JPH07508723A - 内寄生性生物を駆除するための１８の環原子を有する環状デプシペプチドの利用，１８の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 内寄生性生物を駆除するための１８の環原子を有する環状デプシペプチドの利用 、１８の環原子を有する新規環状デブシペプチド、ならびにそれらの製造のため の方法 本発明は、内寄生性生物を駆除するための１８の環原子を有する環状デプシペプ チドの利用、１８の環原子を有する新規の環状デブシペプチド、ならびにそれら の製造のための方法に関する。

１８の環原子を有する特定の環状デプシペプチド（エンニアチン（ｅｎｎｉａｔ 、１ｎｓ））、ならびにそれらの製造法が既に知られている（例えば、Ｈｉｒｏ ｓｈｉ　Ｔｏｍｏｄａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔ　ｉｃｓ　４５　 （１９９２）ｐｐ、１２０７−１２１５　［エンニアチン　Ａ、Ａ、、Ｂ、Ｂ、 、Ｄ、Ｅ、およびＦ］、Ｐ、Ｑｕｉｔｔｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ ｉｃａ　Ａｃｔａ　４６　（１９６３）ｐｐ、１７１５−１７２０、Ｐ、Ｑｕｉ ｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　４７　（１９６ ４）ＤＩ）、１６６−１７３　［エンニアチン　Ａ］を参照せよ）。

しかしながら内寄生性生物に対するこれらの化合物の利用については今のところ はまだ何も開示されていない（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、１０ｔｈ　Ｅｄｉｔｉ ｏｎ、ｐ、５１７、Ｎｏ、３５４３、を参照せよ）。

本発明は以下に記載する主題に関する。

１、一般式（１） ［式中、 Ｒ１，Ｒ３、およびＲ５は各々独立に、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖状 のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシア ルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、 アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルア ルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコ キンカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルア ミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合に よって、一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニル基、あるいは一つ、二つ 、三つ、もしくは四つのアルキル基により置換されることができる）、あるいは アルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ソクロアルキルアル キルおよび場合によって置換されているアリールアルキル（挙げることができる 置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）で あり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲｅは各々独立に、最高８つまでの炭素原子を有する 直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオ キシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオア ルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボ キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキンカルボニル アルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、 ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル 、シクロアルキル、ソクロアルキルアルキル、場合によって置換されているアリ ールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒド ロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）である］の１８の環原子を有 する環状デブシペプチド、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体の、内寄 生性生物を駆除するための医薬および獣医学的医療薬における利用。

２、一般式（Ｉａ） ＲＩは、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているア ルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ア ルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ ル、アルコキシカルボ二ノげルキル、アリールアルコキシカルボ二ノげルキル、 カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキノげミノアルキル、ジアルキル アミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって一つもしくは二つの ベンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つ のアルキルラジカルにより置換されることができる）、あるいはアルコキジカル ボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミ ノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合 によって置換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロ ゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキンである）を表し、 Ｒ３およびＲ５は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖状のもし くは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル 、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ ルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル 、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカ ルボニルアルキル、カルノくモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ アルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によっ て一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、二つ 、三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置換されることができる）、あ るいはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボ ニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルお よび場合によって置換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基 は、）＼ロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表し 、 Ｒ２、Ｒ４、およびＲ８は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖 状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキ ル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシ アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキンカルボニルアル キル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア ルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキルおよび場合によって置換されているアリ ールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒド ロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表す］の１８の環原子を有 する新規の環状デプシペプチド、ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ体 。

３、一般式（１） Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖 状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル 、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル アルキル、カルボキシアルキル、アルカルバモイルアルキル、アミノアルキル、 アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（こ れは場合によって一つもしくは二つのベンジルオキシカルボニルラジカル、ある いは一つ、二つ、三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置換されること ができる）、あるいはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニル メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキルおよび場合によって置換されているアリールアルキル （挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくは アルコキシである）を表し、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は各々独立に、最高８つま での炭素原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアル キル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアル キル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホ ニルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アル キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、随意に置換 されているアリールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、 ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表す］の１ ８の環原子を有する環状ジブジペプチドの製造のための方法であって、 ａ）一般式（Ｉｌｃ） Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのような活性エステル保護基 に関して選択的に脱離を行うことができるアミノ保護基を表し、そして Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のカ ルボキシル活性化開鎖へキサデブシペプチドを、水素化触媒の存在下において、 塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において環化させるか 、あるいは ｂ）一般式（ＩＩｄ） Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］の開 鎖へキサデプシペプチドを、カップリング試薬の存在下において、塩基性反応助 剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において環化させることを特徴とす る、上記方法。

４、一般式（Ｉ　Ｉ） Ａは、水素もしくはベンジル、 あるいは式−Ｃｏ−Ｒ’ （式中、 Ｒ７は、アルキル部分に最高６つまでの炭素原子を有する直鎖状のもしくは分岐 しているアルコキン、アルケンオキシもしくはアリールアルコキシ、例えばは第 三級−ブトキノカルボニル（Ｂｏｃ）、ペンジルオキシカルボニル（Ｚ）、エト キシカルボニル（ＥｔＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＩＩＯＣ）、フルオ レニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはメトキシカルボニル（ ＭｅｔＯＣ）であり）ＲＩＳＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、項目２に おいて与えられる意味を有し、 Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、あるいはペンタフルオロフェノキシのような、 カルボキシ基を保護しそして同時に活性化させるために作用する活性エステル保 護基を表す］ の開鎖へキサデブンペプチド。

５、一般式（Ｔ　Ｉ） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ＋、Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５、およびＲ＠は、先に記載の意味を有する］の開鎖へキサデブシペプチド の製造のための方法であって、ａ）一般式（Ｉｌｌｂ） Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のテトラデプシペ プチドを第一反応段階において、一般式（ＩＶｂ）Ａは、項目４において与えら れる意味を有し、Ｒ１およびＲ１は、先に記載の意味を有する］のジデブシペプ チドと、カップリング試薬の存在下において、塩基性反応助剤の存在下において 、そして希釈剤の存在下において反応させ、その後第二反応段階において、得ら れる一般式（Ｉｌａ）Ａは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ１，Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のへキサデブシ ペプチドを、希釈剤の存在下において、そしてプロトン酸の存在下においてＣ− 末端加水分解に供し、そしてその後カルボキシル基を、活性化のためハロゲン化 させるか、もしくは例えばペンタフルオロフェニルエステル基である活性エステ ル保護基へと転化させること、あるいは ｂ）例えば方法５ａに従って取得することができる一般式（Ｉｌａ）Ａは、項目 ４において与えられる意味を有し、計、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は 、先に記載の意味を有する］の開鎖へキサデブシペプチドを第一反応段階におい て、希釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプロトン性の酸の存在 下においてＣ−末端加水分解に供し、 その後第二反応段階において、得られる一般式（ｆｌｂ）Ａは、項目４において 与えられる意味を有し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ＠は、先＋、 ：記載（７）意味を有ｔ６］の開鎖へキサデブシペプチドを、希釈剤の存在下に おいて、そして触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応に供することを特徴と する、上記方法。

６、一般式（Ｉ　Ｔ　Ｉ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およ びＲ６は、項目２において与えられる意味を有する］のテトラデプシペプチド。

７、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ） ５式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６，およ びＲ６は、項目２において与えられる意味を有する］のテトラデブシベブチドの 製造のための方法であって、Ｂが第三級−ブトキシを表す場合において、一般式 （Ｖｂ）Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、先に記載の意味を有する］のデブシペプチド を第一反応段階において、一般式（Ｖ　Ｉ　ｂ）ＲｓおよびＲ６は、先に記載の 意味を有する］のジデブシペプチドと、カップリング試薬の存在下において、塩 基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において反応させ、その 後第二反応段階において、得られる一般式（Ｉｌｌａ）［式中、 Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有するコ１　のテトラ デブシペプチドを、希釈剤の存在下において、そして適切な触媒の存在下におい てＮ−末端脱保護反応に供すること特徴とする、上記方法。

８、一般式（ＩＶ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、そして禮およＲ２は、項 目２において与えられる意味を有する］のジデプシペプチド。

９、一般式（ＩＶ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ１およＲ２は、項目２ において与えられる意味を有する］のジデブシペプチドの製造のための方法であ って、Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（Ｖｌｌ）ＡおよびＲ１は 、先に記載の意味を有する］のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式 （Ｖｌｌｌ）Ｍは、−価のアルカリ金属陽イオンを表し、好ましくはリチウム、 ナトリウム、カリウム、もしくはセシウム、特にセシウムを表し、そしてＸは、 ハロゲン化物もしくは炭酸アニオンであり、好ましくは炭酸アニオンを表す］ のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（Ｖｌｌａ）ＡおよびＲ１は、先に記 載の意味を有し、Ｍは、塩のような様式において結合している金属カチオン等価 物を表す］のアルカリ金属塩を、アルキル化剤としての一般式（ＩＸ）Ｒ２およ びＢは、先に記載の意味を有し、そしてＨａｔは、ハロゲン、好ましくは塩素、 臭素、もしくはヨウ素、特に臭素、もしくは塩素を表すコ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下において反応させ、そして その後第三反応段階において、Ｂが第三級−ブトキシを表す場合においては、 得られる一般式（ＩＶａ） Ａ、Ｒ＋、およびＲ２は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、希 釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプロトン酸の存在下において Ｃ−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

１０、一般式（Ｖ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ３およびＲ４は、項目 ２において与えられる意味を有する］のジデブンペプチド。

１１、一般式（Ｖ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ３およびＲ４は、項目 ２において与えられる意味を有する］のジデブンペプチドの製造のための方法で あって、Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（Ｘ）ＡおよびＲ３は、 先に記載の意味を有する］のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段階において、式（ Ｖｌｌｒ）Ｍ’Ｘ−ｆＶＩ　Ｉ　Ｉ） ［式中、 ＭおよびＸは、項目９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属塩と反 応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（Ｘａ）ＡＳＲ３、およびＭは、項目 ９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属塩を、アルキル化剤として の一般式（ＸＩ）ＢＳＲ２、およびＨａｌは、項目９において与えられる意味を 有する］の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下において反応させ 、その後第三反応段階において、Ｂが第三級−ブトキシを表す場合において、得 られる一般式（Ｖａ） Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、希 釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプロトン酸の存在下において 、Ｃ−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。

１２、一般式（Ｖｌ） ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ５およびＲ６は、項目 ２において与えられる意味を有する］のジデブンペプチド。

１３、一般式（ＶＩ） ［式中、 ＡおよびＢは、項目４において与えられる意味を有し、Ｒ５およびＲ６は、項目 ２において与えられる意味を有する］のジデプシペプチド、 ならびに可能なそれらの立体異性体の製造のための方法であって、Ｂが水素を表 す場合、一般式（Ｘｌｌ）ＡおよびＲ６は、先に記載の意味を有する］のＮ−メ チルアミノ酸を第一反応段階において、式（ＶＩＩＩ）Ｍ’Ｘ−（ＶＩ　Ｉ　Ｉ ） ［式中、 ＭおよびＸは、項目９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属塩と反 応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（Ｘｌｌａ）Ａ、Ｒ５、およびＭは、 項目９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属塩を、適切なアルキル 化剤としての一般式（ＸＩｒＩ）Ｂ、Ｒ’、およびＨａｌは、先に記載の意味を 有する］の２−ハロゲノカルボン酸と、希釈剤の存在下において反応させ、そし てその後第三反応段階において、Ｂが第三級−ブトキンを表す場合には、得られ る一般式（Ｖｉａ） ＡｓＨ２、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、触 媒の存在下において、そして希釈剤の存在下において、Ｎ−末端脱保護反応に供 することを特徴とする、上記方法。

