JPH07508038A

JPH07508038A - ４−アザステロイドの１７−エーテル及びチオエーテル

Info

Publication number: JPH07508038A
Application number: JP6503831A
Authority: JP
Inventors: ウイツツエル，ブルース・イー; トルマン，リチヤード・エル; ラスムツソン，ゲイリー・エイチ; バクシ，ラーマン・ケイ; ヤン，シユ・シユ
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1995-09-07
Also published as: ES2148229T3; AU668180B2; AU4252193A; CA2135174A1; DE69329240D1; WO1993023040A1; US5536727A; EP0641204A4; ATE195530T1; EP0641204A1; EP0641204B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称４−アザステロイドの１７−エーテル及びチオエーテル発明の背景本発明は４−アザアントロスタン−３−オンの新規１７位エーテル及びチオエーテル誘導体と関連化合物、並びに５α−レダクターゼ阻害剤としての前記化合物の使用に係る。

従来技術の説明尋常性痙癒、脂漏症、女性多毛症、男性パターン禿頭症及び良性前立腺肥大のようなある種の望ましくない肉体的徴候が、代謝系におけるテストステコン又は類似の男性ホルモンの過剰蓄積に起因するアンドロゲン過剰刺激の結果であることは当該分野で公知である。アンドロゲン過剰症の望ましくない結果を阻止するべく化学療法剤を提供する初期試みの結果、数種のステロイド系抗アンドロゲンが発見されたが、それ自体望ましくないホルモン活性を有していた。例えばニステロゲンはアンドロゲンの作用を妨害するだけでなく、女性化作用も有する。例えば４゛−ニトロ−３’−ｉ−リフルオロメチルイソブチルアニリドのような非ステロイド系抗アンドロゲンも開発された（Ｎｅｒｉら。

Ｅｎｄｏ、、　Ｖｏｌ、９１．　Ｎｏ、２　（１９７２）参照）。しかしながら、これらの製品はホルモン作用がないにも拘わらず、末梢的に活性であり、レセプター部位を天然アンドロゲンと競合するので、男性受容者又は女性受容者の男性胎児を女性化させる傾向がある。

ある種のターゲット器官におけるアンドロゲン活性の主要メディエータ−が５α −ジヒドロテストステロンであり、この物質がテストステロン−５α−レダクターゼの作用によりターゲット器官に局所的に形成されることは当該分野で現在公知である。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤が過剰アンドロゲン刺激の症状を予防又は軽減するように機能することも知られ°〔いる。

５α−レダクターゼ阻害剤として多数の４−アザステロイド化合物が公知である。例えば、米国特許第２．２２７゜８７６号、３，２３９．４１７号、３，２６４．３０１号及び３，２８５．９１８号：仏国特許第１．　４６５．５４４号；Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＳｏｌｏｍｏｎｓ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６２．４．りＩ）、６３８−６４０　（１９７３）；Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＢｒｏｗｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６０，８８．　ｐｐ、１２３４−１２３５　（１９７１）；並びにＤｏｏｒｅｎｂｏｓ及びＫｉｍ。

Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６３．　４．　ｐｐ、６２０−６２２　（１９７４）を参照されたい。

更に、米国特許第４，３７７．５８４号、４，２２０゜７７５号、４，８５９，６８１号、４，７６０，０７１号、Ｒａｓｍｕｓｓｏｎらの論文Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２７゜ｐ、１６９０−１７０１　（１９８４）及びＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２９．２９９８−２３１５　（１９８６）；Ｃａｒｆｉｎらの米国特許第４，８４５，１０４号並びにＣａ１ｎｅ　Ｉ　Ｉ　ｉらの米国特許第４．７３２，８９７号は、４−アザ−１７β置換−５α−アントロスタン−３−オンがＤＨＴ関連過剰アンドロゲン症状の治療に有用であると記載している。

初期文献にはアンドロゲン過剰疾患が単一５α−レダクターゼの結果であることが示されているが、ラットとヒトの両者で他の５α−レダクターゼアイソザイムの存在も報告されている。例えば、ヒト前立腺においてＢｒｕｃｈ。

ｖｓｋｙら（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、Ｍｅｐ３４９−３５３．１９８７参照）は、基質及び上皮画分中に種々の５α−レダクターゼ活性を検出した。更に、Ｍｏｏｒｅ及びＷ　ｉ　Ｉ　ｓ　ｏ　ｎはｐＨ５，５又はｐ　Ｈ７〜９のいずれかに活性のピークを有する２種の異なるヒトレダクターゼを記載している（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５１゜１９、ｐ、５８９５−５９００．１９７６参照）。

最近ではＡｎｄｅｒｓｓｏｎ及びＲｕ５ｓｅｌｌがラット肝臓５α−レダクターゼをコードするｃＤＮＡを単離した（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２６４　ｐＩ）、１６２４９−５５　（１９８９）参照）。同著者らはラットの肝臓及び前立腺レダクターゼのいずれをもコードする単−ｍ　ＲＮ　Ａを発見した。その後、このラット遺伝子の配列を使用して、「５α−レダクターゼ１」と命名された５α −レダクターゼをコードするヒト前立ｐｌ　ｃ　Ｄ　Ｎ　Ａが選択された（Ｐｒ。

ｃ、Ｎａｔ’　１．Ａｃａｄ、Ｓｅｔ、８ユ、ｐ、３６４０−３６４４．１９９０参照）。

より最近では、粗ヒト前立腺抽出物中に存在するより豊富な形態に一致する特性を有する第２のヒト前立腺レダクターゼ（５α−レダクターゼ２）がクローニングされた参照）。

更に、Ｊｅａｎ　Ｏ，Ｗｉｌｓｏｎ著“Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ　ｏｆ　Ａｎｄｒｏｇｅｎ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ”−Ｔｈｅ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ、Ｖｏｌ、４６．Ｉ）、１６８−１７３　（１９９２）は、５α −レダクターゼ１酵素が毛包に関連することを示している。

このように、ヒトにおける５α−レダクターゼをコードする少なくとも２種の遺伝子と５α−レダクターゼの２種の異なるアイソザイムの存在が技術的に裏付けられている。

どちらの形態も前立腺組織中に存在するが、５α−レダクターゼ２のほうが豊富であり、他方のアイソザイムである５α−レダクターゼ１は頭皮組織においてより豊富であると考えられている。

例えば良性前立腺過形成（ＢＰＨ）のような過剰アンドロゲン症状の治療には、実質的にジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）産生を阻害するように前立腺において２種の酵素１及び２の双方に対して活性な単一薬剤を入手できることが望ましい。あるいは、皮膚及び頭皮の疾患（例えば痙癒及び脱毛症）の治療に使用できるように、頭皮関連酵素５α−レダクターゼ１を阻害する点で高度に選択的な単一薬剤を入手できることが望ましい。後者薬剤は、ＢＰＨの治療で併用療法に使用できるように、前立腺酵素５α−レダクターゼ２に対して高度に選択的なＰＲＯ５ＣＡＲ（登録商標）（フィナステライド）と併用できることが望ましい。

発明の要約本発明は、ステロイド系５α−レダクターゼ酵素１及び２を阻害するために有用な、４−アザ−５α−アントロスタン−３−オンの新規１７位エーテル及びチオエーテル誘導体並びに関連化合物に関する。これらの化合物は、頭皮に関連する５α−レダクターゼ１を選択的に阻害し、良性前立腺肥大、痙癒、女性多毛症、男性パターン禿頭症、アンドロゲン脱毛症、前立腺炎の経口、非経口又は局所治療、並びに前立腺癌の予防及び治療において、２種のアイソザイム１及び２を同時に阻害するのに特に有効である。

発明の詳細な説明本発明は５α−レダクターゼ１の選択的阻害並びに５α−レダクターゼ１及び２の同時阻害に有用な、式Ｉの化合物及びその組み合わせに関する。本発明は、式 ■：又は見は二重結合であり、互は単結合であり且っＲ２は水素であるか、又はＺｌｉ−ＸＲ’又は−（ＣＨＲ’）、−ＸＲ’であり；ｎは１〜１０の整数であり；Ｘは一〇−又は−５（０）　、−（式中、ｐは０．１又は２である）であり：Ｒ１は−Ｈ１アリール又は、非置換であるかもしくはアリールで置換された一Ｃ＋−Ｓアルキルであり、ｎ〉１のとき、Ｒ１は各場合に同一でも異なってもよく；Ｒ３は−Ｈ１メチル、エチル、−ＯＨ，−ＮＨＩ又は−５ＣＨ３であり；Ｒ４は、１）非置換であるかもしくは、ｄ）　Ｃ＋−ｒ。アルケニル、ｅ）　−ＣＯＮＲ５Ｒ’ １式中、Ｒ５は独立して１）−Ｈ。

ｉｔ）非置換であるかもしくは、Ｒ７、アリールもしくはヘテロアリール（アリールは非置換であるか又は、Ｒ１もしくはＲ９の１種以上で置換されている）の１種以上で置換されたー０１−、アルキル、ｆｆ１）非置換であるかもしくは　Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、又は汁）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ・の１種以上で置換された複素環である）、ｆ）　−〇〇ＯＲ’ （式中、Ｒ６は１）−Ｈ。

■）非置換であるかもしくは、Ｒ丁もしくはアリール（アリールは非置換であるか又は　Ｒ？もしくはＲＱの１種以上で置換されている）の１種以上で置換されたＣ＋−Ｓアルキル、又はｆｆ１）非置換であるかもしくは、Ｒ？もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリールである１、ｇ）−３（０）、−Ｒ’　（式中、ｐは上記と同義である）、ｈ）　−Ｎ　（Ｒ６）　、。

ｉ）非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ’もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、ｊ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環、ｋ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ・の１種以上で置換された一Ｃ１１−１０シクロアルキル（例えばシクロヘキシル、ノルボルニル又はアダマンチル）、もしくは１）　Ｃ０ＮＲ’−Ｃｏ−ＮＨＲ’　（式中、Ｒ”は−Ｈ。

ｃ＋−Ｓアルキル、ベンジル又はシクロヘキシルである）の１種以上で置換された一Ｃ３−３゜アルキル、２）非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ−の１種以上で置換されたアリール、又は３）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環であり；２）　Ｃ＋−ｓアルコキシ、３）−ＣＮ。

４）−ＣＯＯＲ，，５）　Ｃ＋−Ｓアルキル−ＣＯＯＲ・、８）アミノ、モノ−０１−４アルキルアミノ、ジーＣｌ−４アルキルアミノであり：Ｒ９は、１）非置換であるかもしくは、アリールもしくはＲ７の１種以上で置換された一Ｃ＋−Ｓアルキル、２）　Ｃｏ−Ａ、Ｃ＋−Ｓアルキル−Ｃｏ−Ａ、−ＮＨＣＯ −Ａもしくは−Ｓ　（０）　、−Ａ　（式中、ｐは上記と同義であり、Ａは、ｂ）非置換であるかもしくは、１）−Ｒ７、もしくはｉｉ）非置換であるがもしくは、Ｒ７の１種以上で置換されたアリールの１種以上で置換された一ＣＩ−＃アルキル、又はＣ）非置換であるかもしくは、Ｒ７の１種以上で置換されたアリールである）、３）−ＮＨＣＯ−複素環、４）　−Ｎ　（Ｒ”）　２もＬ＜　はｃＯＮ　（Ｒ”）！　（式中、Ｒ目は独立して複素環又は−Ａである）、５）−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−Ｑ　（ｑは１〜４ｒあり、Ｑは−Ｎ　（Ｒ”）ｚ又はＯＲ”であ６）であり：但しＺが一０Ｒ４であり、Ｒ３が−Ｈであり、且が単結合であり且つ互が単結合又は二重結合であるとき、Ｒ４はイソペンチル以外のものである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルに関する。

