JPH07509003A - トキソプラスマ症（ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）の治療のための薬剤の製造のためのリファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トキソプラズマ症（ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）の治療のための薬剤の製造の ためのりファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）誘導体の使用関連出願のクロス− リファレンス 本出願は、１９９３年５月５日に出願された出願逐次番号第０８１０５７．２８ ８号の一部係属出願である。

本発明は、疾患の治療及び予防の分野に関する。さらに特に、本及び予防に関す る。

背景の説明 トキソプラズマ症は、原虫性寄生虫（ｐａｒａｓｉｔｉｃ　ｐｒｏｔｏｚｏａｎ ）　、トキソプラズマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）により 引き起こされる。

ヒトにおいては、この疾患は、伝統的には、水頭症（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｙ ）、精神遅発及び／又は盲目として表れる重篤な神経学的問題を生じさせること ができる胎児の発育に関係してきた［１，２］。健康な大人においては、この疾 患は、典型的には、穏やかであり、はとんど無症状である。免疫無防備状態の大 人においては、しかしながら、この寄生虫は、重篤な又は致死的な疾患を引き起 こすことができる［３．４゜５１゜また、この疾患は、他の動物においても生じ 、そしてヒツジにおける流産の原因である。

この寄生虫それ自体は、かなり広く分布し、そして典型的には、二の寄生虫を含 む組織シスト（ｃｙｓｔｓ）が存在することができる未調理肉の摂取を通して獲 得される。この形態は、その肉がよく調理されていない場合には高い感染性をも つ。あるいは、この寄生虫は、感染ネコの糞虫に落とされた接合子嚢（ｏｏｃｙ ｓｔｓ）により汚染された食品の摂取を通して獲得されることができる。この接 合子嚢は、有性生活環（ｃｏｍｐｌｅｔｅ　５ｅｘｕａｌ　ｃｙｃｌｅ）の生成 物である。この接合子嚢の形態は、天然要素による破壊に高く抵抗性であり、そ してネコによる排泄の後１年以上にわたり土壌虫に持続することができる。米国 においては、血清学的研究が、その人口の約１０−５０％のがこの寄生虫に接触 し、その流行が地理的場所及び民族群に依存することを示した［２１１゜軽く調 理した又は生肉を食べる国においては、この数字は、８５％と同じ程上昇するこ とができる（例えば、フランスにおいて［７１）。発育胎児における疾患の症状 は、幸運にも、最初に示唆されることができた数字と同じ程高くない。なぜなら 、妊娠する前にかなりの期間にわたり感染された妊婦の胎児が一般には危険にな いようであるからである［２１　ｌ。

先天性感染の診断は、過去においては、血清学に頼っていた（１１゜２１１中に レビューされる）。これは、生後又は、理想的には、出産前に行われることがで き、そして（その力価が最近の感染又は過去の感染の遺産のいずれかによるかを 推理するために）［ｇＧ及びＩｇＭの比力価に頼る。発育胎児における疾患の重 篤性に寄与する要因は、よく理解されていない。唯一のよく確立された要因は、 妊娠に関する母体の初期感染の時間が決定的であるということである：有効な免 疫応答が母体により開始されるような妊娠のかなり前の感染はほとんと致死的な 疾患をもたらさない。妊娠直前又は直後（すなわち、妊娠の最初の３力月におけ る）感染は、胎児の約１０−１５％について重篤な疾患をもたらす［２１１゜ 過去２０年間において、トキソブラスマ症は、移植後治療［５，９，＋０゜２２ １、新形成疾患［１１，１２，１３，２２］又は最新には、後天性免疫不全症候 群（ＡＩＤＳ）　［３，４，５］の結果としていずれかの方法において免疫不全 である患者の比較的新たな群において劇的に増加してきた。このような免疫不全 患者においては、この寄生虫は、上記疾患の播種性の、潜在的に致死性の形態を 生じさせることができる。

トキソブラスマ症をもつ典型的なＡＩＤＳ患者は、その疾患の最初の症状として 中枢神経系に帰せることができる症状を示す（［２２］中にレビューされる）。

なぜなら、その寄生虫により最も感染された組織の中の１つが脳であり、そこで は、多数の寄生虫及び組織シストが見られることができるからである。しかしな がら、感染は、脳に限定されないず、そして、寄生虫及び組織シストは、その体 じゆうに見られることができる［１１］、診断のための典型的な定例作業は、血 清学、コンピュータ一連動Ｘ線断層撮影、核磁気共鳴画像形成及び／又は脳生検 を含む［１，１５，１６］。これらの中で、診断への唯一の信頼できるルートは 、脳生検である。なぜなら、これが免疫−ペルオキシダーゼ染色を使用してこの 寄生虫を直接的に可視化することを可能にするからである［１７１゜ はとんど全てのＡＩＤＳ患者において、そして癌患者及び腎臓移植受容者におい てトキソプラスマ症のほとんどの場合において、トキソブラスマ症は、先の潜伏 性の（例えば、慢性の）トキソプラスマ感染の再発から生じる。反対に、患者、 例えば、先に未感染な妊婦の胎児又は血清陽性（すなわち、トキソブラスマ感染 ）ドナーがらの臓器を受容した先に未感染な臓器移植受容者は、急性獲得感染の 危険にある。

一般的に、３つのタイプの療法：急性療法、−次予防、及び二次予防が存在する 。特定の重篤な免疫無防備患者群においては、患者の寿命全体にわたり与えられ ることができる（維持療法としても知られる）二次予防がこれに続く。−次予防 とは、感染が生じることを防ぐために与えられる治療をいう。−次予防は、血清 陰性であり、そして血清陽性ドナーから心臓を受容する心臓移植受容者において しばしば使用される。また、−次要望は、母体からその胎児への伝達を防ぐため に妊婦において使用される：すなわち、治療は、妊娠の間に急性感染を獲得した 母体を寄生虫が彼女の胎児に通過することから防ぐこと、並びに子宮内の胎児を 治療することを意図される。

また、−次予防は、それらの潜伏性（慢性）トキソブラスマ感染の活性化を防ぐ ためにＡＩＤＳ患者において頻繁に使用される。

妊娠患者においけるトキソブラスマ症のための治療経過は、妊娠における段階に より、そしてその感染が急性であるか慢性であるかどうかにより決定される。初 期治療の目的は、寄生虫の胎児への伝達を防ぐことを試みることである。しかし ながら、胎児は、妊娠期間の間に母体を治療することにより治療されることがで きる。感染が急性である場合、抗生物質スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ ）が投与されることができるが、未証明の効果を有する。さらに効果的な薬物、 例えば、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）及びスルファジアジン（ ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）が、特に組み合わせにおいて使用されるとき、胎児 の感染の診断が出産前診断技術により確立されたときに胎児の最初の３力月間の 後にしばしば使用される（ピリメタミンは催奇性であることができる。）。その 他、この特定の薬物の組み合わせは、一般的には、その母体及びその発育胎児の ための潜在的毒性のために、使用されない［２１１゜ 非妊娠患者におけるトキソブラスマ症の治療は、葉酸拮抗物質の組み合わせ物、 例えば、ピリメタミン及びスルファジアジンを含む薬物養生法により開始及び維 持されるＩｌ、　１４］。この疾患か十分に直ぐに同定される場合、治療は、そ の急性疾患との戦いにおいて妥当に有効である０し力ゝしな力１ら・その医薬、 特にＡＩＤＳ患者Ｃ二お（するスルファ化合物の乏しい抵抗性のために、その薬 物療法に間の維持がしばしば不可能であり、そしてその感染の再発がしばしば観 察される（すなわち、その薬物療法は寄生虫感染を減少させるがこれを取り除か ない。）。

リファマイシン（Ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）化合物は、巨大環式抗生物質であって多 くの選択的治療用途において有用であることが示されている＠例えば、リファマ イシンは以下の構造をもつ；しかしながら、リファマイシンは、トキソプラスマ 症の治療における効果についてテストされ、そしてトキソブラスマの致死的接種 により挑戦されたマウスにおいて保護効果を全くもたないことが示された。５０ μｇ／ｍ　１以上の濃度におけるリファマイシンは、Ｌ−細胞カルチャーにおけ るトキソプラスマの増幅を有意に阻害した。しかしながら、同様の濃度は、Ｌ− 細胞の増殖をも阻害した。Ｌ−細胞についてのりファマイシンの毒性及びインビ トロにおける細胞内のトキソブラスマの増幅のその阻害が、その薬物の同一濃度 において生じるため、リファマイシンがＬ一細胞に対するその毒性効果によりト キソブラスマの増幅を阻害するようであったと報告された［１８］．他方におい て、リファマイシン化合物は、一般的に、限定数の病因学的生物、一般的にはダ ラム陽性バクテリア（マイコバクテリア、スラフィ口コッカス、及びストレブト コッカスを含む）及び幾つかのグラム陰性バクテリア（例えば、ブルセラ（Ｂｒ ｕｃｅｌ　ｌａ）、クラミジア匹叶ａｍｙｄｉａ）　、ヘモフィラス（ｈａｅｍ ｏｐｈｉｌｕｓ）　、レジ才ネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌ　ｌａ）、及びネイセリア （Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）種）に対して有効であると考えられている；他のグラム 陰性バクテリア（例えば、エンテロンバクテリア（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉ ａ）は殆ど感受性がなく、そしてスピロヘータ及びマイコブラズマは治療に非感 受性であることが知られている［ｌ９１。