一般式（１）の化合物は内寄生性生物の駆除に、特に獣医学的医療薬の分野にお いて際立って適している。

式（１）は、本発明に従う１８の環原子を有する環状デブシペプチド（エンニア チン）の一般的定義を提供する。

式（１）の好ましい化合物は、 式中、 Ｒ１，Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖状のもしくは分岐しているＣ、− Ｃ，−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級− ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ ル、第二級−ヘプチル、第三級−へブチル、オクチル、イソオクチル、第二級− オクチル、ヒドロキシ−Ｃ１−０６−アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒ ドロキシエチル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイルオキシーＣ，−Ｃ，−アルキル、特 にアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、ＣＩ　Ｃａ−アルコキシ−Ｃ，− Ｃ，−アルキル、特にメトキシメチル、１−メトキシエチル、アリール−ＣＩ　 Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にベンジルオキシメチル、１ −ペンジルオキシエチル、メルカプト−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメチルチオ エチル、ＣＩ　Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメチルチオエ チル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメチル スルフィニルエチル、Ｃ，−Ｃ４−アルキルスルホニルＣＩ　ＣＩ−アルキル、 特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、特にカルボ キンメチル、カルボキシエチル、自−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ，−Ｃ， −アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ＣＩ Ｃ４−アリールアルコキシカルボニルーＣ＋　Ｃｍ−アルキル、特にベンジルオ キシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にカルバモイ ルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にアミノプ ロピル、アミノブチル、ＣＩＣ４−アルキルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特 にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、Ｃ，−Ｃ，−ジアルキルアミノ −Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル 、グアニド−ＣＩ　Ｃｉ−アルキル、特にグアニドプロピル、ＣＩ　Ｃ４−アル コキシカルボニルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特に第三級−ブトキンカルボ ニルアミノプロピル、第三級−ブトキシカルボニルアミノブチル、９−フルオレ ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ−Ｃ，−ＣＩ−アルキル、特に９− フルオレニルメトキンカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノプロピル、９−フルオレニ ルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノブチル、Ｃ２−Ｃ，−アルケニル、特 にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３Ｃ７−シクロアルキル、特にシクロペンチル 、ンクロへキシル、シクロヘプチル、Ｃ５Ｃｙ−シクロアルキル−ＣＩ　Ｃ４− アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロへブチル メチル、フェニル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、特にフェニルメチル（これは、ハロ ゲン、特にフン素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、ヒドロキシルを含んでなる群 からのラジカルにより随意に置換されることができる）、ＣＩＣＪ−アルコキノ 、特にメトキン、もしくはエトキシ、ならびにＣＩ　Ｃ４−アルキル、特にメチ ルであり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は、各々独立して直鎖状のもしくは分岐して いるＣ、−Ｃ，−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル 、第二級−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチル、 イソへブチル、第二級−へブチル、第三級−へブチル、オクチル、イソオクチル 、第二級−オクチル、ヒドロキシ−０１−０６−アルキル、特にヒドロキシメチ ル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ，−〇、−アルカノイルオキシーＣ＋　Ｃｓ−ア ルキル、特にアセトキンメチル、１−アセトキシエチル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキ シ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメトキンメチル、１−メトキシエチル、アリー ル−Ｃ，−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にベンジルオキシ メチル、１−ペンジルオキシエチル、メルカプト−ＣＩ　Ｃｓ−アルキル、特に メチルチオエチル、Ｃ，−Ｃ４−アルキルチオ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメ チルチオエチル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルフィニル−Ｃ，−Ｃ，−フルキル、 特にメチルスルフィニルエチル、Ｃｌ−Ｃ４−アルキルスルホニル−Ｃ，−Ｃ， −アルキル、特にメチルスルホニルエチル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１−アルキル 、特にカルボキシメチル、カルボキシエチル、０１−０４−アルコキシカルボニ ル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ ルエチル、ＣＩＣ４−アリールアルコキシカルボニル−Ｃ，−Ｃｓ−アルキル、 特にベンジルオキシカルボニルメチル、カルバモイル−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、 特にカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、アミノ−自−Ｃ１１−アルキル 、特にアミノプロピル、アミノブチル、Ｃ，−Ｃ４−アルキルアミノ−ＣＩ　Ｃ ｍ−アルキル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、ＣＩ　Ｃ＜− ジアルキルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ツメ チルアミノブチル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、 Ｃ３Ｃｔ−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、ノクロヘブ チル、Ｃ３Ｃ７−シクロアルキル−ＣＩ　Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチル メチル、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、フェニル−Ｃ，−Ｃ４ −アルキル、特にフェニルメチル（これは、ハロゲン、特にフッ素、塩素、臭素 、もしくはヨウ素、ヒドロキシルを含んでなる群からのラジカルにより随意に置 換されることができる）、ｃｌ−０４−アルコキシ、特にメトキシ、もしくはエ トキシ、あるいはｃ、−Ｃ１−アルキル、特にメチルである化合物、ならびにそ れらの光学異性体およびラセミ体である。

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、 式中、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖状のもしくは分岐しているＣ、− ＣＳ−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、第二級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、ヘキシ ル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、第二級−ヘプ チル、オクチル、イソオクチル、第二級−オクチル、ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，− アルキル、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、Ｃ，−Ｃ，−アルカ ノイルオキシ−ＣＩ　Ｃｍ−アルキル、特にアセトキシメチル、１−アセトキシ エチル、ＣＩ　Ｃ４−アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にメトキシメチル 、１−メトキシエチル、アリール−Ｃ，−Ｃ４−アルキルオキシ−ＣＩ　Ｃｓ− アルキル、特にベンジルオキシメチル、１−ベンノルオキシエチル、Ｃ，−Ｃ４ −アルコキンカルボニルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特に第三級−ブトキシ 力ルポニルアミノブロピル、第三級−ブトキンカルボニルアミノブチル、Ｃ２− Ｃ，−アルケニル、特にビニル、アリル、Ｃ３Ｃ７−シクロアルキル、特にシク ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ３−Ｃ。

−７クロアルキルーＣ，−Ｃ，−アルキル、特にシクロペンチルメチル、シクロ ヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、フェニル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、特 にフェニルメチル（これは、先に記載のものの内の一つもしくは複数の、同一な もしくは異なる置換基で随意に置換されることができる）であり、 Ｒ２、Ｒ４、およびＲ＠が、各々独立して直鎖状のもしくは分岐しているＣ、− Ｃ，−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級− ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチル、イソヘプチ ル、第二級−ヘプチル、第三級−ヘプチル、オクチル、イソオクチル、第二級− オクチル、ヒドロキシ−ｃｌ−０６−アルキル、特にヒドロキシメチル、アリー ル−Ｃ，−Ｃ４−アルキルオキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にベンジルオキシ メチル、１−ベンジルオキシエチル、カルボキシ−ＣＩ　Ｃｓ−アルキル、特に カルボキシメチル、カルボキシエチル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル−の −Ｃ６−アルキル、特にメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル 、ＣＩＣ４−アリールアルコキシカルボニル−ＣＩ　Ｃｓ−アルキル、特にベン ジルオキシカルボニルメチル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アル キル、特にメチルアミノプロピル、メチルアミノブチル、ＣＩ　Ｃ４−ジアルキ ルアミノ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル、特にジメチルアミノプロピル、ジメチルアミ ノブチル、Ｃ２−Ｃ，−アルケニル、特にビニル、アリル、ブテニル、Ｃ３−Ｃ ，−シクロアルキル、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、 Ｃ３−Ｃ，−シクロアルキルＣＩ　Ｃ４−アルキル、特にシクロペンチルメチル 、シクロヘキシルメチル、シクロへブチルメチル、フェニル、フェニル−Ｃ，− Ｃ，−アルキル、特にフェニルメチル（これは、先に記載のものの内の一つもし くは複数の、同一なもしくは異なる置換基で随意に置換されることができる）で ある化合物、 ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。

式（１）の非常に特別に好ましい化合物は、式中、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が、各々独立して直鎖状のもしくは分岐しているＣ、− Ｃ，−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、第二級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、ヘキシ ル、イソヘキシル、第二級−ヘキシル、ヘプチル、イソへブチル、第二級−へブ チル、オクチル、イソオクチル、第二級−オクチル、Ｃｍ−Ｃ，−アルケニル、 特にアリル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル−Ｃ，−Ｃ４−アルキル、特にシクロ ヘキシルメチル、フェニル−Ｃ１−０４−アルキル、特にフェニルメチルであり 、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６が、各々独立して直鎖状のもしくは分岐しているＣＩ 　Ｃｓ−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ ソブチル、第二級−ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二級−ペンチル、ヘキ シル、イソヘキシル、第二級−へキシル、ヘプチル、イソヘプチル、第二級−ヘ プチル、オクチル、イソオクチル、第二級−オクチル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル 、特にビニル、アリル、Ｃｓ　Ｃｔ−シクロアルキル− ニル−Ｃ，−Ｃ．−アルキル、特にフェニルメチル（これは、先に記載のものの 内の一つもしくは複数の、同一なもしくは異なる置換基で随意に置換されること ができる）である化合物、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体である。

光学的に活性な立体異性体形態もしくはラセミ混合物の形態において存在するこ とができる一般式（１）の化合物のすべてを本発明の意味において使用すること ができる。しかしながら一般式（１）の化合物の光学的に活性な立体異性体形態 を本発明に従って使用することが好ましい。

一般式（１） ラジカルＲ１からＲ＠までが、以下に示す意味を有する］の以下に示す化合物を 個々に挙げである。

一般式（Ｉａ）の新規の化合物の内で好ましいおよび特に好ましいものは、置換 基が好ましいものとして先に与えられる定義を有する化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物の幾つかのものは、既に知られているか（単離によるもの は例えば、Ｒ，Ｚｏｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　 ４５（１９９２）　ｐｌ）［エンニアチン　Ａ、Ｂ、およびＣ］　、Ｈｉｒｏｃ ｈｉ　Ｔｏｍｏｄａ　ｅｔ　ａ、１．、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　４５ （１９９２）　ｐｐ、　１２７０−１２１５［エンニアチン　Ａ、Ａ、、Ｂ、Ｂ 、、ＤＳＥ、およびＦ］を参照し、合成によるものは例えば、Ｐ、　Ｑｕｉｔｔ 　ｅｔ　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉ＋ｎ１ｃａ　Ａｃｔａ　４６（１９６３） 　ｐｐ、　１７１５−１７２０：　Ｐ、　Ｑｕｉｔｔ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｈｅ１ ｖ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　４７（１９６４）　■ ｐ、　１６６−１７３ ［エンニアチン　Ａ］　、Ｐｌ、　Ａ、　Ｐｌａｔｔｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　 Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ４６（１９６３）　ｐｐ、　９２７−９ ３５［エンニアチン　Ｂコ、Ｙｕ　＾、　０ｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ　ｅｔ　ａｌ 、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

２（１９７１）　ｌ１ｌ）、　１５９−１６２；　Ｒ，Ｗ、　Ｒｏｅｓｋｅ　ｅ ｔ　ａｌ、　ＢｉｏｃｈｅＩＩｌ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒ■刀B Ｃｏｍｍｕｎ、　５７（１９７４）　Ｉ）ｐ、　５５４−５６１［ポベリシン（ ｂｅａｕｖｅｒｉｃｉｎ）コ、Ｙｕ　＾、　０ｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ　ｅｔａｌ 、　Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、　４２（１０Ｘ１９７２）　ｐｐ、　 ２３２０−２３３４：　ｒｅｆ、　Ｃ＾、７８゜５８７７ｋ） を参照せよ）、あるいはこれらの刊行物において記載されている方法により取得 することができる。

驚くべきことに本発明に従う式（１）の化合物も、大環状ペプチドアルカロイド （例えば、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　（１９９１）　１）Ｉ）、　２９４−３００［ ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）　ＡＳＢ、およびＣ］、＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｍ 、９６（１９８４）　ｐｐ、７２３−７２４［ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔ ｉｎ）　３］、＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　１０２（９９０）　ｐｐ、５６２− ５６３ ［フェネスチン（ｆｅｎｅｓ　ｔ　ｉｎ）　Ａ］　、＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅａ＋ 、　９７（１９８５）ｐｐ、６０６−６０７ ［ウリシクラミド（ｕ　Ｉ　１ｃｙｃ　ｌ　ａｍｉｄｅ］　、Ｊ、　Ｏｒｇ、　 Ｃｈｅｗ、　４７（９８２）　ｐｐ、　３２６１−３２６４）におけるＵ、　Ｓ ｃｈｍｉｄｔ　ｅｔ　ａｌ。

を参照せよ）のためのＵ、Ｓｃｈｍｉｄｔ　ｅｔ　ａｌ、による方法１より製造 することもできる。

一般式（１）の化合物は、先の項目３において与えられる方法ａ）およびｂ）に より製造することができる。

新規の環状へキサデプシペプチド（エンニアチン）の製造のための方法３ａにお いて、Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニルーＮ−メチル−し−イソロイシル−Ｄ−ラ クチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ ロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを式（Ｉｌｃ）の化合物として利用 する場合には、この方法は以下に示す反応式により表すことができる。

式（Ｉｌｃ）は、本発明に従う方法３ａを実行するための出発物質として必要で ある開鎖へキサデプシペプチドのカルボキシル活性化誘導体の一般的定義を提供 する。この式においてはＡならびにＲ８からＲ６までは、本発明に従う式（Ｉ） の置換基の説明に関してそれらの置換基のために好ましいものとして既に記載さ れているラジカルを表すことが好ましい。

出発物質として使用される式（ＩＩｃ）のカルボキシル活性化ペンタフルオロフ ェニルエステルは新規のものである。これらは刊行物からの既知の方法により取 得することができる（Ｌ、　Ｋ１５ｆａｌｕｄｙ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、　３５（１９７０）、　ｐ、３５６３：　Ｌ、　Ｋ１５ｆａｌｕｄｙ 　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４４（１９７９）　ｐｐ、　６ ５４−６５５、を参照せよ）。これらの製造法を以下にさらに詳しく記載する。

一般式（Ｉｌｃ） ラジカルＡならびにＲ１からＲ６までは、以下に記載する意味を有する］の以下 に記載の化合物を個々に記載することができる。

式（Ｉｌｃ）の化合物は、適切な水素化触媒の存在下において、そして塩基性反 応助剤の存在下において、希釈剤を使用して環化させることが好ましい。

本発明に従う方法３ａを実行するのに適する触媒は常法において用いる全ての水 素化触媒である。使用することが好ましい触媒は、例えば白金、酸化白金、パラ ジウム、もしくはルテニウムのような貴金属触媒であり、適切である場合にはこ れらは例えば炭素、もしくは二酸化シリコンのような適切な支持体上に存在する 。