本発明の第１の好適態様は式■：Ｒ４は非置換であるか又は、 −ＯＨ、ハロ：　Ｃ＋−ｓアルコキシ：　Ｃ＋−＊アルケニル；−３（０）　、 −Ｒ’：　Ｎ　（Ｒ’）　ｚ：非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ１の１種以上で置換されたアリール；非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ・の１種以上で置換された複素環：もしくは、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された一Ｃ！−１・シクロアルキルの１種以上で置換された一Ｃ３−７゜アルキルであり；ＸＳｐ、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９はいずれも式■と同義である］の化合物により表される。

本発明の第２の好適態様は、Ｒ４が−ＣＯＮＲＩＲ’、−ＣＯＯＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｃ０ＮＨＲ’で置換されたーＣ。

−ｓｏアルキルであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ＠及びＲ♂が式Ｉと同義である式■の化合物により表される。

本発明の第３の好適態様は、Ｒ４が、非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ＠の１種以上で置換されたアリール、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環、又は非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたーＣ２−１゜シクロアルキルであり；Ｘ、Ｒ’及びＲ９が式■と同義である式■の化合物により表される。

本発明の第４の好適態様は、式■：［式中、Ｒ４は非置換であるか又は、 −ＯＨ；　ハＣ１；−Ｃ１−１フル：１４シ；−Ｃ，−，７ｔＬｔ’ｒニル；Ｓ　（０）　＝−Ｒ’；　−Ｎ　（Ｒ’）　ｔ；非置換ｔ’Ｊ５ルカモＬ＜は、アリール、Ｒ７もしくはＲ・の１種以上で置換されたアリール；非置換であるかもしくは、ＲＴもしくはＲ４の１種以上で置換された複素環；もしくは、非置換であるかもしくは、ＲＴもしくはＲ・の１種以上で置換されたーＣＩ−１゜シクロアルキルの１種以上で置換された一ＣＩ−！＠アルキルであり；Ｘｓ　Ｒ’％　ｎ、ｐＳＲ’％　Ｒ’及びＲ１はいずれも式Ｉと同義である］の化合物により表される。

本発明の第５の好適態様は、Ｒ４が−ＣＯＮＲＩＲ−−ＣＯＯＲ’又は−ＣＯＮＲ＠Ｃ０ＮＨＲ＠で置換されたーＣ。

−７゜アルキルであり、Ｘ、Ｒ’、ｎ１Ｒ”、Ｒ・及びＲ１が式■と同義である式■の化合物により表される。

本発明の第６の好適態様は、非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、非置換であるかもしくは、Ｒ？もしくはＲｏの１種以上で置換された複素環、又は非置換であるかもしくは、Ｒ？もしくはＲ１の１種以上で置換された一〇　３− １゜シクロアルキルであり：Ｘ％　Ｒ’％　ｎ、Ｒ’及びＲ９が式Ｉと同義である式■の化合物により表される。

特に明記しない限り、１７位置換基はβ配置にあると仮定される。

本発明の新規化合物の非限定的な例を以下に挙げる。

２０−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−（カルボベンジルオキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７ β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、１７α−チオフェノキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３− オン、１７−（エチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、１７−（カルボキンメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（カルボエトキシメトキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（カルボベンジルオキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３− オン、２０−（ジフェニルメトキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−メトキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−（エチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン− ３−オン、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチル、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３− オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセタミド、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシーＮ−フェニルアセタミド、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン− ３−オン−１フβ−イル〕オキシ酢酸、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシアセタミド、１７β−（４−ビフェニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（２，４−ジニトロフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７α−フェノキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７α−（４−ビフェニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−ジフェニルメトキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、４−メチル−１７α−チオフェノキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７α−フェニルスルホニル−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、４−メチル−１７α−フェニルスルフィニル−５α−４−アザアントロスタン− ３−オン（異性体ａ）、４−メチル−１７α−フェニルスルフィニル−５α−４ −アザアントロスタン−３−オン（異性体ｂ）、４−メチル−１７β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（４−アミノフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン塩酸塩、１７β−（４−アセタミドフェノキシ）−４−メチル−５ α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（４−シアノフェノキシ）− ４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−（４−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ− （Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）−カルバモイル］−４−メチル−５α−４ −アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（３−ピリジル）オキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（２−ピリジル）メトキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７β−ベンジルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシーＮ−フェニルアセタミド、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イルコオキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチル、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、［５ α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−［４−（１（Ｒ８）−ヒドロキシルエチル）フェニル］アセタミド、［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４ −１−ブチルフェニル）アセタミド、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（４−メチルペンチルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−へキシルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７−ブロビルオキシー５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７−ウンデシルオキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−アリルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−アリルオキシ−４−メチル−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン、及び１７−へキシルオキシ−４−メチル−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン。

本発明の新規化合物の別の非限定的な例を以下に挙げる。

１７−　（４−（イソブチル）ベンジルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４ −アザアントロスタン−３−オン、１７−（４−アセタミドベンジルオキシ）メチル−４−メ４−メチル−１７−（３−ニトロベンジルオキシ）メチル−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７−（フェノキシエトキシメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−　（３−（イソプロピルチオ）プロピルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（２−フルオロベンジルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−１７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−１７−（４−ジメチルアミノベンジルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド）メトキシメチル）− ４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２Ｏ−（３−（エチルチオ）プロピル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２Ｏ−（３−メトキシベンジルオキシ）メチル−４−メチル− ５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７α−（カルボエトキシメトキシ）ベンジル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２０−　（４ −（メチルチオ）ベンジルオキシ）メチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−１７−ｎ−オクチルチオメチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、２０−　（ｔ−ブチルチオメチル）−４−メチル−５α−４＝アザプレグナン− ３−オン、１７−（２−フルフリル）チオメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（ゲラニルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（２−（ｎ−ノニルチオ）エチル）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（メチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−　（４−（ベンジルオキシ）ベンジルオキシ）メチル−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン、２０−（ジフェニルメチルチオ）メチル −４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１７−　（３−（エチルチオ）プロピル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（フェニルチオメチル）−５α−４− アザプレグナン−３−オン、１７−（エチルスルホニルメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、又は１７−（４−メトキシベンジルオキシ）メチル−４−メチル −５α−４−アザアントロスタン−３−オン。

式Ｉの化合物中の例えば置換アルキル、シクロアルキル、アリール又は複素環部分上に塩基性又は酸性基が存在する医薬的に許容可能な塩又はエステルも本発明の範囲に含まれる。酸性基即ち−ＣＯＯＨが存在する場合には、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩等が剤形として形成され得る。

塩基性基即ちアミノが存在する場合には、酸性塩即ち塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩等が剤形として形成され得る。

また、−ＣＯＯＨ基が存在する場合には、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチル等のような医薬的に許容可能なエステルや、徐放製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解性を変化させるために当業者に公知のエステルを使用することができる。

本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在してもよ（、全異性体形態が本発明に含まれる。

成分又は式！、■もしくは■中に変数（例えばアリール、ヘテロアリール、Ｒ１、Ｒ１、ｎ、Ｘ等）を２回以上使用する場合には、その定義は１回毎に独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに可能である。

本明細書中で使用する「アルキル」なる用語は、指定数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味しくＭｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」は酸素橋を介して結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基を表す。「シクロアルキル」は飽和単環式、二環式及び三環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、シクロへブチル、ノルボルナニル及びアダマンチルを意味する。「アルケニル」は鎖に沿って安定点に存在し得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖構造の炭化水素基、例えばエチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等を意味する。本明細書中で使用する「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

本明細書中では、特に指定した場合を除き、「アリール」はフェニル（Ｐ　ｈ）又はナフチルを意味する。

本明細書中で複素環なる用語は、特に指定した場合を除き、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子とから構成され、窒素及び硫黄へテロ原子が任意に酸化され得、窒素へテロ原子が任意に第４級化され得る安定な飽和又は不飽和単環式５〜７員複素環を表し、更に、該複素環がベンゼン環に縮合した二環式基を含む。複素環は安定構造を形成するようにヘテロ原子又は炭素原子で結合し得る。このような複素環要素の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オギサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリルニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チェニル、ベンゾチェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが挙げられる。

モルホリノはモルホリニルと同一である。好適複素環はピペリジニル、２−オキソアゼピニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ペンゾチアチゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、チェニル及びベンゾチェニルである。

本明細書中で使用する「ヘテロアリール」は、炭素原子とＮ、０及びＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子とから構成され、窒素及び硫黄へテロ原子が任意に酸化され得、窒素へテロ原子が任意に第４級化され得る安定な５〜７員環単環式不飽和複素環を表す。

本明細書中に使用するその他の略称は以下の定義の通りである。

ＤＣＣ＝Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＩＣ＝１．３−ジイソプロピルカルボジイミドＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレートＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＰｈ、Ｐ＝トリフェニルホスフィンｍ、ｐ（又はｍｐ）＝融点ＴＨＦ＝テトラヒドロフランｍ、ｗ、（又はｍｗ）＝分子量。

本発明の化合物は当業者に知られた方法により作成され、次のように反応図式１〜４にて説明される。

本発明の化合物は一般に、式（ｉ）［式中、ａおよびｂは両者とも単結合であり、Ｒ２は水素であるか、或いはａは二重結合であり、ｂは単結合であり、Ｒ２は水素であるか、或いはａは単結合であり、ｂは二重結合であり、Ｒ２は存在せず；Ｒ３は−Ｈ、メチルもしくはエチルであり：Ｙ＋ｔ−０ｌ−１ｔ＋Ｌｌ！−（ＣＨＲ）　−０８であり、Ｒ’ｉ！ −鵬Ｈ１アリールまたは未置換もしくはアリールで置換されたＣｌ−３アルキルであり；ｎは１〜１０である］により示されるステロイドアルコール出発物質から作成される。

式（ｉ）の出発アルコールの作成方法は当業者に周知されており、たとえば次の刊行物に記載されている：　［Ｒｓｓ■ｗｓｓｏｍ、　Ｇ、Ｈ。

等、　１．　Ｍｔｄ、　Ｃｈｔｍ、、２９．　２２９８−２３＋５　（１９１１６１；　Ｒ＊ｓｉ＋５ｓｓｏ＋＋、　Ｇ、ＩＩ。

等、　Ｉ、　Ｍｔｄ、　ＣＩ＋ｅｍ、、２７１６９０−１７０１　（１９１４）、１さらに、式（ｉ）の出発４−アザステロイド−２０−アルコールは当業者に周知された数種の方法で作成することができる。

たとえば、１７−カルボニル基（たとえばカルボキシアルデヒド）を有する４− ７ザステロイドを適する有機金属試薬と反応させて対応の第二アルコールを生成させると共に、還元により第一アルコールを生成させる。さらに、適する１７− ケトンを所望のアルコールまで還元（たと′えば硼水素化ナトリウムによる）することもできる。上記ケトンは当業者に周知された数種の方法で作成することができる。１つの特に有用な方法は［＾。

Ｂ）ｕｌ１ｇｃｈｔ＋！ｔ　等、５７ｓｌｂｅｌｉｃ　Ｃｏｍ−１＊１ｃｓｌｉｏｌ　２０　（Ｉ））、２Ｈ３−２６９０（１９９０１，１の方法であり、活性化されたカルボニル化合物を適するグリニヤール試薬と反応させて所望のケトンを得る。

他の活性化されたカルボニル化合物（たとえばピリジンチオエステル）も使用することができる。これらアルコール機能は、４−アザ部分の形成前にも形成後にも作成することができる。