このリファマイシン・シリーズ内の個々の化合物は、それらの臨床指示において かなり特異的であることができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　 Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（１９９３　ｅｄｉｔｉｏｎ）は、リファジン（ｒｉｆａｄ ｉｎ）による治療についての指示としてＮ．　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓによる結核 症及び無症候性の感染だけを列記している。関連化合物リファブチン（ｒｉｆａ ｂｕｔｉｎ）てあっれスピロピペリジル（ｓｐｉｒｏｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）リフ ァマイシン誘導体であるものも、マイコバクテリア感染、顧著には、結核の治療 において主に使用されてきた［２０］．より最近には、それは、ＡＩＤＳ患者に おけるマイコバクテリウム・アビウムーインターセルラー傅践ｏｂａｃｔｅｒｉ ｕｍ　ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）感染の一次予防にために使 用されている。しかしながら、これらの使用は、動物界のメンバーである原生動 物ではないバクテリアに向けられている。

従って、トキソブラスマ症における疾患減少の信頼性に測定可能な状態て添加さ れることができる治療及び予防的方法を開発する必要性が残存する。トキソプラ スマ症の治療のために利用することができる薬剤のスペクトルに付加することに より、寄生虫の抵抗性から生じる問題及び現存修飾の副作用を克服することがで きる。

引用文献 １．ＭｃＣａｈｅ．Ｒ．Ｅ．ａｎｄＲｅｍｉｎｇ＋ｏｎ，Ｊ．Ｓ．（１９８３） ．Ｅｕｒ．Ｊ．ＣＩｉｎ．ｌｂｌｉｃｒｏ．２：９５−１０|＄ ２．　Ｄｕｂ＜ｙ，Ｊ．Ｐ．ａｎｄＢ＜ａｕｙＣ．Ｐ．ｌｎＴｏｘｏｐｌａｓｍ ｏｓｉｓｉｎａｎｉｍａｌｓａｎｄｍａｎ，ＣＲＣＰｒａｓCＢｏｅａ Ｒａｄｏｎ．Ｆｌｏｒｉｄ：＋．ＵＳＡ．ｐｐ．ｌ−２２０．１９８８３．　Ｇ ｒａｎｓｄ：ｎ〜’．Ｒ．　ａｎｄ　Ｂｒｏｗｎ．　Ｐ．Ｍ．　（１９８３）． 　Ｂｒｉｍ．　Ｍｅｄ．　Ｊ．　２８６：　６３７P１ ４．　Ｅｎｓｈｅｒ；：ｒ〜＼．　ＨＩ！ｌｍ．　Ｅ．Ｂ．．　ＨＯｐｐ．　Ｇ ．Ｓ＋ｉｌｌｅ，〜Ｖ．　ａｎｄ　Ｆｉｓｃｈ＜ｒ’，　ＰD−．Ａ．　（＋９ １１５） ＤｅｕｔＳＣｈ＋！　Ｍ！！ｄ　〜Ｖｏｃｈ：ｎｓｑｈｒ巾Ｉ　ＩＱ：　３３− ８６５．　Ｌｕｆ、ＢＪ．，　Ｂｒｏｏｋｓ，　Ｒ．Ｇ．，　Ｃｏｎｌｅｙ，　 Ｆ．Ｋ．，　ＭｃＣａｂｅ，　Ｒ．Ｅ．　ａｎｄ　Ｒ亡ｍｉｎｐ盾潤C　Ｊ．Ｓ ．　（１９８４） ＪＡＭＡ２５２：　９１３−９１７ ６．　Ｆｅｌｄｍａｎ，　Ｈ．Ａ．　（１９６５）．　Ａｍ：ｒ．　Ｊ．　Ｅｐ ｉｄｅｍｉｏｌ．　８１：　３８５−３９１７．　Ｄａｓｍｏｎｔｓ，　Ｇ．　 ａｎｄ　Ｃｏｕｖｒｅｕｒ，　Ｊ《＋９７４）．　Ｎ．　Ｅｎｇｌ．　Ｊ．　Ｍ ａｄ．　２９０：　１１P０−１１１６ ８．　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，　Ｊ．Ｓ．　ａｎｄ　Ｄｅｓｍｏｒ＋ｔｓ，　Ｇ、 （＋９７６）．１ｎ　Ｊ．Ｓ．　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ａｎп@Ｊ○ｌＧｅｉｎ 　（ｅｄｓ）： Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓａａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｅｔｕｓ　ｕｄ　 Ｎｅｗｂｏｒｎ　Ｉｎｆａｎｔ．　Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉ＝F　Ｓａｕｎｄｅ ｒｓ，　ｐ．　１９＋．９．　Ｐａａｃｏｃｋ，　ＬＥ．Ｉ．ｒ．，　Ｆｏｌｄ ｓ，　Ｊ．，　Ｏｒｒｉｎｇｅｒ，　Ｅ．，　ＬｕｆＩ，　Ｂ．　ａｎｄ　Ｃｏ ｈｅ氏C　Ｍ．Ｓ．　（１９８３）．　ＡｒｃｈＩｍｅｒｎ．　Ｍｅｄ．　１４ ３：　１２３５−１２３７．１０．　Ｃｏｂｅｎ，　Ｓ．Ｎ．　（１９７０）． 　Ｊ．　Ａｍ．　Ｍｅｄ．　Ａｓｓ’．　２１１＋　６５７−６６０比Ｇｌｅｕ ｏｎ，Ｔ．Ｈ．ａｎｄＨａｍｌｉｎ，Ｗ．Ｂ．（１９７４）．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ ｅｒｎ．Ｍｅｄ．１３４：　１０５９−１０６２D 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４４、Ｈｕｍｅｒ、　Ｃ，Ａ、、　Ｊ、Ｓ、　Ａｂｒａｍｓ、　Ｍ、Ｈ，Ｂａａ ｍａｎ、　ａｎｄ　Ｊ、Ｓ、　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　（１９X３）、　Ｃｙｔｏ ｋｊｎｅ ｍＲＮＡ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｅｒｕｒａｌ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓ【ｅｍ　ｏ ｒ　ＳＣのｍ１ｃｅ　１ｎｆｅｃｔｅｄ　ｖｉ山Ｔｏｘｏｐ撃浮高＝@ｇｏｎｄ ｉｉ： ｉｍｐｏｒｕｎｃｅｏｆ丁＜ｅｌｆ　ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｍ　ｒｅｇｕｌａｔｉ ｏｎ　ｏｆ　ｒａｓｉｓｕｎｃｅ　ｔｏ　Ｔ、　ｇｏｎｄｉ堰AＩｎｆｉａ、　 Ｉｒｒｖｎｕｎ。

６１：４０３８−４０４４ 発明の要約 従って、本発明の目的は、トキソブラスマ症に対して感染した又は潜在的に感染 した宿主哺乳動物を保護することにおいて有効な１クラスの化合物を提供するこ とである。

本発明のさらなる目的は、最小数の副作用をもつ１クラスの化合物を提供するこ とである。

また、本発明のさらなる目的は、トキソブラスマ症の致死効果を防ぐことにおい て、又は他の方法でその疾患の重症度を減少させることにおいてインビボにおい て有効な組成物であって好ましくは他の徴候についての証明された臨床抵抗性の １クラスの化合物をもつ組成物を、提供することである。

本発明の上記の及び他の目的は、以下、より容易に明らかになるであろうが、ト キソブラスマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉ）による哺乳類宿主 の感染から生じるトキソブラスマ症の重症度を減少させる方法であって、このよ うな治療が必要な哺乳類宿主に、感染後又はこのような感染に晒される前のいず れかにおいて、リファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体である化合物であっ てその誘導体がりファマイシン環の３及び４位において炭素を含むイミダゾール 環を含んで成り、そのイミダゾール環の２位における炭素がピペリジン環系の４ 位における環炭素でもあり、これにより、スピロピペリジル環系を形成し、その スピロピペリジル環系が場合によりそのピペリジンの窒素上に低級炭化水素置換 基を含んで成るような化合物の治療的有効量を、投与することを含んで成る方法 を、提供することにより、達成された。

図面の簡単な説明 本発明をこれまで一般的に記載してきたが、本明細書の一部を形成する図面との 組み合わせにおいて考−るとき特定の態様の以下の詳細な説明により本発明がよ りよく理解されよう。ここで二Ｆ）の様々な濃度により治療されたマウスの生存 率を示すグラフである。

図ＩＢは、Ｔ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉのＣ５６株のシストによる感染後の、そして リファブチン（ＲＩＦ）の様々な濃度により治療されたマウスの生存率を示ｕｌ ｆａｄｉａｚｉｎｅ）（ＳＯＬ）との組み合わせにおける低濃度のりファブチン （ＲＩＦ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図３は、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉに感染し、そして単独又はスルファジアジン（Ｓ ＵＬ）との組み合わせにおける中程度の濃度のりファブチン（ＲＩＦ）により治 療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図４は、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉに感染し、そして単独又はスルファジアジン（Ｓ ＵＬ）との組み合わせにおける高濃度のりファブチン（ＲＩＦ）により治療され たマウスの生存率を示すグラフである。

