JPH07508023A - ショック治療におけるグアニル酸シクラーゼの使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ショック治療におけるグアニル酸シクラーゼの使用法発明の背景 発明の分野 この発明は、グアニル酸シクラーゼ阻害剤を含む薬品組成物を患者に投与するこ とを含む方法であって、敗血症性ショック、６原性ショック、循環血液量減少性 ショック、血液法閉塞により生じるショック、神経障害性シボツク、低血圧症疾 患などのようなショック状態の治療のための新しい方法に関する。

従来の技術の簡単な説明 ショックは、組織潅流における広汎で重大な減少を特徴とする臨床救急であり、 もしも長引いた場合には全般的な細飽機能障害に導くものとなる。ショックは通 常心拍出量あるいは全身血管抵抗の一方が著しく減少し、他方が代償性増加をし ないことにから起こる全身低血圧症に関連する。

ショックは沈降因子に従って分類される。その例としては、敗血症性（菌血症） 、心厚性（心力不全）、循環血液量減少性（血液流損失）、閉塞性（循環器閉塞 ）、神経障害性（薬剤障害あるいはを髄障害）などが含まれる。

生命を脅かす菌血症合併症である敗血症性ショックは、アメリカ合衆国では年間 １５０，０００人から３００．０００人の患者に影響し、その死亡率は５０％か ら７５％と高率である（キルボーン他［生化学および生物物理学注解」１７２巻 （３）：１１３２−１　ｉａｓベージ（１９９ｏ）；ベトロス他「ザ・ランセッ ト」３３８巻：１５５７−１５５８ページ（１９９１１１，ショック状態は、漬 浸性細胞障害および組織障害並びに微小！環における血液プーリングに帰因する 循環器機能不全により特徴付けられる。

敗血症性ショックで起きるａｍ虚脱の病因は殆どわかってはいないが、細菌生成 物および凝固補体システムの成分との間の反応の結果として起きるものである、 と考えられている０例えば細菌性エンドトキシンは、ロイコトリエン、プロスタ グランジン、サイトカインなどの炎症伝達物質、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およ び血小板活性因子の合成および放出を活性化する。

これらの炎症伝達物質は、欠陥運動の正常状態、微小血管透過性および白血球と 血小板の凝固に著しい影響を与える。

加えてエンドトキシンは、代替的な補体経路を活性化してＣ３ａおよびＣ５ａを 創出し、これが代って血小板凝固および血管の正常状態に影響を与える。更に細 菌生成物による凝固システムの活性化は、血栓形成に寄与することにより組織に ある微小循環を変更する。最後に、エンドトキシンは、そのいくつかを組合せて 結果として循環虚脱に寄与するカテコールアミン、グルココルチコステロイド、 ヒスタミンおよびセロトニンなどのような血管作用性物質の放出を刺戟する。

６原性ショックは急性心筋梗塞のもっとも重要で致死的な合併症であり、そのよ うな患者の約１０％に生じ、また病院内死亡の約２７３に達する。心厚性ショッ クの他の原因は、不整脈うっ血性心不全、僧帽弁あるいは大動脈弁逆流、および 心室中隔の穿孔を含む。ショック状態は心筋の収縮量が著しく減少することに起 因する動脈圧の減少とその結果として生じる管状動脈血流量の減少の結果として 起こる。この血流量の減少は、更に心筋機能を損ない、梗塞の規模を大きくする 。

敗血症性および心厚性ショックは、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化を通じ て局所血流量、血管運動の正常状態および局所血圧の調節に大きな役割を果す効 力の大きな動揺性血管拡張剤である一酸化窒素あるいは内皮誘導弛緩因子（ＥＤ ＲＦ）の生産を増加させることに関連してきた０局所ショックの動物モデルにお いて、インターロイキン−ｔｊ５よびＴＮＦなどのようなエンドトキシンおよび サイトカインは、−酸化窒素（ＮＯＩ合成を増加させることにより、血管弛緩お よび低血圧症を起こさせることを示してきた。とりわけ敗血症性ショックにおい ては、ＴＮＦが血管内皮細胞によって一酸化窒素の生産を刺戟することを立証し ている（ラマス他「アメリカ生理学ジャーナル」２６１巻（４パートｌ）：Ｃ６ ３４−Ｃ６４１ベージ（１９９１））。

Ｌ−アルギニンからのＮｏの合成は血管内皮にある構成酵素の作用を通じて起き るが、この酵素は血圧の生理学的制御の役割およびエンドトキシンあるいはサイ トカインに反応する血管壁を通して発現される誘発ＮＯシンターゼを持つ（ベト ラス他「ランセット」３３８巻：　１５５７−１５５８（１９９１））、誘発Ｎ ｏシンターゼの発現は、大量のＮｏの生産および深い血管拡張に導き、これらは 血管狭窄剤に対してしばしば抗原性である。ＮＯが血管拡張および低血圧症を起 こす機構は、グアニル酸シクラーゼを通じてである。これはサイクリックＧＭＰ のレベルを上げる結果となり、それが平滑筋の弛緩を起こさせる。かくしてグア ニル酸シクラーゼの活性化はＮｏ誘発ショック状態において重要な中間ステップ である。

