JPH07509386A

JPH07509386A - 外科的補助具として組織の修復に用いるための生物分解性ガイドチャネル

Info

Publication number: JPH07509386A
Application number: JP6505011A
Authority: JP
Inventors: ドリガッティ，フランコ; ファバロ，ジョルジオ; カッレガロ，ランフランコ; ロメオ，アウレリオ
Original assignee: フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: CA2140888C; CA2140888A1; EP0652778B1; DE69328100D1; WO1994003212A1; IT1259141B; ES2144460T3; JP3579707B2; ITPD920144A1; KR100261002B1; AU690891B2; AU4706493A; EP0652778A1; DE69328100T2; ATE190507T1; ITPD920144A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】外科的補助具として組織の修復に用いるための生物分解性ガイドチャネル本発明は生物分解性のガイドチャネル（案内通路）、その製造方法、及びそれらの様々な外科適用の方法、特に、物質の中断及び／又は損失が起きた状態の解剖学的な部位の顕微手術における使用方法に関する。

関連技術の説明治療、とりわけ末梢神経の患部及び物質の中断及び／又は損失が起きた状態の様々な解剖学的部位を治療するための代替外科術、例えば、腿手術の研究は、文献に記載されている。従来行われてきた研究の大多数は、以下に詳述するように、末梢神経の外傷の治療に特に焦点があてられていた。しかしながら、現在では、脚手術に特別の関心が払われており、該手術では、拒絶状態を惹起するゼラチンチューブ、セロファン、ポリエチレン構造の使用が記載されている。より最近では、再生された、酸化セルロースからなる物質が研究されている［）Ｉｅｉｓｌｉｎ　Ｒ，Ｊ。

ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　ｏｆ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｍａｔｇｅｒｉａｌｓ　１．１３−１９．１９９０１゜しかしながら、そのような研究のかなりの部分でか、末梢神経の外傷の治療に際した、損傷神経の再生における支持体として用いるためのガイドチャネル又は管状（チューブ状）代替品の使用に焦点があてられている。

これらの管状代替品は、切断された神経の２つの端を互いに近位に位置させることにより、これら神経が適当な生物学的条件下で再生できるようにするものである。さらに、これらのチュ〒ブは結合組織と関連した浸潤の影響を阻害または遅延させる。様々な高分子又はその誘導体を用いてこれらの目的のために作成された幾つかのガイドチャネル又は代替品が既知である［Ｄｕｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌｌ、　ｖｏｌ、　２８゜Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、、５８２−５８７．　１９６８：　Ｍｉｄｇｌｅｙ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｖｏｌ、１９．、　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｆ盾窒普浴B ５１９−５２８．１９６８；　Ｌｕｎｄｂｏｒｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、　４１．　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ、　ｉｎ　Ｅｘｐ、　Ｎｅ浮窒盾戟A、　４１２−４２２．　１９８２；　ｌ１ｏｌａｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、　５．　Ｍｕｓｃｌｅ　＆　Ｎｅｒｖｅ、　５４−５＆　１X８２；　Ｕｚｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、　９．　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｒｅｓ、　３２５−３３８．　１９８３；　Ｎｙｉｌａｓ　ｅｔ　ａｌ、A　Ｖｏｌ、２９゜Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　Ａｔ　Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｏｒｇａｎｓ、　３０７−３１３．　１９８３；及びＬｌ、　r、　Ｐａｔｅｎｔ　４．５３４．３４９．　１９８５］。

損傷を受けた神経の機能回復を増大するために、管状代替品が、神経修復において伝統的に使用されていた生物学的高分子及びその混合物で製造された［Ｍａｄｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、４４．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　３２５ −３３４．１９８５；　Ｙａｎｎａｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏ戟A　１１．　Ｔｒａｎｓ、　Ｓｏｃ、　Ｂｉｏｍａｔ、　１４６．１９８５：　ｌｉｌｌｉａｍｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、　２６４．１．　Ｃｏｍｐ、mｅｕｒｏ１２８４−２９０．１９８７］。これら管状代替品に様々な成長因子を含有させることの可能性が研究された［Ｐｏ１ｉｔｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、２５３．　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、１−１２．１９８２；＾ｅｂｉｓｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　ＰＣＴ　ＷＯ９０１０５５５２］−既知の方法でこれら代替品に成長因子を含有させることの問題点は、それらが水溶液中で安定でなく、それらの半減期は神経再生の完了に必要な月でなく時間で測られていることに起因している。このような状況下、これら因子の放出をコントロールすることができず、しばしば、ポーラス剤形で投与されるが、それでは神経細胞の再生に必要フヨ刺激を十分かつ持続的に与えることができない。