図５は、Ｔ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉに感染し、そして単独又はピリメタミン（ｐｙ ｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）（ＰＹＲ）との組み合わせにおけるリファブチン（Ｒ ＩＦ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図６は、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉに感染し、そして単独又はクリンダマイシン（Ｃ ｌｉｎｄａｍｙｃｉｎＸｃＬＩＮＤＡ）の組み合わせにおけるリファブチン（Ｐ ＩＦ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図７Ａ及び７Ｂは、Ｔ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉに感染し、そして単独又はアトバク オン（ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）　（ＡＴＯ）の組み合わせにおけるリファブチン （ＲＩＦ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図８は、Ｔ、ｇｏｎｄｉｉに感染し、そして単独又はアジスロマイシン（ａｚｉ ｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）（ＡＺＩＴＨＲＯ）の組み合わせにおけるリファブチン（ Ｒ［Ｆ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

図９は、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉに感染し、そして単独又はクリンダマイシン（ｃ ｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎＸｃＬＡＲ［）の組み合わせにおけるリファブチン （ＲＩＦ）により治療されたマウスの生存率を示すグラフである。

特定の態様の説明 本発明者は、リファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体がトキソブラスマ症に 関連した病因生物による感染に対する哺乳類宿主の保護において驚くべきことに 有効であるということを発見した。この発見は、リファマイシン化合物、例えば 、リフアンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）であってトキソブラスマ症に対する保護に おいて非有効であることが先に示されているものの有効性についての先の入手可 能な情報に対比される。この結果は、非有効なりファンピン化合物及び現在可動 であることが示されているリファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体の比較的 近似した構造の視点において特に驚くべきことである。

本発明の化合物は、リファマイシンＳの半合成誘導体であって、そのリファマイ シン環の３及び４位において炭素を含む融合イミダゾール環を含んで成り、その イミダゾール環の２位における炭素もピペリジン環系の４位において環炭素であ り、これによりスピロピペリジル理系を形成するような誘導体である。ピペリジ ン環の窒素原子は、場合により、低級炭化水素置換基であって典型的には１から ８までの（好ましくは３−５の）炭素を含み、普通には分枝であり、そして最も 好ましくはイソブチル基であるものにより、置換されている。しかしながら、他 の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−ブチル、ブチル、 ５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｌ５Ｏ−ペンチル、ヘキシル、 及び１ＳＯ−ヘキシルがこの位置に存在することができる。これらの飽和アルキ ル基の不飽和アナログ（特にアルケン、特にその中で、二重結合（単数又は複数 ）がＳＰ”混成炭素がそのピペリジン環の窒素原子に付着するように位置するも の）も許容される。

従って、本発明の実施において使用される化合物は、典型的には以下の式をもつ であろう： 他の誘導体は、リファミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）及びリファンピシン（ｒｉｆａ ｍｐｉｃｉｎ）（リフアンピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）ともいう）の修飾により製 造され、後者は、先の背景セクション中に示したような構造をもつ。リファマイ シンＳの全合成も報告されている。例えば、Ｈ，Ｎａｇａｏｋａ、　ｅｔ　ａｌ 、、　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　１０２ニア９６２　（１９８０） ：　Ｈ，［ｉｏ、　ｅｔ　ａｌ、、　１ｂｉｄ。

７９６５：　Ｈ，Ｎａｇａｏｋａ　ａｎｄ　Ｙ、　Ｋ１５ｈｉ、　Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ、　３７：３８７３　（１９８１）を参照のこと。リファマイシンの 化学のレビューについては、Ｋ、　Ｌ。

Ｒｅ１ｎｈａｒｔ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｆｏｒｔｓｃｈｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｏｒ ｇ、　Ｎａｔｕｒｓｔ、　３３：２３１−３０７（１９７６）を参照のこと。ス ピロピペリジル・リファマイシンの合成は、Ｌ、　Ｍａｒｓｉｌｉ、　ｅｔ　ａ ｌ、、　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　３４：１０３３−１０３８　（１９８１） 中に記載されている。スピロピペリジル・リファマイシン化合物及びマイコリア 剤としてのそれらの活性は、米国特許第４．２１９．４７８号中に記載されてい る。また、関連の米国特許第４．０８６．２２５号及び第４．３２７．０９６号 を参照のこと。本発明の化合物の合成化学的命名法の例として、リファブチンは 、（９Ｓ、　１２Ｅ、　１４Ｓ、　１’５Ｒ，１６Ｓ、　１７Ｒ，１８Ｒ，１９ Ｒ，２０Ｓ、　２１Ｓ、　２２Ｅ。

２４Ｚ）−６，１６，１８，２０−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｉｓｏｂｕ ｔｙｌ−１４−ｍｅｔｈｏｘｙ−７，９，１５，１７、１９，２１，２５−ｈｅ ｐｔａｍｅｔｈｙｌ−ｓｐｉｒｏ［９，４−（ｅｐｏｘｙｐｅｎｔａｄｅｃａ［ １，１１，１３］ｔｒｉｅｎｉｍｉｎｏ）−２Ｈ−ｆｕｒｏ［２’　、　３’　 、　７．８］ｎａｐｈｔｈ［１，２−ｄｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２，４−ｐｉｐ ｅｒｉｄｉｎｅｌ−５，１０，２６−（３Ｈ，９８）−ｔｒｉｏｎｅ−１６−ａ ｃｅｔａｔｅである。

本発明の方法に係る化合物は、クロロホルム及びメタノール中に溶解し、エタノ ール中に少し溶解し、そして水中に僅かに溶解する。

本化合物は、他のりファマイシン化合物のために使用される同一タイプの標準的 な医薬組成物中に調製されることができる。インヒポにおける使用のための組成 物は、一般的に医薬として許容される担体を含むであろう。これは、固体又は液 体材料のいずれかを意図し、これは無機又は有機であり、そして合成又は天然起 源であることができ、これと、本組成物の活性成分が混合又は配合され、検体へ の投与を容易にする。医薬配合において慣用に使用される他の材料のいずれかが 好適である。固体担体は、天然及び合成のクロワゾンネ・シリケート（ｃｌｏｉ ｓｏｎｎｅ　５ｉｌｉｃａｔｅｓ）　、例えば、天然の珪酸塩、例えば、珪藻土 ：珪酸マグネシウム、例えば、タルク；マグネシウム・アルミニウム・シリケー ト、例えば、アタパルジット及びバーミキュライト：アルミニウム・シリケート 、例えば、カオリナイト、モンモリロナイト、及び雲母：炭酸カルシウム；硫酸 カルシウム、合成水酸化酸化珪素及び合成カルシウム又はアルミニウム・シリチ ー１元素、例えば、炭素又は硫黄；天然及び合成樹脂、例えば、ポリビニルアル コール：及びワックス、例えば、パラフィン及び蜜蝋を含む。好適な液体担体の 例は、酸化化有機化合物、エタノールを含む水及び水性溶液を含む。バッファー 及び医薬調製物中に正常に存在する他の材料、例えば、芳香剤及び懸濁剤も存在 することができる。医薬担体は、典型的な溶液及び懸濁液であって、組成物が投 与される宿主に有害であることができる物質を排除するために（例えば、バクテ リア毒素の除去）インビボにおける使用のために特に調製されるもの、とは異な る。

医薬組成物の例として、リファブチンは経口投与を意図されたゼラチン・カプセ ル中、カプセル当たり１５０ｍｇにおいて存在することができる。カプセルの残 りは、例えば、不活性成分、微品質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、赤 酸化鉄、シリカ・ゲル、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、及び食用白色 インクを含むであろう。

スピロピペリジル・リファマイシンを含む組成物は、他の医薬用途、肺炎を含む 抗−マイコバクテリア徴候のために指示されてきた。

これらの化合物の臨床薬理学は、これ故知られている。例えば、正常被験者にお ける３００ｍｇのりファプチンの単−経口投与後、リファブチンは、胃腸管から 容易に吸収され、３７５（±２６７）ｍｇ／ｍＬの平均（＋　ＳＤ）ピーク血漿 レベル（Ｃ，ｍｔ　）（１／：／ジ：１４１−１０３３ｍｇ／ｍＬ）が３．３（ ±０．９）時間内に達成された（Ｔ３．ヨレフジ：２〜４時間）。Ｃ□１後の血 漿濃度は、明らかな二期のやり方で減少する。速度投与量比例関係が、健康な正 常ボランティアにおいて、そして初期症候性ヒト免疫不全ウィルス（Ｉｎ陽性患 者において３００ｍｇから９００ｍｇまでの投与量において示された。リファブ チンは、他のりファマイシン化合物と同じやり方で血漿からゆっくりと除去され る。

先に示したように、本発明の特定方法は、トキソブラスマ症の治療及び／又は予 防に向けられている。治療のためには、最初の日における投与量（負荷投与量（ ｌｏａｄｉｎｇ　ｄｏｓｅ）ともいう）は、しばしば、その後の日におけるより も高いが、必ずしもしもより高くはない。

典型的な負荷投与量は、０．２５−４００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１−２０ ０　、より好ましくは２−２００）であろうし、典型的な治療投与量はこれらの 値の半分にある。これらの投与量は、他のりファマイシン化合物のための正常投 与量のレンジ内にある。予防用途のために、この正常レンジの半分以下における 投与量が一般的に負荷投与量によらず使用される。