ショックの有効な治療は、心拍出量および組織の潅流の急速な回復が必要である 。ショックを治療するのに使用されてきた２種のグループの薬品はベータ受容体 興奮剤（特にドーパミン）およびアルファ受容体遮断作動薬（エピネフリンおよ びノルエピネフリン）である、しかしこれら薬品のすべてがその用途に関連する 重要な障害を持ち、ある種の患者の場合には定着したショックを逆転させるには 有効となり得ない、血管狭窄剤はしばしば効果がなく、著しい末梢性狭窄を持つ 患者にとってはこれらの薬剤は既に損傷した組織潅流を更に減少させることにな る。

敗血症性ショックに有効な治療は、エンドキシンにより始められた循環虚脱を直 ちに逆転することが必要である。この虚脱が数多（の因子の間の複合相互作用で 起こるため、治療法は精々しばしば部分的に有効であるにすぎない。

最近ＴＮＦを中和するポリミキシンＢおよび抗体を含むエンドトキシン結着剤が 、敗血症性ショック後遺症を緩和する試みで使用された。これらのアプローチは 予防的な価値を持つことが出来るが、敗血症性ショックがエンドキシンあるいは ＴＮＦ除去によりたやすくあるいは速やかに逆転することが出来るという証拠は 存在しない（キルポーン他、前褐同書、１１３２−＋１１８）、Ｎ’−モノメチ ル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）などのＮＯシンターゼ阻害剤が敗血症に関 連する低血圧の治療あるいはサイトカンの治療用途に役立つことをある研究書違 が示しているが、内因性ＮＯ合成の完全な阻害は逆効果になることも注意してい る（ナーヴア他「ランセット」３３８巻＝１５５５−１５５７））。

フェノチアジン誘導体であるメチレンブルーは、グアニル酸シクラーゼ阻害剤と 同じく低毒性の生物学的染料である（ファン他「薬理学ヨーロピアンジャーナル 」２０５巻：’　２８９−２９４（１９９１））、これは「レドックス染料」と 名付けられるグループの一員であり、これにはまたトルイジンブルーおよびユニ 一トラルレッドも含まれる。マウスに、細菌リポ多糖抗原投与の前にこれが与え られた時には、メチレンブルーはＴＮＦ生産を減少させることが示された（力ロ 他「作用藁および作用」３４巻（３／４）：４２４−４２８（１９９１））、加 えてメチレンブルーはメトヘモグロビン血症、亜硝酸中毒およびシアン化合物中 毒の治療に使用されてきた（キース他「臨床薬理学ヨーロピアンジャーナル」４ 巻：１１５−１１８　（１９７２）；バロー他［アメリカ合衆国動物健康協会年 次会議紀要Ｊ７９巻：　２６６−２７０　（１９７５）；およびスローンド「血 栓研究」５４巻：　６７７−６８６（１９８９））。

発明の概要 この発明はグアニル酸シクラーゼの治療に有効な量をそれを必要とする患者に投 与することを含むショック状態の治療方法に関する。

この発明は、ここで前記グアニル酸シクラーゼ阻害剤がメチレンブルー、ＬＹ８ ３５８３．Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、エタクリン酸 およびレチノールよりなるグループから選択される発明の方法に関する。

この発明は更に、レドックス染料の治療的に有効な量をそれを必要どする患者に 対し投与することを含むショックの治療方法に関する。

この発明はまた、レドックス染料がメチレンブルー、トルイジンブルー、ニュー トラルレッド、テトラゾリウム塩、クロラニルおよびジクロロフェノールインド フェノールよりなるグループから選択される発明の方法に関する。

この発明は、更に、前記ショックが敗血症性ショック、心厚性ショック、循環血 液量減少性ショック、血液法閉塞から生じるショック、神経障害ショックおよび 低血圧症性疾患を含む発明の方法に関する。

