はＲ，十Ｒ，はチアゾールの４位にフェニルの炭素原子が固定した式（ａ）：（式中、ｑは１〜４であり、Ｘ、はハロ、１−３Ｃアルキル、１−３０アルコキシ、Ｎｏｔ又はＣＦ、であり、ｎｐは０〜３である）の基であり、Ｚは任意に１個のへテロ原子を含み且つ〉１の１−３０アルキル、１−３０アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｎｏｔ、ＮＨ２又はＣＦ、により任意に置換された芳香族環と縮合した≧１のＯＳＳ又はＮを含む複素環である］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩も本発明で有用である。

これらの化合物はヨーロッパ出願第４３２０４０号に詳細に記載されている。これらの化合物は大腸炎、膵炎、膵臓癌、胃潰瘍、ゾリンジャー−エリソン症候群、胃細胞の過形成、所定の癌の治療及び食欲調節に有用であることが開示されている。

他の化合物ではグルタミン酸誘導体が本発明で有用である。これらの化合物はヨーロッパ出願公開明細書第３８３６９０号に開示されている。該化合物は式：Ｒ３は（１個以上のハロゲン、８Ｃまでのアルキル、８ｃまでのアルコキシ、１６Ｃまでのジアルキルアミノ、ＣＦｌ、ＣＮ又はＮＯ２により任意に置換された）１４Ｃまでのアリール、インドリル、ピリジル、ピペリジニル、キノリル、チアゾリル、（Ｒｒがアリールであるときに可能な置換基として上記に列挙した基の１種以上によりアリール上を任意に置換された）１８Ｃまでのアラルキルであり、Ｒ２はＡｒ−ＣＨ−Ａｒ基又は式（ｉ）：の基であり、Ａｒ、Ａｒ’　は（上記のように任意に置換された）１４Ｃまでのアリール、ピリジル、インドリル又はチアゾリルであり、基（ｉ）中の２個のベンゼン環はＲ，について示したような置換基を有してもよく、Ｒ３はＨであるか、又はＮ−Ｒ２Ｒ３は任意にＯ原子を含み、更に任意に第２のＮ原子を含み、１又は２個の８０までのアルキル基、１４Ｃまでのアリール基又は（Ａｒ）（Ａｒ’ 　）ＣＨ−により置換され得る５、６又は７員環複素環であり、Ｒ４はＨｌ（任意に環状の）８Ｃまでのアルキル、（Ｒ１について上記に列挙した置換基のいずれかにより任意に置換された）１８Ｃまでのアラルキル、又は基（ｉｆ）：の化合物又は医薬的の許容可能なその塩である。

式■の好適な化合物を以下に挙げる。

（Ｓ）−４−［［（ＩＨ−インドール−２−イル）カルボニル］アミン］５−［［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アミノ］５−オキソペンタン酸、（Ｓ）−４−［［（ＩＨ−インドール−２−イル）カルボニルコアミノ］　５− 　［（２−メトキシフェニル）フェニルメチルアミノコ５−オキソベンクン酸、Ｃ３）−５−［［ビス（４−クロロフェニル）メチルコアミノ］　５−オキソ− ４−［［（ＩＨ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ］ペンタン酸、及び（Ｓ）−５−［（１０，１１−ジヒドロベンゾ［ａ、ｄ］シクロペンテン−５ −イル）アミノ１４−［［（ＩＨ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ］５−オキソベンクン酸。

これらの化合物は行動障害を治療するのに有用であると記載されている。

本発明で有用な他の化合物は式：［式中、［式中、Ｒ１は２．３−ジクロロ、３．　４　（ＣＨｚ）　４．４−Ｃ，Ｆ。

又は４−Ｂｒであり、Ｒ２は水素、２−クロロ、２．３−ジクロロ又はＣＮであり、Ｒ３は水素−トランス又は−シスである］のピラゾリジノン又は医薬的に許容可能なその塩である。

れている。化合物は下記合成例１及び２に記載するように製造される。

本発明の組成物及び治療法で有用な他の化合物は、Ｌ工Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３４　：１５０５−１５０８　（１９９１）に開示されている式：０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル＜１６゜Ｘｏは水素、フッ素、塩素、メトキシヌはトリフルオロメチルであり、Ｘ、は水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロペンチルオキシル、ＭｅＳ又はＮＭｅ、であり、Ｘ、は水素、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、ＭｅＳ又はＮＭｅｌであるか、又はＸ、及びＸ、は−緒になって一〇　ＣＨｔＯ−であり、Ｙは水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素又は臭素であり、Ｒは水素又はメチルである］のキナゾリノン又は医薬的に許容可能なその塩である。