典型的な治療養生法においては、スピロピペリジル・リファマイシンは、一般的 に朝食時において、１日毎に約３００ｍｇ　ｐｅｒ　ｏｓ（”ｐｏ”；経口）の 単一投与量としてヒトに投与されることができ、又は単一投与量において耐えら れない場合には、朝食及び夕食のそれぞれと共に約１５０ｍｇの２回の投与量に 分割されることができる。リファブチンの血清中の半減期は、１６時間である。

この薬物は、一部腎臓において取り除かれ、尿濃度は、血漿中の濃度よりも約１ ００倍高い。

また、この薬物は、尿中濃度に類似する濃度において胆汁中に現れる。この薬物 は、全組織に取り込まれ、そして特に肺中に濃縮され、そこで、レベルは血漿中 のレベルの５−１０倍の高さに達する。リファブチンの臨床効果の研究について は、Ｏ’Ｂｒ１ｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏ ｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ、　９：５１９−５３０　（１９８７）を参照のこと。

治療されるべき被験者は、実際にトキソプラズマ・ゴンジに感染した者であり、 そして予防用途のために、その疾患病因生物に将来晒されることができる患者又 はその感染の再発（ｒｅｃｒｕｄｅｓｃｅｎｃｅ　ｏｒｒｅｌａｐｓｅ）を防ぐ ために慢性トキソプラズマ感染をもつ免疫無防備患者を含む。上記生物の広い分 布の視点において、これは、すべての免疫無防備個体を含むことができる。妊娠 個体、特に先に未感染の妊娠した女性は、好ましい標的集団を含んで成る。特定 の投与量の選択及び投与の時の決定は、最善には、その投与量が必要により高め られ又は低められることができるように、リファマイシン化合物による他の治療 のためのものと同しやり方で内科医又は獣医の決定に委ねられる。拳法は部分的 にヒトにおける用途を意図されるけれとも、特に、Ｔ、　ｇｏｎｄｉｉのための 宿主としても知られている家畜哺乳動物（例えば、ヒツジ、ブタ、及びネコ）に おける獣医用途も企図される。

スピロピペリジル・リファマイシン化合物の特に興味深い態様は、スルホンアミ ドと協力的に作用するそれらの能力にある。スルホンアミドは、はとんどがスル ファニルアミドの誘導体（ｐ−アミノヘンンゼンスルホンアミド）である抗微生 物剤のよく知られた群を含んで成る。それらは、広いレンジのグラム陽性及びグ ラム陰性バクテリア、並びに様々な原生動物（例えば、コクシジウム及びプラス モヒウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種）の成長を停止させ又は遅延させる。スル ファニルアミドは、尿道感染及び様々な腸内失調の治療のための他の化学療法剤 との組み合わせにおいて、しばしば、使用される。

それらの自身の葉酸を合成し、そしてそのビタミンの外来供給物を使用すること ができない生物は、スルホンアミドに感受性である。

但し、その細胞は薬物に対して透過性である。これは、スルホンアミドかｐ−ア ミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）の構造アナログとして作用するというスルホンアミノ の能力の結果である。スルホンアミドは、葉酸合成の間のＰＡＢＡの取り込みを 拮抗的に阻害する。これ故、それらがもっともしばしば使用される組み合わせは 、他の葉酸拮抗物質を含む。

外来葉酸を成長のために要求する生物は、スルホンアミド治療に非感受性である 。

それらの臨床特性及び毒性において異なる多くのスルホンアミド薬物が存在する 。最も多いものは、そのスルホンアミド基の窒素において置換基を担持する誘導 体（すなわち、Ｎｌ２　Ｃ、Ｈ４ＳＯ２Ｎ１（Ｒ１ここで、Ｒが置換基を表す。

）である。ｐ−アミノ基における置換は、正常には、抗バクテリア活性の損失を もたらす。しかしながら、このような誘導体は、しばしば、インビボにおいて活 性形態に加水分解され、そしてそれ故、不活性形態において投与されることがで きる。例えば、ｐ−Ｎ−スクシニルスルファチアゾール及びフタールイルスルフ ァチアゾールは不活性であるが下腸内で加水分解されその活性成分スルファチア ゾールを放出する。

多数の活性スルホンアミドは、例えば、スルフアセトアミド（Ｎ−１４−アミノ フェニル）スルホニル］−アセトアミド）；スルファジアジン：スルファジメト キシン（４−アミノ−Ｎ−（２，６−シメトキシー４−ピリミジル）ベンゼンス ルホンアミド）：スルファジミジン（スルファメタシン；４−アミノ−Ｎ−（４ ，６−シメチルー２−ピリミジニル）ベンゼンスルホンアミド）：スルファグア ニジン（４−アミノ−Ｎ−（アミノイミノメチル）ベンゼンスルホンアミド）： スルファメトキサゾール（４−アミ／−Ｎ−（５−メチル−］、　３．４−チア ジアゾール−２−イル）ペンセンスルホンアミド）：スルファメトキサゾール（ ４−イミノ−Ｎ−（５−メチル−３−イソキサゾール）ベンゼンスルホンアミド ：スルファチアゾール（４−アジノーＮ−２−チアアミノ）；及びスルファチア ゾール（４−アミノ−Ｎ−２−チアゾールイルベンゼンスルポンアミド）を含む 。

本発明者は、スルホンアミドとのスピロピペリジル・リファマイノン化合物の協 力作用に加えて、スピロピペリジル・リファマイシン化合物が、また、本明細書 中に示すように、トキソプラズマ症の治療において多数の抗微生物化合物であっ て抗バクテリア剤クリンダマイシン、クリンダマイシン、及びアジスロマイシン ；抗マラリア薬ピリメタミン；及びアトバクオン（ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）を含 むものと協力的に（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ）作用することを発見した 。これらの協力相互作用は、スピロピペリジル・リファマイシンは選択された他 のクラスの薬物との組み合わせにおいて使用されるとき特定の協力効果を提供す ることにより、本発明の一般的範囲内（他の薬物と組み合わせられるか否かに係 わらないスピロピペリジル・リファマイシンによる治療）において、さらなる利 点を提供する。

従って、本発明の１の態様は、協力効果を達成するためのリンコスアミド（Ｉｉ ｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）との組み合わせにおけるスピロピペリジル・リファマイ シンの使用である。リンコスアミドは、リンコスアミン（すなわち、６−アミノ −６，８−ジデオキシオクトース）を含む抗微生物剤のよく知られた群を含んで 成る。それらは、グラム陽性及びグラム陰性バクテリアの一定レンジの成長を停 止させ又は遅延させる。それらの臨床特性及び毒性において異なる多くのリンコ スアミドが存在する。いずれかのリンコスアミドをトキソプラズマ症の治療又は 予防においてリファブチン又は他のスピロピペリジル・リファマイシン化合物と の組み合わせにおいて使用することができ；本明細書中に教示するようにさらに 協力的に作用するものが好ましい。

活性リンコスアミドは、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、その半合成 誘導体クリンダマイシン（７−クロロ−７−ジオキシリンコマイシン）、及びセ ンスティセチン（ｃｅｌｅｓｔｉｃｅｔｉｎ）を含む。他の作用なリンコスアミ ド誘導体は、インビボにおいて活性形態に加水分解されることができ、そしてそ れ故、不活性形態で投与されることができるものを含む。例えば、クリンダマイ シン・パルミテートＭＣＩは、インビトロにおいて不活性であるが、インビボに おける速い加水分解がそれを抗バクテリア的に活性なり１ルダマイシンに変換さ せる。クリンダマイシン・ホスフェート、クリンダマイシンと燐酸の水溶性エス テルは、他の好ましいリンコマイシン誘導体である。

多数の個々の化合物及び化合物のクラスは、スピロピペリジル・リファマイシン 化合物と協力的に作用する。例えば、スピロピペリジル・リファマイシン化合物 は、ピリメタミンと協力的に作用する。

スピロピペリジル・リファマイシン化合物は、ヒドロキシナフトキノンとも協力 的に作用する。好ましいヒドロキシナフトキノンは、アトバクオンである。他の 好ましくはヒドロキシナフトキノン抗生物質は、単独で使用されるときＴ、　ｇ ｏｎｄ　ｉ　ｉに対する活性をもつものである。スピロピペリジル・リファマイ シン化合物は、アザリド（ａＺａｌｉｄｅｓ）と協力的に作用する。好ましいア ザリドは、アンゴラマイシン及びその誘導体である。他の好ましいアザリド抗生 物質は、単独で使用されるときＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉに対する活性をもつもの である。スピロピペリジル・リファマイシン化合物はさらにマクロリド抗生物質 と協力的に作用する。好ましいマクロリドは、クリンダマイシン及びその誘導体 である。他の好ましいマクロリド抗生物質は、単独で使用されるときＴ、ｇｏｎ ｄｉｉに対する活性をもつものである。このような好ましいマクロリドは、ロキ シスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）及びスピラマイシン（ｓｐｉｒ ａｍｙｃｉｎ）を含む。本発明のマクロリドは、アンゴラマイシン（ａｎｇｏｌ ａｍｙｃｉｎ）　、カーボマイシン（ｃａｒｂｏｍｙｃｉｎ）、チャルコマイシ ン（ｃｈａｌｃｏｍｙｃｉｎ）　、シラムシン（ｃｉｒｒａｍｕｃｉｎ）、エリ スロ？イソン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、ランコマイシン（ｌａｎｋｏｍｙ ｃ　ｉｎ）、リファマイシン（ｌｅｕｃｏｍｙｃｉｎ）、メチマイシン（ｍｅｇ ａｌｏｍｙｃｉｎ）　、メチマイシン（ｍｅｔｈｙｍｙｃｉｎ）、ナルポマイシ ン（ｎａｒｂｏｍｍｙｃｉｎ）　、ニダマイシン（ｎｉｄｄａｍｙｃｉｎ）、オ レアンドマイシン（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、レロマイシンン（ｒｅｌｏｍ ｙｃｉｎ）、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、チロシ ン（ｔｙｌｏｓｉｎ）　、ポリエン抗生物質、及びそれらの活性誘導体を含む。