利用することができる塩基性反応助剤は、アミン、特に第三アミンのような適切 な酸結合剤、ならびにアルカリ金属化合物およびアルカリ土類金属化合物でもあ る。

挙げることができる例は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ ルシウム、およびバリウムの水酸化物、酸化物、および炭酸塩、ならびに他の塩 基性化合物であり、それらはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリベンジ ルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリベンジルアミン、 トリシクロヘキシルアミン、トリアミルアミン、トリヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ− ジメチルアニリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルトルイジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノピリジン、Ｎ−メチル ピロリノン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルピロ ール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルベキサメチルエニミン、ピリジン、４ −ピロリジノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キノリン、α−ピコリン 、β−ピコリン、インキノリン、ピリミジン、アクリジン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ ’　−テトラメチレンジアミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラエチレンジアミ ン、キノキサリン、Ｎ−プロピルジイソプロビルアミン、Ｎ−エチルジイソプロ ピルアミン、Ｎ。

Ｎｏ−ジメチルシクロヘキシルアミン、２．６−ルチジン、２，４−ルチジン、 トリエチレンジアミン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシク ロノネン（ＤＢＮ）、もしくはジアザビシクロウンデケン（ＤＢＵ）のようなも のである。

例えばピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、もしくは４−ピロリジノピリジンの ようなヘテロ芳香族化合物を使用することが好ましい。

本発明に従う方法３ａを実行するのに適する希釈剤は、全ての不活性有機溶媒で ある。

挙げることができる例は、ハロ炭化水素、特にテトラクロロエチレン、テトラク ロロエタン、ジクロロプロパン、塩化メチレン、ジクロロブタン、クロロホルム 、四塩化炭素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ペンタクロロエタン、 ジフルオロベンゼン、１．２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベン ゼン、クロロトルエン、トリクロロベンゼンのようなりロロ炭化水素、メタノー ル、エタノール、イソプロパツール、ブタノールのようなアルコール、エチルプ ロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、ジ−ｎ−ブ チルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、ジイソプロピル エーテル、アニソール、フエネトール、クロロヘキシルメチルエーテル、ジエチ ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ キサン、ジクロロジエチルエーテルのようなエーテル、ニトロメタン、ニトロエ タン、ニトロベンゼン、クロロニトロベンゼン、０−二上口トルエンのようなニ トロ炭化水素、アセトニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ベンゾ ニトリル、ｍ−クロロペンゾニトリルのようなニトリル、ヘプタン、ヘキサン、 ノナン、シメン、７０℃から１９０℃までの範囲の沸点内に存在するベンジン分 画、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、リグロイン、オク タン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂肪族、環状脂肪族、もしくは芳 香族炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソブチルのようなエステル、例えばホルムア ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ ロリドンのようなアミド、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトンである 。先に記載の溶媒および希釈剤の混合物も適切なものである。

例えばジオキサンのようなエーテル、ならびにアルコールとエーテルとの混合物 が好ましい。

方法３ａは、水素の存在下における塩基性反応助剤および適切な水素化触媒の存 在下において、高希釈条件下における希釈剤中で式（Ｉｌｃ）の化合物を加熱す ることにより実行する。

反応時間は約４時間から２０時間までである。この反応は、＋２０°Ｃと＋２０ ０℃との間の温度、好ましくは＋７０＋と＋１５５℃との間の温度において実行 する。この反応は不活性気体雰囲気下において、そして必要な反応温度において この混合物を加熱する際の反応条件下において確立されている圧力下において実 行することが好ましい。

本発明に従う方法３ａを実行するためには、ジオキサン中の式（ＩＩ。）のＮ− ペンジルオキシ力ルボニルーＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ −メチル−Ｌ−イソロイツルーＤ−ラクチルーＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル− Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルの溶液を、２の過程において１０時間までにわ たり、９５°Ｃにおいて定常的に水素を通しながら、過剰量のジオキサン中の例 えばパラジウム／木炭である適切な水素化触媒の等モル量の迅速攪拌呼濁液に対 して滴下により添加する。触媒としての溶液は、一般的に０．　５から２５モル 、好ましくは１．０から２．０モルの４−ピロリジノピロジン、ならびに０．　 ５から１０％、好ましくは２から５％のアルコール（溶媒を基にする）を含む。

式（Ｉｌｃ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル置換ペンタフルオロフェニルエス テルの他には、別のものとして式（Ｉｌｃ）のＮ−ベンジル、ならびにＮ−第三 級−ブトキシカルボニル置換ペンタフルオロフェニルエステルも使用することが 可能であり、そして後者の化合物は、ＵＳｃｈｍｉｄｔ　（例えば、 ［ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）　Ａ、Ｂ、およびＣ］、を参照せよ）の方法 による２相系において環化させることができる。

反応が完了した際には、この反応混合物を冷却し、全部の反応バッチを減圧下に おいて濃縮し、そして有機溶媒を使用して抽出し、そしてこの抽出物をそれ自体 既知の様式においてさらに精製して行く。得られる産物は、再結晶、減圧下にお ける蒸留による、もしくはカラムクロマトグラフィーによる常法における様式に おいて精製することができる（製造法の実施例も参照せよ）。

最終的には、本発明は、Ｃ−およびＮ−末端を脱保護化させた開鎖へキサペプチ ドが、適切なカップリング試薬の存在下において、そして塩基性反応助剤の存在 下において、高希釈条件下における希釈剤中で環化させることができるという驚 くべき発見に基づいている。

新規の環状へキサデブシペプチド（エンニアチン）の製造のための方法３ｂにお いてＮ−メチル−Ｌ−イソロインルーＤ−ラクチルーＮ−メチル−Ｌ−イソロイ シル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を式（Ｉ　Ｉ） の化合物として使用する場合には、この方法を以下に示す反応式により表すこと ができる。

式（ｌｉｄ）は、本発明に従う方法３ｂを実行するための出発物質として必要で ある開鎖へキサデブシペプチドの一般的定義を提供する。この式において、Ｒ１ からＲ６までは、本発明に従う式（ｒ）の置換基の説明に関してそれらの置換基 のために好ましいものとして既に記載されている基を表すことが好ましい。

出発物質として使用される式（ＩＩｄ）のへキサデブシペプチドは、以下に更に 詳しく記載する方法により取得することができる。

Ｒ１からＲ６までの基が以下に示す意味を有する一般式（ＩＩｄ）の以下に示す 化合物を、個々に挙げることができる。

方法３ｂを実行するのに適するカップリング試薬は、アミド結合を確立するのに 適切な全ての試薬である（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｅ ｎ　ｄｅｒｏｒｑａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　 Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］。

Ｖｏｌｕｍｅ　１５／２；　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｐｅｐｔ ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　２ｎｄ　ａｄ。

（Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７６１又はＧｒｏｓｓ、 Ｍｅｉｅｎｈｏｆａｒ、ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｉｓ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ、ｂｉｏｌｏｇｙ　（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７９）。

、を参照せよ）。以下に示す方法を利用することが好ましく、それらは、アルコ ール成分としてペンタクロロ−（Ｐ　ｃ　ｐ）およびペンタフルオロフェノール （Ｐｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ ン−２，３−ジカルボキシアミド（ＨＯＮＢ）　、１−ヒドロキシベンゾトリア ゾール（ＨＯＢｔ）、もしくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ −１，２，３−ベンゾトリアジンを使用する、ＤＣＣ付加反応によりジシクロヘ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなカルボジイミドとカップリングさせる 、あるいはｎ−プロパンホスホン酸無水物を使用する活性エステル法、ならびに 塩化ピバロイル、クロロギ酸エチル（ＥＥＤＱ）　、およびクロロギ酸イソブチ ル（ＩＩＤＱ）を使用する、あるいはへキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール −１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノホスホニウム）　（ＢＯＰ）、塩 化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸（ＢＯＰ−ＣＩ）のよ うなホスホニウム試薬でカップリングさせる、あるいはシアノリン酸ジエチル（ Ｄ　Ｅ　Ｐ　Ｃ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）のようなホス ホン酸エステル試薬もしくはテトラフルオロホウ酸２−（Ｈ（−ベンゾトリアゾ ール−１−イル）−１，１，３，３−テトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）のよう なウロニウム試薬を使用する混合無水物法である。

塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホン酸（ＢＯＰ−ＣＩ） 、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメ チルアミノホスホニウム）（ＢＯＰ）のようなホスホニウム試薬、ならびにシア ノリン酸ジエチル（Ｄ　Ｅ　Ｐ　Ｃ）もしくはアジ化ジフェニルホスホリル（Ｄ 　Ｐ　Ｐ　Ａ）のようなホスホン酸エステル試薬が好ましい。

方法３ｂを実行するために利用する塩基性反応助剤は、方法３ａにおいて記載の 第三アミン、特にトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、も しくはＮ−メチルモルホリンのようなトリアルキルアミンである。

方法３ｂを実行するために利用する希釈剤は、方法３ａにおいて記載のハロゲン 化炭化水素であり、特に塩素化炭化水素である。

方法３ｂは、先に記載のカップリング試薬の内の一つのものの存在下において、 および塩基性反応助剤の存在下において、高希釈条件下での希釈剤中で式（ｌｉ ｄ）の化合物を化合させ、そしてその混合物を撹拌することにより実行する。反 応時間は４時間から７２時間である。この反応は、−５℃と＋１００℃、好まし くは一５℃と＋５０℃、特に好ましくは０°Ｃから室温までの温度において実行 する。この方法は、雰囲気圧力下において実行する。

本発明に従う方法３ｂを実行するためには、一般的に１．０から３゜０モル、好 ましくは１．０から１．５モルのカップリング試薬を、式（ｌｉｄ）のＮ−メチ ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−し−イソロイシル−Ｄ−ラ クチル−Ｎ−メチル−し−イソロイシル−Ｄ−乳酸のモル当たりに利用する。

この反応が完了する際には、この反応溶液を、弱アルカリ相と有機相とが分離す るまで洗浄し、脱水させ、そして減圧下において濃縮する。

得られる産物を、再結晶、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラフ ィーによる、常法での様式において精製することができる（製造法の実施例も参 照せよ）。

本発明に従う方法３ａおよび３ｂを使用すると、Ｌ−ならびにＤ−立体配置にお いて作成されるデプシペプチド配列を有する開鎖へキサデブンペプチドから、出 発物質の本来の立体配置を保持したままのシクロへキサデブシペプチド（エンニ アチン）を生じる。

出発化合物として用いる本発明に従うデプノペプチドは、それ自体数に知られて おり、例えばＢ、Ｆ、Ｇ１５ｉｎ（Ｉｌｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ、＾ｃｔａ　５６（ １９７３）ｐ、　１４７６）　、により記載されるエステル化法を活用するＨ、 −Ｇ、Ｌｅｒｃｈｅｎ　ａｎｄ　Ｈ，Ｋｕｎｚ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔ、　２６　（４３）（１９８５）　Ｉ）ｌ）、　５２５７−５２６０；　２ ｇ　（１７Ｘ１９８７）　ｐｌ）、　１W７３ −１８７６）、により記載の方法により製造することができる。

出発物質として用いられるＮ−メチルアミノ酸および２−１１０力ルホン酸誘導 体は、幾つかの事例において知られているか（例えば、Ｎ−メチルアミノ酸につ いては、Ｒ，Ｂｏｗｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　（ １９５Ｑ）　ｐ１３４６：　Ｊ、Ｒ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ　ｅｔ　ａｌ、　Ｃａ ｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　５１（１９７３）　Ｉ）、　１９１５：ｔｌ、　v ｕｒｚｉｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｋｏｎｔａｋｔｅ　［触媒］　（Ｍｅｒｃｋ 、　Ｄａｒ＋１ｓｔａｄｔ）　３（１９８７）　ｐ。

８を、２−ハロカルボン酸誘導体については、Ｓ、Ｍ、　Ｂｉｒｎｂａｕｗ　ｅ ｔ　ａｌ、　Ｊ。

＾ｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、　７６（１９５４）　ｐ、６０５４．　 Ｃ，Ｓ、　Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ、　Ｊｒ、　ｅｔ　ａｌB Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　１１（１９６０）　ｐ、　１８９　［総説］、 を参照せよ）、あるいはそれらはこれらの刊行物において記載されている方法に より取得することができる。

出発化合物として利用される本発明に従うデプシペプチド（Ｉ　Ｉ）、（夏ＩＩ ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ｖ■）を合成するためのカップリング反応のた めに使用するカップリング試薬は方法３ｂにおいて記載の試薬である。

したがって本発明に従う開鎖へキサデプシペプチド（Ｉ　Ｉ）を、以下に示す継 続的段階を採用する方法により取得することができる。

ａ）方法９．１１、および１３による式（ＩＶ）から（Ｖｌ）まで（ｒＶ）　（ Ｖ）　（Ｖｌ） ［式中、Ａは、例えばベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基のようなＮ −末端保護基であり、そしてＢは、第三級−ブトキシ基のようなＣ−末端保護基 である］ のデブンペプチドの合成。