好適化合物は２−　［２−（５−ブロモ−ＩＨ−インドール−３−イル）エチル］　−３−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］　−４（３Ｈ）−キナゾリノンである。

上記一連の化合物を製造するためには数種の合成経路を使用することができるが、化合物を合成するための代表的な実験手順を以下に記載する。３−ニトロフェノール（５１９ｇ、４５０ｍｍｏｌ）及びに＊ＣＯＣ０５（６０を合わせてＮ２雰囲気下でアセトン（４００ｍＬ）中で一晩還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去後、残渣をＥｔＯＡｃとＨ，Ｏに分配した。有機層を分離してｌＮ　ＮａＯＨ。

ブラインで洗い、Ｎ　ａ　！　Ｓ　Ｏａで脱水し、減圧下に濃縮し、３−イソプロポキシニトロベンゼン５６ｇ　（８６％）を透明の黄色い油状物として得た。

前記生成物（８，５ｇ、５０ｍｍｏ　１）　、ＰｔＯ＊（０゜３ｇ）及びＥ　ｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物をＰａａｒ振盪機で室温で１，５時間水素化（４０ｐｓｉ　Ｈｌ）Ｌ／た。

混合物をＣｅ１ｉｔｅで濾過し、減圧下に濃縮し、所望のアニリン７．０８ｇを得た。この生成物をイサト酸無水物（７，３５ｇ、４５ｍｍｏ　１）と合わせて９０℃に２時間加熱した。冷却及びヘキサンの添加後、生成物は結晶化し、２− アミノ−Ｎ−（３−インプロポキシフェニル）ベンズアミド１０．１９ｇ　（８３％）を白色固体として生じた。

２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させることにより分析用サンプルを得た。ｍｐ７９−８６℃。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）６１．３６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　４．　５９　（ＩＨ，ｈ、Ｊ−６，１Ｈｚ）、　５．　２（２Ｈ，ｂｓ）、　６．６−６．８　（３Ｈ，ｍ）、　７゜０−７．　１　（ＩＨ，ｍ）、　７．２−７．４　（３Ｈ，ｍ）。

７、　４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．　７Ｈｚ）、　７．　８０（ＬＨ，ｂｓ）；　ＩＲ（ＣＨＣＩｇ）１６６４．　１６１１、１５２４．　１４９０ｃｍ−Ｉ；　ＭＳ　（ＦＤ）２７０（Ｍａ。元素分析（Ｃ＋＠Ｈ＋５ＮｔＯ＊）Ｃ，Ｈ，ＮｏＦａｒｌｏｗらの方法（Ｆａｒｌｏｗ、Ｄ、Ｓ、；　Ｆｌａｕｇｈ、Ｍ、Ｅ、　；　Ｈｏｒｖａｔｈ、Ｓ、Ｄ、。

Ｌａｖｉｇｎｉｎｏ、Ｅ、Ｒ，：Ｐｒａｎｃ、Ｐ、　Ｔｗｏ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　ｏｆ　１ｎｄｏｌｅ−３−Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　Ｅｓｔｅｒｓ　ａｎｄ　Ａｃ１ｄｓ、　Ｆｕｒｔｈｅｒ　Ａｐｐｌｉｃａｔ８（１９８１））に従って調製した３−［（２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−５−ブロモインドール（４，１２ｇ、１２ｍｍ０１）、上記ベンズアミド（３，４８ｇ、１３ｍｍｏ　１）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１，６４ｇ。

６．５ｍｍｏりのピリジン（５０ｍＬ）溶液を還流下に３．５日間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯｓ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、結晶化させ、２．１３ｇ　（３６％）の化合物２２を得た。ｍｐ１７９−１８１℃。ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ１．３１　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　１．３４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　２．８　（２Ｈ，ｍ）。

３．２　（２Ｈ，ｍ）、　４．５３　（ＩＨ，ｈ、Ｊ＝６゜０Ｈｚ）、　６．７ −７．６　（９Ｈ，ｍ）、　７．８　（２Ｈ，ｍ）、　８．２−８．４　（２Ｈ，ｍ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６７１ｃｍ”；　ＭＳ　（ＦＡＢ）５０２．５０４（Ｍ”＋Ｈ）　。元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．Ｂｒ）Ｃ，Ｈ。