説明の目的で、下記の反応図式１〜４においては、たとえば１７−ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（下記化合物（ｉｉ））または１７−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン− ３−オン（下記化合物（Ｖ））のような特定のステロイドアルコール出発物質を出発アルコールとして用いている。しかしながら、本発明およびここに記載した合成法はいずれの反応図式または下記する合成の説明にて特定の化合物の使用に限定されず、特記しない限り他の反応図式および合成の説明も例示の目的で当業者に示されるものとする。当業者は以下の一般的合成ルートの説明で用いるべく適するアルコール出発物質を選択して、一般式■の範囲内における標的生成物に達することができる。

下記反応図式１に示したように、チオエーテル（１マ）は一般に、当業界で知られた一般的方法により、たとえば塩化メタンスルホニルをＣＨ２Ｃｌ２中でピリジンと共に用いることによリアルコール（ｉｉ）のメシレート（ｉｉｉ　）を生成させ、次いでこのメシレートをＭ　Ｓ　−Ｒ’　［式中、Ｍ＋は金属イオン、た＋　− とえばＮａ　もしくはＫ　であり、Ｒ４は式■に規定した通り＋である］で処理することにより作成することができる。Ｍ＋５−−Ｒ’試薬はたとえばナトリウムチオエトキシドもしくはカリウムチオフェノキシトのように市販入手でき、或いはたとえば刊行物［＋、　Ｏｒｂ、　Ｃｈｅｗ、　４０　ｐＨｇ１　ｆ１９７５）　もしくはＩ、　Ｃｈｔｍ　Ｓｅｅ、、ｐ３１２７　（１９２８）　］に記載されたように当業界で周知された方法により生ぜしめることもできる。

下記反応図式２に示すように、出発アルコール（Ｖ）は当業界で周知された技術により、たとえば三弗化硼素エーテル化物もしくはＲｈ　２　（ＯＡ　Ｃ）　４を用いてジアゾ試薬（マＩ）で処理することにより式（ｖｉ　）のエーテルを得ることができる。たとえばジアゾメタン、ジフェニルジアゾメタン、ジアゾ酢酸ベンノルなどのジアゾ試薬は当業界で周知された方法により、たとえば次の刊行物に記載された方法により生ぜしめる：［英国特許１．５３３．３０；英国特許１．４Ｎ、２８５；　１．　Ｃｋｅｍ、　Ｓｅｔ、。

Ｐｅ＋ｋｉｉ＋　ｌ、ｐ、２０３０　（１９７５）；　Ｏｒｇ＊＊ｉｅ　５ｙｓｌｋｅｓｉ３　Ｃｏ１１ｔｔｌｉｙ＊Ｖｏ１．　Ｉ、ｐ、３ｓＩ１９５ｓｌ；　１．　Ｏｒｂ、ＣＴｈｅｓ、、２４．　ｐ、ＨＯ（１９Ｎ）、１化合物（ｖｌ　）においてＲが−ＨでありかつＲｈが一〇〇〇Ｃ２Ｈｓであれば、エステルを塩基で加水分解し、次いで酸、により処理して化合物（ｖｉ　）を生成させる。この酸（Ｖｉ）をアミン、たとえばアリールアミン（たとえばアニリン、４−ｔ− ブチルアニリンもしくはｐ−アミノアセトフェノン）と当業界で周知された一般的なアミドカップリング法により、たとえばＤＭＡＰの存在下にＤＣＣもしくはＤＩＣのような試薬と共にカルボジイミド法を用いてカップリングさせることにより、化合物（Ｘ）で例示されるアミドを生成させることができる。

ＤＣＣを用いる場合、副生物（ｘｉ）も生成されつる。ＤＩＣを使用する場合は化合物（！１）に類似する副生物も生成されるが、ただしシクロヘキシル尿素部分の代わりにイソプロピル尿素部分を有する。たとえばジフェニルジアゾメタンおよびＲｈ２（ＯＡ　ｃ　）　４のようなジアゾ試薬による当業界で周知された条件下での化合物（ｖｌ　）の処理は、化合物（ｉりにより例示される化合物を生成する。

［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７−イル］オキシ酢酸および［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１フβ−イル］オキシー酢酸エチル同族体も一般図式２にしたがって作成しうるが、より好ましくは後記実施例１７および２１に記載したルートにより作成される。

ｃｏｏａ−ｉ２Ｐｈ。

反応図式２（続き）さらに式（Ｘ）のアミド化合物は、当業界で周知された代案法により、たとえば化合物（ｖｉ）［式中、Ｒは−Ｈであり、Ｒｂは−ＣＯＯＣＨである］を未置換もしくは置換アリ−ルーＮ　Ｈ２化合物（アルキルアミンも同様に使用することができる）と直接に反応させると共に、反応物をたとえば約１７０〜１８０℃まで加熱して作成することもできる（実施例２５参照）。他の方法は、たとえば！！（ｖｌ）の混合無水物を生成させ、これを所望の第一アミンと反応させて式（Ｘ）の化合物を得ることである（実施例２６参照）。

下記反応図式３に示したように、出発アルコール（Ｖ）をたとえばＫＨ，ＮａＨもしくはＫＯ）１のような強塩基により、たとえばＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような適する溶剤中で処理し、次いでたとえば沃化ヘキシルもしくは臭化アリルのようなアルキル−もしくはアルケニル−ハロゲン化物（Ｘ目−ａ）で処理して対応のアルキル−もしくはアルケニル−エーテル生成物（ｘ　ｉｉｉ　−ａ　）を生成させることができる。ＤＭＳＯにおけるＫＯＨおよびＤＭＦにおけるＫＭの使用が好適である。

反応図式３さらに反応図式３に示したように、アリールエーテルおよびヘテロアリールエーテル生成物（ｘ　ｉｉｉ　−ｂ　）は、ステロイドアルコール出発物質をたとえばｐ−ニトロフルオロベンゼン、ｐ−シアノフルオロベンゼンもしくは３−フルオロピリジンのようなフルオロアリールもしくはフルオロヘテロアリール化合物（ｘｉｉ−ｂ）とＫＨＳＮａＨもしくはＫＯＨとで、たとえばＤＭＦもしくはＤＭＳＯのような適する溶剤中で処理して作成スルコトカテキ、ＫＨ／ＤＭＦおよびＫＯＨ／ＤＭＳＯが好適である。

或いは、式（ｘ　ｉｉｉ　−ｂ　）のアリールエーテルおよびヘテロアリールエーテル生成物は、ステロイドアルコール出発物質を未置換もしくは置換ヒドロキシアリールもしくはヒドロキシへテロアリール化合物（たとえばフェノールもしくは４−ヒドロキシビフェニル）とトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（Ｄ　Ｅ　Ａ　Ｄ）とで処理して作成することができる。

この方法の場合、エーテル生成物は１７−位置に立体化学を有し、これは式（ｉ）にてＹが−ＯＨである出発アルコールについては反対である。たとえば、この手順を用いれば４−メチル−１７α−フェノキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オンが、１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オンおよびフェノールからの生成物である。

ヘテロアリールエーテル生成物を当業界で周知された方法により、たとえばＭｅＯＨのような適する溶剤におけるたとえば炭素上のパラジウムもしくは白金のような触媒の存在下での水素化により還元して、Ｒ４が飽和複素環である式ｉの化合物を得ることができる。

ミノ塩酸塩誘導体（Ｘ　Ｖ）を当業者に周知された方法により適する無水物試薬で処理して作成することができる。反応図式４におけるｒＲ’　Ｊは複素環とするこ七ができ、「Ａ」は式！の化合物の一般的説明に規定した通りであり、或いは−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−Ｑ　［ここで記号ｒｑＪおよびｒＱＪは式■の化合物の一般的説明にて規定した通りである］とすることができる。或いは、式（ｘｖｉ）［式中、Ｒは−（ＣＨ２）。

−Ｃｏ−Ｑである］の化合物は、化合物（ｘ　ｖ）を式の無水物および塩基（たとえばピリジン）で処理して、式（ｘｖｉ）［式中、Ｒは−（ＣＨ２）　ｑＣＯＯＨテある］の中間化合物を作成し、次いでこの中間体の酸からアミドおよびエステルに誘導して製造することができる。化合物（ＸＶ）は、Ｒｃが−ＮＯ２である化合物（ｉｉｉ）のニドａ基を当業界で周知された一般的技術により、たとえばＰｔＯ２のような触媒の存在下における水素化およびたとえばＭＣＩのような酸での処理により作成される。Ｒ（が−Ｎ　Ｏ２である化合物（ｉｉｉ）は、アリールエーテルを作成すべく上記した方法により作成することができる。

下記反応図式４に同様に示したように、Ｒが−ＣＮである化合物（ｉｉｉ）のシアノ基は、当業界で周知される方法によりたとえばＨ２Ｏ２およびたとえばＮａＯＨのような塩基での処理により加水分解して、化合物（ｘｗｉ）を得ることができる。

式（ＸＶ１）の第一アミドを当業界で周知された方法により、たとえば沃化メチルによりアルキル化して第二もしくは第三アミド誘導体を作成することができる。

反応図式４当業者に周知された方法を用いることにより、化合物（ｘ　ｖ）のジアゾニウム塩はＨＳＯ３または亜硝酸アルキルでの化合物（ｘ　ｖ）の処理により作成することができる。得られるジアゾニウム塩をジアゾニウム部分を置換する各種の反応に中間体として使用し、他の置換アリールエーテル誘導体を作成することができる。たとえば、ジアゾニウム塩部分をハロ、−ＣＮ、−ＯＨもしくはアルコキシ基で当業者に周知された一般的方法により置換することができる。或いは、ジアゾニウム部分を水素で置換して未置換アリールエーテル誘導体を生成させることもできる。

本発明の他の好適具体例は１７−位置にエーテル部分を有することを特徴とする一連の化合物であって、反応図式５にしたがい合成することができる。

反応図式５或いは本発明のエーテルは、先ず最初に適する非アザステロイドの所望の位置に所望のエーテルおよびチオエーテル基を作成し、次いでＡ環を開環させ、次いで所望の４−アザステロイドまで閉環して得ることもできる。たとえば、２０−アルコキシ−置換ブレダン−４−エン−３−オンを過マンガン酸塩−過沃素酸塩で対応の５ｅｃｏ−酸まで酸化し、次いでこれを適するアミンと反応させて、得られた４−アザ−５−エンステロイドを還元し、所望の２０−エーテル置換−５α −４−アザプレグナン−３−オンを得ることができる。

したがって本発明は特にアンドロゲン性脱毛症、尋常性座癒、脂漏および女性粗毛症、良性前立腺肥大症、前立腺炎、前立腺癌の予防および／または処置に関し、本発明の新規な化合物の経口、非経口もしくは局部投与による処置方法を提供する。

したがって本発明は、本発明の新規な処置方法に使用するための適する局部的、経口的および非経口的医薬組成物をも提供する。

たとえば良性前立腺肥大症、前立腺炎および前立腺癌、並びに過アンドロゲン症状の処置に使用するための活性成分として本発明の化合物を含有する組成物は、たとえば錠剤、カプセル、溶液もしくは懸濁液の形態での経口投与または注射によるような全身的投与のための慣用のベヒクルにおける広範な種類の治療投与形態物で投与することができる。これら物質の１日投与量は成人１人当り毎日０．５〜１．０００ｍｇの広範囲にて変化することができる。これら組成物は好ましくは、処置すべき、患者に対する投与量を症状に応じて調整すべく０．５ｍｇ、ｔ。

Ｑｍｇ、２．　５ｍｇ、５．　０ｍｇ、１０．　０ｍｇ、１５．　０ｍｇ、２５．０ｍｇおよび５０．Ｑｍｇの活性成分を含有する秤量錠剤として提供される。

薬物の有効量は一般に体重１ｋｇ当り毎日的０．００２ｍｇ〜約５０ｍｇの投与量で供給される。

好ましくは、この範囲は体重１ｋｇ当り毎日的０．０１〜７ｍｇの範囲である。

これら投与量は、この物質の毒性発現量よりも充分低い。本発明の物質を含有するカプセルは、本発明の活性化合物を乳糖およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、澱粉、タルクもしくは他のキャリヤと混合し、この混合物をゼラチンカプセルに入れて作成することができる。