式（Ｖｒ）の場合においては、これは以下に示す反応式に相当する。

適切である場合には、エナンチオマーとして純粋な、本発明に従う式（ＩＶ）、 （Ｖ）、および（■１）の化合物を、例えば結晶化のような常法による、カラム クロマトグラフィーによる、あるいは向流分配法によるジアステレオマーの分離 法を介して製造することもできる。各個々の事例において至適な方法を決定する 必要があるであろうし、そして時としては個々の方法を組み合わせるのが好都合 であることもある。

この段階の最後には、例えば触媒的水素化によるもののようにそれ自体既に知ら れている方法において式（Ｖｉａ）の誘導体からＮ−末端保護基を駆除して式（ Ｖ　Ｉ　ｂ）の誘導体を製造すること、あるいは好ましくは加酸分解であるそれ 自体既に知られている様式において式（ＩＶ）および（Ｖ）の誘導体からＣ−末 端保護基を駆除して誘導体（ＩＶｂ）および（Ｖｂ）を合成することのいずれか が可能である。

（ｒｖｂ　）　（ｖｂ　）　（ｖｒｂ　）ｂ）方法７に従う以下に示す反応式に よる、式のテトラデブシペプチドの合成。

それに続いてＮ−末端保護基を、例えば先に示されている触媒的水素化により式 （Ｉｌｌａ）の誘導体から駆除して、式の誘導体を製造することができる。

Ｃ）方法５に従う以下に示す反応式による、式の開鎖へキサデブシペプチドの合 成。

それに続いてＣ−末端保護基を、例えば先に示されている加酸分解によるそれ自 体既に知られている様式において式（ＩＩａ）の誘導体がら駆除して、式 の誘導体を製造することができる。

この段階の最後には、開鎖へキサデプシペプチドのカルボキシル活性化誘導体を 合成することができ、その例は式％式％） のペンタフルオロフェニルエステルであり、あるいはＮ−末端保護基を、例えば 先に記載される触媒的水素化によるそれ自体既に知られている様式において式（ Ｉｌｂ）の誘導体から駆除して、式の誘導体を製造する。

これらの産物は、再結晶法、減圧下における蒸留、もしくはカラムクロマトグラ フィーによる常法の様式において精製することができる（製造法の実施例も参照 せよ）。

温血種に対して低毒性を有するにもかかわらず先の化合物は、ヒトにおいて、な らびに動物飼育者および生産力のある家畜の家畜飼育中に、繁殖用動物、動物園 の動物、研究室用動物、実験用動物、およびペットにおいて生じる病理学的肉寄 生性生物を駆除するのに適している。この面においては、これらは全ての害虫す なわち発生の個々の段階の害虫に対して、ならびに耐性種および通常の感受性種 に対して活性である。病理学的肉寄生性生物を駆除することにより、疾病、死、 および作業能率の低下（例えば、食肉、牛乳、羊毛、皮革、卵、蜂蜜などの産生 における）を減少させ、その結果より経済的なおよびより簡便な動物飼育を活性 化合物の使用により可能にさせることを意図する。病理学的肉寄生性生物には、 条虫（ｃｅｓ　ｔｏｄｅｓ）　、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅｓ）、ｇｏｎｏｐｏ ｒｕｓ　ｓｐｐ、）である擬葉目（Ｐｓ　ｅｕｄｏｐｈｙ　１ｅｓｉａ　ｓｐｐ 、）、チノトトタエニア　エスピーピー（Ｃｉｔｔ。

ノコックス　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｐｐ、）、ヒダティ ゲラ　エスピーピー（Ｈｙｄａｔｉｇｅｒａ　ｓｐｐ、）、ダバイネアエスピー ピー（Ｄａｖａｉｎｅａ　ｓｐｐ、）、ライリエティナ　エスピーピー（Ｒａｉ ｌｌｉｅｔｉｎａ　ｓｐｐ、）、ヒメルピス　エスピーピー（Ｈｙｍｅｎｏｌｅ ｐｉｓ　ｓｐｐ、）、−ｒ−キルビス　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｌｅｐｉｓ 　ｓｐｐ、）、エキノコティレ　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｔｙｌｅ　ｓ ｐｐ、）、ジオルキス　エスピーピー（Ｄｉｏｒｃｈｉｓ　ｓｐｐ、）、ジピリ ディウムエスピーピー（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ　ｓｐｐ、）、ジョイエウキシェ ルラ　エスピーピー（Ｊｏｙｅｕｘｉｅｌｌａ　ｓｐｐ、）、ジプロピリディウ ム　エスピーピー（Ｄｉｐｌｏｐｙｌｉｄｉｕｍ　ｓｐｐ、）である円葉目（Ｃ ｙｃｌｏｐｈｙｌ　ｌ　１ｄｅａ）がらのもの。

例えばギロダクチルス　エスピーピー（ＧｙｒｏｄａｃｔｙｌｕｓｓｐｐＬダク チロギルスエスピーピー（Ｄａｃｔｙｌｏｇｙｒｕｓｓｐｐ、）、ポリストーマ エスピーピー（Ｐｏｌｙｓｔｏｍａ　ｓｐｐ、）である単生亜網（Ｍｏｎｏｇｅ ｎｅａ）からのもの。

−（Ｔｒｉｃｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ　ｓｐｐ、）、オルニソビ／Ｌｚ／％／ｌ ｚシア　エスピーピー（Ｏｒｎｉｔｈｏｂｉｌｈａｒｚｉａ　ｓｐｐ、）、アウ ストロビルハルジア　エスピーピー（Ａｕｓｔｒｏｂｉｌｈａｒｚピーピー（Ｌ ｅｕｃｏｃｈｌｏｒｉｄｉｕｍ　ｓｐｐ、）、ブラキライマエスビーピー（Ｂｒ ａｃｈｙｌａｉｍａ　ｓｐｐ、）、エキノストーマ　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎ ｏｓｔｏｍａ　ｓｐｐ、）、エキツノくリフイウム　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎ ｏｐａｒｙｐｈｉｕｍ　５ｐｐ）、エキノカスムス　エスピーピー（Ｅｃｈｉｎ ｏｃｈａｓｍｕｓ　ｓｐｐ、）、ｔ：ポデラエウム　エスピーピー（Ｈｙｐｏｄ ｅｒａｅｕｍｓｐｐ、）、ファスキオラ　エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌａ　ｓ ｐｐ。

）、ファスキオリデス　エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｉｄｅｓ　ｓｐｐ、）　 、７ｙスキオロプシス　エスピーピー（Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｓｉｓ　ｓｐｐ、） 、シクロコエルム　エスピーピー（Ｃｙｃ　Ｉｏｃｏｅ　ｌ見恵　ｓｐｐ、）、 テイフロコエルム　エスピーピー（Ｔｙｐｈｌｏｃｏｅｌｕｍ　ｓｐｐ、）、パ ラムフィストムム　エスピーピー（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ　ｓｐｐ、） 、カリフフオロン　エスピーピー（Ｃａｌｉｃｏｐｈｏｒｏｎ　ｓｐｐ、）、： ｌチＩ］７オロ：／　エスピーピー（Ｃｏｔｙｌｏｐｈｏｒｏｎ　ｓｐｐ、）、 ギガントコチレ　エスピーピー（Ｇｉｇａｎｔｏｃｏｔｙｌｅ　ｓｐｐ、）、フ イスコエデリウス　エスピーピー（Ｆｉｓｃｈｏｅｄｅｒｉｕｓ　ｓｐｐ、）、 ガストロノラクス　エスピーピー（Ｇａｓｔｒｏｔｈｙｌａｃｕｓ　ｓｐｐ。

）、ノトコチルス　エスピーピー（Ｎｏｔｏｃｏｔｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、カタ トロビス　エスピーピー（Ｃａｔａｔｒｏｐｉｓ　ｓｐｐ、）。

ｍ５ｐｐ、）、エウリトレーマ　エスピーピー（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａｓｐｐ、） 、ｔ−ログロトレーマエスピーピー（Ｔｒｏｇｌｏｔｒｅｍａ　ｓｐｐ、）、バ ラゴニムス　エスピーピー（Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ　ｓｐｐ、）、コルリリク ルム　エスピーピー（Ｃｏｌｌｙｒｉｃ土旦ｍ５ｐｐ、）、ナノフィエトウス　 エスピーピー（Ｎａｎｏｐｈｙｅｔｕｓ　ｓｐｐ、）、オピスソルキス　エスピ ーピー（Ｏｐ　ｉ　ｓ　ｔｈｏｒｃｈｉｓ　ｓｐｐ、）、クロノルキス　エスピ ーピー（Ｃ１ｏｎｏｒｃｈｉｓ　ｓｐｐ、）、メトルキス　エスピーピー（Ｍｅ ｔｏｒｃｏｎｉｓｍｕｓ　ｓｐｐ、）である二生亜網（Ｄｉｇｅｎｅａ）からも の。

ｐ、Ｌトリキネラ　エスピーピー（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　ｓｐｐ。

）であるエノブルス目（Ｅｎｏｐ　Ｉｏ　１ｄａ）からのもの。

例えばミクロネマ　エスピーピー（Ｍｉｃｒｏｎｅｍａ　ｓｐｐ、）。

ストロンギロイデス　エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ　ｓｐｐ、） である杆線虫目（Ｒ−ｈａｂｄ　ｉ　ｔ　ｉ　ａ）からのもの。

例えばストロニルス　エスピーピー（Ｓｔｒｏｎｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）ｙａｌｏ ｃｅｐｈａｌｕｓ　ｓｐｐ、）、シリンドロファリンクス　エスピーピー（Ｃｙ ｌｉｎｄｒｏｐｈａｒｙｎｘ　ｓｐｐ、）、ポテリオｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ 　ｓｐｐ、）、カベルティア　エスピーピー（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　ｓｐｐ、） 、ステファヌルス　エスピーピー（旦（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ　ｓｐｐ、）、 ランキナリア　エスピーピー（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ　ｓｐｐ、）、ブノストムム 、エスピーピー（旦ｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　ｓｐｐ、）、グロボケファルス　エス ピーピー（９１ｏｂｏｃｅｐｈａｌｕｓ　ｓｐｐ、）、ノンガムス　エスピーピ ー（互ｙｎｇａｍｕｓ　ｓｐｐ、）、ンアソストーマ　エスピーピー（旦ヱ玉ａ ｔｈｏｓｔｏｍａ　ｓｐｐ、）、メタストロンギルス　エスピーピー（Ｍｅｔａ ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、ディクチオ力つルスエスピーピー（Ｄｉｃ ｔｙｏｃａｕｌｕｓ　ｓｐｐ、）、ムエルレリウス　エスピーピー（Ｍｕｅｌｌ ｅｒｉｕｓ　ｓｐｐ、）、プロトストロンギルス　エスピーピー（Ｐｒｏｔｏｓ ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、ネオストロンギルス　エスピーピー（Ｎｅｏ ｓｔｒｏ。ｇｙｌｕｓｐｉｃｏｃａｕｌｕｓ　ｓｐｐ、）、エラフオストロンギ ルスエスヒーピー（Ｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、パレラフ ォストロンギルス　エスピーピー（Ｐａｒｅｌａｐｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｇｉｏ ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、アエルロストロンギルスエスビービー（Ａ ｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｓｐｐ、）、フィラロイデスエスピービー（ Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ　ｓｐｐ、）、パラフィラロイデス　エスピーピー（Ｐａ ｒａｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ　ｓｐｈａｌｌａｇｉａ　ｓｐｐ、）、コオペリア　 エスピーピー（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　ｓｐｐ、）、ネマトディルス　エスピーピー （Ｎｅｍａｔ。

ｄｉｒｕｓ　ｓｐｐ、）、ヒオストロンギルス　エスピーピー（Ｈｙ。

ピー（０１１ｕｌａｎｕｓ　ｓｐｐ、）である円虫口（Ｓｔｒｏｎｌｌ’１ｉｄ ａ）からのもの。

例エハオキシウリスエスビービー（Ｏｘｙｕｒｉｓ　ｓｐｐ、）、エンテロビウ ス　エスピーピー（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　ｓｐｐ、）、バスサルルスエスピー ピー（Ｐａｓｓａｌｕｒｕｓ　ｓｐｐ、）、シファキア　エスピーピー（Ｓｙｐ ｈａｃｉａ　ｓｐｐ、）、アスピクルリスエスビーピー（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉ ｓ　ｓｐｐ、）、ヘテラキスエスピーピー（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　ｓｐｐ、）で ある蝶虫目（０゜ｘｙｕｒｉｄａ）からのもの。

例えば７７、カリス　エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｓ　ｓｐｐ、）、トキサスカ リス　エスピーピー（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　ｓｐｐ、）、トキソカラ　エスピ ーピー（Ｔｏｘｏｃａｒａ　ｓｐｐ、）、パラスカリス　エスピーピー（Ｐａｒ ａｓｃａｒｉｓ　ｓｐｐ、）、アリサキスエスピーピー（Ａｒｉｓａｋｉｓ　ｓ ｐｐ、）、アスカリゾイア　エスピーピー（Ａｓｃａｒｉｄｉａ　ｓｐｐ、）で ある回虫口（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）からのもの。