この発明はまた。前記化合物が製薬的に許容な担体を含む薬品組成物の一部とし て投与される発明の方法に関する。

この発明は、更に前記薬品組成物が静脈内、筋肉内、皮下。

舌下１口腔、直腸あるいはエアロゾル配送よりなるルートにより患者に投与され る発明の方法に関する。

この発明はまた前記患者がヒトである発明の方法に関する。

図面の簡単な説明 図１：Ａ、メチレンブルーの静脈内投与に伴う全身動脈圧の（４０■ｓＨｇから ９０■ｍＨｇまでの）上昇。

Ｂ、メチレンブルーを投与しない場合全身動脈圧は４０■−Ｈｇに留まる。

望ましい実施例の説明 この発明は、グアニル酸シクラーゼ阻害剤の患者への投与がショックの治療に使 用出来るという発見に関する。

「グアニル酸シクラーゼ阻害剤」という用語は、細胞内二次メツセンジャーであ るサイクリックＧＭＰのグアニル酸シクラーゼ誘発形成を阻害する化合物を示す 、グアニル酸シクラーゼ阻害剤は、必ずしもそれに限定されないが、メチレンブ ルー、ＬＹ８３５８３．Ｎ−メチルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、 エタクリン酸およびレチノールである。

ショックのタイプは、必ずしもそれに限定されないが、敗血症性ショック、６原 性ショック、循環血液量減少性ショック、血液法閉塞より生じるショック、神経 障害性ショックおよび低血圧症性疾患などである。「低血圧症性疾患」という用 語はニトロ血管拡張剤の過剰な服用から生じる血圧の低下、起立性低血圧症ある いはその他何らかの生理学的機構を示す。

請求される発明の一つの特異な実施例は、ショックの治療のために、メチレンブ ルーを患者に投与することに関する。生体内モデルにおいて、メチレンブルーの 注入が、誘発される低血圧症性ショック状態の即時逆転を起こしたことを発明者 は示した。

発明者は何らかの特定の理論に限定する意図はないが、メチレンブルーなどのグ アニル酸シクラーゼ阻害剤が一酸化窒素および関連する窒素酸化物の作用を逆転 する数多くの機構が存在する。メチレンブルーはスーパーオキシドを発生させ、 これがＮＯを不活性化する。更にまたメチレンブルーは直接チオールと反応する が、これは高次の酸化物を窒素で還元してＮＯにするのに重要である。メチレン ブルーはまたＮＯの源である血管作動性ニトロソアミンと直接相互作用し、更に ＮｏをＮｏ０に直接酸化させ、次いでそれを多種多様の生物分子による清掃を受 けやすくさせる。最後にメチレンブルーは、サイクリックＧＭＰレベルを上げる 原因となる酵素であるグアニル酸シクラーゼを不活性化するが、これはｃＧＭＰ 二次メツセンジャーがＮｏの低血圧症作用の中心となるため重要である。

この発明のもう一つの実施例において、トルイジンブルーおよび二１−トラルレ ッドを含む関連するレドックス染料がショックにおけるＮｏおよび関連窒素酸化 物の作用を阻害するために使用される。

この発明の追加の実施例は、前に論じられた生理学的作用を果すために、薬理的 に許容可能な担体を含む薬品組成物の一部として、この発明の化合物を投与する ことに関する。

この発明で利用される薬品組成物は、望ましくは静脈を経由して投与される０代 替的なルートは、必ずしもそれに限定されないが、筋肉内、皮下、舌下１口腔、 直腸あるいはエアロゾルである。

この発明の化合物は、活性化合物とは有害に反応しない非経口適用に遺した製薬 許容可能な有機あるいは無機担体物質である従来の賦形剤と併用することが出来 る。適切な製薬許容担体は必ずしもそれに限定されないが、水、塩溶液、アルコ ール。

植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア リン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸モノグ リセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどである。薬品製剤は殺菌され、望ま しければ、助剤と混合することが出来る。この助剤は例えば潤滑剤、防腐剤、安 定剤、加滌薬、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤１着色剤、香味あるい は芳香物質などであり、活性化合物とは有害に反応しないものである。

非経口適用のために、特に適した賦形剤は、溶液、望ましくは油性あるいは水性 溶液、同じく懸濁液、乳濁液あるいは生薬を含むインブラントよりなる。アンプ ルは便利なユニット投薬である。

使用される活性化合物の実際上望ましい量が、利用される特定の化合物、形成さ れる特別な組成物、適用の方法および投与される特定の部位に従って変化するこ とは認識されるであろう、投与についての一定の実験記録に対する最適の投与率 は、前述のガイドラインに関連して実施される従来の投与量決定実験を用いるこ とにより当業者が容易に確認することができる。

この発明に従って、ある薬品組成物の「治療有効量」とは、望ましい薬理作用を 達成するのに十分な量である。一般に組成物の有効量を提供するのに必要で、か つ当業者の１人により調合することの出来る投与量は、受容体（レシピエンド） の年齢、Ｉ！康、身体条件、性０体重およびショックの範囲に依存して変化する 。加えて、投与量は治療の頻度および望ましい作用の性質および範囲により決定 することができる。