本発明は更に組成物中に存在する少な（とも０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの上記化合物を包含する。

本発明は更に、経口投与形態の組成物に係る。

本発明は更に、単位投与形態の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病、特に精神分裂病の治療方法に係る。

乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法に係る。

本発明は更に、ジアゼパム、ニコチン、アルコール又ハコカインの禁断を伴う慢性治療に起因する禁断応答の治療方法に係る。

本発明で使用される化合物は不斉炭素原子を含み得る。

本発明はジアステレオマー、ジアステレオマー混合物又は混合もしくは個々の光学鏡像異性体の使用も包含する。本発明は化合物のこれらの全形態を包含する。

本発明で使用される化合物は、溶媒和物、水和物及び医薬的に許容可能なその塩を含む。

本発明で使用される化合物の医薬的に許容可能な塩は従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。

精神病及び／又は不安又は禁断症状の治療剤としての本発明の化合物の効用は以下の薬理試験手順で立証される。

方法本発明の化合物は以下に説明する不安緩解剤として有用である。

図１は経口投与した化合物Ｌ−３６５，２６０の効力を示す。図２は経口投与した化合物ＬＹ−２６２６９０の効力を示す。マウス明暗探査試験で不安緩解活性を決定した（Ｂ、Ｊ、Ｊｏｎｅｓら、　Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ。

上２９３：９８５−９９３．　１９８８）。

一般に、使用マウス数は５匹であり、前処理時間は約４０分間とした。化合物を投与量１及び１０ｍｇ／ｋｇとして経口投与した。

装置は上部が開いた長さ４５ｃｍ、幅２７ｃｍ及び高さ２７ｃｍの箱を、壁から２０ｃｍ上まで延びる間仕切りにより小（２１５）領域と大（３１５）領域とに分割した。

間仕切りには床のレベルに７．５Ｘ７．５ｃｍの開口を形成した。小区画は黒、大区画は白の塗料を塗った。各区画の床に９ｃｍ平方の印をつけた。白区画は箱からｌ　７　ｃｍ上に配置した１００ワツトタングステン電球で照射し、黒区画は同様に配置した６０ワット赤色電球で照射した。実験室は赤色光で照射した。

全試験は１３　：　００〜１８：００の間に実施した。各マウスを白領域の中心に置き、新しい環境を５分間探査させることにより試験した。その行動をビデオテープに録画し、その後、録画から行動分析を行った。暗区画に進入するまでの潜伏時間、各領域で費やした時間、区画間の移動数、各区画における交差線数及び各区画における直立回数からなる５つのパラメーターを測定した。

本試験では白領域で費やされる時間の増加は数種の標準不安緩解剤の不安緩解効果の明敏な尺度である。薬剤を水及び生理食塩水に溶解させ、皮下、腹腔組織内、又は両針を介して経口（ＰＯ）的に投与した。

アルコール、コカイン、ジアゼパム及びニコチンのような薬物も同様にマウス明暗探査試験で使用することができる。例えばアルコールを８％Ｗ／Ｖ溶液として飲料水に混入して１４日間与える。２４時間の禁断時間後、本発明の組成物１０ｍｇ／ｋｇを１日に２回腹腔組轍内に投与すると、禁断応答を遮断することができる。

Ｌ−３６５，２６０で得られた結果を図１に示す。Ｌ−３６５，２６０で治療せずに有害な刺激を与えた対照マウスは、白区画に比較して黒区画にほうが高レベルの直立及び線交差活性を示した。１０ｍｇ／ｋｇのＬ−３６５，２６０を経口投与すると、この応答は逆転し、マウスは黒区画よりも白区画のほうが高い直立及び線交差活性を示した。