管状代替品の分野における、一層進んだ段階では、それを用いて生物適合性の、及び生物分解性の代替品を製造することができる高分子の調製で示され、そのような高分子は天然高分子の化学修飾の種度、及び用いた置換物質のタイプに応じて、正しい位置に止まるものである［Ｆａｖａｒｏ　Ｇ、　ｅｔ　ａｌ、、　ＸＸＸＶＩ　Ｔｒａｎｓ、　Ａｔ　Ｓｏｃ。

Ａｒｔｉｆ、Ｏｒｇａｎｓ、１１２９１−１１２９４．　１９９０コ　。

この場合も、２つの神経の切れ端は縫合糸で管状チャネル内に固定されている。

更に、これらの材料には、神経再生のガイドを与えるという付加的な利点もあり、用いた材料が一度吸収されると、適当な環境の下で、新たな成長を起こす可能性もある。

生物適合性及び生物分解性の材料を用いてガイドチャネルを製造する種々の方法が提案された。最も単純で迅速な方法は、生物適合性で生物分解性の材料を適当な穴を通して押し出す方法である。

ある生物適合性かつ生物分解性の材料を用い、押し出し又は他の製造方法で作成されたガイドチャネルの使用の制限は、神経断端をそれらに縫い付けたとき、多かれ少なかれ、著しく裂は易いという点にある。

従って、特別な物理化学的及び生物学的特性を有する生物適合性及び生物分解性のガイドチャネル、とりわけ特定の解剖学的標的に対し特異的な生物活性を有する指向性（親和性）因子及び／又は化合物を含有し、そのために、末梢神経又は物質の中断及び／又は損失が起こつているｅ！ρ解剖学的領域であって、術後の癒着の発生及び再発を阻止する必要がある部位の手術及び顕微手術において極めて有利な、ガイドチャネルに対する要求がある。

発明の要約従って、本発明は、価値ある物理化学的及び生物学的特性を有する、編み上げ法で形成された、織り合わされた（織り交ぜられた）管状膜のガイドチャネルを提供するものである。今日の技術進歩の結果、本発明の新規なガイドチャネルは特別な抵抗性を有し、厚さを大幅に減少し、断面を様々に変化させる可能性を有する。しかも、これらの織り合わされた管状膜は管が分解する間に放出されるよう定められた生物学的に活性な分子、例えば、末梢神経に対して薬理活性を有する成長因子及び／又はガイドチャネルの解剖学的標的に特異的な活性を有する任意の物質又は化合物を含有することができる。

本発明の新規なガイドチャネルの物理化学的及び生物学的特性は、手術及び顕微手術の広範な状況下、末梢神経レベル及び解剖学的領域のレベルでの使用に掻めて有利であり、及び特に、管の主成分の物理化学的特性のお陰で、術後の癒着の発現及び再発阻止能力によって、脚手術等において有利に用いられる。

その他の本発明の適用範囲は、以下の詳細な説明及び図面から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び具体的な実施例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、この詳細な説明から、本発明の思想及び範囲内での種々の変化及び修飾は当業者にとって自明であることから、本発明の好ましい実施態様の例示のためにのみ提供されたものである。

図面の簡単な説明上記及びその他の、本発明の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面からよりよく理解されるであろう。これらの図面は、全て例示のみを目的としており、本発明を制限するものではなく、以下のものが含まれる。

図１は本発明の複合ガイドチャネルの製造に用いる装置の図式である。

図２は移植後１０日目に用いた実施例１０の複合ガイドチャネルのインビボ再吸収を示す。

図３は移植後４週目に用いた実施例１０の複合ガイドチャネルの損傷神経の軸索再生を示す。

図４は実施例１１のガイドチャネルの使用による末梢神経縫合における神経の再結合を示す。術後２０日目に組織学的観察を行った。

図５は実施例１１のガイドチャネルを用いて得られた移植片レベルにおける再生された軸素の存在を示す。軸索の存在は抗神経フィラメント抗体を用（蔦て証明された。観察は術後２０日目に行つた。

発明の詳細な説明以下の発明の詳細な説明は、当業者が本発明を実施することを助けるために提供される。しかしながら、本明細書で議論した、実施態様における修飾及び変イしは、この新規性のある発明の精神又は範囲を越えることなく、当業者１；よって行われ得るので、以下の詳細な説明は、本発明を不当に制限するものと解釈して（よならない。