錠剤は、活性成分をたとえば燐酸カルシウム、乳糖、コーンスターチもしくはステアリン酸マグネシウムのような慣用の錠剤化成分と混合して作成することができる。適当に着香した懸濁剤もしくは分散剤、たとえば合成および天然ガム、たとえばトラガカントガム、アカシアゴム、メチルセルロースなどにおける液体型とする。用いうる他の分散剤はグリセリンなどを包含する。非経口投与には、無菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈投与が望ましい場合は、一般に適する保存料を含有する等強性製剤を用いる。

アンドロゲン性脱毛症、尋常性座癒、脂漏、女性粗毛症の処置には、本発明の化合物を薬理学上許容しうる局部投与に適したキャリヤと組合せた活性化合物からなる医薬組成物として投与する。非経口投与もしくは経口投与も用いつる。これら局部医薬組成物は、皮膚に施すのに適したクリーム、軟膏、ゲルまたはエアロゾル組成物とすることができる。本発明の化合物を含有するこれら局部医薬組成物は一般に、約０．１〜１５％、好ましくは約９５％のベヒクルと混合して約５％の活性化合物を含む。

以下、本発明の範囲および概念を限定するものでないが、実施例により本発明を例示する。

示したＲｆ値は標準的な薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣもしくはｔｌｃ）Ｓｉゲルプレートで行い、各実施例で示したような溶出溶剤系を用いた。

高速原子衝突（Ｆ　Ａ　Ｂ）および電子衝撃（Ｅｌ）質量スペクトル（ＭＳ）値を分子イオンピークとして示すと共に、分子量（ｍｙ）、分子量プラス１原子質量単位または分子量プラス２原子質量単位であるＭ、ＭＨもしくはＭＨ’＋として示す。

＋　＋１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは２００もしくは４００ＭＨｚにて測定し、実施例の末尾に各化合物に個有のプロトン値として示す。

実施例１　・１７−（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造無水塩化メチレン（８ｍｌ）における１７−ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（０，０９６ｇ、０．３ｍＭ）とジフェニルジアゾメタン（０，２５ｇ、１．２８ｍＭ）との溶液に、水浴温度ニテ三弗化硼素エーテル化物（０，０５ｍ１）を３分間かけて滴下した。

この混合物を低温にてさらに２５分間、次いで室温にて２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで分岐漏斗に移し、水洗し、脱水し、次いで塩化メチレンを減圧除去した。このようにして得られた残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出剤として酢酸エチル）により、標記化合物を白色ワックス状固体として得た。質量スペクトル（ＭＳ）Ｍ　、Ｃ３゜Ｈ４３Ｎ　Ｏ２につき計算、ｍｗ＝４８５．７１；実測値ｍ　／　ｅ１７−（カルボエトキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造実施例１に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いたジフェニルジアゾメタンの代わりにジアゾ酢酸エチルを＋用いて標記化合物を得た。ＭＳ　Ｍ　、Ｃ，４Ｈ，、Ｎｏ４につき計算、ｍｗ＝４０５．５８；実測値ｍ／ｅ４０５゜実施例３１７−（カルボベンジルオキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造実施例１に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いたジフェニルジアゾメタンの代わりにジアゾ酢酸ベンジル条を用いて標記化合物を得た。Ｍ　Ｓ　Ｍ　ＨＳＣＨＨｐｌＮ　Ｏ４につき計算、＋１ｗ＝４６７゜６６；実測値ｍ／ｅ　４６８゜実施例４（ａ）２０　（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３ −オンおよび（ｂ）２０−（メトキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オンの製造実施例１に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、実施例１で用いた対応のステロイドアルコールおよびジアゾ化合物の代わりに、２０− （ヒドロキシメチル）−４−メチル−５ａ−４−アザプレグナン−３−オンおよびジアゾメタンを用いて標記化合物（ａ）を白色固体として得た。ＭＳ　Ｍ＋、Ｃ，。

Ｈ３１Ｎ　Ｏ！につき計算、ｍｗ＝３６１．５７；実測値ｍ　／　Ｃ３６１゜実施例１に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いたステロイドアルコールおよびジアゾ化合物の代わりに、２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α −４−アザプレグナン−３−オンおよびジアゾメタンを用いて標記化合物（ｂ）を得た。

Ｍ　Ｓ　Ｍ　１Ｃ２２Ｈ３７Ｎ　Ｏ２につき計算、ｍ　Ｗ　＝　３４７　、　５４　；実測値ｍ／ｅ　３４７゜実施例５１７−メドキシメチルー４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造実施例４に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いたステロイドの代わりに、１７−ヒドロキシメチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンを用いて標記化合物を得た。ＭＳ　Ｍ　、Ｃ２，Ｈ３５Ｎｏ２につき計算、ｍ　ｗ　＝３３３．５３；実測値ｍ／ｅ　３３３゜１７−（エチルチオメチル）−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造１７−ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンのメシレート（ピリジンを含む塩化メチレン中で室温にてアルコールと塩化メタンスルホニルとから作成）（０，０５ｇ、０．１２５ｍＭ）を、ナトリウムチオエトキシド（０，１２１ｇ１１．４４ｍＭ）と共に窒素雰囲気下で無水１．２ −ジメトキシエタン中で７３時間加熱した。溶剤を減圧除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、水洗し、次いで脱水した。塩化メチレンを濃縮して得られた残留物をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、溶出剤として酢酸エチル）にかけて、標記化合物を白色ワックス状固体として得た。ＭＳ＋ＭＨ５Ｃ２２Ｈ３７ＮＯ５につき計算、ｍｗ＝３６３．６０；実測値ｍ／ｅ　３６４゜実施例７１７−カルポキシメトキシメチルー４−メチル−５α−４−アザアントロスタン −３−オンの製造ＮａＯＨの水性−メタノール性溶液を用いる１７−（カルボエトキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの加水分解により標記化合物を得た。さらに標記化合物は、炭素上のパラジウム触媒を用いて水素により１７−（カルボベンジルオキシ−メトキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オンを還元することによっても得られた。Ｍ　Ｓ　Ｍ　Ｈ１Ｃ２２Ｈ３５Ｎ　Ｏ４につき計算、ｍｗ＝３７７；実測値ｍ／ｅ３７８゜実権例８（ａ）２０−（ジフェニルメトキシ）−４−メチル−５α−４＝アザプレグナン −３−オン、および（ｂ）２０−　（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オンの製造式２の次の化合物を実施例１に記載したと実質的に同じ手順により作成したが、ただしそこで用いた１７−ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの代わりに下記する４−アザプレグナン−３−オン出発物質を用いた：（ａ）２０−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザプレグＷ＝４９９．７２；実測値ｍ／ｅ　４９９；および（ｂ）２０−ヒドロキシメチル−４−メチル− ５α−４−７ザブレグナンー３−オン；　Ｍ　Ｓ　Ｍ　、ＩＣ３ＳＨ４７Ｎ　Ｏ２につき計算、ｍｗ＝５１３．７６；実測値ｍ／ｅ５１３゜実施例９（ａ）２０−（エチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン− ３−オン、（ｂ）２０−　（イソプロピルチオメチル）−４−メチル−５ａ−４−メチル− ５α−４−アザプレグナン−３−オンおよび（ｃ）１７α−チオフェノキシ−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造実施例６に記載したと実質的に同じ手順を用い、そこで用いた４−アザアントロスタン−３−オンおよびチオエトキシド出発物質の代わりに下記する出発物質を用いて標記化合物を得たが、ただし標記化合物（Ｃ）を製造するにはＣｌ−１２Ｃ１２の代わりにＤＭＦを用い、反応を１７０〜１７３℃まで３時間加熱した：（ａ）２０−ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３− オンおよびＮａ”ＳＣＨ−；ＭＳ　ＭＨ１、Ｃ２４Ｈ４１Ｎ　ＯＳにつき計算、ｍｗ＝３９１．６６；実測値ｍ／ｅ　３９３；（ｂ）２０〜ヒドロキシメチル−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３− オンおよびＮａ　５ＣＨＩ：ＣＨ）　−；ＭＳ　ＭＨ、Ｃ２５Ｈ４３ＮＯ３Ｉ：っき計算、ｍｗ＝４０５．６８；実測値ｍ／ｅ　４０６；および（ｃ）１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロア、タン−３ −オンおよびＫ　ＳＣＨ−０ｍ、ｐ、１８１７β−（４−ニトロフェノキシ）− ４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造ＤＭＦ　（１５ｍ　ｌ）における１７β〜ヒドロキシ−４−メチル−５α−４− アザアントロスタン−３−オン（１，０７ｇ。

３．５ミリモル）とｐ−ニトロフルオロベンゼン（２，０ｍｌ、１８ミリモル）との撹拌溶液に、Ｎ２下で９５％ＮａＨ（１８０ｍｇ、７ミリモル）を２回に分けて１０分間で添加した。この混合物を室温にて３時間撹拌し、氷（５０ｇ）および水（５０ミリ）ｌ：注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２　（３０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。溶剤の除去により粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムにより１：１の酢酸エチル−ＣＨ２Ｃ１２で溶出させることにより精製して所望の標記生成物を得た。Ｍ、９．１８３〜１８４℃（ＣＨ２Ｃ１２−へキサンから再結晶化）。

実施例１１下記する１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン、すなわち下式の化合物７を用いて実施例１０に記載したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いたｐ−ニトロフルオロベンゼンの代わりに化合物８を用いると共に反応を示した温度で行って、弐１１ａ〜ｌｉｅに定義した式９の生成物を作成した；Ａ「　温度（’Ｃ）式１１ｆ〜ｌｌｈに定義する式９の以下の生成物は、上記したと実質的に同じ手順を用いて作成したが、ただしＮａＨ／ＤＭＦの代わりにｌｌｆについてはＫＯＨ／ＤＭＦを用い、またｌ１ｇ〜ｌｌｈについてはＫＯＨ／ＤＭＳＯを使用し、さらに反応物を室温にて３時間でなく７０〜８０℃にて約２０時間撹拌した。

Ａ「１７β−（４−アミノフェノキシ）−４−メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン塩酸塩の製造ＭｅＯＨ（７０ミリ）における１７β−（４−ニトロフェノキシ）−４−メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン（９３８ｍｇ、　２．２ミリモル）をＰｔＯ２（４００ｍｇ）の存在下に４Ｑｐｓ　ｉにて９０分間にわたり水素化した。得られた混合物に無水エタノール（４ｍｌ）における５％濃度のＨＣｌをＮ２下で添加し、次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、減圧乾燥させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンで粉層して標記生成物（ｍ、ｐ、３０７〜３１０℃）を得た。

実施例１３１７β−（４−アセタミドフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造ＣＭ　ＣＩ２　（１００μｌ）における１７β−（４− アミノフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン塩酸塩（７ｍ　ｇ）に無水酢酸（３０μｍ）を添加し、次いでピリジン（５０μｍ）を添加した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルプレートにより精製し、５％Ｍ　ｅ　ＯＨ−Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃで展開させ（Ｒｆ＝０．３）、標記生成物（ｍ、ｐ、３４０”Ｃ）を得た。

実施例１４１７β−（４−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造無水エタノール（０，８０ｍ１）およびＴＨＦ　（０，４０ｍ１）における１７β−（４−シアノフェノキシ）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン（１０２ｍｇ。