更に図１から明らかなように、Ｌ−３６５，２６０を投与すると、マウスが黒区画で費やす合計時間は減少し、マウスが白側から黒側に移動するまでの潜伏時間は増加した。

これらの結果は、Ｌ−３６５，２６０がこの試験で不安緩解活性を有することを示す。

図２の結果はＬＹ２６２６９０が不安緩解活性を有することを示す。

本発明の組成物は更に抗精神病剤としても有用である。

本発明の組成物の化合物がラットにおいて側坐内アンフェタミンの効果を低下させる能力を以下に記載するように試験した。

雄Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　（ＣＤ）Ｂｒａｄｆ。

ｒｄ種クラット使用した。ラットを５匹ずつに分けて２１±２℃の温度の室に入れ、０７：００〜２０　：　００の間に１２時間の明暗点灯サイクルを行った。

ラットにＣＲＭ飼料（Ｌａｂｓｕｒｅ）を与え、随意に水を飲ませた。

ラットをクロラール無水物（４００ｍｇ／ｋｇ−’ＳＣ）で麻酔し、Ｋｏｐｆ定位枠内に置いた。標準定位法を使用して（Ｐａｒｓｐｅｘホルダーに両側から保持した直径０゜６ｍｍのステンレス鋼チューブから構成される）慢性留置案内カニユーレを側坐核の中心から３．５ｍｍ上（Ａｎｔ。

９．４、Ｖｅｒｔ、０．０１Ｌａｔ、１．６）又は扁桃体の中心核から５．０ｍｍ上（Ａｎｔ、５．８、ｖｅｒｔ。

−１，８、Ｌａｔ、±４．５）に達するように挿入した（Ｄｅ　Ｇｒｏｏｔの定位図、１９５９）’、案内カニユーレは、カニユーレ先端から０．５ｍｍ突出する直径０．３ｍｍのステンレス鋼針を使用して１４日間の回復期間の間、開放状態に維持した。

ラットを手で押さえて針を引き抜いた。直径９．３ｍｍの大脳内注射カニユーレを挿入し、ポリエチレンチューブを介して注射装置に装着したハミルトン注射器から５秒間かけて薬剤０．５μＬを注入した。動物は１回だけ使用した。

２２±２℃に保った静かな室で０７　：　３０分〜２１：３０の間に行動実験を行った。ラットを収容室から出し、新しい環境に１時間適応させた。長袖に沿ワて側部から３゜５ｃｍの距離に光電池ユニットを各々１個ずつ装着した（３０個ずつ並べた）個々の遮蔽Ｐｅｒｓｐｅｘケージ（２５Ｘ１５Ｘ１５ｃｍ）で運動活性を決定した。この位置は動物が静止しているときに例えば舌で毛を揃えたり頭を動かすことにより生じる疑似活性カウントを最小にすることが判明した。光ビームの遮断を５分置きに記録した。

この記録時に運動活性の非特異的変化の有無、例えば運動活性の記録を妨げ得る鎮静状態、疲慧、紋切り型運動について動物を観察した。

アンフェタミンをラットの側坐核に注入することにより生じる活動亢進を抑制する化合物の能力を測定した。

側坐核にアンフェタミン（２０μｇ）を両側から注射すると、運動活性が増加した。ピーク活動亢進（５０〜６０カウント１５分）は注射から２０〜４０分後に生じた。

化合物（２ＯＡ）（２０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇ）又は化合物（２０）（１０ｍｇ／ｋｇ）をラットの腹腔組織内に注射した処、アンフェタミンの側坐内注射に起因する活動亢進は低下した（図３及び４）。この試験は抗精神病活性を予測できるものとして知られている（Ｃｏｓｔａｌ　１、Ｄｏｍｅｎｅｙ、Ｎａｙｌｏｒ及びＴｙ　ｅ　ｒ　ｓ。

Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、９２：８８１−８９４）。

図３は０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇＳＣｃｏ投与量範囲でのラット高度Ｘ迷路試験における化合物の不安緩解効果を示す。不安緩解効果は開放アーム端セクションで費やした時間を対照Ｃに比較することにより示される。

高度Ｘ迷路に最初に言及したのはＨａｎｄｌｅｙ及びＭ１ｔｈａｎｉ、　Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ１９８４である。本発明で使用した試験は、Ｆｉｅｌｄ。

Ｌｅｗｉｓ、Ｌｌｏｙｄ及びＳｉｎｇｈ、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　（補遺版）１０２：３０４，１９９１により記載されているような自動試験である。

化合物をまず１００％エタノールに溶解させ、アルコールで順次希釈した。全溶液ともエタノール濃度が１０％となるように、１．０％Ｗ／Ｖカルボキシメチルセルロースを添加することにより所望の濃度にした。