本明細１に引用した各参考文献の内容はその全部が本明細書に引用して組み込まれる。

本発明のガイドチャネルは、生物適合性及び生物吸収性の材料からなる、長さ約５から約１５０ヰ、好ましくは２３ｍ−あり、内径は約１から約１５論議、好ましくは１５から３ｍ１Ｎであって、厚みは約５０から約１．０００μｍ１好ましく（マ４００μｍ、そして重さは約８から８０ｍｇ、好ましく１よ２０ｍｇであり、４−４０ｍｇ／ｃｍ、好ましくは１０ｍｇ／ｃｍに相当する０ガイドチヤネルは、補強管状構造が、一本の糸又は編まれた糸からなる、又１言異なる生物適合性及び生物吸収性材料が埋め込まれてＬｌる、生物適合性力）つ生物吸収性のマトリックスで構成されている。縫合用の糸又は手術針による破れに対する保護及びレインホースメントとして作用する補強構造は乾燥状態、又は湿った状態での通常の押し出し法で製造された糸であって、１撚り又は複数の撚りであってよく、それが生物適合性であり、生物吸収性である限り、他の材料で作られた糸と撚り合わせまたは一緒にしてあってもよい糸からなる。

この糸は最小値として約１２０デニール（ＵＮ　１８５１７／８４）、破壊（剥離）に対する最小引っ張り強度は約０．６　ｇ／デニール、最小伸び率（伸長率）は約３％（ＬＩＮ１１９３２／８Ｇ）である。特に好ましい抵抗構造を得る上で、織りを構成する糸の最小数は約８、好ましい数は１６である。この糸のデニールは約１２０デニールから６００デニールの間であって良く、破壊に対する引っ張り強度は約０．６ｇ／デニールから約３．５ｇ／デニールの間であり；最小の伸び率は約３％から約１０％の間であり；管状織物を構成している糸の数は約８から約１６の間であって良い。

生物適合性及び生物吸収性材料のマトリックスは、完全に補強管（チューブ）を覆っている。ガイドチャネルの厚みを調節するため、そして特に細い製品を得るために、ガイドチャネルをスプレー法によってポリマーマトリックスで覆っても良い。上記で討論したように、管構造及びマトリックスは生物適合性及び生物吸収性材料からなる。

これらのガイドチャネルは、欧州特許公開第０２１６４５３及び米国特許第４゜８５１．５２１号に記載のごとく、例えばヒアルロン酸（ＨＹ）の半合成誘導体、特にそのエステル誘導体のような天然の酸性多糖類から導かれる半合成材料からなる。これらの材料をして、本発明における使用に特に適当ならしめている性質は、それらが免疫原性でないために、拒絶反応を惹起しないこと、及び血栓作用を有さないということである。ヒアルロン酸の全エステル及び部分エステルのいずれからも、本発明のガイドチャネルを得ることができる。即ち、これら両者は、生体内で吸収可能であり（即ち、生物吸収性）、有機体自身の内部で分解可能であり、天恭に存在するポリマーに変化される（即ち、それらは生物適合性である）ような、生成物又は生物材料を形成することにおいて著しい利点を有する水不溶性生成物である。そのようなＨＹエステルは環状レインホースメント構造と同様、包囲するポリマーマトリックスの両者を形成するために用いることができる。

更に、必要に応じて、本発明に従ってガイドチャネルを作成するために用いることができる生物学的に活性な分子には、損傷組織の再生、成長及び／又は修復を増進又は刺激する因子がある。実際、神経の再生を刺激し促進する様々な因子が既知である［ｆｏｌｉｃｋｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、　８３．　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、、　ＩＪｓ＾、　３０１２|３０１６、１９８６；　Ｒｙｄｅｌ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｖｏｌ、１、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　３６３９−３６５３．１９８８；　Ｌｅｖｉ　Ｍ盾獅狽≠撃■ ｉｎｉ；　Ｖｏｌ、２３７．５ｃｉｅｎｃｅ、　１１５４−１１６２．１９８７及び該参考文献に記載の参考文献；Ｂｒｏｏｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｅ　１３．７８５−８００．１９９０１゜そのような成長因子には、神経成長因子（ＮＧＦ）　、酸型又は塩基型の基本的な（ｂａｓｉｃ）線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）　、毛様体神経親和性因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経親和性因子（ＢＤＮＦ）　、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）及びニューロトロフィン−４（ＮＴ−４）がある。そのような成長因子は組換えＤＮＡ法で得ることができ、それらは先端が切断された形、キメラ形又は単量形で用いることができる。