０．２５ミリモル）の溶液に３０％Ｈ２０２（０，２０ｍ　ｌ）を添加し、次いで５Ｎ　ＮａＯＨ（０，１２ｍ１）を滴下した。

得られた混合物を４８〜５０℃にて５時間撹拌し、残留物まで濃縮した。この残留物を塩化メチレンに溶解させ、調製用シリカゲルプレート（Ｒｆ＝０．３；１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記生成物（ｍ、ｐ、３１３〜３１５℃）を（ａ）１７β−フェノキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、（ｂ）１７α−７二ノキシー４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３− オン、および（Ｃ）１７α−（４−ビフェニルオキシ）−４−メチル−５ａ−４−７ザアンドロスタンー３−オンの製造濃Ｈ２Ｓｏ４−９５％ＥｔＯＨ（８０ｍｌ、１　：　４ｖ／ｖ）における１７β −（４−アミノフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３ −オン塩酸塩（４９ｍｇ）の混合物に、５〜１０℃にて９５％ＥｔＯＨ（０，７５ｍ１）と氷（０，２５ｇ）とを撹拌しながら添加した。５℃のこの懸濁物に、Ｈ２０（２１、５ｕ　Ｉ　）におけるＮａＮＯ２（１２，５ｍｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。５℃にて１時間撹拌した後、さらに９５％ＥｔＯＨ（１，０ｍ１）を添加Ｌ、反応物を５℃で２０分間撹拌して溶解度およびジアゾ化過程を増大させた。この混合物にエーテル洗浄された青銅（５ｍｇ）を添加し、混合物を５分間にわたり加熱還流させた。次いで混合物をシリカゲルプレートで精製し、ＥｔＯＡｃで展開（Ｒｆ＝０゜２５、ＥｔＯＡｃ）させて標記化合物（ａ）（ｍ、ｐ、１６９゜５〜１７１℃）を得た。

１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（６１ｍｇ、０．２０ミリモル）とフェノール（５７，４ｍｇ、０．６０ミリモル）とＰｈ５Ｐ　（６８ｍｇ。

０．２６ミリモル）とＤＥＡＤ　（４３μｍ、０．２６ミリモル）とを乾燥Ｔ　ＨＦ　（１、０ｍ　ｌ　）中で試験管内にてＮ２下に合し、混合物を８０℃まで加熱することにより、標記生成物（ｂ）を作成した。２時間後、ＴＬＣは約３〜５％の出発物質が反応混合物中に残留することを示した。この混合物を調製用ＴＬＣによりシリカゲルプレート（１５００μ）で精製し、先ず最初に４％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｌ　２で展開させ、次いで乾燥した後に３３％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣＩ　２で展開して粗生成物（ｂ）を得また。この粗製物質を調製用ＴＬＣにより再精製し、それぞれ別のシリカゲルプレート（１０００μ）をＥｔＯＡｃで展開させた。生成物は両プレートから得られ、５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉層して標記化合物（ｂ）を得た。

標記生成物（ｂ）の製造につき記載したと実質的に同じ手順を用いて標記生成物（Ｃ）を作成したが、ただしそこで用いたフェノールの代わりに４−ヒドロキシビフェニルを用いた。

Ｒｆ＝０．３、ＥｔＯＡｃ；ｍ、ｐ、２１９〜２２２℃。

実施例１６１７β−へキシルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造ＤＭＳＯ（３ｍｌ）における１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（１０２ｍｇ。

０．３３６ミリモル）の溶液に、粉末化ＫＯＨ（３００ｍｇ）に続き沃化ｎ−ヘキシル（４００μｍ）を添加した。反応混合物を１晩撹拌した後、反応物を水で希釈すると共に酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、次いでブラインで洗浄し、さらに脱水しくＭ　ｇ　ｓ　Ｏ４）　、次いで減圧濃縮した。次いで残留物を調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得、これを　’ＨＮＭＨにより構造確認した。

ＫＯＨ／ＤＭＳＯを用いて上記と実質的に同じ手順を用いたが、ただしそこで用いたステロイドおよび沃化ｎ−ヘキシルの代わりに下記する化合物１ｏおよび１１をそれぞれ用い、次の式１２の生成物を１６ａ〜１６ｆに規定したように作成した：１６ｂ）　−１−（ＣＨ２）１０Ｑ（３Ｉ結合　−Ｈ［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸の製造ＩＮＡ＋テストステロン−５ｅｃｏ−酸エチルエステルの製造テストステロン− ８ｅＣＯ−酸（２４，０ｇ）およびトルエンスルホン酸−水塩（０，５ｇ）を無水エタノール中で３時間にわたり還流させた。溶剤を除去して粗エチルエステルを得、これを精製することなく工程（Ｂ）に使用した。

１里１：　［テストステロン−５ｅｃｏ−酸−１７β−イル］オキシ酢酸ジエチルエステルの製造塩化メチレン（２００ｍｌ）におけるエチルエステル（１９ｇ、工程Ａから）に、５時間かけて塩化メチレン（４０ｍｌ）におけるジアゾ酢酸エチル（７，６ｍ１）の溶液を添加し、固体の二酢駿ロジウムニ量体（４０ｍｇ）を１ｏ回に分けて５時間で添加し、所望の生成物まで約５０％変換させた。この混合物を残留物まで濃縮し、これを２回のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して液体の標記化合物を得た。

１１１Ｃ：［テストステロン−８ｅｅＯ−酸−１７β−イル］オキシ酢駿の製造メタノール（２１０ｍｌ）およびＴＨＦ　（２１０ｍｌ）におけるジエチルエステル（１０，０ｇ、工程Ｂから）に、３０分間かけて５Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を滴下した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレンで抽出して非酸不純物を除去した。水溶液を６ｇＭＣＩによりｐＨ２まで酸性化させ、ＣｔｌＣ１２で抽出した。

有機層を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、さらに濃縮して標記二酸を氷酢酸（５２ｍｌ）および塩化メチレン（１６ｍ　ｌ）における二酸（６，０ｇ、工程Ｃから）に、酢酸アンモニウム（６゜４ｇ）を添加した。この混合物を１２２〜１２５℃にて３時間加熱し、次いで１７ｍ１の蒸留液を留去した。この反応溶液を８０℃にて撹拌すると共に脱イオン水（７０ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を６０〜７０℃にて１５分間、室温にて１５分間および０℃にて３０分間撹拌した。固体の生成物を集め、乾燥させた。

ＩｆｌＥ：［５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸の製造氷酢酸（２００ｍｌ）および酸化白金（１，０ｇ）における不飽和酸（３，２ｇ、工程りから）を、６０’ｌ：１．：テ４０　ｐ　ｓ　ｉ下で２４時間にわたり水素化した。この混合物をセライトのバッドで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。

残留物を塩化メチレン中の５％Ｍ　ｅ　ＯＨから再結晶化させて標記酸を得た。

実施例１８（ａ）［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ −（４−７セチル軸）アセタミド、（ｂ）１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）カルバモイル］−５α− ４−アザアントロスタン−３−オン、および（ｃ）［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イルコ姦オキシーＮ−フェニルーアセタミドの製造塩化メチレン（５０ｍｌ）における［５α−４−アザアントロスタン−３−オン− １７β−イル］オキシ酢酸（２８０ｍｇ）および４−アミノアセトフェノン（２００ｍｇ）の混合物に、ＤＣＣ（５００ｍｇ）およびＤＭＡＰ　Ｃ４０ｍｇ）を添加した。

この混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を残留物まで濃縮し、これを調製用薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）により３枚のシリカゲルプレート（１０００μ）で精製し、ＥｔＯＡｃにおける５、５％ＭｅＯＨで２０展開して標記アセタミド（ａ）（Ｒｆ＝０．３３　；ｍ、ｐ、２５２〜２５４℃ ）と標記カルバメート（ｂ）ＣＲｔ−ｏ、５１）とを得実質的に同じ手順を用いたが、４−アミノアセトフェノンの代わりにアニリンを用いて標記アセタミド（ｅ）（ｍ、　ｐ。

２６３〜２６５℃）および標記カルバメート（ｂ）を得た。

実施例１９（ａ）［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ −（４−ｔ−ブチルフェニル）アセタミドおよび（ｂ）１７β−メチレンオキシ −［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］ −５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造ＤＭＦ　（３ｍｌ）および塩化メチレン（３ｍｌ）における［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸（９０ｍｇ）および４−ｔ−ブチルアニリン（８０ｍｇ）の混合物に、ＤＩＣ（１００ｍｇ）およびＤＭＡ　Ｐ（１５ｍｇ）を添加した。この混合物を室温にて１８時間撹拌し、氷水上に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレンで抽出し、次いで脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。溶剤を除去して粗生成物を得、これを調製用ＴＬＣにより３枚のシリカゲルプレート（１０００ｇ）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２における２→５％Ｍｅ０Ｈで約５回展開させて標記アミド（ａ）（高い方のＲｆ　；ｍｐ、２６６〜２６８℃）およびカルバメー）（ｂ）（低い方のＲｆ　；ｍｐ、１３３〜１３７℃）を得た。

実施例２０５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イルオキシ−Ｎ−［４−１ ’　（Ｒ３）−ヒドロキシエチルフェニル］アセタミドの製造メタノール（５ｍｌ）における［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）−７セタミド（２０ｍｇ）に、１０〜１５℃にてＮａ　ＢＩ３　（１８ｍｇ）を少しずつ１０分間かけて添加した。

この混合物を低湿にて６０分間撹拌し、２枚のシリカゲルプレート（１０００μ ）を用いて精製し、ＣＨ２Ｃｌ、における９％Ｍ　ｅ　ＯＨで展開させて標記化合物（Ｒｆ＝０．４１；ｍｐ。

２８１〜２８３℃）を得た。

実施例２１［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］リルオキシー４− アザアンドロスト−１５−エン−３−オンの製造ピリジン（５ｍｌ）における１７β−１−ブチルジメチルシリルオキシ−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン（２ｇ）に、５〜１０℃にて、ＣＨ，Ｃ１２（１０ｍｌ）における塩化ベンゾイル（２ｍｌ）を滴下した。添加の後、混合物を６０℃にて３時間撹拌し、氷水上に注ぎ入れた。この混合物を塩化メチレンで抽出し、脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。溶剤を除去して粗生成物を得、これをＣＨＣ１２−ヘキサンから再結晶化させて標記生成物を得た。

互１１Ｂ：４−Ｎ−ベンゾイル−１７β−ヒドロキシ−４−アザアンドロスト− ５−エン−３−オンの製造ポリエチレン瓶内のＴＨＦ　（８０ｍｌ）における上記工程Ａの生成物（２，０ｇ）に弗化水素酸（２，０ｍ１）を滴下した。

この混合物を反応が完結するまで室温にて撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で僅かにアルカリ性となるまで中和した。混合物を濃縮し、塩化メチレンで抽出した。有機層を脱水しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、次いで濃縮して残留物を得、これを７ラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製し、ヘキサン中の４０→５０％ＥｔＯＡｃで溶出させて標記生成物を得た。

ＩＩＣ：　［４−Ｎ−ベンゾイル−４−７ザアンドロストー５−エン−３−オン −１７β−イル］オキシ酢酸エチルエステルの製造塩化メチレン（６，５ｍ、Ｉ）における上記工程Ｂからのアルコール生成物およびジアゾ酢酸エチル（０，５ｍ１）に、二酢酸ロジウムニ量体（１５ｍｇ）を間歇的に２時間かけて添加した。この混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を調製用ＴＬＣにより２枚のシリカゲルプレー）（２０００μ ）を用いて精製し、ヘキサン中の４ｏ％ＥｔＯＡｃで展開させて標記化合物（Ｒｆ＝０．３３）を得た。

