JPH07508517A

JPH07508517A - 新規ニコチン酸エステル

Info

Publication number: JPH07508517A
Application number: JP6502268A
Authority: JP
Inventors: ルンドステート，トルビヨルン; アブラーモ，リースベト; ビヨルク，アーンデルス; ペツテルソン，イヨーラン; アーンデルソン，グンナー; ノルドヴイ，クルト; チヤン・ウー，チン; ルドヴイツグ，カタリーナ; セイフエルト，エリーサベト; ニルソン，アーネ
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1992-06-25
Filing date: 1993-06-23
Publication date: 1995-09-21
Anticipated expiration: 2017-07-24
Also published as: CZ281975B6; FI946085A0; EP0673368B1; EE03122B1; RO115725B1; JP3306827B2; FI107151B; HU210875A9; EP0673368A1; IL106135A; BG62000B1; AU4519393A; NO302945B1; EP1120410B1; US5658910A; NO945022D0; KR950702186A; KR100302216B1; AU681346B2; CZ327494A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ニコチン酸エステル発明の分野本発明は新規ビスフェニルピペラジンニコチン酸エステルおよび許容されるその酸塩、このような化合物の製造方法、およびこのような化合物の製造において有用な新しい中間体に関する。更に本発明は、このような化合物を含有する薬学的組成物および精神障害の治療のためのこのような化合物の使用に関する。

本発明の目的は治療に用いるための化合物、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）を介した治療効果を有するような化合物を提供することである。本発明のもう１つの目的はヒトを含む哺乳類の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＦＩＴ）受容体に対する作用を有する化合物を提供することである。

従来技術中枢神経系において薬理学的な活性を示す種々のピリジルーおよびピリミジル誘導体が当該分野で知られている。い（つかの代表的な例を挙げることができる。

アザベロンはブチロフェノン系の神経弛緩剤であり、ブタに対する鎮静剤である。ブスピロンは不安緩解剤であり、その不安緩解作用は５−ヒドロキシトリプタミン受容体を介したものであると考えられている。

ブスピロン　アザペロン米国特許４９３７２４５号においては、下記式Ｉ：〔式中Ａはピリジルまたはピリミジル基、例えば下記：（式中好ましくはＲ６は水素であり、Ｒ７はピリジル環の３位におけるシアノ、アミド、メトキシまたは水素置換基である）の基から選択される〕の化合物が精神病、を病および不安のような精神障害の治療に有用なものとして開示されている。

本発明の記載本発明の３−ピリジンカルボン酸（２−（４−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−１−ピペラジニル）のエステルは、意外にも、従来知られている化合物よりも優れた薬理学的性質を有することが解った。

即ち本発明は下記式（■）。

〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不飽和のシクロアルキル、ヘテロ環化合物または下記：（式中Ｇは炭素または窒素であり；ｍは０〜１０であり：Ｒ３、Ｒ８およびＲ８は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル、電子供与基例えば炭素原子１〜５個を有するアルコキシまたはヒドロキシ、またはシアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキルまたはアミドより選択される電子受容基である）の基より選択されるものである〕の新しい化合物および薬理学的に活性なその塩を提供する。上記した定義において用いる場合は、アルキルという用語は直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、アルコキシという用語は直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を包含するものとし、そしてハロゲンという用語はフルオロ、クロロまたはブロモを含むものとする。

式（ＩＩ）の化合物は塩基性の性質を有し、従って、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパモイック酸のような有機酸で処理することにより、治療活性を有する酸付加塩に変換してよい。

逆に、塩形聾は、アルカリで処理することにより遊離の塩基形態に変換できる。

式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、価値ある薬理学的性質を有しているため、精神病、を病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、食欲不振および薬物乱用障害のような精神疾患の治療に有用である。動物における緊張および不安も治療できる。

臨床試験によれば５−ヒドロキシトリプタミン（５−■Ｔ）は、精神病、を病、不安および薬物乱用障害のような精神疾患の発病において重要であるとされている。最近の多（の研究には新しい向精神薬、例えば５４Ｔ＋Ａ拮抗剤、例えばブスピロンおよびイブサビロン、５−ＨＴ２拮抗剤、例えばアンベロシトおよびリタンセリン、５−ＨＴ取り込み抑制剤、例えばフルオキセチンおよびバロキセチンの発見に関するものである。

５−＋１Ｔ、Ａおよび５−ＨＴｚ受容体は機能的に相互作用を示すことが解っているため、５−ＩＩＴ＋Ａアゴニスト活性と５−１１Ｔｚ拮抗活性を組合せて有する化合物は精神疾患に苦しむ患者の治療のための極めて興味深い薬剤であると考えられる。