本明細書中に討議するこれらの及び他の抗微生物剤は、天然（天然又は遺伝子操 作源から生産される）、半合成又は全合成であることができる。これらはすへて 公知の化合物であるので、合成の説明は発行された化学文献中に見つけることが できる。

本発明の１つの態様において、これらの薬物は、リファブチン又は医薬としての 他のスピロピペリジル・リファマイシン化合物との組み合わせにおいて、又はト キソプラズマ感染又はトキソプラズマ脳炎（ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｃ　ｅｎ ｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ（”ＴＥ’））の治療又は予防において有用な薬物を作り 出すために、使用される。医薬は、トキソプラズマ症に対し協力的効果として本 明細書中に討議する１以上の薬物の治療的有効量との組み合わせにおいてリファ ブチン又は他のスピロピペリジル・リファマイシン化合物の治療的有効量を含ん で成るであろう。あるいは、これらの医薬は、薬物を製造するために個々に使用 されることができ、これが次にトキソプラズマ症感染又はＴＥを治療又は防止す るためにリファブチン又は他のスピロピペリジル・リファマイシン化合物との組 み合わせにおいて使用される。併合薬物又は治療は、本明細書中に教示されるよ うに少なくともｌの他の抗−トキソプラズマ症化合物とのりファブチン又は他の スピロピペリジル・リファマイシン化合物を含んで成る。医薬担体、投与量、投 与経路、及び治療養生法は、本明細書中先に討議されたものである。但し、それ らは、臨床医により、ガイドラインとして本明細書中に提示した投与量及びトキ ソプラズマ症の治療における使用のために先に知られた投与量を使用して、有効 に修飾されることができる。もちろん、本明細書中に発見される協力活性のため に、先に報告されたものよりも低い投与量が目下臨床医又は獣医に利用されるこ とができる。

上記化合物とのそれらの協力相互作用に加えて、スピロピペリジル・リファマイ シン化合物は、また、抗ウィルス剤、例えば、ガンマ・インターフェロンを含む トキソプラズマ症の治療における多数の抗生物質化合物、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉ に対して有効な化合物、例えば、マルロリド類ロキスロマイシン及びスピラマイ シン並びにテトラシリン類（ｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅｓ）、例えば、ミノシリン （ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅｓ）　、及びそれらのコンシナ−１並びに他の原生動物 病因疾患に対して有効な他の化合物と、協力的に作用するはずである。

”　ｌ・キソブラスマ症”の治療の範囲内の本発明の１つの特定の態様は、トキ ソプラズマ・ゴンジんいよる哺乳類宿主の感染から生じるトキソプラズマ脳炎の 重症度を減少させる方法である。ＴＥは、治療の必要な宿主に、感染後又はＴ、 　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉに晒される前のいずれかにおいて、治療的有効量の、リファ マイシンＳのスピロピペリジル誘導体である化合物てあってその誘導体がそのリ ファマイシン環の３及び４位において炭素を含み、そのイミダゾール環の２位に おける炭素がピペリジン環系の４位における環炭素でもあり、それによりスピロ ピペリジル環系を形成し、このスピロピペリジル環系か場合によりそのピペリジ ンの窒素上に低級炭化水素置換基を含むような化合物を、投与することにより、 重症度において減少されることができる。治療のための好ましい化合物は、リフ ァブチンである。医薬担体、投与量、投与経路、及び治療養生法は、トキソプラ ズマ症の治療のために本明細書中に先に討議したものである。本発明のさらなる 態様においては、ＴＥは、トキソプラズマ症の治療又は防止のために、スピロピ ペリジル・リファマイシン化合物と、スピロピペリジル・リファマイシン化合物 の効果を強化する本明細書中に討議する薬物との組み合わせ物の治療的有効量を 投与することにより、重症度において減少されることができる。医薬担体、投与 量、投与経路、及び治療養生法は、トキソプラズマ症の組み合わせ薬物治療のた めに本明細書中に先に討議したものである。

本明細書中に証明され、そして以下の実施例により証明されるように、スピロピ ペリジル・リファマイシン誘導体、特にリファブチンは、トキソプラズマ・ゴン ジによる感染に対する免疫無防備宿主を含む哺乳類宿主の保護において、有効で ある。この化合物も、他の薬物、特にスルホンアミドとの組み合わせにおいてシ ナジー効果を証明し、そしてトキソプラズマ症に対するこのモデル研究における 完全な保護を提供する。実施例１中に提示するりファブチンによるインビボにお ける結果であってリファブチン単独がトキソプラズマ関連疾患の治療において有 効であることを証明するものは、リフアンピンにより得られた結果と対照的であ り、そしてその視点において予想を裏切る［１８］。本明細書中で証明されるこ とは、リファブチン単独はトキソプラズマ関連疾患の治療において有効であり、 そしてさらにリファブチンが他の薬物との組み合わせにおいて協力的に作用する ということである。これは、トキソプラズマ症の治療に利用できる薬物のスペク トルに有意に加わり、これにより寄生虫抵抗性から生じる問題及び現存薬物の副 作用を克服する。さらに、リファブチンは、トキソプラズマ脳炎に関連する炎症 応答を減少させることが発見された（実施例８）。従って、ここで提示される結 果は、トキソプラズマ感染における疾患減少の信頼性に測定可能な状態で付加さ れる治療及び予防方法を提供する。

Ｒ１（タキシイト（ｔａｃｈｙｚｏｉ　ｔｅｓ）による感染のために散在性急性 トキソプラズマ症をもつマウスにおける抗−Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉ効果は、実施 例中に証明されるように、リファブチンがピリメタミン、スルファジアジン、ク リンダマイシン、又はアトバクオンとの組み合わせにおいて使用されるとき、有 意に増強される。リファブチンとの組み合わ篤な免疫無防備患者におけるトキソ プラズマ症及びトキソプラズマ脳炎を有効に治療することを許容する。本明細書 中に証明するように、リファブチン及びクリンダマイシンの非有効投与量の組み 合わ護をもたらす。クリンダマイシンは、現在、ピリメタミンースルホンアミド 組み合わせ物による治療の間に副作用が顕出するときにスルホンアイドの代替物 として最もしばしば使用されている［３４．３５］。さらに、ピリメタミン及び スルホンアイドは特にＡＩＤＳ患者におけるやっかいな副作用の原因となること ができるけれども、本明細書中に教示する組み合わせ物は、それらの投与におけ る有意な減少がそれらの不所望の副作用を最小化又は削除することを許容にする 。

リファブチン−アトバクオンの組み合わせ物は、トキソプラズマ症に対して有効 であることが証明された（実施例５）。トバクオンは、Ｔ、　ｇｏｎｄｉｉ［３ １，３２１及びニューモジステイス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒ ｉｎｉ　ｉ）　［３９］の両方に対して活性である。リファブチンは、他方にお いて、マイコバクテリアに対して活性であり、そして現在、マイコバクテリウム ・アビウム・コンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ａｖｉｕｍｃｏｍ ｐｌｅｘ）に係る生物の治療及び予防のために使用されている［３６１゜これ故 、組み合わせ物リファブチンーアトバクオンによる結果は、ＡＩＤＳ患者におい て最もしばしば出会う３つの日和見剤の治療及び予防のための上記組み合わせの 使用を指示する。

本発明をこれめで十分に記載してきたが、以下の実施例を説明だけのために提供 し、そしてこれは明言しない限り本発明を限定することを意図されない。

実験を、トキソプラズマ症に対するリファブチンのインビボにおける保護活性を 測定するために行った。使用モデルは、本実験時体重約２０グラムの５ｗ１ｓｓ 　Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスを使用したマウス・モデルであった。本実験において 使用したりファブチンを、薬理学的に純粋な化合物としてＡｄｒｉａから商業的 に得て、そして燐酸塩バッファー生理食塩水、ｐＨ７，２中に溶解し、そして次 に１分間当たり４パルスにわたり音波処理した。本実験を、４群のマウス（３実 験及びｌ対照）について行った。１群当たりｌＯマウスであった。マウスを、こ のモデルのための頒布された標準的な手順［２６１に従ってキャリア・マウスの 腹膜液から得たＲＨ株のＴ、　ｇｏｎｄｉ　ｉタキシイトにより感染させた。腹 膜液を１０％ウシ胎児血清及びｌＯユニット・ヘパリン／ｍｆを含むＥａｇｌｅ ’　ｓバランス塩溶液中に集めた。次に調製物をガラス・ウールを通して濾過し 、４°Ｃにおいて５分間５００　ｘ　ｇにおいて遠心分離し、そして沈殿を再懸 濁させ、そして２７−ゲージ針を通して押し出した。生物を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ −Ｌｅνｙ血球計上で計数することにより定量し、そいしてＥａｇｌｅ’　ｓ最 小必須培地（ｍｉ口ｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）（Ｍｌｌ： Ｍ））中での適当な希釈を行った。Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉのＲＨ株の致死接種は 凡そ１タキシイトである。ＲＨ株に感染したマウスは、いずれかの生きた寄生虫 により生存することは全くなかった。これ故、我々の研究における生存体は、本 療法により根絶された生物をもっていた。マウスを２．５　Ｘ　１０３のＲＨ株 のタキシイトの腹膜内投与量（正常には、８又は９日まてに正常マウスの１００ ％の死をもたらす投与量）により感染させた。最初に腹膜内感染の２４時間後、 １０日間の期間にわたり経口胃管栄養法により投与して、１群のマウスを５０ｍ ｇ／ｋｇ／日のりファブチンにより、第二を１００ｍｇ／ｋｇ／日により、そし て第三を２００ｍｇ／ｋｇＺ日により、治療した。その後、マウスを、さらに２ ０日間にわたり飼養し、そして死の日を記録した。本実験の間に死んだマウスを 、死の原因の確認のためにそれらの腹膜液中のＴ、　ｇｏｎｄｉ　ｉの存在につ いて検査した。