至ｆ！！Ｄ：［４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチルエステルの製造ＣＨ２Ｃｌ　２（２，０ｍ１）における上記工程Ｃの生成物（９０ｍｇ）に、ヒドラジン水和物（０，２ｍ　ｌ）を添加した。混合物を数分間振とうし、２枚のシリカゲルプレート（１５００μ）を用いる調製用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃで展開させて標記生成物（Ｒｆ＝０．５４）を得た。

ＩＰＪＥ：　Ｃ３ａ−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチルの製造氷酢酸（２ｍｌ）における上記工程りの生成物および酸化白金（３５ｍｇ）を、４０ｐｓ　ｉにて２２．５時間にわたり水素化した。この混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１枚のシリカゲルプレート（１０００ μ）を用いる調製用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯ／ｃで展開させて標記生成物（Ｒｆ＝０．２２；ｍｐ、１７０〜１７２℃）を得た。

［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチルの製造塩化メチレン（５０ｍｌ）における１７β−ヒドロキシ−４ −メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（２，３７ｇ、７．７５ミリモル）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（５，５ｇ、４８ミリモル）と二酢酸ロジウムニ量体（５０ｍｇ）とを間歇的に少しずつ６０時間かけて添加し、生成物まで約３５％の変換率を得た。この混合物をフラッシュシリカゲルカラムに通過させ、ＣＨ２Ｃｌ２における１、５％ＭｅＯＨで溶出させて半精製された生成物を得、これをさらにフラッシュシリカゲルカラムで再精製し、ヘキサン中の６０→ ９５％ＥｔＯＡｃで溶出させて標記生成物（Ｒｆ＝０．３／ＥｔＯＡｃ、ｍｐ、３９〜４１℃）を得た。

実施例２３［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸の製造ＴＨＦ　（１０ｍ　ｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）における［４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル（２７５ｍｇ）に、Ｎ２下で２ＮＮａＯＨ（３，０ｍ１）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。水性残留物をＣＨ２Ｃｌ、にて抽出し、次いで水層を３．０ＮＨＣＩ（約２．１ｍ１）でｐＨ２まで酸性化させ、ＣＨ２Ｃｌ、で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。溶剤を除去し、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させて標記化合物（ｍｐ、１８０．５〜１８４℃）を得た。

実施例２４（ａ）［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチルおよび（ｂ）［５α−４−アザアントロスタン− ３−オン−１７β−イル］ＣＨ２Ｃｌ２　（０，２ｍ１）における［４−メチル −５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸（３，５ｍｇ）に、Ｎ２下でジフェニルジアゾメタン（約２０ｍｇ）を少しずつ１５分間かけて添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いでさらにジフェニルジアゾメタン（約５ｍｇ）を添加し、反応物を１晩撹拌した。混合物をシリカゲルプレート（１０００μ）上での調製用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃで展開させて［４−メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチル（Ｒｆ＝０．４／ＥｔＯＡｃ）を得た。

上記と実質的に同じ手順を用いたが、そこで用いた出発酸の代わりに［５α−４ −アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸を用いて、［５α −４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチルを（ａ）［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β −イル］オキシ−Ｎ−（３，４−ジクロルベンジル）−アセタミドおよび（ｂ）［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシーＮ−フェニルアセタミドの製造［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル（３０ｍｇ、約り０％純度）および３．４−ジクロルベンジルアミン（０，３ｍ１）を、−緒にＮ２下で１７２℃にて１８時間加熱した。この混合物をシリカゲルプレート（２０００μ）上で調製用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃで展開させて粗ジクロルベンジルアセタミド化合物を得た。この粗生成物をＣＨ，ＣＩ２に溶解し、濾過し、次いで溶剤を減圧除去し、さらに残留物をシリカゲルプレート（５００μ）上の調製用ＴＬＣで再精製してジクロルベンジル　＋アセタミドの標記生成物（ａ）を得た。Ｍ　Ｓ　Ｍ　１Ｃ！　ａ　Ｈ！　ＩＣｌ２Ｎ２０３につき計算、ＭＷ−５２１，５３；実測値ｍ／ｅ　５２０、５２１、５２２゜上記したと実質的に同じ手順を用いたが、そこで使用したアミンの代わりにアニリンを用いると共に１８時間でなく約８１時間にわたり混合物を撹拌して、フェニルアセタミドの標記生成物（ｂ）を得た（Ｒｆ＝０．４．６：７のアセトン：ＥｔＯＡｃ；ｍｐ、２２１〜２２３℃）。

混合無水物法による［５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミドの製造乾燥ＴＨＦ　（８０ｍｌ）における［５α−４−アザアントロスタン−３−オン −１７β−イル］オキシ酢酸（ｔ７ｓｍｇ）とＮ−メチルモルホリン（６０μｍ）との混合物を、室温にて３０分間撹拌し、次いでＮ２下にて一２０℃まで冷却した。この混合物にクロル蟻酸イソブチル（７５ｍｌ）を５分間かけて滴下し、 −２０℃にて２０分間撹拌し、次いでＴ）（Ｆ　（３ｍｌ）における４−アミノ −アセトフェノン（１００ｍｇ）の溶液を滴下した。この混合物を一２０℃にて３０分間撹拌し、次いで室温にて１晩撹拌した。混合物を濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製し、ＥｔＯＡｃ中の１１％Ｍ　ｅ　ＯＨで展開させて標記生成物を得た。

実施例２７（ａ）４−メチル−１７α−フェニルスルホニル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンおよび（ｂ）４−メチル−１７α−フェニルスルフィニル−５α− ４−アザアントロスタン−ＣＨ２Ｃ１２（５ｍｌ）における１７α−チオフェノキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（６５ｍｇ）に、ＣＩ　ＣＩ　２　（１ｍ　ｌ）におけるＭＣＰＢＡ　（５３ｍｇ）の溶液を滴下した。この混合物を室温にて１時間撹拌し、２枚のシリカゲルプレート（２０００μ）を用いる調整ＴＬＣノ精製ニカケ、ＥｔＯＡＣ１？２回展開し？、（Ｒｆ＝０．３９　；０．１８；０．１１／ＥｔＯＡｃｘ２）。調製用ＴＬＣによる再精製は標記スルホン（ａ）（Ｒｆ＝０．４４／ＥｔＯＡｃｘ２；ｍｐ、２６５〜２６８℃）および標記スルホキシド（ｂ）異性体ａ　（Ｒｆ＝０．１９／ＥｔＯＡｃＸ２；ｍｐ。

１８０〜１８１．５℃）およびスルホキシド（ｂ）異性体ｂ（Ｒｆ＝０．１２／ＥｔＯＡｃｘ２；ｍｐ、１９９〜２０１℃）（ａ）１７β−（２−ピコリルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンおよび（ｂ）１７ β−ベンジルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３ＴＨＦ　（４ｍ　ｌ）における１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン（６１ｍｇ）に、９５％ＮａＨ（２０ｍｇ）および塩化２− ピコリル塩酸塩（８２ｍｇ）をＮ２下で添加した。この混合物を７０〜８０℃にて１８時間加熱した。混合物をシリカゲル調製用ＴＬＣにより精製して標記化合物（ａ）を得た（Ｒｆ＝０．２０／ＥｔＯＡｃｘ２；ｍｐ、１７１〜１７３℃）。

上記手順にて塩化２−ピコリルの代わりに臭化ベンジルを用いて標記ベンジルオキシ化合物（ｂ）を得た（Ｒｆ＝０．３９／ＥｔＯＡｃｘ２；ｍｌ）、１９８〜１９９℃）。

実施例２９（ａ）１７β−ジフェニルメトキシ−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、および（ｂ）１７β−ジフェニルメトキシ−５α−４−アザアンドロＴＨＦ　（１，５ｍ　ｌ）における１７β−ヒドロキシ−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン（２５ｍｇ）およびＢＦ３・・エーテル化物（２滴）の撹拌溶液に、間歇的にジフェニルジアゾメタン（５ｍｇｘ４）を添加した。シリカゲルプレートを用いる混合物の調製用ＴＬＣ精製にかけ、ＥｔＯＡｃで展開して標記化合物（ａ）を得た（Ｒｆ＝０．４／ＥｔＯＡｃ　；ｍｐ、７９〜８２℃）。

標記化合物（ａ）につき記載したと実質的に同じ手順を用いて標記化合物（ｂ）を作成したが、ただし出発物質としては１７β−ヒドロキシ−５α−４−アザアントロスタン−３−オンを使用した。

実施例３０（ａ）［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−７セチルフエニル）アセタミド、および（ｂ）１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロへキシル−カルバモイル）カルバモイル］−４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オンの製造ＣＨ２Ｃｌ２　（２，５ｍ１）における［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸（４３ｍｇ）およびアセチルアニリン（５０ｍｇ）に、ＤＣＣ（１５０ｍｇ）およびＤＭＡＰ　（５ｍｇ）を室温ニテ撹拌しながら１８時間かけて添加した。シリカゲル調製用ＴＬＣによる精製（Ｒｆ＝０．１５／ＥｔＯＡｃ）はｍｐ。

１７１．５〜１７３℃を有する標記化合物（ａ）および標記化合物（ｂ）（Ｒｆ＝０．２５／ＥｔＯＡｃ）を与えた。

実施例３１［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシアセタミドの製造［４−メチル−５α−４−アザアントロスタン−３−オン− １７β−イル］オキシ酢酸（４０ｍｇ）およびホルムアミド（０，８ｍ１）を、Ｎ２下で１７８〜１８０℃にて１８時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、氷水上に注ぎ入れた。

粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水した（　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）。

溶剤の除去により粗生成物を得、これを微量のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから再結晶化させて標記生成物（ｍｐ。

２２２〜２２５℃）を得た。

実施例３２ジメトキシシクロヘキサン（１０ｍｌ）におけるアザステロイド３２ａ　（２５０ｍｇ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加し、反応混合物を１４０”Ｃにて２時間加熱した。反応の温度を上昇させると共に、ジメトキシシクロヘキサンを４時間にわたり蒸留してゆっくり除去した。最終的に全ジメトキシシクロヘキサンを留去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液とブラインとで洗浄し、脱水し、次いで濃縮して化合物３２ｂを得た。

Ｍ　３１Ｃ２ｔ　８４３Ｎ　Ｏ２につき計算、４１３．６５；実測値４１３（Ｅｌ）。

実施例３３ＣＨ２Ｃ１２（２ｍｌ）におけるエノールエーテル３２ｂ（１５０ｍｇ）の溶液に、トリエチルシラン（４１８，６ｍｇ。

１０当量）を添加し、次いで徐々にトリフルオロ酢酸（Ｔ　Ｆ　Ａ）（２，０７ｇ）を滴下した。反応物を室温にて１晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液とブラインとで洗浄し、脱水し、次いで濃縮した。残留物を３０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２を溶剤として用いるシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物３３ａを得た。ＭＳ、Ｃ２□Ｈ４５Ｎ０２につき計算、４１５．６６；実測値４１５（Ｅｌ）。

本発明の範囲にはＸがＯＨ，ＮＨ２もしくはＳＣＨ，である４−Ｎ−Ｘ同族体も包含される。４−Ｎ−ＯＨおよび４−Ｎ−ＮＨ２誘導体は、刊行物［＋、　Ｍｌｄ、　Ｃｈｅｗ、　２９．２９Ｎ−２３１５（１９８５）、Ｒｓｓ＠５ｓｓｏ＊等。］に記載されたように、出発アントロスタンにつき５ｅｃｏ−酸の閉環でメチルアミンを用いる代わりにそれぞれヒドロキシルアミンもしくはヒドラリンを用いて作成することができる。さらに、飽和４−Ｎ−Ｈアントロスタンの陰イオン（ここで、陰イオンは水素化ナトリウムにより４−ＮＨ先駆体から生成する）と塩化メチルスルフェニルとの反応は、対応の４−Ｎ−３ＣＨ３誘導体を生成することができる。