本発明の化合物は５−ＩＩＴ＋Ａおよび５−１１７．受容体に対する高い親和性を示し、強ツノな再取り込み抑制剤であることも解っている。

式（Ｉ）および式（ｎ）の化合物はセロトニン５−１１Ｔ＋Ａおよび５−ｏＴ、受容体サブタイプに対する高い親和性を有するため、今回、意外にも本発明の化合物は、安全性の観点から優れており、中枢神経系、特に脳のセロトニン作用性の系において、治療に有用であることが解った。

上記した式（Ｉｌ）の薬理学的に活性な化合物の何れかの有効量は、通常の投与経路で、そして、通常の投与形態、例えば薬学的に許容される担体中の溶液、乳液、錠剤、カプセルおよびパッチの形態で、そして非経腸的には滅菌溶液の形態で、治療目的のためにヒトまたは動物に投与してよい。非経腸投与のための製剤は、水性または非水性の等張性の滅菌注射溶液または懸濁液であってよい。

また、本発明の活性物質の極めて少量も、小規模の治療の場合、または比較的低体重の対象への投与の場合には有効であり、単位投与量は通常は０．５１以上であるが、治療する症状、患者の年齢および体重、薬剤への応答などに応じて変化してよい。

単位投与量は０．１〜１００ミリグラムであり、好ましくは１〜ｌＯミリグラムである。−日当り用量は、好ましくは１〜５０ミリグラムである。厳密な個体別の投与量ならびに一日当り用量は、当然ながら、医師または獣医の指示の下に、標準的な医療原理に従って決定される。

製造方法式（ｎ）の化合物は下記の方法で製造してよい。

Ｙが適当な除去される基、例えばハロゲン、アルキル−またはアリールスルホネートであるような式（ｍ）の化合物を、Ｒが上記したような式（ＩＶ）の化合物と反応させる。反応は標準的なＮ−アルキル化方法を用いて実施してよい。

方法２式（Ｖ）の化合物を、Ｒが前記したものであり、Ｙが除去される基例えばハロゲンであるような化合物（Ｖｌ）と反応させる。

方法２ｂ：中間体（ＶＩ）の製造方法式（■）の化合物は、新しいワンポット方法で製造されるが、この方法においては、式（■）の化合物をジオキサン中のルイス酸の接触反応の下、Ｒが前記したものであるような式（■）の化合物と反応させる。

■　■ 式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒中適当な酸の接触反応の下、Ｒが前記したものであるような式（■）の化合物と反応させる。

実施例以下の実施例は、例示した化合物は目的のためには特に有利なものであるが、説明を目的としており、本発明の範囲を限定するものではない。これらの化合物は数コード、ａ：ｂで示されており、ここで、ａはその化合物の製造について記載した実施例の番号を指し、モしてｂはその実施例に従って製造された化合物の順番を指す。即ち実施例１：２は、実施例１に従って製造された第２の化合物を指す。化合物の構造はＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳおよび元素分析により確認した。

融点を示す場合は、これは未補正のものとした。

実施例１４−　（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル）−１−（２−（エチルピリジン−３−カルボキシレート９−イル）ピペラジン塩酸塩１−クロロ−４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブタン３．３ｇ（０，０１モル）、１−　（２−（エチルピリジン−３−カルボキシレート）イル）ピペラジン４．４２　ｑ　（（１，０２モル）および［０，０５ｇを３６時間トルエン３Ｑ＋＋１中で還流した。冷却し、エーテル４５ｍ１を添加した後、固体沈殿を濾過した。その後数回水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を蒸発させ粗製の塩基を得た。これをエーテルに溶解し、エタノール中塩酸を添加して塩酸塩を沈殿させた。酢酸エチル／エタノールから再結晶させて標題化合物（１：　１）２、１９　（４２％）を得た。融点１５６〜１５７℃実施例２３−ピリジンカルボン酸（２−（４−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル）−１−ピペラジニル）エチルエステル塩酸塩１−（４，４−ビス（ｐ− フルオロフェニル）ブチル）−ピペラジン１０　ｑ　（０，０３モル）および２ −クロロ（エチルピリジン−３−カルボキンレート）　５．７ｇ（０，０３３モル）を１６時間トルエン１０ｍ１中で還流した。室温に冷却した後、反応混合物を数回抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗製の塩基を得た。塩基をアセトン１１．５ｍｌ中に溶解し、５Ｎの塩酸７ｗＪを添加した。混合物を５分間撹拌し、次に、水２８．５ｍｌを添加した。混合物を室温で一夜放置し、標題化合物を結晶化させた。収量は標題化合物（２：　１）１４、９　ｑ　（９９％）であった。融点１５６〜１５７℃本質的に同様の方法で下記の化合物を製造した。