図ＩＡ中に示すように、１００ｍｇ／ｋｇ／日以上のりファブチンの投与量によ り治療されたマウスにおいて有意な保護が記録された。２００ｍｇ／ｋｇ／日の 投与量は、３０日間のテスト期間の全体についてのその群において１０マウスの 中から９の生存をもたらした。反対に、対照マウスの全１０が予想された９日の 期間内に死に至り、そして５０ｍｇ／ｋｇ／日の群において４マウスだけがＩＯ 日日間超えて生存し、後者の全てが１４日以内に死んだ。これ故、５０ｍｇ／ｋ ｇ／日の投与量は、たとえ全てのマウスが事実上死んだとしても、未治療対照と 比較するとき死に至る時間の有意な延長をもたらした。ＲＨ株のタキシイトによ り腹膜内感染されたマウスの１００％が３００又は４００ｍｇ／ｋｇ／日のりフ ァブチンの投与量により治療されたとき生存した。同一結果が燐酸塩バッファー 生理食塩水、ｐＨ６，８中での溶解、その後の３０秒間の音波処理により調製さ れたときに得られた。

Ｔ、ｇｏｎｄｉｉのＣ５６株のシストによる腹膜内感染後の散在性急性ネズミ・ トキソプラズマ症におけるリファブチン（ＲＩＦ）の様々な投与量の活性も調査 した。それぞれの実験の開始において体重２０ｇの大人の異系交配５ｗ１ｓｓ− Ｗｅｂｓｔｅｒ（ＳＷ）　、雌を、使用した［２６．２９．３０．３１　］。

治療を感染３日後に開始した。治療は■０日間であった。リファブチンを燐酸塩 バッファー生理食塩水、ｐＨ６，８中に溶解し、その後３０秒間音波処理するこ とにより調製した。図ＩＢ中に示すように、有意な保護が、１００ｍｇ／ｋｇ／ 日以上のりファブチンの投与量により治療されたマウスについて得られた。２０ ０ｍｇ／ｋｇ／日の投与は、３０日間のテスト期間の全体についてのその群にお いて１０マウスの中から９の生存をもたらした。３００ｍｇ／ｋｇ／日の投与は 、３０日間のテスト期間の全体についてのその群においてＩＯマウスの中から１ ０の生存をもたらした。

１００ｍｇ／ｋｇ／日群においては、６匹ツマウスが感染１５日後まで生存し、 一方、２匹が３０日間の観察期間にわたり生存した。対照マウスの全１０が予想 された９日の期間内に死に至り、一方、５０ｍｇ／ｋｇ／日群において４マウス だけが１０日間を超えて生存し、後者の全てが１４日以内に死んだ。１０感染マ ウスの中の１０匹が３００ｍｇ／ｋｇ／日により治療されたとき全テスト期間に わたり生存した。

上記結果は、Ｔ、　ｇｏｎｄｉ　ｉの異なる株により生じる散在性急性ネズミ・ トキソプラズマ症の治療におけるリファブチンについての有意な活性を示してい る。ｌＯ日間投与された２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量は、ＲＨ株のタキシイト 又はＣ５６株のシストのいずれかによる感染のために死に対して少なくとも８０ ％のマウスを保護した。３００又は４００ｎ＋ｇ／ｋｇ／日の投与量は、マウス の１００％を保護し、そして明らかに動物に毒性ではなかった。なぜなら、これ らの投与量により治療された非感染マウスは、いずれの臨床徴候を示さず、そし て体重を減少させなかったからである。薬理動態研究を本検査において行わなか ったけれども、正常なヒト・ボランンティアにおいては［４２１、リファブチン は、速いが、不完全に胃腸管から吸収される。経口投与後のヒトにおける平均終 末半減期は、３６時間であり、そして生物利用能は、８４．８％であった［４２ １゜ ＲＨタキシイト及びＣ５６シストをこれらの実験において使用した。

まぜなら、様々な薬物に対するＴ、ｇｏｎｄｉｉの様々な株の感染性における変 化を証明した先の報告［２９１があったからである。さらに、タキシイト又はシ ストの接種により作り出された感染の病因は異なる。

ＲＨタキシイトの腹膜内接種は、腹膜腔内で生じた多数のタキシイトによる劇症 性感染をもたす。１００％の死亡率が普通には、ＩＯ！生物と同様に少量の接種 による感染後５〜８日以内に生じる。これに対して、Ｃ５６株のシストの経口接 種は、より遅く進行する感染をもたらす。接種サイズに依存するが、生存率は、 感染の約１５８までには生しない。

に対するスルファナミドとの組み合わせにおけるリファブチンのイ実験を実施例 １について記載したやり方で行った。但し、スルホンアミドの追加の投与を伴っ た。条件は以下の変更を除き第一の実施例中に記載したものと同じであった。マ ウスの７群（１群当たり１０匹）をＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉの２．５　Ｘ　１０ ’の腹膜的感染により感染させ、そして次に、感染２４時間後に最初にリファブ チンによる胃管栄養法による経口治療を与え、そしてｌＯ日間継続した。スルフ ァジアジン、ナトリウム塩をＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、又はＣ１ｔ ｙ　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｒｐ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

ＮＹから得て、そして治療の全期間にわたり以下のような幾つかの群に８０ｍｇ ／リッターの濃度における水を飲ませることにおいて任意に投与した： １群−リファブチン単独、５０ｍｇ／ｋｇ／日。

２群−リファブチン単独、１００ｍｇ／ｋｇ／日。

３群−リファブチン単独、２００ｍｇ／ｋｇ／日。

４群−８０ｍｇルにおけるスルファジアジン単独。

５群−リファブチン、５０ｍｇ／ｋｇ／日、プラス、８０ｍｇ／Ｌｌこお１する スルファジアジン。

６群−リファブチン、１００ｍｇ／ｋｇ／日、プラス、８０ｍｇ几におけるスル ファジアジン。

７群−リファブチン、２００ｍｇ／ｋｇ／日、プラス、８０ｍｇルにお１するス ルファジアジン。

１．２及び３群は、実施例１及び図ＩＡ中に別々に討議し、そして述べた３つの 実験群に類似する。対照群については、実施例１を参照のこと。本実験の結果っ を図２−４中に示す。図２は、リファブチン単独、スルファジアジン単独、又は この２つの組み合わせ物の低濃度による治療結果を示す。スルファジアジン単独 の効果は、僅かであり、たった１匹のマウスが対照動物について生存の９日間の 期間を超えて生存した。この単一のマウスは、１１日目までに死んだ。低投与量 のりファブチンとスルファジアジンとの組み合わせは、低投与量のりファブチン それ自体と同様に有効ではなかった。たった１匹の動物がこの組み合わせ物につ いて９日間を超えて生存し、その動物は１３日目に死んだ。４匹の動物がりファ ブチン単独について９日間を超えて生存し、最後の動物は１４日目に死んだ。

図３及び４中に示すように、より高い投与量のりファブチンは、より大きな保護 を提供する。１００ｍｇ／ｋｇ／日以上のりファプチンの投与量が８０ｍｇ／リ ッターのスルファジアジンの投与量との組み合わせにおいて使用されたとき協力 的に有効であるようであった（図３）。

６匹の動物が１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量においてリファブチン単独により治 療されたとき９日間を超えて生存し、そして２匹の動物が全３０日間の期間にわ たり生存した。驚くべきことに、この組み合わせにより治療された１０動物の中 の８匹が１０日間を超えて生存し、そしてそれらの中の６匹が全３０日間のテス ト期間にわたり生存した（図３）。図４中に示すように、２００ｍｇ／ｋｇ／日 の投与は高く有効であり、そしてスルファジアジンがその有効性に加えられた。