例えばグナソストーマエスピービー（Ｇｎａｔｈｏｓｔｏｍａ　ｓｐｐ、）、フ イサロブテラエスピービー（Ｐｈｙｓａｌｏｐｔｅｒａｓｐｐ、）、セラシア　 エスピーピー（Ｔｈｅｌａｚｉａ　ｓｐｐ、）、ゴンギロネーマエスピービー（ Ｇｏｎｇｙｌｏｎｅｍａ　ｓｐｐ、）、ハブロネーマエスピービー（Ｈａｂｒｏ ｎｅｍａ　ｓｐｐ、）、ｚ＜ラブロネーマ　エスピーピー（Ｐａｒａｂｒｏｎｅ ｍａ　ｓｐｐ、）、ドラスキア　エスピーピー（Ｄｒａｓｃｈｉａ　ｓｐ、ｐ、 ）、ドラクンクルスエスピービー（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　ｓｐｐ、）である 旋尾線虫目（Ｓｐｉｒｕｒｏｉｄａ）からのもの。

例えばステファノフイラリア　エスピーピー（Ｓｔｅｐｈａｎｏｆ　１ｓｐｐ、 ）、ロア　エスピーピー（旦立見　ｓｐｐ、）、ディ。フイラリア　エスピーピ ー（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ　５ｐＩ）、）、リトモソイデス　エスピーピー（ Ｌｉｔｏｍｏｓｏｉｄｅｓ　ｓｐｐ、）、ブ例えばフィリコルリス　エスピーピ ー（Ｆｉｌｉｃｏｌｌｉｓ　ｓｐｐ、　）　、モニリフォルミスエスビーピー（ ＭｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓＳｌ）ｐ、）、？クラカンソリンクス　エスピーピー （Ｍａｃｒａｃａクス目（Ｇｉｇａｎｔｏｒｈｙｎｃｈｉｄａ）からのもの。

生産力のある家畜および繁殖用動物には、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤ ギ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、ダマシカ、トナカイのような哺乳類、例えば ミンク、チンチラ、アライグマのような毛皮育成用動物、例えばニワトリ、ガチ ョウ、シチメンチョウ、アヒルのような鳥類、マス、コイ、ウナギのような淡水 および塩水魚、爬虫類動物、例えばミツバチ、およびカイコのような昆虫類があ る。

研究室用動物および実験用動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデン ハムスター、イヌ、およびネコがある。

ベットには、イヌ、およびネコがある。

投与は予防的ならびに治療的に実施することができる。

活性化合物は直接的に、あるいは適切な調製物の形態において経腸的、非経口的 、経鼻的に、環境療法により、あるいは例えば帯、プレート、バンド、襟、耳標 識、足バンド、標識用器具のような活性化合物含有性形状商品の助けを借りて投 与する。

この活性化合物は、粉末、錠剤、カプセル、ペースト、飲物、顆粒、あるいは経 口的に投与することができる溶液、懸濁液、および乳液、あるいはポリ（ｂｏｌ ｉ）、薬を添加しである食物、もしくは飲料水の形態において、傾向投与を一例 とする経腸投与を行う。経皮的投与は、例えば浸液、噴霧液、もしくはかけ流し 剤（ｐｏｕｒ　ｉｎｇ−ｏｎ）　、およびスポット剤（ｓ　ｐｏ　ｔ　ｔ　ｉ　 ｎｇ−ｏｎ）の形態において実施する。

非経口的投与は、例えば注射（筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内）の形態において 、もしくは移植により実施する。

適切な調製物は以下に示すようなものである。

注射可能溶液、経口用溶液、希釈後に経口投与するための濃厚液のような溶液、 皮膚上もしくは体腔において使用するための溶液、かけ流しくｐｏｕｒ−ｏｎ） およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤、ゲル、経口的もしくは経皮的投与のた めおよび注射のための乳液および懸濁液、半固形調製物、 活性化合物が、クリーム状ベース、あるいは水中油形もしくは油中水彩乳液状ベ ース内に取り込まれている製剤、粉末、プレミックス（ｐｒｅｍｉｘｅｓ）　、 もしくは濃厚液、顆粒、ペレット、錠剤、ポリ、カプセルのような固形調製物、 エアロゾル剤および吸入薬、活性化合物を含む形状商品。

注射可能溶液は静脈内注射、筋肉的注射、および皮下注射により投与する。

注射可能溶液は、活性化合物を適切な溶媒に溶解させ、そして適切である場合に は、可溶化剤、酸、塩基、緩衝用塩、酸化防止剤、および保存料のような添加物 を添加することにより調製する。この溶液を滅菌濾過処理し、そして梱包する。

溶媒としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、水、エタノール、 ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ エチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドンのようなアルコール、ならびにこれ らの混合物である。

適切である場合には、活性化合物を、注射に適する生理学的に容認される植物油 もしくは合成油中に溶解することもできる。

可溶化剤としては以下に示すものを挙げることができ、それらは、主要溶媒中に おける活性化合物の溶液の溶解度を増大させる、もしくはその沈殿化を防ぐ溶媒 である。この例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化させであるひま し油、ポリオキシエチル化させであるソルビタンエステルである。

保存料は、ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香 酸エステル、ｎ−ブタノールである。

経口用溶液は直接投与する。濃厚液はあらかじめ投与濃度にまで希釈した後に経 口的に投与する。経口用溶液および濃厚液は注射用溶液の場合において先に記載 したように調製するが、これを滅菌条件下において作業しながら分配することが できる。

皮膚上において使用するための溶液は、滴下により、／％ケにより、もみ込みに より、浴びせかけることにより、もしくは噴霧することにより塗布する。これら の溶液は、注射可能溶液の場合において先に記載したように調製する。

調製中に濃化剤を添加することが有利であることがある。濃化剤は、ベントナイ ト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウムのような無機性濃化剤、 セルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそのコポリマー、アクリレート 、ならびにメタクリレートのような有機性濃化剤である。

ゲルは皮膚に塗布するもしくはハケで塗り付ける、あるいは体腔内に送り込む。

ゲルは、注射可能溶液の場合において記載したように調製した溶液を、クリーム 様粘稠度の透明物質が形成されるような量の濃化剤で処理することにより調製す る。利用する濃化剤は先に詳しく示した濃化剤である。

かけ流しくｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐａ　ｔ−ｏｎ）製剤は、皮膚 の限定された領域にかけ流すもしくは浴びせかけると、この活性化合物が皮膚に 浸透して、そして全身的に作用する。

かけ流しくｐｏｕｒ−ｏｎ）およびスポット（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、活性化 合物を、皮膚により耐性が示される適切な溶媒もしくは溶媒混合物中に溶解させ る、￥濁させる、もしくは乳化させることにより調製する。適切である場合には 着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定化剤、および粘着付与剤のような他の 補助剤を添加する。

挙げることができる溶媒は、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリ コール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ベンジルアルコール、フェ ニルエタノール、フェノキシエタノールのような芳香族アルコール、酢酸エチル 、酢酸ブチル、安息香酸ベンジルのようなエステル、ジプロピレングリコールモ ノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレ ングリコールアルキルエーテルのようなエーテル、アセトン、メチルエチルケト ンのようなケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素、植物性もしくは合成 油、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、２，２−ジメチル −４−オキシメチレン−１，３−ジオキソランである。

着色剤は動物における使用が許可されている、そして可溶化されているもしくは 懸濁されている状態であることができる全ての着色剤である。

吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ，ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロ ピレングリコール、シリコン油、脂肪酸エステル、トリグリセリド、脂肪アルコ ールのような展着用油である。

酸化防止剤は、亜硫酸塩、もしくはメタ重亜硫酸カリウムのようなメタ重亜硫酸 塩、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール 、トコフェロールである。

光安定化剤の例は、ノバンチソル酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ　ａｃｉｄ）で ある。

濃化剤の例は、セルロース誘導体、スターチ誘導体、ポリアクリレート、アルギ ン酸エステル、ゼラチンのような天然のポリマーである。

乳液は、経口的、経皮的、あるいは注射物の形態において投与することができる 。

乳液は、油中水形の種類もしくは水中油形の種類のいずれかである。

これらは、活性化合物を、疎水性もしくは浸水性相のいずれかに溶解させ、そし て適切な乳化剤、および適切である場合には着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化 防止剤、光安定化剤、粘性増加物質のような他の補助剤の助けを借りて、この相 をもう一方の相の溶媒とホノジナイズさせることにより調製する。

疎水性相（油）としては以下に記載のものを挙げることができ、それらは、パラ フィン油、シリコン油、ゴマ油、アーモンド油、海狸香油のような天然の植物油 、カプリル酸／カプリン酸ビグリセリド、鎖長Ｃ８＝、２の植物性脂肪酸もしく は池の特異的に選択された天然の脂肪酸とのトリグリセリド混合物、やはりヒド ロキシル基、ならびにＣ＠／Ｃ＋ｏ−脂肪酸のモノ−およびジグリセリドを含む ことができる飽和もしくは不飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物のような合成 トリグリセリドである。

ステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラ ルゴン酸ジプロピレングリコールのような脂肪酸エステル、鎖長Ｃ＋ａ　Ｃ１１ の飽和脂肪アルコールとの中等鎖長の分岐している脂肪酸のエステル、ミリスチ ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２Ｃ１８の飽和脂肪ア ルコールとのカプリル酸／カプリン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル、オ レイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、アヒル 毛づくろい用合成油脂、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピルのような ワックス状脂肪酸エステル、後者に関連するエステル混合物、など。

イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアル コール、オレイルアルコールのような脂肪アルコール。

例えばオレイン酸、およびその混合物のような脂肪酸。

浸水性相としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、水、例え ばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトールのようなアルコール、お よびそれらの混合物である。

乳化剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、例えばポリ オキシエチル化させた海狸香油、ポリオキシエチル化させたモノオレイン酸ソル ビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステア リン酸ポリオキシエチル、アルキルフェノールポリグリコールエーテルである非 イオン性界面活性剤、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム、 もしくはレンチンのような両電解質性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム、硫 酸脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルのオルト リン酸エステルのモノニチノールアミン塩のようなアニオン性界面活性剤。

他の補助剤としては以下に記載するものを挙げることができ、それらは、カルボ キシメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース、ならびにス ターチ誘導体、ポリアクリレート、アルジネート、ゼラチン、アラビアゴム、ポ リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテルと無水マレ イン酸とのコポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状シリカ 、あるいは記載の物質の混合物のような、粘性増加用物質および乳液を安定化さ せる物質である。

管濁液は、経口的、経皮的、もしくは注射物の形態において投与することができ る。これらは、活性化合物を液体賦形剤中に懸濁させることにより調製するが、 適切である場合には湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、保存料、酸化防止剤、光安定 化剤のような更に別の補助剤を添加する。

挙げることができる液体賦形剤は、すべての均一な溶媒および溶媒混合物である 。

挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に詳七く示した界面活性剤である。

挙げることができるこれ以外の補助剤は、先に詳しく示したものである。

半固形調製物は、経口的もしくは経皮的に投与することができる。これらは、そ れらの粘性の方がより高いことによってのみ先に記載の懸濁液および乳液から識 別される。

固体調製物を調製するためには、活性化合物を適切な賦形剤と混合させ、適切で ある場合には補助剤を添加し、そして望ましい混合物を調剤する。

挙げることができる賦形剤は、全ての薬剤学的に容認される固体不活性物質であ る。このようなものとして適するものは無機および有機物質である。無機物質の 例は、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アル ミニウム、ケイ素、粘土、沈殿しているもしくはコロイド状の二酸化シリコン、 およびリン酸塩である。

有機物質の例は、糖、セルロース、乾燥乳、生肉、セリアル食品および粗びきセ リアル食品のような食品および動物用食品、ならびにスターチである。

補助剤は既に先に詳しく示されている保存料、酸化防止剤、および着色剤である 。

池の適切な補助剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル ク、ベントナイトのような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ’ｓ）および潤滑剤（ｇ ｌ　１ｄａｎｔｓ）　、スターチ、もしくは交差結合処理を施しであるポリビニ ルピロリドンのような分解剤、例えばスターチ、ゼラチン、もしくは直鎖状のポ リビニルピロリドンのような結合剤、ならびに微細結晶セルロースのような乾燥 結合剤である。

調製においては、活性化合物は、協力剤との、もしくは病理学的肉寄生性生物に 対して作用する他の活性化合物との混合物の形態において存在することもできる 。このような活性化合物の例は、Ｌ−２，３，乳６−チトラヒドロー６−フエニ ルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、ブラシカンチル、ピ ランチル、フエバンテルである。