２：２　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−イソプロポキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　ｍ、　ｐ、　１５５〜１５６℃２＋３　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−（３−フルオロフェノキシ）カルボニル−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　−、ｐ、１３９〜１４１℃２：４　１−（４，４−ビス（ｐ− フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル） −ピペラジン。

塩酸塩　ｍ、　ｐ、　１６７〜１６８℃２：５　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　ｍ、　ｐ、　１６１−１６２℃２：６　１−［４，４ −ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−シクロへキシルオキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　Ｉｌ、　ｌ）、　１５５〜１５６℃２ニア　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−イソアミルオキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　ｒａ、　ｐ、　１５０〜１５１℃２：８　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン。

塩酸塩　Ｉｍ、　１１．１１５〜１１６℃２：９　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕　−４−（３−ＩＲ，２Ｓ、　５Ｒ）−メトキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　閣、ｐ、１０２〜１０３℃２：１０　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕　−４−［３−（２−ピリジニルメトキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　 ■、　ｐ、　１３２〜１３３℃２：１１　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−（３−１−ｔ−アミルオキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　−、ｐ、１３９〜１４０℃２：１２　１−［４，４− ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］−４−（３−シクロオクチルオキシカルボニル−２−ピリジル）−ピペラジン、塩酸塩　園、　ｐ、　１８３〜１８４℃ ２・１３　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−［３− （４−フェニル−２−ブチルオキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　■、　ｐ、　９６〜９８℃２：１４　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］　−４−［３−（４−クロロ−２−メチルフェノキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　■、ｐ、１５５〜１５６℃ ２：１５　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−［３− （４−カルボエトキシフェノキシカルボニル）−２−ピリシル〕−ピペラジン、塩酸塩　ｔ　ｐ、　１８２〜１８３℃２：１６　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−［３−（２，５−ジクロロベンゾイルオキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　ＩＩｌ、　ｐ、　１３１’Ｃ２：１７　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３− （４−シアノフェノキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　ｍ、　ｐ。

２：１８　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３− （３−ニトロフェノキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　ｍ、　ｐ。

２：１９　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３− （２−ニトロフェノキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　 ■、ｐ。

２：２０　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３− （２−フェニルエトキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　Ｉｍ、　ｐ。

２＋２１　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（３− （４−ブロモ−３，５−ジメチルオキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　■、　ｐ、　１０７〜１０８℃２：２２　１−［４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル］　−４−［３−（３−フルオロベンジルオキシカルボニル）−２−ピリシル〕−ピペラジン、塩酸塩　ｍ、　ｐ、　１６０〜１６１℃２：２３　１−（４，４−ビス（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４− （３−（４−カルバミルフェノキシカルボニル）−２−ピリジルコ−ピペラジン、塩酸塩　■、ｐ。

実施例２ｂ２−クロロ−（３−ピリジンカルボン酸）エチルエステル２−クロロニコチン酸１０９　（０，０６３５モル）、チオニルクロリド４．８ｍｊ’（Ｑ、　０６７モル）およびジオキサン３９＊ｌを３時間７０℃に加熱した。エタノール２０ｄを添加し、混合物を２時間加熱した。室温に冷却した後、トリエチルアミンｌＯ諺１１水１０ｓ＋ｉ’およびエタノール５ｍｌを添加した。溶媒を蒸発させ、残存物をエーテルおよび水で抽出した。エーテルを蒸発させ、粗生成物を単離した。収量は１０．３ｇ（９５％）であった。粗生成物を８ｍｍ１１ｇ、沸点１２２〜１２３℃で蒸留し、標題化合物（２ｂ：　１）　９．４９　（９０％）を得た。沸点８ＩＩＩＩＩＩｇで１２２〜１２３℃実施例４本実施例は式（ｎ）の化合物およびその治療活性を有する酸付加塩の精神疾患の治療のための薬効を説明するものである。

試験１　：　５１１Ｔ、−受容体に対する親和性結合検定は本質的にＬｅｙｓｅｎ等（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２１．３０１−３１４゜１９８２）に記載の方法と同様にして、３Ｈ−ケタンセリンをリガンドとして用いながら行った。

試験２＋５１１７．Ａ−受容体に対する親和性結合検定は、本質的にＰｅｒｏｕｔｋａ　Ｓ、Ｊ、、（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　３４４．１６７−１７１、　１９８５）に記載のとおり実施した。

表１５１１７２−受容体に対する親和性２　：　１０　３０１：１７本　不活性＊　米国特許４９３７２４より表２５１１Ｔ、Ａ−受容体に対する親和性＊　米国特許４９３７２４５より実施例５下記の製剤は本発明の薬理学的に活性な化合物の全てを代表するものである。適当なカプセル製剤の例を以下に示す。