１０動物の中のいずれもこの濃度においてリファブチン単独によっては全テスト 期間生存せず、一方、１０匹余丁がこの組み合わせについて生存した。

実験を実施例１及び２について記載したやり方で行った。但し、スルホンアミド の代わりにピリメタミンの追加の投与を伴った。ピリメタミン（ｌｏｔ　３Ｆ９ ９１．　Ｂｏｒｒｏｕｇｈｓ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｃｏ、、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 　Ｔｒｉａｎｇｌｅ　Ｐａｒｋ、　ＮＣ）を０．２５％カルボキシメチルセルロ ースの溶液に溶解した。条件は以下の変更を除き第一の実施例中に記載したもの と同感染により感染させた。感染２４時間後にリファブチン単独（５０又は１０ ０ｍｇ／ｋｇ／日）又はビリメタアミン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）との組み合わせ による治療を開始し、そして１０日間継続した。両方の薬物を毎日の単一投与量 として単独又は組み合わせにおいて胃管栄養法により経口投与した。テスト群は 以下のようであった：１群一対照 ２群−リファブチン単独、５０ｍｇ／ｋｇ／日。

３群−リッツブチン単独、１００ｍｇ／ｋｇ／日。

４群−ピリメタミン単独、　ｌｏｍｇ／ｋｇ／日。

５群−リファブチン、５０ｍｇ／ｋｇ／日、プラス、ピリメタミン、１０ｍｇ／ ｋｇ／日。

６群−リファブチン、１００ｍｇ／ｋｇ／日、プラス、ピリメタミン、１０ｍｇ ／ｋｇ／日。

本実験の結果を図５中に示す。リファブチン単独の効果は先の実施例中に見られ るものと類似しており、ここで、平均生存率は増加され、より高い投与量がより 良好な長期間の保護（３０日間のテスト期間）を与えた。低投与量のりファブチ ンとピリメタミンとの組み合わせは、いずれかの薬物の単独作用についてよりも より良好な保護を与えた。ピリメタミンとの組み合わせにおけるより高い投与量 のりファブチンは、最良の保護を与えた。

インビボにおける活性 実験を実施例１及び３について記載したやり方で行った。但し、ピリメタミンの 代わりにクリンダマイシンの追加の投与を伴った。

クリンダマイシン（塩酸塩、ｌｏｔ　６２７ＨＪ、　Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏ、、　 ｋａｌａｍａｚｏｏ。

ＭＤを滅菌ＰＢＳ中に溶解し、そして２５又は５０ｍｇ／ｋｇの単一毎日投与量 において胃管栄養法により経口投与した。条件は以下の変更を除き第一の実施例 中に記載したものと同じであった。マウスの４群（対照群において５匹、図６中 に示すように治療群においてＩＯ又は１５匹）をＴ、ｇｏｎｄｉｉ　ＲＨ株の２ ．５　Ｘ　１０’の腹膜的感染により感染させた。

感染２４時間後に５０ｍｇ／ｋｇ／日におけるリファブチン（ＰＩＦ）単独又は ２５ｍｇ／ｋｇ／日におけるクリンダマイシン（ＣＬＩＮＤＡ）との組み合わせ による治療を開始し、そしてＩＯ日間継続した。両方の薬物を毎日の単一投与量 として単独又は組み合わせにおいて胃管栄養法により経口投与した。

結果を図６中に示す。リファブチンとクリンダマイシンとの組み合わせにより与 えられた保護は顕著であった。ＲＨタキシイトにより腹膜的感染されたマウスの ９０パーセントが、５０ｍｇ／ｋｇのリファブチン、プラス２５ｍｇ／ｋｇのク リンダマイシンの組み合わせにより治療されたときその感染を凌いだ。対応の医 薬のこれらの投与量は、単独で投与されたとき死に対するマウスの保護において ほんの僅かな効果をもっていた。第二の実験においては、この組み合わせ物によ り治療された感染マウスの１００％が生存した。

クリンダマイシンは、ピリメタミン−スルホンアミド組み合わせ物による治療の 間に副作用が顕出するときスルホンアミドの代替物として最もしばしば使用され る薬物である［３４．３５］。リファブチンとクリンダマイシンとの非有効投与 量の組み合わせは、散在性急性トキソブラスマ症をもつマウスの協力的且つ有意 な保護をもたらし実施例５：ネズミ・トキソブラスマ症の急性モデルにおけるＴ 、　ｇｏｎｄｉ　ｉ実験を実施例１及び３について記載したやり方で行った。但 し、ピリメタミンの代わりにアトバクオンの追加の投与を伴った。アトバクオン の保存溶液（ｌｏｔ　８８１０００１−１５８．　Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ−Ｗｅｌ ｃｏｍｅ、　Ｃｏ）をＰＢＳ中で調製し、そして３０秒間に３パルスにわたり音 波処理した。

５又は１０ｍｇ／ｋｇのそれぞれのマウスのための投与量を提供するための調製 溶液を０．２５％カルボキシメチル−セルロース中で調製し、胃管栄養法による 投与の直前に１回の３０秒間パルスにわたり再び音波処理した。条件は以下の変 更を除き第一の実施例中に記載したものと同じであった。マウスの４群（対照群 において５匹、図７Ａ及び７Ｂ中に示すように治療群において１０匹）をＴ、ｇ ｏｎｄｉｉ　ＲＨ株の２．５　ｘ　１０３の腹膜内感染により感染させた。感染 ２４時間後に１００ｍｇ／ｋｇ／日又は５０ｍｇ／ｋｇ／日におけるリファブチ ン（ＰＩＦ）単独又は５ｍｇ／ｋｇ／日におけるアトバクオン（ＡＴＯ）との組 み合わせによる治療を開始し、そして１０日間継続した。両方の薬物を毎日の単 一投与量として単独又は組み合わせにおいて胃管栄養法により経口投与した。対 照マウスを薬物希釈物だけにより処理した。

結果を図７Ａ及び７Ｂ中に示す。５０又は１００ｍｇ／ｋｇのリファブチンと５ ｍｇ／ｋｇのアトバクオンとの組み合わせによる治療は、死に対するマウスの保 護をもたらした。１００ｍｇ／ｋｇのリファブチン、プラス５ｍｇ／ｋｇのアト バクオンは、死に対してマウスの少なくとも６０％を保護した（図７Ａ）。しか しながら、このデータの統計的分析は、リファブチン単独により治療された群と その組み合わせにより治療された群との間の存意差を現さなかった。これに対し て、リファブチンの投与量がｓｏｍｇ／ｋｇに減少され、そして５ｍｇ／ｋｇ／ 日のアトバクオンの投与量との組み合わせにおいて使用されたとき、死に至る時 間の延長が得られ、そしてそのマウスの３０％が感染を凌いだ（図７Ｂ）。リフ ァブチン単独により治療されたマウスと上記組み合わせ物により治療されたもの との間の差異は、統計的に有意であった（Ｐ＝０．０１１）。

アトバクオンはＴ、　ｇｏｎｄｉｉ［３０，３１］及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉ ｓ　ｃａｒｉｎｉｉ［３９］の両方に対して活性であり、そしてリファブチンは マイコバクテリアに対して活性であり、マイコバクテリウム・アビウム・コンプ レ証明する本明細書に提示する結果は、ＡＩＤＳ患者における最もしばしば出会 う３つの日和見剤の治療及び予防のためのこの組み合わせ物の使用を提供する。

実施例６：急性トキソブラスマ症のネズミ・モデルにおけるＴ、ｇｏｎｄｉｉ実 験を実施例１及び３について記載したやり方で行った。但し、ピリメタミンの代 わりにアジスロマイシンの追加の投与を伴った。

条件は以下の変更を除き第一の実施例中に記載したものと同じてあった。大人の ５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスの４群（対照群において５匹、図８中に示 すように治療群において５又は１０匹）をＴ、ｇｏｎｄｉｉ　ＲＨ株の２．５　 ｘ　１０”の腹膜内感染により感染させた。感染２４時間後に５０ｍｇ／ｋｇの アジスロマイシン（ＡＺＩＴＨＲＯ）又は５０ｍｇ／ｋｇのリファブチン（ＲＩ Ｆ）単独又は組み合わせ物による治療を飼養チューブを使用して開始し、そして １０日、間継続した。対照マウスを薬物希釈物だけにより処理した。

結果を図８中に示す。組み合わせ物により治療したマウスの１００パーセントが ３０日間生存し、一方、いずれかの薬物単独により治療されたマウスは、すべて ３０日ロー生存しなかった。

実験を実施例１及び３について記載したやり方で行った。但し、ピリメタミンの 代わりにクラリスロマイシンの追加の投与を伴った。

条件は以下の変更を除き第一の実施例中に記載したものと同じてあった。大人の ５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスの４群（対照群において５匹、図９中に示 すように治療群において５又は１０匹）をＴ、ｇｏｎｄｉｉ　ＲＨ株の２．５　 ｘ　１０’の腹膜内感染により感染させた。感染２４時間後に５０ｍｇ／ｋｇの リファブチン（ＲＩＰ）又は５０ｍｇ／ｋｇのクラリスロマイシン（ＣＬＡＲ［ ）単独又は組み合わせ物による治療を飼養チューブを使用して開始し、そして１ ０日間継続した。対照マウスを薬物希釈物だけにより処理した。

結果を図９中に示す。組み合わせ物により治療したマウスの１００パーセントが ３０日間生存し、一方、クラリスロマイシン単独により治療されたマウスの２０ ％が３０日ロー生存した。