したがって、４−Ｎ位置における置換基Ｒ３はＯＨ，ＮＨお７　０．６７、０．８９　４．０７　（−ＣＨ２０Ｃ１１２ＣＯＯＨ）８ａ　Ｏ，５６，０，８４５，２９（−０Ｃｉｉ（Ｐｈ）２８ｂ　Ｏ，６８，０，８８５，２８（−ＣＨ２０Ｃ１ｌ（Ｐｈ）２９ａ　０．６ｇ、　０．８８　１．２５　（−０１２ＳＯ１２ｑｉ３）９ｂ　Ｏ，６８，０，８８１，２４（−ＣＨ２Ｃ１２１．２７ＮＭＲデータ（続き）１　ｌｂ　Ｏ，９３，０，９９２，９４（−４−ＮＣ１１３）１１ｃ　Ｏ，９３，０，９７２，９５（−４−ＮＣ１ｉ３）１１ｄ　Ｏ，９１，０，９３２，９３（−４−ＮＣ１１３）１１ｅ　Ｏ，９１（６Ｈ）　２．９３　（−４−ＮＣ１１３）Ｉ　Ｉｆ　Ｏ，９１（６Ｈ）　２．９３　（−４−ＮＣ１１３）１１ｇ　０．９２　（６Ｈ）　２．９２　（−４−ＮＣ１１３）、１１ｈ　Ｏ，９１（６Ｈ）　２．２７　（Ｐｈ−Ｃ１１３）１２　０．９２．０．９４　２．９８　（− ４−ＮＣ１ｉ３）１３０．９２　（６Ｈ）　２．１５　（−ＮＨＣＯＣ１１３）１４　０．９１．０．９３　２．９３　（−４−ＮＣ１１３）１５α　０．９１．０．９３　２．９３　（−４−ＮＣｋｉ３）１５ｂ　Ｏ，８２，０，９２２，９５（−４−Ｎ（Ｊ１３）１５ｃ　Ｏ，８３，０，９１２，９４（−４−Ｎ（Ｊ１３）１６（標題）　０．７４．０．８７　２．９１　（−４−ＮＣ１１３）１６ａ　Ｏ，７６、０，８９２，９２（−４−ＮＣ１ｉ３）１６ｂ　０．７６、０．８９　２．９２　（−４−ＮＣ１１３）１６ｃ　Ｏ，７６、０，８８２，９２（−４−ＮＣＨ３）１６ｄ　Ｏ，８０，０，８８２，９２（−４−ＮＣ１ｉ３）１６ｅ　Ｏ，８０，１，１０３，１０（−４−Ｎ（Ｊ１３）１６ｆ　０．７８．１．１０　３．１０　（−４−ＮＣＩｉ３）１７、　工程Ａ　Ｏ，９４，１，１５１，２７（ｔ）　（−０ＣＨ２ＣＨ３）１７、工程Ｂ　Ｏ，８８，１，１４１，２７（ｔ）　（−０ＣＨ２Ｃ１１３）１．３０　（ｔ）　（−０ＣＨ２Ｃ１ｉ３）１７、工程ＣＯ，８９，１，１５４，１６（−０Ｃ１１２ＣＯＯＨ）１７、工程Ｄ　Ｏ，８６，１，１０４，１２（ｄｄ）　（−０ＣＩセＣ００Ｈ）１７、工程Ｅ　Ｏ，８２，０，９０４，１１（ｄｄ）　（−０Ｃ１ｉ２ＣＯＯＨ）１８ａ　Ｏ，８９，０，９４２，６０（−ＣＯＣＨ３）１８ｂ　Ｏ，８１，０，９１１８ｃ　Ｏ，８６，０，９２１９ａ　Ｏ，８６，０，９３１，３１（−Ｃ（Ｃ１１３）３）１９ｂ　Ｏ，８２，０，９２１２２（ｄ）　（−ＣＨ（Ｃ１１３）２）１．４４　（ｄ）　（−ＣＨ（Ｃ！１３）２）２１、工程Ａ　０．８７，１．３１　０．９１（−Ｃ（Ｃ１１３）３）２１、工程Ｂ　Ｏ，８０，１，３０２１、ｌｉ　ＣＯ，８５，１，３０４，０９（−０Ｃ１１２ＣＯ２Ｅｔ）本発明の新規な化合物は、限定はしないが以下の化合物をも包含する。これら化合物は、適する出発物室を用いて下記の実施例における手順に準拠して作成することができる。

実施例番号：１６：４−メチル−１７−（３−メチルブチルオキシメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１６：４−メチル−２０−（３−メチルブチルオキシメチル）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、１８：４−メチル−１７− （Ｎ−フェニルカルボキサミドメトキシメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１０：４−メチル−１７−（ｐ−ニトロフェノキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアントロスタン−３−オン、１７−（ｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシメチル）−４−メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン、９：２４−（イソプロピルチオ）−４−メチル−５α−４＝アザコラン−３−オン、４−メチル−１７〜（ｐ−１−リメチルアンモニウム）フェノキシメチル）−５ α−４−アザアントロスタン−３＝オンヨーダイト、９　：１７−　（３−（イソプロピルチオ）プロピル）−４−メチル−５α−４ −アザアントロスタン−３−オン、１６：１７−（アリルオキシメチル）−４− メチル−５ａ−４−アザアントロスタン−３−オン、１６：４−メチル−１７−（ｎ−プロピルオキシメチル）−５α−４−アザアントロスタン−３−オン、１６：２０−（アリルオキシメチル）−４−メチル−５ α−４＝アザプレグナン−３−オン、２５：Ｎ−フェニル　４−メチル−５α−２２−オキサ−３−オキソ−４−アザコラナミド、２６：Ｎ−（４−アセチルフェニル）　４−メチル−５α−２２−オキサ−３− オキソ−４−７ザコラナミド、１６：４−メチル−２４−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−５α−４−アザコラン−３−オン、１６　：　２４−アリルオキシ−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オン、１３：１７−（ｐ−アセタミド）フェノキシメチル）−４−メチル−５α−４− アザアントロスタン−３−オン、２６　：　２４−　（（４−アセチル）フェニルアミノカルボニルメトキシ）−４−メチル−５ａ−４−アザコラン−３−オン。

次の化合物も本発明に包含される。これらは付記の実施例のｌ；手ｉ拠して適する出発物質を用いて作成することができる。

実施例番号：１１　：１７β−（４−メトキシフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α− アントロスタン−３−オン（ｍｐ、１４５〜１４８℃）、２６　：１７β−（１−アダマンチルアミノカルボニルメトキシ）−４−アザ− ５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ。

２７２〜２７４℃）、２６　：１７β−（２，２−ジメチルエチルアミノカルボニルメトキシ）−４− アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ、２５７〜２５９℃）、２６・１７β−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメトキシ）−４−アザ −５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ、２１３〜２１４℃）、２６　：１７β−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアセタミドキシ）−４−アザ−５α −アントロスタン−３−オン（ｍｐ、２３５〜２３７℃）、１１　：　１７β−（２−シアノフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α− アントロスタン−３−オン（ｆｎｌ）、１７５〜１７７℃）、１０　：１７β−（４−ニトロフェノキシ）−４−アザ−５α−アントロスタン −３−オン（ｍｐ、２８０〜２８２℃）、１０　：　１７β−（２−ニトロフェノキシ）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ、２６３．５〜２６５℃）、１４：１７β−（２−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５ α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ。

２９６〜２９８℃）、１０　：　１７β−（２−ニトロフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α− アントロスタン−３−オン（ｍｐ、２３３〜２３６℃）、１１：１７β−（３−シアノフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ、１２２〜１２５℃）、１１：１７α−（４−シアノフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｍ＋）、１９６〜１９９℃）、１４　：１７β−（３−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−４−アザ− ５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ。

２５５〜２５８℃）、１６：１７β−（４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）−フェノキシ）−４− メチル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン（ｍｐ、１９２〜ｂ生物学的アッセイフリーザーミルを使用してヒト組織サンプルを微粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して０．２５Ｍスクロースを含有する４０ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ６，５，５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウ・ム、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホニル、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）中でホモジナイズした。１゜５００Ｘｇで１５分間ホモジネートを遠心分離することにより組積ペレットを調製した。組積ペレットを２回洗い、緩衝液２容量に再懸濁した。再懸濁したベレットにグリセロールを最終濃度２０％まで加えた。酵素懸濁液を一８０℃でアリコートとして凍結した。前立腺及び頭皮レダクターゼをこれらの条件下で保存した場合、少な（とも４力月間安定であった。

５α−レダクターゼアッセイ最終容量１００μｍに含まれる反応混合物は、４０ｍＭ緩衝液（ヒト頭皮ではリン酸カリウム、ｐＨ６，５：　ヒト前立腺５α−レダクターゼではクエン酸カリウム、ｐＨ５，５）、０．３〜１０μＭ”Ｃ−Ｔ　（又は３Ｈ−Ｔ）、１ｍＭ　ＤＴＴ及び５ｏｏμＭ　ＮＡＤＰＨである。典型的には、前立腺ホモジネート５０〜１００μｇ又は頭皮ホモジネート７５〜２００μｇを加えることによりアッセイを開始し、３７℃でインキュベートした。１０〜５０分後、ＤＨＴ及びＴ各１０μｇを含有する７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルの混合物２５０μ ｍで抽出することにより反応を停止した。水層と有機層をエツペンドルフマイクロ遠心機で１４．ＯＯＯｒｐｍで遠心分離することにより分離した。有機層を順相ＨＰＬＣ（７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチルｌ　ｍ　１　／　ｍ　ｉ　ｎ中で平衡した１０ｃｍ　Ｗｈａｔｍａｎ　ｐａｒｔｉｓｉ＋　５シリカカラム；　保持時間ＤＨ７６，８〜７．２分；　アントロスタンジオール７．６〜８．０分；Ｔ９．１〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣシステムはＨｉｔａｃｈｉ　Ｍｏｄｅ１６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　Ｍｏｄｅｌ　７５７可変ＵＶデテクター及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ　Ｍｏｄｅｌ　Ａｌ２Ｏ放射能アナライザーを備えるＷａｔｅｒｓ　Ｍｏｄｅｌ　６８０　Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍから構成した。ＨＰＬＣ溶離液をＦｌｏ　５ｃｉｎｔ　１　（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）１容量と混合することにより放射能流量検出器を使用してＴからＤＨＴへの変換をモニターした。記載の条件下でＤＨＴの生成は少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺及び頭皮調製物で観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴ及びアントロスタンジオールのみであった。

ベニガオザルプロトコル本発明の化合物の毛髪成長促進効果を立証するために、ベニガオザルで以下のプロトコルを使用した。

Ｍａｃａｃａ　５ｐｅｃｉｏｓａ種の雄ベニガオザル２１匹を基線毛髪重量データに基づいて賦形剤対照及び薬剤処置群に割り当てた。各対照及び実験群の平均基線毛髪成長を比較できるようにするためにはこの割り当て方法が必要である。

対照及び薬剤処置群は、１、局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝６）２、経口５α−レダクターゼ及び局所５０　：　３０　：　２０賦形剤（Ｎ＝５）３、経ロブラシーボ（Ｎ＝５）４、賦形剤中５α−レダクターゼ（Ｎ＝５）である。賦形剤はプロピレングリコール５０％、エタノール３０％及び水２０％から構成した。この賦形剤中で１００ｍＭ濃度の局所５α−レダクターゼを調製した。同一の５α−レダクターゼをサル１匹当たり０．５ｍｇの用量で経口投与した。試験投与段階の直前に禿げかがった頭皮の中心１平方インチ（４本の入れ墨により指定）から毛髪を除去した。この毛髪採取を処置開始前の基線毛髪成長決定とした。賦形剤及び賦形剤中の５α−レダクターゼ約２５０μＩを調製し、頭皮の入れ壁領域に局所投与した。