カプセル当り活性成分、塩として　５関９乳糖　２５０ｍ９でんぷん　１２０＊９ステアリン酸マグネシウム　５ｍｇ合計　３８５肩９活性成分の１を高める場合には、使用する乳糖の量を減少させてよい。

適当な錠剤の例は以下に示す。

一錠当り活性成分、塩として　５りじゃがいもでんぷん　９０ｍｇコロイド状シリカ　１０１１ｇタルク　２０薦９ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ注射による非経腸投与のための溶液は、好ましくは０．１〜約５重量％の濃度で、活性物質の水溶性の薬学的に許容される酸付加塩の水溶液として調製できる。

これらの溶液はまた、安定剤および／または緩衝剤を含有してよい。

フロントページの続き（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　ビョルク、アーンデルススウェーデン国ニス−２３７３６ビニレッド、スヴアルヴエイエン９（７２）発明者　ペツテルソン、イヨーランスウェーデン国ニス−２２２４８ルンド。

イエルブ０モルテンスヴ工−グ５（７２）発明者　アーンデルソン、グンナースウェーデン国ニス−２２３７５ルンド。

アーンガンテイルスグレンド３（７２）発明者　ノルドヴイ、タルトスウェーデン国ニス−２１３６３マルス。

グランホルムス　ガタン１（７２）発明者　チャン・ウー、チンスウェーデン国ニス−７５２３２ウプサラ。

ラッカーペルイスガタン７４−１３０（７２）発明者　ルドヴイッグ、カタリーナスウェーデン国ニス−２２６４２ルンド。

スカープスキツテ　ヴエイエン２ニー（７２）発明者　セイフエルト、エリーサベトスウェーデン国ニス−２４４３３ケヴリンゲ、リンポヴエイエン１６０べ− （７２）発明者　エルシン、アーネスウェーデン国ニス−２１７５７マルス。

セルイエルスヴ工一グ１３セー

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不飽和のシクロアルキル、ヘテロ環または下記： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは炭素または窒素であり；ｍは０〜１０であり：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル、電子供与基例えは炭素原子１〜５個を有するアルコキシまたはヒドロキシ、またはシアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキルより選択される電子受容基である）の基より選択されるものである〕の新しい化合物および薬理学的に活性なその塩。
２．Ｒがアルキルまたは下記： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼の基であるような請求項１記載の化合物。
３．Ｒがアルキルまたは下記： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であるような請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、アミルまたは下記：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であるような請求項１、２および３に記載の化合物。
５．Ｒがメチルであるような請求項４記載の化合物。
６．Ｒがエチルであるような請求項４記載の化合物。
７．Ｒがイソプロピルであるような請求項４記載の化合物。
８．Ｒが４−フェニル−２−ブチルであるような請求項４記載の化合物。
９．Ｒが２−ピリジニルメチルであるような請求項４記載の化合物。
１０．下記式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中Ｙは適当な除去される基、例えばハロゲン〕の化合物を標準的なＮ−アルキル化方法により下記式（ＩＶ）：▲ 数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中Ｒは前述のとおり定義される〕の化合物と反応させるか、または下記式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの化合物を標準的なＮ−アルキル化方法により下記式（ＶＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中Ｒは前述のとおり定義され、そしてＹは除去される基、例えばハロゲンである〕の化合物と反応させるか、または下記式（ＩＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸの化合物を適当な溶媒中の適当な酸の接触反応の下に下記式（ＶＩＩＩ）：Ｒ−Ｏ−Ｈ　ＶＩＩＩ〔式中Ｒは前述のとおり定義される〕の化合物と反応させる、下記式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒは飽和または不飽和のアルキル、飽和または不飽和のシクロアルキル、ヘテロ環化合物または下記：▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは炭素または窒素であり：ｍは０〜１０であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、炭素原子１〜５個を有するアルキル、電子供与基例えば炭素原子１〜５個を有するアルコキシまたはヒドロキシ、またはシアノ、ニトロおよびトリフルオロアルキルより選択される電子受容基である）の基より選択されるものである〕の新しい化合物および薬理学的に活性なその塩の製造方法。
１１．適当な溶媒中の適当なルイス酸の接触反応の下にＲが前述のとおり定義される化合物（ＶＩＩＩ）と２−クロロニコチン酸とを反応させ、その操作をワンポットで行なうような、Ｒが前述のとおり定義される中間体（ＶＩ）のワンポット製造方法。
１２．好ましくは薬学的に許容される担体とともに、そして所望により他の薬理学的に活性な薬剤とともに、式（ＩＩ）の化合物１つ以上を活性成分として含有する薬学的組成物。
１３．式（ＩＩ）の化合物を動物生体に投与する段階を包含する中枢神経系における疾患を有する生体を治療するための方法。