同系ＣＢＡ／Ｃａ（ＣＢＡ）大人能、各実験の開始において体重１７ｇを、Ｌｇ ｏｎｄｉｉのＭＥ４９株のシストによる感染により引き起こされたトキソブラス マ脳炎の治療におけるリファブチンの活性を測定するために使用した［２９．３ ０］　、すべてのマウスを、Ｓｉｍｏｎｓｅｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　 Ｇ１１ｒｏｙ、　ＣＡから購入し、そして標準的な実験室マウス飼料及び適当な 水で飼養した。各ＣＢＡマウスを北４９株の２０シストにより経口的に感染させ た［３０．３２］。感染ＣＢＡマウスを感染後５週間使用した［３７．３９］。

この時に麻酔した３匹のマウスの脳の組織病因学的検査は、髄膜軸ｅｎｉｎｇｅ ｓ）、柔組織（ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）中に、そして小さな毛細血管の周りに多 量の炎症性浸潤を、並びに多数のＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉのシストをもつ拡張性 のＴＥを現した。リファブチンを燐酸塩バッファー生理食塩水。

ｐＨ６，８中に溶解させ、そして３０分間音波処理した。胃管栄養法により毎日 の経口単一投与量として投与された２００ｍｇ／ｋｇのリファブチンによる治療 を次に開始し、３０日間続けた。５匹の治療及び５匹の対照マウスを、治療開始 １５及び３０日後にＣｏｔ麻酔法により麻酔し、そしてそれらの脳をＴ、　ｇｏ ｎｄ　ｉ　ｉシストの数の測定及び先に記載したような組織病因学的検査のため に採取した［３０．３２．４１］。

感染３０日後の対照マウスの脳の組織病因学を感染３０日後のりファブチン治療 マウスの脳の組織病因学と比較した。希釈剤だけにより治療された対照マウスの 脳の組織病因学は、髄膜、柔組織中の、及び小さな毛細血管の周りの拡張性炎症 性滲出物並びにＴ、　ｇｏｎｄｉ　ｉの多数のシストを現した。１５日間単独で 投与された２００ｍｇ／ｋｇ／日のりファブチンによる感染ＣＢＡマウスの治療 は、対照と比べて５匹のマウスの脳内の炎症性応答又はＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉ シストの数を有意に減少させなかった。しかしながら、３０日間単独て投与され た２００ｍｇ／ｋｇ／日のりファブチンによる治療は、対照と比へたとき治療マ ウスのそれぞれにおいて炎症性応答における顕著な減少をもたらした。治療され たマウスの脳内のＴ、ｇｏｎｄｉｉシストの数は、非治療対照と比べて有意には 減少されなかった。

これらの結果は、単独で使用されたりファブチンが中枢神経系における感染の治 療に有効であることを示している。治療マウスの脳内のＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉ シストの数が本療法の終了において有意に減少されなかったので、これらの結果 は、先に報告されていない、リファブチンの抗−炎症活性を原因とするかもしれ ない。あるいは、リファブチンは、細胞内の自由性の寄生虫及び／又は速く複製 する寄生虫のみに対して作用するかもしれない。この薬物は、シスト壁内で保護 された遅く複製するブラディゾイト（ｂｒａｄｙｚｏｉ　ｔｅｓ）に対して作用 することかできないのかもしれない。しかしながら、本発明は、リファブチン作 用の特定の機構により限定されない。

実施例９：免疫無防備哺乳類宿主におけるＴ、　ｇｏｎｄ　ｉ　ｉに対するクリ ンダマイシンとの組み合わせにおけるリファブチンのインビボにおける活性 クリンダマイシンとの組み合わせにおけるリファブチンを使用したＴ、　ｇｏｎ ｄ　ｉ　ｉ感染免疫無防備哺乳類宿主の治療を研究した。免疫無防備Ｔ−及びＢ −細胞欠陥５ＣＩＤ（”重症合併免疫不全（ｓｅｖｅｒｅ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　 ｉＩｒｌｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ）”）　？ウス【４４１をＴ、　ｇｏｎｄ 　ｉ　ｉのＭＥ４９株のシストにより経口感染させた。ＭＥ４９シストは、Ｃ５ ６シストよりも毒性（ｖｉｒｕｌｅｎｔ）が少なく、そしてこれ故、免疫無防備 宿主に関する研究のためにより好適である。クリンダマイシンを滅菌ＰＢＳ中に 溶解した。薬物組み合わせ物の毎日の単一投与量、５０ｍｇ／ｋｇのクリンダマ イシンと１００ｍｇ／ｋｇのリファブチンを、感染４８時間後に最初に胃管栄養 法により経口投与した。ＳＣ［Ｄ対照を担体溶液だけにより処理した。マウスの 生存率を感染後にモニターした。感染後２５日目に、ｌ００ｍｇ／ｋｇのリファ ブチンと５０ｍｇ／ｋｇのクリンダマイシンとの組み合わせ物の毎日の治療を受 けた感染して免疫無防備マウスの１００％が生存し、一方、感染した免疫無防備 対照の１００％が死んだ。これはシナジー効果である。

なせなら、それぞれの薬物のこれらの投与量は、本実施例において使用された条 件下で単独で投与されたとき死に対する免疫無防備マウスを保護することにおい て全く効果がなかったからである。毎日の薬物組み合わせ物治療の停止は、すべ ての感染した免疫無防備テスト動物の死をもたらした。

要約すれば、これらの実施例は、トキソブラスマ・ゴンジによる感染に対して、 免疫無防備宿主を含む哺乳類宿主の保護における、スピロピペリジル・リファマ イシン化合物、特にリファブチンの有効性について証明した。また、本化合物は 、他の薬物、特にスルホる。

本明細書中に述べたすべての刊行物及び特許出願を、あたかもそれぞれ個々の刊 行物又は特許出願が引用により特別に且つ別個に取り込まれることを意図される ような程度にまで、引用により本明細書中に取り込む。

これまで本発明を十分に記載してきたが、多くの変更及び修正が添付クレームの 本質又は範囲がら外れることなく行われることができるということが、当業者に 明らかであろう。

浄書（内容に変更なし） ＦＩＧ、ｌＡ Ｆ　Ｉ　Ｇ、旧 感染後日数 ＦＩＧ、２ ＦＩＧ、３ ＦＩＧ、５ 感染後日数 ＦＩＧ、７Ａ ＦＩＧ、７Ｂ ＦＩＧ、９ 手続補正書 平成７年１月１０日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．トキソプラスマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）による哺 乳類宿主の感染から生じるトキソプラスマ症の重症度を減少させる方法であって ： このような治療が必要な宿主に、感染後又はこのような感染に晒される前のいず れかにおいて、リファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体である化合物であっ て、その誘導体がそのリファマイシン環の３及び４位において炭素を含むイミダ ゾール環を含んで成り、そのイミダゾール環の２位における炭素がピペリジン環 系の４位における環炭素でもあり、これにより、スピロピペリジル環系を形成し 、そのスピロピペリジル環系が場合によりそのピペリジンの窒素上に低級炭化水 素置換基を含んで成るような化合物の、治療的有効量を、投与することを含んで 成る方法。
2. ２．化合物が以下の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒが３−５炭素アルキル基を表す。）をもつ、請求項１に記載の方法。
3. ３．化合物がリファプチンである、請求項１に記載の方法。
4. ４．化合物がスルホンアミド薬物との組み合わせにおいて投与される、請求項１ に記載の方法。
5. ５．化合物が葉酸拮抗物質との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載 の方法。
6. ６．化合物がインコスアミン薬との組み合わせにおいて投与される、請求項１に 記載の方法。
7. ７．化合物がヒドロキシナフトキノン藥との組み合わせにおいて投与される、請 求項１に記載の方法。
8. ８．化合物がマクロリド藥との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載 の方法。
9. ９．化合物がアザリド薬との組み合わせにおいて投与される、請求項１に記載の 方法。
10. １０．トキソプラスマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）による 哺乳類宿主の感染から生じるトキソプラスマ勝炎の重症度を歳少させる方法であ って： このような治療が必要な宿主に、感染後又はこのような感染に晒される前のいず れかにおいて、リファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体である化合物であっ て、その誘導体がそのリファマイシン環の３及び４位において炭素を含むイミダ ゾール環を含んで成り、そのイミダゾール環の２位における炭素がピペリジン環 系の４位における環炭素でもあり、これにより、スピロピペリジル環系を形成し 、そのスピロピペリジル環系が場合によりそのピペリジンの窒素上に低級炭化水 素置換基を含んで成るような化合物の、治療的有効量を、投与することを含んで 成る方法。
11. １１．トキソプラスマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）による 哺乳類宿主の感染から生じるトキソプラスマ症の重症度を減少させるための医薬 組成物であって： リファマイシンＳのスピロピペリジル誘導体である化合物であって、その誘導体 がそのリファマイシン環の３及び４位において炭素を含むイミダゾール環を含ん で成り、そのイミダゾール項の２位における炭素がピペリジン環系の４位におけ る環炭素でもあり、これにより、スピロピペリジル環系を形成し、そのスピロピ ペリジル環系が場合によりそのピペリジンの窒素上に低級炭化水素置換基を含ん で成るような化合物の治療的有効量を、含んで成る組成物。
12. １２．トキソプラスマ・ゴンジ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ）による 哺乳類宿主の感染から生じるトキソプラスマ症の治療又は予防に有用な薬物の製 造における、リファプチン又は請求項１に記載の他のスピロピペリジル化合物の 使用。