試験から４０分前に化合物１　ｍ　Ｌ　／　ｋ　ｇを皮下（Ｓ　Ｃ）投与した。

高度Ｘ迷路で動物を５分間試験した。結果を図２に示す。

開放アーム端半セクションで費やした時間の百分率（％ＴＥＯＡ）　、開放アーム端半セクションへの進入回数百分率（％ＥＥＯＡ）及び合計進入数（ＴＥ）を示す。

星印（＊）はＡＮＯＶＡ後にＤｕｎｎｅ　ｔ　ｔのｔ試験を使用して、０．０５レベルのビヒクル（Ｖｅｈ、）処理群と著しく異なることが判明した群を示す。

化合物は％ＴＥＯＡ及び％ＥＥＡＡのいずれをも増加させ、不安緩解様作用を示す。これは合計進入数に影響しないので、特異的効果であると思われる。

化合物から医薬組成物を製造するためには、医薬的に許容可能な不活性キャリヤーは固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は粉末、タブレット、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び米菓を含む。

固体キャリヤーは希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤又はタブレット崩壊剤としても機能し得る１種以上の物質であり得る。更に封入材でもよい。

粉末においてキャリヤーは微粉活性成分との混合物としての微粉固体である。タブレットでは必要な結合特性を有するキャリヤーと活性成分を適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮する。

生薬製剤を製造するためには、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物のような低融点ろうをまず融解させ、活性成分を例えば撹拌により分散させる。融解した均質混合物をその後、適当な寸法の鋳型に注ぎ、冷却及び凝固させる。

粉末及びタブレットは好ましくは５〜７０％の活性成分を含有する。適切なキャリヤーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ろう、ココアバター等である。

「製剤」なる用語は、活性成分と封入材とを組み合わせ、（他のキャリヤーを含むか又は含まない）活性成分がキャリヤーにより包囲され、こうしてキャリヤーが活性成分と会合しているカプセルを提供する製剤を包含する。同様に、カシェ剤も包含する。

経口投与に適切な固体投与形態としてはタブレット、粉末、カシェ剤及びカプセルを使用することができる。

液体形態の製剤は溶液、懸濁液及びエマルシコンを含む。

非経口投与に適切な液体製剤の例としては、活性成分の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。ポリエチレングリコール水溶液で液体製剤を製造することもできる。

経口投与用水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望に応じて適切な着色剤、香味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより製造することができる。経口用水性懸濁液は、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び医薬製剤技術で公知の他の懸濁剤のような粘性材料と共に微粉活性成分を水に分散させることにより製造することができる。

好ましくは、医薬製剤は単位投与形態である。このような形態では製剤は適切な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位投与形態は個装製剤であり得、パッケージは１回分の分量の製剤、例えばタブレット、カプセル及びバイアル又はアンプル中の粉末を含む。単位投与形態はカプセル、カシェ剤又はタブレット自体でもよいし、これらの個装形態の任意のものを適当数組み合わせてもよい。

式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、■、■、Ｖ、ＶＩ、■又は■の化合物を本発明でヒト患者に使用する場合、１日の投与量は一般に個々の患者の年齢、体重及び応答と患者の症状の重度に従って処方医師により決定される。しかしながら、はとんどの場合は１日の有効投与量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２Ｑ　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重を一回又は数回に分けて投与する。場合によってはこれらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。

本発明の化合物又はその塩の調剤例を以下の実施例に説ロルグルミドと適量のＵＳＰ注射用蒸留水。

化合物の塩酸塩を水に溶解させ、０．２μｍフィルターに通す。濾液のアリコートをアンプル又はバイアルに加え、２００ｍｇ１５ｍＬシロップ化合物　１２．５ｇ精製水Ｕ　Ｓ　Ｐ　２００■Ｌチエリーシロツプ　１０１００Ｏ化合物を水に溶解させ、得られた溶液を軽く撹拌しながらシロップを加える。

実施例３化合物１　２５０ｇラクトースＵＳＰ、無水　ｑ、　ｓ、又は２５０ｇ５ｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗｄｅｒ　Ｉｌｌ　５ｇタンブルブレンド中で化合物とラクトースを２分間部合し、撹拌棒で１分間ブレンドした後、再び１分間タンブルブレンドする。次にブレンドの一部をＳｔｅｒＯｔｅＸＰｏｗｄｅｒと混合し、＃３０スクリーンに通し、残りのブレンドに戻す。次に混合した成分を１分間ブレンドし、撹拌棒で３０秒間ブレンドし、更に１分間タンブルブレンドする。適切な寸法のカプセルに１４１ｍｇ、３５２．２ｍｇ又は７０５ｍｇのブレンドを充填し、夫々含量５０ｍｇ、１２５ｍｇ及び２５０ｍｇのカプセルを形成する。