更に精密さを加えることもなく、当業者の１人が１述の説明を用いてこの発明を 最大限に利用することが出来るものと見ることができる。従って後述する実施例 は、単に例証するものであり、どのようなものであろうと開示されたちの以外の ものを制限するものではないと解釈されねばならない。

前記あるいはこれから引用されるすべての文献の全文は参考文献としてここに組 入れられる。

実施例 １、メチレンブルーの投与による誘発シ目ツク状態の逆転誘発−酸化窒素伝達シ ョック状態を逆転するメチレンブルーの性能を検査するために、動物実験が行わ れた。この実験は１匹の犬で行われ、この犬はベントパルビタールナトリウムで 麻酔され、口気管経由で挿管および送気され、大腿静脈に接近するためカテーテ ルを差し込まれた。

生体内で生物活性−酸化窒素を放出する分子であるＳ−二トロソーウシ血清アル ブミン（Ｓ−Ｎｏ−ＢＳＡ）が％０．５ＮのＨＣｌ内で等モルのＮ　ａ　Ｎ　Ｏ ＊から生成される一酸化窒素とＢＳＡ　（２００ｍｇ／ｍｌ）を、３０分間室温 で保温することにより合成された。この動物の麻酔が実施された後、静脈内ポラ ースによる５−Ｎｏ−ＢＳＡ　（濃度５０ｕＭ）（７）投与ニよリショック状態 が誘発され、投与の後１分間以内に局所動脈圧が４０−１８ｇまで減少した０次 いでメチレンブルー（２ｍｇ／Ｋｇ）が静脈内ポラースにより投与された。メチ レンブルーを投与した直後に、局所動脈圧は４０ｓｓＨｇから９０ｓ−Ｈｇまで 上昇した。ショック状態の誘発からその逆転までの時間間隔は約２分間継続した 。

図ＩＡで示されるように、メチレンブルーの投与は、誘発−酸化窒素伝達ショッ ク状態を直ちに逆転することになった。対照的にメチレンブルーが投与されない 場合には、局所動脈は（図１Ｂで示されるように）４０膳■Ｈｇのまま留まった 。

フロントページの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号庁内ＩＥ理層番号６１Ｋ　３１／１９　９４ ５４−４Ｃ３１／４１　９４５４−４Ｃ ３１／４２５　ＡＢＮ　９４５４−４Ｃ３１／４７　ＡＥＤ　９４５４−４Ｃ ３１／４９５　９４５４−４Ｃ ３１１５４９４５４−４Ｃ Ｉ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．ショック治療の一つの方法であって、グアニル酸シクラーゼ阻害剤の治療有 効量をそれを必要とする患者に投与守ることを特徴とする方法。
2. ２．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記記載のグアニル酸シクラ ーゼ阻害剤が、メチレンブルー，ＬＹ８３５８３，Ｎ−メチルヒドロキシルアミ ン，ヒドロキシルアミン，エタクリン酸およびレチノールによりなるグループか ら選択されることを特徴とする方法。
3. ３．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記ショックが、敗血症住シ ョック，心原性ショック，循環血液量減少性ショック，血液流閉塞から生じるシ ョック，神経障害性ショックおよび低血圧症性疾患を含むことを特徴とする方法 。
4. ４．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで前記化合物が薬品許容担体を 含む薬品組成物の一部として投与されることを特徴とする方法。
5. ５．請求の範囲第４項記載の方法であって、ここで前記薬品組成物が静脈内，筋 肉内，皮下，舌下，口腔，直腸あるいはエアロゾル配送を含むルートにより患者 に投与されることを特徴とする方法。
6. ６．前記患者がヒトであることを特徴とする請求項の範囲第１項記載の方法。
7. ７．ショックを治療する一つの方法であって、レドックス染料の治療有効量をそ れを必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
8. ８．請求の範囲第７項記載の方法であって、ここで前記レドックス染料が、メチ レンブルー，トルイジンブルーおよびニュートラルレッド，テトラゾリウム塩， クロラニルおよびジクロロフェノールーインドフェノールよりなるグループから 選択されることを特徴とする方法。
9. ９．請求の範囲第７項記載の方法であって、ここで前記ショックが敗血症性ショ ック，心原性ショック，循環血液量減少性ショック，血液流閉塞により生じるシ ョック，神経障害性ショックおよび低血圧症性疾患を含むことを特徴とする方法 。
10. １０．請求の範囲第７項記載の方法であって、ここで前記化合物が製薬許容担体 を含む薬品組成物の一部として投与されることを特徴とする方法。
11. １１．請求の範囲集１０項記載の方法であって、ここで前記薬品組成物が、静脈 内，筋肉内，皮下，舌下，口腔，直腸あるいはエアロゾル配送を含むルートによ り患者に投与されることを特徴とする方法。
12. １２．前記患者がヒトであることを特徴とする請求の範囲第７項記載の方法。