局所用量の投与と同時に、選択した５α−レダクターゼ及びプラシーボをサルに摂取させた。２０週間にわたり、各週７日、１日１回ずつサルに投与した。

試験投与期間を通して４適間隔で各サルを刺毛し、採毛及び計量した。（基線時及びアッセイ中の）体重データをノンパラメトリックＷｉｌｃｏｘｏｎ順位−和試験により分析した。差異は有意で、ｐ＜０．０５であった。賦形剤、ブラシーボ及び処置群の各週採取時点での毛髪重量データを基線からの変化として表した。４週毎の採取時点での群間の全体の差を示すために、データの順位について統計分析を行った。

以上、特定の好適態様について本発明を説明及び例示したが、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更、変形及び置き換えが可能であることが当業者に理解されよう。例えば、上記本発明の化合物の適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答の相異に応じて、上記好適用量以外の有効用量を適用することができる。また、観察される個々の薬理的応答は選択される特定活性化合物又は医薬キャリヤーの有無並びに、使用する製剤型及び投与方法に依存して異なり、予想される結果のこのような相違は本発明の目的及び実施により予期されるものである。

従って、本発明は以下の請求の範囲のみに限定され、このような請求の範囲は妥当な範囲内で広く解釈されるべきである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５８　ＡＥＪ　９４５４−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＺ。

Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＤＡ、　ＵＳ（７２）発明者　トルマン、リチャード・エルアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０７０５９、ウオーレン、アッパー・ウオーレン・ウェイ・２９Ｉ（７２）発明者　ラスムツソン、ゲイリー・エルアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０７０６０、ウオッチュン、パーク・ブレイス・１５５（７２）発明者　バクシ、ラーマン・ケイ０８８２０、エジソン、アザレア・ドライブ・（７２）発明者　ヤン、シュ・シュアメリカ合衆国、ニュー・シャーシー・０８８０７、ブリッジウォーター、アイリーン・ウェイ・３２４

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、ａとｂは両方とも単結合であり且つＲ２は水素であるか、又はａは二重結合であり、ｂは単結合であり且つＲ２は水素であるか、又はａは単結合であり、ｂは二重結合であり且つＲ２は不在であり；Ｚは−ＸＲ４又は−（ＣＨＲ１）ｎ−ＸＲ４であり；ｎは１〜１０の整数であり；Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｐ−（式中、ｐは０、１又は２である）であり；Ｒ１は−Ｈ、アリール又は、非置換であるかもしくはアリールで置換された−Ｃ１−３アルキルであり、ｎ＞１のとき、Ｒ１は各場合に同一でも異なってもよく；Ｒ３は−Ｈ、メチル、エチル、−ＯＨ、−ＮＨ２又は−ＳＣＨ３であり；Ｒ４は、１）非置換であるかもしくは、ａ）−ＯＨ、ｂ）ハロ、ｃ）−Ｃ１−８アルコキシ、ｄ）−Ｃ１−１０アルケニル、ｅ）−ＣＯＮＲ５Ｒ５｛式中、Ｒ５は独立してｉ）−Ｈ、ｉｉ）非置換であるかもしくは、Ｒ７、アリールもしくはヘテロアリール（アリールは非置換であるか、又はＲ７もしくはＲ９の１種以上で置換されている）の１種以上で置換された−Ｃ１−８アルキル、ｉｉｉ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、又はｉｖ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環である｝、ｆ）−ＣＯＯＲ６｛式中、Ｒ６はｉ）−Ｈ、ｉｉ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはアリール（アリールは非置換であるか又は、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されている）の１種以上で置換された−Ｃ１−８アルキル、又はｉｉｉ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリールである｝、ｇ）−Ｓ（０）ｐ−Ｒ６（式中、ｐは上記と同義である）、ｈ）−Ｎ（Ｒ５）２、ｉ）非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、ｊ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環、ｋ）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された−Ｃ３ −１０シクロアルキル、もしくは１）−ＣＯＮＲ８−ＣＯ−ＮＨＲ８（式中、Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルである）の１種以上で置換された−Ｃ１−２０アルキル、２）非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、又は３）非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環であり；Ｒ７は、１）−ＯＨ、２）−Ｃ１−３アルコキシ、３）−ＣＮ、４）−ＣＯＯＲ６、５）−Ｃ１−８アルキル−ＣＯＯＲ６、６）−ＮＯ２、７）−ハロ、又は８）アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノであり；Ｒ９は、１）非置換であるかもしくは、アリールもしくはＲ７の１種以上で置換された− Ｃ１−８アルキル、２）−ＣＯ−Ａ、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ−Ａ、−ＮＨＣＯ−Ａもしくは−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ａ（式中、ｐは上記と同義であり、Ａは、ａ）−Ｈ、ｂ）非置換であるかもしくは、ｉ）−Ｒ７、もしくはｉｉ）非置換であるかもしくは、Ｒ７の１種以上で置換されたアリールの１種以上で置換された−Ｃ１−８アルキル、又はｃ）非置換であるかもしくは、Ｒ７の１種以上で置換されたアリールである）、３）−ＮＨＣＯ−複素環、４）−Ｎ（Ｒ１０）２もしくはＣＯＮ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０は独立して複素環又は−Ａである）、５）−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯ−Ｑ（ｑは１〜４であり、Ｑは−Ｎ（Ｒ１０）２又はＯＲ１０である）であり；但しＺが−ＯＲ４であり、Ｒ３が−Ｈであり、ａが単結合であり且つｂが単結合又は二重結合であるとき、Ｒ４はイソペンチル以外のものである］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル。
２．構造式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩを有する請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ４が、非置換であるか又は、 −ＯＨ；ハロ；−Ｃ１−８アルコキシ；−Ｃ１−６アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｐ− Ｒ５；−Ｎ（Ｒ５）２；非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール；非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環；もしくは、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルの１種以上で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ４が−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ６又は−ＣＯＮＲ６ＣＯＮＨＲ８で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項２に記載の化合物。
５．Ｒ４が、非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環、又は非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルである請求項２に記載の化合物。
６．構造式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを有する請求項１に記載の化合物。
７．Ｒ４が、非置換であるか又は、 −ＯＨ；ハロ；−Ｃ１−８アルコキシ；−Ｃ１−６アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｐ− Ｒ６；−Ｎ（Ｒ５）２；非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール；非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環；もしくは、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルの１種以上で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項６に記載の化合物。
８．Ｒ４が−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ６又は−ＣＯＮＲ８ＣＯＮＨＲ８で置換された−Ｃ１−２０アルキルである請求項６に記載の化合物。
９．Ｒ４が、非置換であるかもしくは、アリール、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換されたアリール、非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された複素環、又は非置換であるかもしくは、Ｒ７もしくはＲ９の１種以上で置換された−Ｃ３−１０シクロアルキルである請求項６に記載の化合物。
１０．２０−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３ −オン、１７−（カルボベンジルオキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７ β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、１７α−チオフェノキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３− オン、１７−（エチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３ −オン、１７−（カルボキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（カルボエトキシメトキシメチル）−４−メチル−５α −４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（カルボベンジルオキシメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３− オン、２０−（ジフェニルメトキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−（メトキシ）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（メトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（ジフェニルメトキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン −３−オン、２０−（エチルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、２０−（イソプロピルチオメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン− ３−オン、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチル、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３− オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アセタミド、［４−メチル−５α−４−アザァンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−フェニルアセタミド、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン− ３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、［４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシアセタミド、１７β−（４−ビフェニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（２，４−ジニトロフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７α−フェノキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７α−（４−ビフェニルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−ジフェニルメトキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３ −オン、４−メチル−１７α−チオフェノキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７α−フェニルスルホニル−５α−４−アザアンドロスタン−３ −オン、４−メチル−１７α−フェニルスルフィニル−５４−４−アザアンドロスタン− ３−オン（異性体ａ）、４−メチル−１７α−フェニルスルフィニル−５α−４ −アザアンドロスタン−３−オン（異性体ｂ）、４−メチル−１７β−（４−ニトロフェノキシ）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（４−アミノフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン塩酸塩、１７β−（４−アセタミドフェノキシ）−４−メチル−５ α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（４−シアノフェノキシ）− ４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−（４−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ− （Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−カルバモイル］−４−メチル−５α−４ −アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（３−ピリジル）オキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７β−（２−ピリジル）メトキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７β−ベンジルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸エチル、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−フェニルアセタミド、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセタミド、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ酢酸ジフェニルメチル、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）カルバモイル］−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、［５ α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−［４−（１（ＲＳ）−ヒドロキシルエチル）フェニル］アセタミド、［５α−４−アザアンドロスタン−３−オン−１７β−イル］オキシ−Ｎ−（４ −ｔ−ブチルフェニル）アセタミド、１７β−メチレンオキシ−［Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルバモイル］−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（４−メチルペンチルオキシ）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−ヘキシルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７−プロピルオキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７−ウンデシルオキシ−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−アリルオキシ−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−アリルオキシ−４−メチル−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オン、及び１７−ヘキシルオキシ−４−メチル−４−アザアンドロスト−５−エン−３−オンからなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル。
１１．４−メチル−１７−（３−メチルブチルオキシメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−２０−（３−メチルブチルオキシメチル）−５α−４−アザプレグナン−３−オン、４−メチル−１７−（Ｎ−フェニルカルボキサミドメトキシメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７−（ｐ−ニトロフェノキシメチル）−４−メチル−５α−４ −アザアンドロスタン−３−オン、１７−（ｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、２４−（イソプロピルチオ）−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オン、４−メチル−１７−（ｐ−トリメチルアンモニウム）フェノキシメチル）−５α −４−アザアンドロスタン−３−オンヨウ化物、１７−（３−（イソプロピルチオ）プロピル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、１７−（アリルオキシメチル）−４−メチル−５α− ４−アザアンドロスタン−３−オン、４−メチル−１７−（ｎ−プロピルオキシメチル）−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、２０−（アリルオキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザプレグナン−３−オン、Ｎ−フェニル　４−メチル−５α−２２−オキサ−３−オキソ−４−アザコラナミド、Ｎ−（４−アセチルフェニル）　４−メチル−５α−２２−オキサ−３−オキソ −４−アザコラナミド、４−メチル−２４−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）−５α−４−アザコラン−３−オン、２４−アリルオキシ−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オン、１７−（（ｐ−アセタミド）フェノキシメチル）−４−メチル−５α−４−アザアンドロスタン−３−オン、２４−（（４−アセチル）フェニルアミノカルボニルメトキシ）−４−メチル−５α−４−アザコラン−３−オン、１７β−（４− メトキシフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（１−アダマンチルアミノカルボニルメトキシ）−４−アザ−５α −アンドロスタン−３−オン、１７β−（２，２−ジメチルエチルアミノカルボニルメトキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（２− ヒドロキシエチルアミノカルボニルメトキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセタミドキシ）−４−アザ −５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（２−シアノフェノキシ）−４− メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（４−ニトロフェノキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（２−ニトロフェノキシ）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（２−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（２−ニトロフェノキシ）−４−メチル−４ −アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（３−シアノフェノキシ） −４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７α−（４−シアノフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−（３−カルボキサミドフェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン、及び１７β−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンからなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル。
１２．良性前立腺肥大、痙瘡、女性多毛症、男性パターン禿頭症、アンドロゲン脱毛症、前立腺炎の治療、及び／又はに前立腺癌の予防に用いる、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーとからなる医薬組成物。