実施例４５０■ｇ、　１００■又は２００ｍコーンスターチＮ　Ｆ　２００ｇセルロース、微結晶　４６ｇ５ｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗｄｅｒ　Ｈｌ　４ｇ精製水ｑ、ｓ、　３００鵬Ｌコーンスターチ、セルロース及び化合物１をプラネタリ−ミキサーで２分間部合する。水をこの混合物に加え、１分間部合する。得られた混合物をトレーに広げ、１％〜２％の含水率が得られるまで５０℃の熱風炉で乾燥する。次に乾燥した混合物を＃ＲＨ２Ｂスクリーンに通してＦｉｔｚｍｉｌｌで粉砕し、残りの混合物に戻し、全体をドラムローリングにより５分間ブレンドする。適当な寸法のパンチを使用して混合物全体から夫々１５０ｍｇ１３７５ｍｇ及び７５０ｍｇの圧縮タブレットを形成し、含量５０　ｍ　ｇ　５１２５ｍｇ又は５００ｍｇのタブレットとする。

合成例１トランス−５−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−４リジンカルボキサミド使用方法：　Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、Ｃｏ１１．Ｎニア７７　（１９６３）。

フェニル酢酸（５４，４６ｇ、０．４Ｍ）を無水酢酸（８０ｍＬ）に溶解させた。０−クロロベンズアルデヒド（５６，２３ｇ、０．４Ｍ）を撹拌下にゆっくりと加えた。

その後、トリエチルアミン（４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を還流下に５時間撹拌した。反応混合物を留出物が曇らなくなるまで水蒸気蒸留した。

留出物を廃棄した。水性残渣を冷却した。溶液をゴム状固体からデカントした。

この固体を１０％ＫｘＣＯｓ溶液に溶解させた。

塩基性溶液に活性炭を加えた後、プールしておいたスーツ（−セルで濾過した。

濾液を１０％ＨＣＩで酸性（ｐＨ１）にし、冷却し、固体を濾過した。生成物を５０％エタノール／Ｈ！０から再結晶させ、白色固体５２．１４ｇを得た。

ｍｐ１５８−１６１℃。

α−フェニル−２−クロロ桂皮酸（２６，２９ｇ、０゜１０２Ｍ）をメタノール（３００ｃｃ）に溶解させた。無水ＨＣＩを撹拌下に１５分間反応混合物に発泡した。反応混合物を２時間還流した後、ＨＣＩを反応混合物に更に１５分間発泡した。反応物を還流下に一晩撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残渣をエーテルに溶かした。エーテル溶液をＨ２Ｏ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ及びブラインで洗った。

次いでＭｇ５Ｏ，で脱水した。エーテル溶液を減圧下に濃縮して得た油状物は迅速に凝固し、生成物２７．１３ｇを生成した。ｍｐ６７−６９℃。

ステップ２からのエステル（２７，０５ｇ、０．０９９３Ｍ）をエタノール（７５ｃ　ｃ）に溶解さｉた。８５％ヒドラジン無水物（５，７６ｇ、０．０９９３Ｍ）を加えた。

反応混合物を還流下に２４時間撹拌した後、冷却した。撹拌下にＨ！Ｏをゆっくりと加えた。油状物が生成された。

エタノール水を油状物からデカントした。油状物をエーテルに溶かした。エーテル溶液を冷水で洗った後、ＭｇＳＯ４で脱水した。エーテル溶液を減圧下に濃縮した。少量のエーテルを残渣に加えた。白色固体を濾過し、減圧下に乾燥し、生成物９．５６ｇを得た。ｍｐ１２３−１２４℃。

ステップ４、トランス−５−（２−クロロフェニル）−３＝オキソ−４−フェニル−Ｎ−［４−（ブロモフェニル）−１−ピラゾリジンカルボキサミドステップ３で得たピラゾリドン（２，７３ｇ、０．０１Ｍ）をＴＨＦ　（１００ｍＬ）に溶解させた。イソシアン酸ｐ−ブロモフェニル（１，９８ｇ、Ｏ，ＯＩＭ）を加えた。

反応混合物を室温で一晩撹拌した。透明溶液を減圧下に濃縮し、白色固体４．７３ｇを得た。固体をイソプロピルエーテル中で煮沸した。不溶性固体を温エーテルから濾過し、乾燥生成物３．７１ｇを得た。ｍｐ１８９−１９０℃。