そのまま使用できる種類の調製物は、重量に関して１０ｐｐｍ−２０％の、好ま しくは重量に関して０．１−１０％の濃度の活性化合物を含む。

投与前に希釈される調製物は、重量に関して０．５−９０％の、好ましくは重量 に関して５−５０％の濃度の活性化合物を含む。

一般的には、有効な結果を得るためには、−日当たり、体重のｋｇ当たり、約１ から約、１００ｍｇの活性化合物の量を投与することが有利であることが判明し ている。

２００ｇの注射用水を窒素ガスで１０分間処理する。０，３ｇのアスコルビン酸 および４３．２．ｇのグルコースをこの量の水に溶解させ、そしてその後３．　 ５５ｇの０，５Ｍ−アルギニン溶液を添加してｐＨを合わせる。０１５ｇのエン ニアチン　Ａおよび２４ｇの極上純粋エラグリン脂質（例えばピポイド（Ｐｉｐ ｏｉｄ）　Ｅ　ＰＣ）をこの培地中に分散させ、そしてこの混合物に窒素処理を ・施しである水を３００ｇになるまで補足する（活性化合物ニリン脂質の比率＝ １・１６０）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラターラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ ｒｒａｘ））を使用して７５℃において３０分間、窒素保護下において予備ホモ ジネートを行う。この予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモジナイザーを使用して、７ ５℃、８００バール、および窒素保護下において一時間ホモジナイズさせる。室 温に冷ました後、この混合物を脱湿入物濾過段階（０，２μｍ）に供する。この 含有量は公称含有量の１００％である。

分散液の内の１５．３ｍｌの分注を２５０もしくは５０ｍ１のビンに梱包し、そ して−６５℃下（ドライイアイス／エタノールの冷却用混合物）においてスピン 凍結（ｓｐｉｎ−ｆ　ｒｅｅｚｉｎｇ）法もしくはシェル凍結（ｓｈｅ　１１− ｆ　ｒｅｅｚ　ｉｎｇ）法の助けをかりて凍結させて、薄い産物ケーキを取得す る。

この凍結産物を予め一５０℃に冷却しである凍結乾燥機のシェルフに置き、そし て−３０℃および鉤　０５ミリバール下において１４時間乾燥させる。最終乾燥 を３０℃および０．００１ミリバール下において行う。この凍結乾燥物をグルコ ース溶液および水を使用して再構成する。

含有量は公称含有量の１００％である。

リポソームの特徴 凍結乾燥前　凍結乾燥後 平均サイズ　４９ｇｍ　５３ｇｍ 分散度指数（Ｋ２）　０．２７５　０．３７９濁　度　３１５単位　４０１単位 浸　透　度　１．２４オスモル　１．２５オスモルｐＨ６，３６，５ 実施例２ ２００ｇの注射用水を窒素ガスで１０分間処理する。０．３ｇのアスコルビン酸 および４３２ｇのグルコースをこの量の水に溶解させ、そしてその後３．５５ｇ の０．５Ｍ−アルギニン溶液を添加してｐＨを合わせる。０．１５ｇのエンニア チン　Ａおよび３０ｇの極上純粋ダイズマメリン脂質（例えばホスホリボン（Ｐ ｈｏｓｐｈｏ　ｌ　１ｐｏｎ）９０）をこの培地中に分散させ、そしてこの混合 物に窒素処理を施しである水を３００ｇになるまで補足する（活性化合物ニリン 脂質の比率＝１＝２００）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラ−ラックス（Ｕｌｔｒにおいて予 備ホモジネートを行う。この予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモジナイザーを使用して、７ ５℃、８００バール、および窒素保護下において一時間ホモジナイズさせる。室 温に冷ました後、この混合物を脱湿入物濾過段階（０，２μｍ）に供する。この 含有量は公称含有量の１００％である。

実施例１とは対照的に、この分散液を適切なビンに梱包するが、ただし−６０℃ において凍結はさせるが、スピン凍結法もしくはシェル凍結法を使用しない。

この産物を＋３０℃および００５ミリバールにおいて７時間乾燥させ（主要乾燥 段階）、そして＋３０℃および０．００１ミリバールにおける最終乾燥段階に供 する。

実施例１のリポソーム特性が保持されている。

実施例３ ２００ｇの注射用水を窒素ガスで１０分間処理する。０，３ｇのアスコルビン酸 および４３．２ｇのグルコースをこの量の水に溶解させ、そしてその後３．５５ ｇの０．５Ｍ−アルギニン溶液を添加してｐＨを合わせる。０．２４ｇのエンニ アチン　Ａおよび２２．６ｇの極上純粋飽和ＩＪン脂質（例えばエピクロン（Ｅ ｐｉｋｕｒｏｎ）　２００　ＳＨ）および合成りＭＰＧ−Ｎａをこの培地中に分 散させ、そしてこの混合物に窒素処理を施しである水を３００ｇになるまで補足 する（活性化合物ニリン脂質の比率＝１　：　１００）。

この分散液を迅速なミキサー（例えばウルトラターラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ 　ｒ　ｒａｘ））を使用して７５℃において３０分間、窒素保護下において予備 ホモジネートを行う。この予備分散液を５μｍフィルターを通して濾過する。

この予備分散液を次には、非研磨性高圧ジェットホモジナイザーを使用して、７ ５℃、８００バール、および窒素保護下において一時間ホモジナイズさせる。室 温に冷ました後、この混合物を脱湿入物濾過段階（０，２μｍ）に供する。この 含有量は公称含有量の１００％である。

分散液の内の１５．３ｍｌの分注を２５０もしくは５０ｍ１のビンに梱包し、そ して−６５℃下（ドライイアイス／エタノールの冷却用混合物）においてスピン 凍結（ｓｐ　１ｎ−ｆ　ｒｅｅｚ　ｉｎｇ）法もしくはンエル凍結（ｓｈｅ　Ｉ 　Ｉ−ｆ　ｒｅｅｚ　ｉｎｇ）法の助けをかりて凍結させて、薄い産物ケーキを 取得する。

この凍結産物を予め一５０℃に冷却しである凍結乾燥機のシェルフに置き、そし て−３０℃および０．０５ミリバール下において１４時間乾燥させる。その後こ の産物を、３０℃および０．０１ミリバールにおける７時間の最終乾燥段階に供 する。

この凍結乾燥物をグルコース溶液および水を使用して再構成する。含有量は公称 含有量の１００％である。

トリキナ　ラバｚ（Ｔｒｉｃｈｉｎａ　Ｉａｖａｅ）をマウスの筋肉から単離し 、そして２０ｇｇ／ｍｌのシソマイシン（ｓｉｓｏｍｙｃｉｎ）および２μｇ／ ｍ＋のクロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）を補足しである０、９％ のＮａＣ＋で洗浄する。−回の測定当たりに約２０匹のトリキエの実質的なイン キュベーションを、５００ｍ１、ｐＨ７，２当たりに１０ｇのバクトカシトン（ Ｂａｃｔｏ　Ｃａ５ｉｔＯｎｅ）、５ｇのイースト（イーストエキストラクト） 、２．５ｇのグルコース、０．　４　ｇ（ＤＫＨｚＰ０４、および０．４ｇのに 、ＨＰＯ，がラナリ、ｌＯμｍ／ｍｌのシソマイシンおよび１μｍ／ｍｌのクロ トリマゾールを含む２ｍｌの溶液中において行う。テスト予定の物質の１０ｍｇ を０５ｍ１のＤＭＳ○に溶解させ、そして最終濃度が１００．１０、および１μ ｍ／ｍｌとなる各員をインキュベーション培地に添加する。

この実験は１９℃における５日間のインキュベーションの後評価する。

エンニアチンＡ１、Ｂ１およびＢ、は、１００μｍ／ｍｌの濃度において効力を 示す。

実施例Ｂ 雌のヘテラキス　スブモース（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　ｓｐｕｍｏｓｅ）の線虫を マウスの結腸および盲腸から単離する。１０匹の雌を、トリキネラ　スビラリス のインビトロテストについて使用した培地の１．５ｍｌ中において３７℃で３日 間インキュベートする。テスト物質の添加はトリキナテストについて記載したの と同様に行う。駆虫活性をテストするためには移動度および卵排泄作用を対照と 比較して評価する。

エンニアチンＡ１、Ｂ１およびＢ１は、１０ｇＭ／ｍｌの濃度において作用する 。

実施例Ｃ インビボにおける線虫テスト ハエモンクスコントルトウＸ（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）／ ヒツジ 実験的にハエモンクス　コントルトラスを感染させであるヒツジを、寄生虫の感 染初期無症候段階が経過した後に治療を施した。活性化合物は純粋な活性化合物 の形態において経口的および／または静脈内に投与した。

効力の程度は、治療の前および後に排泄物とともに抽出される虫の卵を定量的に 計測することにより決定する。

治療後に卵排泄作用が完全に停止している場合には、これは虫が発育しなくなっ ている、もしくはもはや卵を産生じない程度にまで損傷を受けていることを意味 する（用量効果）。

テストした活性化合物および有効用量率（用量効果）を以下に記載する表から読 み取ることができる。

活性化合物　有効用量 ）　実施例番号　（■ｇ／ｋｇ） シクロ（Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソ ロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−） ９５℃という中程度の温度において、５０ｍ１の無水ジオキサン中の０．９９ｇ 　（１，０８ミリモル）のＺ　−（Ｌ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｄ−Ｌａ　ｃ−）ｓ 　ＯＰｆｐを、１２ｍ１のエタノールおよび１６０ｍｇ　（１゜０８ミリモル） の４−ピロリジノピリジンを含む５５０ｍ１の無水ジオキサン中の１．５ｇの１ ０％濃度のパラジウム／木炭の迅速に攪拌させている懸濁液中に一律に６時間の 間注入する。この過程中、水素を反応溶液に通す。次にはこの混合物を９５℃に おいて４時間、そして室温において１２時間さらに撹拌する。全体の反応バッチ を濾過し、そして減圧下において濃縮する。無色の油状残渣をクロロホルム中に 溶かし、そして５％濃度のクエン酸を使用して２回、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液を使 用して２回、そして水を使用して２回洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムを 通して脱水させ、そして続いて溶媒を減圧下において留去させる。残存する粗生 成物を、トルエン／酢酸エチル（４：　１）の溶出液を使用してシリカゲルカラ ム（シリカ　６０−Ｍｅｒｃｋ、粒子サイズ；０．。

４から０．０６３ｍｍ）を通すクロマトグラフィーにより精製することができる （純度８４％）。この後に製造用のＨＰＬＣによる精製を行う。

７１０ｍｇ（理論値の３６．８％）のシクロ（Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル− Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−インロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ −イソロイシル−Ｄ−ラクチル−）を取得する。

融点：２１０−２１２℃ 〇−江−ｃｏ１　ｐｐｍ （−０−Ｃ）！−１；１６９．３　（−ｃｏ−Ｎ−）；　１６９．９　（−Ｃｏ −０−Ｉ　ＰＰｍ以下に示す表１に列挙されている式（１）の化合物を、ＬＤＬ ＤＬＤの立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。

一般式（１）の化合物の例 ｉｌｌ！良Ｉ　Ｒ２Ｒ３Ｒ４＆５　．６　物理学的データ“１’）　１３ｃｍＮ ＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３．δ）式（Ｉ　Ｓ）の出発物質 実施例（Ｉ　ｌ−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル −Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−インロイシ ル−Ｄ−乳酸第三級−ブチル４．７ｇ　（３６，３ミリモル）のＮ、　Ｎ−ジイ ソプロピルエチルアミン（ピー−１−ツヒの塩基（ＨＬｌｎｉｇ’　ｓ　Ｂａ５ ｅ））および４．６ｇ（１８，１ミリモル）のビス（２−オキソ−３−オキサゾ リジニル）ホスホニウム酸塩化物（ＢＯＰ−ＣＩ）を、０℃において１５０ｍ１ の塩化メチレン中の５．　８ｇ　（１６，５ミリモル）のＺ−Ｌ−Ｍｅ　Ｉ　ｌ 　ｅ−Ｄ　−Ｌａｃ−ＯＨおよび７．　８ｇ　（１６，５ミリモル）のＨ−（− Ｌ−ＭｅＩ　Ｉｅ−Ｄ−Ｌａｃ　−）　ｔ−０−’Ｂｕの溶液に対して添加し、 そしテコの混合物を４時間攪拌する。この反応溶液を水を用いて２回震盪させ、 そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムを通して脱水させた後に減圧下において 濃縮する。残存する粗生成物をトルエン：酢酸メチル（５：　１）溶出液を使用 してシリカゲルカラム（シリカゲル　６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ：０．０ ４から０．０６３ｍｍ）に通すクロマトグラフィーにかける。１０．３ｇ（理論 値の７７．４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−し−イソロイ ツルーＤ−ラクチルーＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチ ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得する。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）：　８０５　（Ｍ’、３）；　７４９　（Ｍ’−Ｈ ｚＣ＝ＣＭｅｚ、１０）；　７３２　（９）；　７９３　（１０）；　９１　（ １００）実施例（ＴＩ−２） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−１−ラクチル −Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メルーＬ−イソロイシル ーＤ−乳酸 乾燥塩化水素ガスを、０℃に冷却しである１５０ｍ１の塩化メチレン中の９．　 ２ｇ　（１１，２ミリモル）のＺ　−（Ｌ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ　ｅ　−Ｄ　Ｌａｃ　 −）　３−０−’Ｂｕの溶液中に２０分間通す。次にこの混合物を室温において 約１６時間攪拌し、そして全体の反応バッチを減圧下において濃縮する。７１ｇ （理論値の８２．９％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イ ソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ −メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸を取得するが、これはさらに精製を伴う ことなくさらなる反応を行うことができる。

ＭＳｍ／ｚ（％）・７４９　（Ｍ”、１０）；　７２１　（１）、６９３　（２ ）；５３３　（０，５）；９１　（１００）実施例（Ｉ　ｌ−３） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル ーＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ ル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニル５．０ｇ（６，ロアミリモル）のＺ　−（ Ｌ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｄ−Ｌａ　ｃ）ｓ−ＯＨとともに１．２３ｇ　（６，ロ アミリモル）のペンタフルオロフェノールを、１２５ｍ１の無水酢酸エチル中に 溶かす（不活性気体雰囲気）。

１．３８ｇ　（６，ロアミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ ）を０℃において添加し、そして攪拌をこの温度において４時間継続する。沈殿 したジシクロヘキシル尿素を濾過により駆除した後、この濾液を減圧下において 乾燥物になるまで濃縮させ、そしてその残渣を、トルエン・酢酸エチル（１０： １）の溶出液を使用して予め乾燥させであるシリカゲルカラム（シリカゲル　５ Ｑ−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ＝００４から０．０６３ｍｍ）に通すことによる クロマトグラフィーにかける。

３３ｇ（理論値の５４％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ− イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル− Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−乳酸ペンタフルオロフェニルを無色の油状 物として取得する。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）：　９１５　（Ｍ’、２）；　９１４　（Ｍ’−Ｈ ，４）；８５９　（９）；８１４　（１）；７８０　（５）：９１　（１００） 実施例（Ｉ　ｌ−４） Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル −Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−インロイシル−Ｄ−乳酸１、　０ｇ　（１， ３３ミリモル）のＺ　−（Ｌ−Ｍｅ　Ｉ　Ｉ　ｅ−Ｄ−Ｌ　ａ　ｃ）３−ＯＨを 、０．１５ｇのＰｄ　（ＯＨ）ｔ／木炭［Ｐｄ含含有１２九存在下において２０ ｍ１のエタノール中で、水素の取り込みが停止するまで（約２時間）水素化させ る。触媒を濾過により駆除した後、全体の反応溶液を減圧下において濃縮する。

０．８１ｇ（理論値の１００％）のＮ−メチル−Ｌ−イソロイシル−〇ーラクチ ルーＮーメチルーＬーイソロインルーＤ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−インロイ シル−Ｄ−乳酸を取得し、そしてこれをさらに精製を伴わずに環化させることが できる。

ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）：６１５　（Ｍ’．３）；６００　（１）；５５８　 （７）；４７２　（８）；３８６　（１４）；１００　（１００）以下に示す表 ２において列挙されている一般式（Ｉ　Ｉ）の化合物を、ＬＤＬＤＬＤ立体異性 体の形態において類似する方法により製造することができる。

式（ＩＴＩ）の出発物質 実施例（ＩＩＴ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−口 イシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルこのカップリング反応は、実施例（ＩＩ−１） の反応処理法に類似した方法を、以下に示す、 １２．４ｇ　（４０，３ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロインル ーＤ−乳酸、 １１．０ｇ　（４０，３ミリモル）のＮ−メチル−Ｌ−口イシル−〇−乳酸エス テル第三級−ブチル　、 １００ｍ１の塩化メチレン、 １１．５ｇ　（８８，７ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒ ーニノヒの塩基）、 １１．３ｇ　（４４，３ミリモル）の塩酸ビス（２−オキソ−３−オキサ／’Ｊ ジニル）−ホスホニウム酸塩化物（ＢＯＰ−ＣＩ）、を使用して行う。

残存する粗生成物を、トルエン・酢酸エチル（２０：１）の溶出液を使用してシ リカゲルカラム（シリカゲル　６０−Ｍｅｒｃｋ社、ｌｉｔ子ｆイズ　０．０４ から０．０６３ｍｍ）に通すクロマトグラフィーにがける。２１．８ｇ（理論値 の９６．０％）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ −メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得する。

ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）：５６２（Ｍ’″、３）；４８９　（Ｍ’″−ＯＣＭ ｅｓ。

７）；４４３　（２）；３８７　（３）：３４４　（１）；１９０　（ＰｈＣＨ ２ＮＭｅ　ＣＨ（ＨｚＭｅ、１００）；　１２０　（ＰｈＣＨｚ　ＮＭｅＮ−メ チル−Ｌ−口イシル−Ｄ−ラクチル−Ｎ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−乳酸第三 級−ブチル ２ｇのＰｃｔ　（ＯＨ）！／木炭［Ｐｄ含含有量２妬素の取り込みが停止するま で（約２．５時間）水素化させる。この触媒を濾過により駆除した後、全体の反 応溶液を減圧下において濃縮する。

１８、３ｇ（理論値の１００％）のＮ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−ラクチル− Ｎ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−乳酸第三級−ブチルを取得し、そしてこれをさ らに精製を伴うことなくカップリング反応に使用することができる。

ＥＩ　ＭＳ　ｓ＋／ｚ（％）：４７２　（Ｍ’．４）；４５７　（１）；４２８ 　（１）：　３９９　（６）、＋　１００　（ＨＮＭｅ　ＣＨ−ＣＨ２Ｍｅ２， １００）以下に示す表３において列挙される一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、 ＬＤＬＤ立体異性体の形態において類似する方法により製造することができる。

式（ＩＶ）、（Ｖ）、および（Ｖｌ）の出発物質実施例（ＴＶ−１） Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−口イシル−Ｄ−乳酸第三級− ブチル １０．０ｇ　（３５，８ミリモル）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ ル−ロイシンを１５０ｍ１のメタノールに溶かし、そして１５ｍ１の水、１９． ５ｍｌの２０％濃度の炭酸セシウム溶液を添加し、この混合物を室温において約 １時間撹拌する。その後、各約５０ｍ１の無水ジメチルホルムアミド分注を二度 添加し、そしてこの混合物を減圧下において濃縮し、そして高減圧下において乾 燥させる。セシウム塩を７５ｍ１のジメチルホルムアミド中に導入させ、７．　 ０ｇ　（３５，８ミリモル）のＬ−２−クロロ−乳酸第三級−ブチルを添加し、 そしてこの混合物を室温下において約１８時間撹拌する。全体の反応溶液を減圧 下において濃縮し、油状残渣を塩化メチレン中に溶がし、そしてこの混合物を水 を使用して２回震盪する。その後有機相を分離させ、硫酸ナトリウムを通して脱 水させ、そして減圧下において濃縮する。

残存する粗生成物を、トルエン：酢酸エチル（４０：１）の溶出液を使用して、 シリカゲル力ラム（シリカゲル　６０−Ｍｅｒｃｋ社、粒子サイズ　０．０４か ら０．０６３ｍｍ）に通すクロマトグラフィーにかける。１４．４ｇ（理論値の １００％）のＮ−ベンジルオキシカルボニルＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）：４０７ 　（Ｍ”、２）；３５１　（１０）：２３４（３９）；　３８７　（３）；　３ ４４　（１）：　１９０　（ＰｈＣＨｚ　ＮＭｅ−ＣＨ−ＣＨ２Ｍｅ２．６９） ；９１　（ＰｈＣＨｔ．１００）実施例（Ｖ−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸 Ｃ−末端加酸分解を、実施例（ＩＩ−２）の反応処理法に類似する方法で、以下 に示す、 １０、５ｇ　（２６．８ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイ ンルーＤーヒドロキシイソ吉草酸第三級−ブチル、および２５０ｍｌの塩化メチ レン、 を用いて行う。

８、５ｇ（理論値の９４．５％）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシ ル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸を取得し、そしてこれはさらに精製を伴うことな くさらなる反応を行うことができる。

ＥＩ　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）３３５　（Ｍ”、１）；２７８　（１９）；１９０（ ＰｈＣＨ２−ＮＭｅ−ＣＨ−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅ．１００）：　９１　（Ｐｈｃ Ｈｚ，８４） 実施例（ＩＶ−１） Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒドロキシ吉草酸第三級−ブチル Ｎ−末端脱保護化を、実施例（Ｉ　Ｉ　Ｉ−２）の反応処理法に類似する方法に より、以下に示す、 １０、０ｇ　（２３．５ミリモル）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニル アラニル−Ｄ−ヒドロキシイソ吉草酸第三級−ブチル、２５０ｍｌのエタノール 、および １、０ｇのＰｄ　（ＯＨ）２／木炭［Ｐｄ含含有量２冗を用いて行う。

７、５ｇ（理論値の９５　２に）のＮ−メチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒ ドロキシ吉草酸第三級−ブチルを取得し、そしてこれはさらに精製を伴うことな くさらなる反応を行うことができる。

’Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ，、δｌ：　０．８０，　０．８ ５　（２ｄ，　６Ｈ，　２　ｘ　−ＣＨ，；Ｊ　＝　６．９　）１ｚｌ；　１． ４６　（ｓ，　９Ｂ，　−Ｃ（ＣＨ，ｌ，ｌ；　２．４２　（ｓ，　３Ｈ，　− Ｎイル）７２、９４；　２．９７　（２ｄ，　２Ｈ，　−３−Ｐｈｅｌ；　３． ５５　［ｍ，　ＩＨ，　−０−ＣＨＩ；　４．５Ｂ（ｄ，ＩＨ，−Ｎ−ＣＪ　Ｊ 　＝　４．７　Ｈｚ）；　７．１８−７．２６　［ｍ，５Ｈ，　芳香族の一ＨＩ 　ＰＰｍ Ｅ工ＭＳｍ／ｚ　（Ｊ：　３３６　（Ｍ”＋Ｈ，７１；　３３５　（Ｍ”、２１ ；　２６２　（Ｍ”−０−ＣＭｅ、、１２）；　１ＢＢ　（１００１；　１３４ 　（８１）以下に記載する表４．５、および６において列挙されている一般式（ ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、Ｌ−Ｄ立体異性体の形態において 類似する方法により製造することができる。