Ｃ１ｚＨｔｔＢ　ｒ　ＣＩ　ＮｓＯ＊　（ＭＷ４７０．　７６２）の元素分析：計算値：　Ｃ５６，１３；　Ｈ３，６４；　Ｎ８．９１゜実測値：　Ｃ５６，４３；　Ｈ３，８７；　Ｎ８．７１゜Ｉ　ＲＳＮＭＲ及びＭＳは所望の生成物に一致した。

−フェニルーＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ステップ４のイソシアン酸ｐ−ブロモフェニルの代わりにイソシアン酸αααトリフルオロ−ｐ−トリル（１，８７ｇ、０．ＯＩＭ）を使用し、生成物３．６ｇを得た。ｍｐ１９３ −１９４℃。

ＣｔｓＨｉｖｃ　Ｉ　Ｆ　ｓＮ　ｓＯ□（ＭＷ４５９．８５９）の元素分析：計算値：　Ｃ６０，０７；　Ｈ３，７３；　Ｎ９．１４゜実測値：　Ｃ６０，１６；　Ｈ３，８１；　Ｎ９．０９゜ＩＲＳＮＭＲ及びＭＳは所望の生成物に合致した。

＃Ｐぐ０．００７句りぐｏ、ｏｏｒ υ叫日ω４・ｖ１歇υｐ国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６４５　９４５４−４Ｃ／／　Ｃ０７Ｄ　２０９／２０２３１１０８　７０１９−４Ｃ２４３／２４　５０９　７４３１−４Ｃ４０３１０６２０９７６０２−４Ｃ４０３／１２　２０９　７６０２−４Ｃ４９５１０４１０８９１６５−４Ｃ４９５／１４　Ｅ　９１６５−４Ｃ（７２）発明者　ヒユーズ、ジョンイギリス国、イングランド、ケンブリッジ・シー・ピー・５・０・エイチ・ティー、スワツフマン・プライオア、ストックス・バーン・イースト（番地なし）Ｉ（７２）発明者　ウッドラフ、ジオーフ・ニールイギリス国、イングランド、バーン、ニア・ウェアー、ブローイング、ダツセルズ、タークス・ハウス（番地なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物における精神病及び／又は不安の治療又はジアゼパム、ニコチン、アルコールもしくはコカインの禁断を伴う慢性治療に起因する禁断応答の治療用医薬組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に抗精神病薬又は不安緩解薬として有効な量の下記ＣＣＫリガンドの少なくとも１種、即ち、式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩもしくはＩＡ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＡ（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１は、同一でも異なってもよい直鎖もしくは分枝Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン類、シアノ基又はトリフルオロメチル基でモノ、ジ又はトリ置換されたフェニル基であり、Ｒ２はモルホリノ、ピペリジノ及びアミノから構成される群から選択され、該アミノは同一でも異なってもよい１又は２個の直鎖、分枝又は環状Ｃ１−８アルキル置換基を有する）、又は式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−Ｘ１２ＣＯＯＲ４、−Ｘ１１シクロ低級アルキル、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｘ１２ＣＮ又は−Ｘ１１ＣＸ３１０であり、Ｒ２はＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換フェニル（置換基はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３又はヒドロキシの１又は２種であり得る）、２−、３−、４−ピリジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ４及びＲ５は独立してＲ６であるか又は、ＮＲ４Ｒ６基のＮと共に非置換又はモノもしくはジ置換飽和又は不飽和４〜７員環系複素環又はベンゾ縮合４〜７員環系複素環を形成し、前記複素環又はベンゾ縮合複素環は更に０及びＮＣＨ３から選択される第２のヘテロ原子を任意に含み、置換基は独立してＣ１−４アルキルから選択され、Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換もしくは非置換フェニル、又は置換もしくは非置換フェニル低級アルキルであり、フェニル又はフェニル低級アルキルの置換基はハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ又はＣＦ３の１又は２種であり得、Ｒ７及びＲａ７は独立してα−ナフチル、β−ナフチル、置換もしくは非置換フェニル（ここで置換基はハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＳＣＦ３、▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＣＨＦ２、ＳＨ、ＳＰｈ、ＰＯ３Ｈ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はＣＯＯＨの１又は２種であり得る）、２−、３−、４−ピリジル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−Ｘ１２ＣＯＮＨ２、−Ｘ１２ＣＯＯＲ６、−Ｘ１２−シクロ低級アルキル、−Ｘ１２ＮＲ４Ｒ５、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ、−ＯＨ又は−ＣＨ３であり、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキル又はシクロ低級アルキルであり、Ｒ１３はＨ、低級アルキル、アシル、Ｏ又はシクロ低級アルキルであり、Ｒ１４は低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり、Ｒ１５はＨ、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は−ＮＨ２であり、Ｒ１６はＨ、低級アルキル又はアシルであり、ｐはその隣接する＝＝が不飽和のときには０であり、その隣接する＝＝が飽和のときには１であり、但しＲ１３がＯであるときにはｐは１であり且つ＝＝は不飽和であり、ｑは０〜４であり、ｒは１又は２であり、Ｘ１はＨ、−ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−Ｘ１１ＣＯＯＲ６又は−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５−であり、Ｘ２及びＸ３は独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキル又は低級アルコキシであり、Ｘ４はＳ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＲ１８又はＮＲ８であり、Ｘ５はＨ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＯＲ６、ＮＯ２又はハロであり、Ｘ６はＯ又はＨＨであり、Ｘ７はＯ、Ｓ、ＨＨ又はＮＲ１６であり、Ｘ８はＨ又は低級アルキルであり、Ｘ９及びＸａ８は独立してＮＲ１８又はＯであり、Ｘ１０はＦ、Ｃｌ又はＢｒであり、Ｘ１１は不在又はＣ１−４直鎖もしくは分枝アルキリデンであり、Ｘ１２はＣ１−４直鎖又は分枝アルキリデンであり、−−は飽和又は不飽和結合である］又は式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１及びＸ１２は上記と同義であり、Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ７はα−ナフチル、β−ナフチル、置換もしくは非置換フェニル（置換基はハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｘ１１ＮＲ４Ｒ５、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、ＳＣＦ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２ＳＣＦ３、▲数式、化学式、表等があります▼、ＯＣＨＦ２、ＳＨ、ＳＰｈ、ＰＯ３Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はＣＯＯＨの１又は２種であり得る）、２−、３−、４−ピリジル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、又は▲数式、化学式、表等があります▼；であり、Ｒ１６はα−ナフチル、β−ナフチル又は２−インドリルであり、Ｒ１８はＨ又は低級アルキルであり、＝は飽和又は不飽和結合である］のＤ，Ｌ−グルタミン酸及びＤ，Ｌ−アスパラギン酸の医薬的に活性な誘導体又は医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物。
２．ロルグルミド、ロキシグルミド、Ｌ−３６４，７１８、Ｌ−３６５，２６０又は医薬的に許容可能なその塩を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
３．約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの量の化合物を活性成分として含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
４．経口投与形態の請求項１に記載の医薬組成物。
５．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病の治療方法。
６．ロルグルミド又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病の治療方法。
７．ロキシグルミド又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病の治療方法。
８．Ｌ−３６４，７１８又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病の治療方法。
９．Ｌ−３６５，２６０又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における精神病の治療方法。
１０．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
１１．ロルグルミド又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
１２．Ｌ−３６４，７１８又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
１３．Ｌ−３６５，２６０又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
１４．ロキシグルミド又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
１５．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物におけるジアゼパムによる慢性治療の禁断に起因する禁断応答の治療又は予防方法。
１６．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物におけるコカインの慢性使用の禁断に起因する禁断応答の治療又は予防方法。
１７．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物におけるアルコールの慢性使用の禁断に起因する禁断応答の治療又は予防方法。
１８．請求項１に記載の医薬組成物を単位投与形態で投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物におけるニコチンの慢性使用の禁断に起因する禁断応答の治療又は予防方法。
１９．ＬＹ２６２６９０又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２０．２−［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３− ［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］−４（３Ｈ）キナゾリノン又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２１．ＬＹ２６２６９１又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２２．Ｌ−３６５０９１又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２３．（Ｓ）−５−［（１０，１１−ジヒドロジベンゾー〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）アミノ］−４−［（１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ］−５−オキソペンタン酸又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２４．５，６−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］−ジアゼピン−６−イル）シアノアセテート又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。
２５．ヴァージニアマイシン又は医薬的に許容可能なその塩を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に哺乳動物に投与することからなる、治療を必要とする哺乳動物における不安の治療方法。