一般式（ＩＶ）の化合物の実施例 実施例 番号　＾　ＲＩ　Ｒ２Ｂ　物理学的データ“１■、ス　ＺＱ−０−ＣＲ２−Ｔ’ ｈ　−Ｃコ０ｉｌｅＣＨ％ｔ　ＺＫＭｔ２　ＪシＣＭｅ３Ｎ−３−Ｃ鉤×１２晶 　心伽Ｃ町随　心偏り　乃ＨｒＶ−４−Ｃｏ−０−Ｃ）＋２−Ｐｈ　心掘にＨｌ ｋｋ　−Ｍｃ　−０−ＣＭｅ３　４ｆｆ７（Ｍ”、７１ｒＶ−５−ＣＣＬ（）４ ＝Ｈ，−Ｐｈ−ｃＨＭｃｃＨ，トイｃ−Ｍｔ４ＨｒＶ−６−Ｃ１（２−ＰｈＺＨ ＩＣＫＭｔｌ−Ｍｅ−ＱＪ：Ｍｅ３３６３（１−１”、ｌ）■−７−ｅＨ１・Ｐ ｈ（ＪｌｉＣ＃Ω〜（ｅ、−Ｍｅ−ＯＨｍｃｈｅｊ）ＴＶ−１−ｃ）＋２−Ｐｈ −Ｃ）＋２−Ｐｈｅ−Ｍｅ−０−ＣＭｔ３３９フ（ｈ−が１．２）■−９ＣＨ２ −Ｐｈ−ｃＨ２・Ｐ’ｈｅ−Ｍｅ−０）ＩＮ−ＩＱ−ｃｏ、−ｐｈＪ：Ｈ２ＣＯ ）ｄｃ２−二’Ｉ（Ｍｃ２Ｊ）−にト（ｃ３３９１（Ｍ”、Ｉ）ｒＶ−ＩＩ　Ｊ ：Ｒ２−１’ｈ　−ＣＨ２ＣＩ’［Ｍｃ２　（Ｃ％）３−Ｍｅ　−Ｑ心Ｍｅ３　 ４０５ｖ、５１”　ＦＡＢ　ＩｔｓもしくはＥＩＭＳ　１ｌＨｚ　（％）表５ 一般式（Ｖ）の化合物の実施例 １彎例　＾　Ｒ３１’　Ｂ　物理学的データ・１Ｖ−５−ＣＨｌＪｂ　−Ｃ）Ｄ ｖｌｅＣＨ２ｈｋ　−Ｍ（（シｃしに３　１．４！（”ｈｋ３）−”Ｊ’（”也 Ｖ−６−ＣＭ、−Ｐｈ−ＣＨＭｄコ（２Ｍｇ−トイＣ−コ１（一般式（Ｖｌ）の 化合物の実施例 ■ｄ　−Ｈ−ＣＩ（ｒＰｈ　−Ｍｅ　Ｊ）ζＭｇ３　１．４ｍ（−ＣＭｓｌｒ、 λ４ス（−Ｎ−ＭｄＶｌ−４−Ｈ５４Ｍｅ１５１２Ｍｃ　−Ｍｅ　拳銅ｅ３国Ｗ Ａ調査報告　Ｑｒ７／ｊｐ　Ｑｌ／Ｉ’１１４３６ＯｒＴ／ｆＤ　１１１７ｆｌ ＋４１６ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｃ２３３／３６　 ７１０６−４Ｈ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、　ＡＵ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ、　ＣＺ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＮＺ、Ｒ Ｕ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ （７２）発明者　ミュラー、　ハルトビヒドイツ連邦共和国５６２０フェルベル ト１５・シュタインシュトラーセ１５ （７２）発明者　ハルダー、　アヒム ドイツ連邦共和国５０００ケルン８０・ピッコロミニシュトラーセ３９８ Ｉ （７２）発明者　メンテ、ノルベルト ドイツ連邦共和国５０９０レーフエルクーゼン３・グルンダーミューレ２ （７２）発明者　クル力、　ベーター ドイツ連邦共和国４０１０ヒルデン・ケルナーシュトラーセ５１ （７２）発明者　イエシュケ、　ベータードイツ連邦共和国５０９０レーフエル クーゼン・ハイマンシュトラーセ３８ （７２）発明者　シエルケンベク、　ユルゲンドイツ連邦共和国５０９０レーフ エルクーゼン・アウフデムブルーフ４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は各独立に、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖状の もしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル朴シアルキ ル、アル井シアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ ルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル 、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカ ルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア ルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって 一つもしくは二つのべンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、二つ、 三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置換されることができる）、ある いはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ ル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキルおよび場合によって置換されているアリールアルキル（挙げることがで きる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである ）であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は各々独立に、最高８つまでの炭素原子を有 する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイ ルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチ オアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カ ルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボ ニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ ル、ジアルキルァミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケ ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によって置換されている アリールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロゲン、 ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）である］の１８の環原子 を有する環状デプシペプチド、ならびにそれらの光学異性体およびラセミ体の、 内寄生性生物を駆除するための医療薬、および獣医学的医療薬における利用。 ２．一般式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１は、２つから８つまでの炭素原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているア ルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、ア ルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールァルコキシカルボニルアルキル、 カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル アミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって一つもしくは二つの べンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、二つ、三つ、もしくは四つ のアルキルラジカルにより置換されることができる）、あるいはアルコキシカル ボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニルァミノアルキル、 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、および場合によって置 換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒド ロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表し、 Ｒ３およびＲ５は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖状のもし くは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル 、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、メルカプトアルキル、アルキ ルチオアルキル、アルキルスルフィニルァルキル、アルキルスルホニルアルキル 、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカ ルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノア ルキル、ジアルキルアミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合によって 一つもしくは二つのべンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ、二つ、 三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置換されることができる）、ある いはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシカルボニ ルァミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよ び場合によって置換されているアリールアルキル（挙げることができる置換基は 、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表し、 Ｒ４およびＲ６は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖状のもし くは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル 、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アル キルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル 、アルコキシカルボニルアルキル、アリールァルコキシカルボニルアルキル、カ ルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルァ ミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルケニル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキルおよび場合によって置換されているアりールもし くはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル 、アルキル、もしくはアルコキシである）を表す］の１８の環原子を有する環状 デプシペプチド、ならびにそれらの光学的異性体およびラセミ体。 ３．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▲ 「式中、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は各々独立して、最高８つまでの炭素原子を有する直鎖 状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシ アルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシァルキル、メルカプトアルキル 、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアル コキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキル アミノアルキル、ジアルキルァミノアルキル、グアニジノアルキル（これは場合 によって一つもしくは二つのべンジルオキシカルボニルラジカル、あるいは一つ 、二つ、三つ、もしくは四つのアルキルラジカルにより置換されることができる ）、あるいはアルコキシカルボニルアミノアルキル、９−フルオレニルメトキシ カルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキルおよび場合によって置換されているアリールアルキル（挙げる ことができる置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキ シである）を表し、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ６は各々独立に、最高８つまでの炭素 原子を有する直鎖状のもしくは分岐しているアルキル、ヒドロキシアルキル、ア ルカノイルオキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアル キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールァルコキ シカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミ ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル 、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合によって置換さ れているアリールもしくはアリールアルキル（挙げることができる置換基は、ハ ロゲン、ヒドロキシル、アルキル、もしくはアルコキシである）を表す］１８の 環原子を有する環状ジブジペプチドの製造のための方法であって、ａ）一般式（ ＩＩｃ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａは、ベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルのような活性エステル保護基 に関して選択的に脱離を行うことができるアミノ保護基を表し、そして Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のカ ルボキシル活性化開鎖ヘキサデプシペプチドを、水素化触媒の存在下において、 塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において環化させるか 、あるいは ｂ）一般式（ＩＩｄ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］の開 鎖ヘキサデプシペプチドを、カップリング試薬の存在下において、塩基性反応助 剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において環化させることを特徴とす る、上記方法。 ４．一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａは、水素、もしくはベンジル、 あるいは式−ＣＯ−Ｒ７ （式中、 Ｒ７は、アルキル残基内に最高６つまでの炭素原子を有する直鎖状のもしくは分 岐しているアルコキシ、アルケンオキシ、もしくはアリールアルコキシを表す） の基を表し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求の範囲３において与えられ る意味を有し、 Ｂは、ヒドロキシル、ハロゲン、あるいはカルボキシ基を保護しそして同時に活 性化させるために作用する活性エステル保護基を表す］の開鎖ヘキサデプシペプ チド。 ５．一般（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求の範囲３において与えられる意味を有する］ の開鎖ヘキサデプシペプチドの製造のための方法であって、ａ）一般式（ＩＩＩ ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のテトラデプシペ プチドを第一反応段階において、一般式（ＩＶｂ）▲数式、化学式、表等があり ます▲ ［式中、 Ａは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１およびＲ２は、先に記 載の意味を有する］のジデプシペプチドと、カップリング試薬の存在下において 、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤の存在下において反応させ、 その後第二反応段階において、得られる一般式（ＩＩａ）▲数式、化学式、表等 があります▲ ［式中、 Ａは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のヘキサデプシペプチドを、希 釈剤の存在下において、そしてプロトン酸の存在下においてＣ−末端加水分解に 供し、そしてその後カルボキシル基を、活性化のためにハロゲン化させるか、も しくは活性エステル保護基へと転化させること、あるいは ｂ）一般式（ＩＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する〕の閉鎖ヘキサデプシペプチドを 第一反応段階において、希釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプ ロトン酸の存在下においてＣ−末端加水分解に供し、 その後第二反応段階において、得られる一般式（ＩＩｂ）▲数式、化学式、表等 があります▲ ［式中、 Ａは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］の閉鎖ヘキサデプシペプチドを 、希釈剤の存在下において、そして触媒の存在下においてＮ−末端脱保護反応に 供することを特徴とする、上記方法。 ６．一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、およびＲ６は、請求の範囲３において与えられる意味を有する］のテトラデプ シペプチド。 ７．一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、およびＲ６は、請求の範囲３において与えられる意味を有する］のテトラデプ シペプチドの製造のための方法であって、Ｂが第三級−ブトキシを表す場合にお いて、一般式（Ｖｂ）▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、先に記載の意味を有する］のデプシペプチドを、第一 反応段階において、一般式（ＶＩｂ）▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ５およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドと、カップリ ング試薬の存在下において、塩基性反応助剤の存在下において、そして希釈剤の 存在下において反応させ、その後第二反応段階において、得られる一般式（ＩＩ Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のテトラデプ シペプチドを、希釈剤の存在下において、そして適切な触媒の存在下においてＮ −末端脱保護反応に供すること特徴とする、上記方法。 ８．一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▲［式中、ＡおよびＢは、請求の範囲４におい て与えられる意味を有し、Ｒ１およＲ２は、請求の範囲３において与えられる意 味を有する］のジデプシべプチド。 ９．一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ１およＲ２は、 請求の範囲３において与えられる意味を有する］のジデプシペプチドの製造のた めの方法であって、Ｂがとドロキシルを表す場合において、一般式（ＶＩＩ）▲ 数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＲ１は、先に記載の意味を有する］のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段 階において、式（ＶＩＩＩ）Ｍ４Ｘ−（ＶＩＩＩ） ［式中、 Ｍは、一価のアルカリ金属陽イオンを表し、Ｘは、ハロゲン化物もしくは炭酸ア ニオンを表す］のアルカリ金属塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（ＶＩＩａ）▲数式、化学式、表等が あります▲ ［式中、 ＡおよびＲ１は、先に記載の意味を有し、Ｍは、塩のような様式において結合し ている金属カチオン等価物を表す］のアルカリ金属塩を、一般式（ＩＸ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ２およびＢは、先に記載の意味を有し、そしてＨａＩは、ハロゲンを表す］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下において反応させ、そして その後第三反応段階において、Ｂが第三級一ブトキシを表す場合においては、 得られる一般式（ＩＶａ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ１、およびＲ２は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、希 釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプロトン酸の存在下において Ｃ−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。 １０．一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ３およびＲ４は 、請求の範囲３において与えられる意味を有する］のジデプシペプチド。 １１．一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ３およびＲ４は 、請求の範囲３において与えられる意味を有する］のジデプシペプチドの製造の ための方法であって、Ｂがヒドロキシルを表す場合において、一般式（Ｘ）▲数 式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＲ３は、先に記載の意味を有する］のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段 階において、式（ＶＩＩＩ）Ｍ４Ｘ−（ＶＩＩＩ） ［式中、 ＭおよびＸは、請求の範囲９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属 塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（Ｘａ）▲数式、化学式、表等があり ます▲ ［式中、 Ａ、Ｒ３、およびＭは、請求の範囲９において与えられる意味を有する］のアル カリ金属塩を、アルキル化剤としての一般式（ＸＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▲ ［式中、 Ｂ、Ｒ２、およびＨａＩは、請求の範囲９において与えられる意味を有する］ の２−ハロゲノカルボン酸誘導体と、希釈剤の存在下において反応させ、その後 第三反応段階において、Ｂが第三級−ブトキシを表す場合において、得られる一 般式（Ｖａ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、希 釈剤の存在下において、そして適切である場合にはプロトン酸の存在下において 、Ｃ−末端加水分解に供することを特徴とする、 上記方法。 １２．一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ５およびＲ６は 、請求の範囲３において与えられる意味を有する］のジデプシペプチド。 １３．一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＢは、請求の範囲４において与えられる意味を有し、Ｒ５およびＲ６は 、請求の範囲３において与えられる意味を有する〕のジデプシペプチド、 ならびに可能なそれらの立体異性体の製造のための方法であって、Ｂが水素を表 す場合、一般式（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 ＡおよびＲ５は、先に記載の意味を有する］のＮ−メチルアミノ酸を第一反応段 階において、式（ＶＩＩＩ）Ｍ４Ｘ−（ＶＩＩＩ） ［式中、 ＭおよびＸは、請求の範囲９において与えられる意味を有する］のアルカリ金属 塩と反応させ、 その後第二反応段階において、得られる式（ＸＩＩａ）▲数式、化学式、表等が あります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ５、およびＭは、請求の範囲９において与えられる意味を有する］のアル カリ金風塩を、適切なアルキル化剤としての一般式（ＸＩＩＩ）▲数式、化学式 、表等があります▲ ［式中、 Ｂ、Ｒ６、およびＨａＩは、先に記載の意味を有する］の２−ハロゲノカルボン 酸誘導体と、希釈剤の存在下において反応させ、そしてその後第三反応段階にお いて、Ｂが第三級一ブトキシを表す場合には、得られる一般式（ＶＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ａ、Ｒ５、およびＲ６は、先に記載の意味を有する］のジデプシペプチドを、触 媒の存在下において、そして希釈剤の存在下において、Ｎ−末端脱保護反応に供 することを特徴とする、上記方法。 １４．式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▲ ［式中、 Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、以下に示す表において与えられる意味を有する］ のエンニアチンの請求の範囲１に記載の使用。 エンニァチンＲ１Ｒ３Ｒ５ エンニアチンＡ−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅ−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅ−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍ ｅエンニアチンＡ１−ＣＨＭｅ２−ＣＨＭＥ２−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅエンニァチ ンＢ−ＣＨＭｅ２−ＣＨＭＥ２−ＣＨＭｅ２エンニアチンＢ１−ＣＨＭｅＣＨ２ Ｍｅ−ＣＨＭｅＣＨ２Ｍｅ−ＣＨＭｅ２エンニアチンＣ−ＣＨ２ＣＨＭｅ２−Ｃ Ｈ２ＣＨＭｅ２−ＣＨ２ＣＨＭｅ２１５．請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の、１ ８の環原子を有する少なくとも一つの環状デプシペプチドを含むことを特徴とす る、内寄生性生物防除剤組成物。 １６．請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の、１８の環原子を有する少なくとも一つ の環状デプシペプチドを増量剤および／または界面活性剤と混合させることを特 徴とする、内寄生性生物防除剤の調製のための方法。 １７．内寄生性生物防除剤の調製のための、請求の範囲１に記載の式（Ｉ）の１ ８の環原子を有する環状デプシべプチドの利用。