更に、本発明のガイドチャネルは、該ガイドチャネルが用いられる解剖学的標的に特異的な生物活性を有する化合物を含有することができ、例えば、損傷神経のためのガイドチャネルの場合、ＥＰＯＯ７２７２２に記載の天然のガングリオノド又は該ガングリオシドの内部エステル、又はＥＰＯ１６７４４９に記載のガングリオシドのエステル又はアミド誘導体のような構造を含有する分子の使用が有益である。

これらの生物学的に活性な分子は、補強構造を構成する糸と一緒に押し出すか、それらをマトリックス溶液に溶解することにより、ガイドチャネルに挿入する二本発明のガイドチャネルは糸を織り合わせることで静的及び動的ストレスの両者に対して特に抵抗力のある構造を得る方法により製造される。用いられる方法によって、糸はスレッディングマシン（織り機）に適したボビンに巻く。用いるボビンの数は最終のガイドチャネルに必要な抵抗力、重さ及びサイズにより８から１６の間で変化する。ボビンを機械の上におき、次いで、スイッチを入れる。

内部が織られた管状生成物を、次いで、２００ｍｍの切片に切断し、スチール棒（ＡＩＳＩ３１６電気研磨）上に置く。この装置を図１に図示する。

図１に記載の機械を用い、内部が織られた管をその回りに巻き付けたスチール棒を（１）その軸の上に取り付け、（２）モーターにより回転させる。高分子マトリックスは高分子溶液を回転系に広げた後、過剰分を除くか、モーター（４）によってスチール棒を上下させる、（３）と表示されたスプレーによって溶液をスプレーすることにより、適用される。この最後のシステムはガイドチャネルの厚みをよりよく制御し、極めて薄いガイドチャネルが作成できるようにする。

モーター類は自動システム（５）で作動する。

例示の目的により、以下に、本発明のガイドチャネルを得るに有用な材料、装置及び操作の幾つかを記載する。

ヒアルロン酸のエステル本発明に有用なヒアルロン酸のエステルは、ヒアルロン酸と脂肪族、アラリフアラインク（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、脂環式、又は複素環式アルコールのエステル［ここに、ヒアルロン酸のカルボキシル基の全て（いわゆる「全」エステル）又は１部（いわゆる「部分」エステル）がエステル化されている］、及び部分エステルの、薬理学的観点から生物適合性又は許容性の金属又は有機塩基との塩である。

有用なエステルは、それら自身が顕著な薬理作用を持たないアルコールから導かれるエステルであることが好ましく、例えば、脂肪族系列の飽和アルコール又は脂環式アルコール系列の単純なアルコールから導かれるエステルである。

幾つかのカルボキシル基が遊離状態にある上記のエステル（即ち、部分エステル）において、これらはアルカリ金属又はアルカリ土類金属、又はアンモニア又は含窒素有機塩基などによって塩化されていてもよい。

大多数のヒアルロン酸（ｒＨＹＪ　）のエステルは、ＨＹ自身と異なり、有機溶媒に、ある程度、可溶性である。この溶解性はエステル化されているカルボキシル基の数、及びカルボキシルと結合しているアルキル基の型による。従って、その全カルボキシル基がエステル化されているＨＹ化合物は、室温で、例えば、ジメチル化アミン基などによく溶ける（ＨＹのベンジルエステルはＤＭＳＯに２００ｍｇ／ｍｌで溶ける）。ＨＹの全エステルの大部分は、ＨＹ、特にその塩と異なり、水に溶けにくく、基本的に水不溶性である。この溶解特性は、特別で注目すべき粘弾性と共に、ＨＹエステルを神経ガイドチャネルとしての使用を好ましいものとしている。

本発明のガイドチャネルとして用いられるヒアルロン酸のカルボキシル基のエステル化成分として用いられる脂肪族アルコールには、例えば、最大３４炭素原子の、飽和又は不飽和のアルコール、それは又、他の遊離官能基又は機能的に修飾された基によって置換されていてもよく、即ち、アミン、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、メルカプタン又はカルボキシル基、又はヒドロカルビル又はジ− ヒドロカルビルアミン基（「ヒドロカルビル」という語句は、ＣＲＨ２ｍ＋１型の１価の炭化水素基のみならず、「アルキレンＪ　（Ｃ−Ｈｚ−）又は「アルキリデン」（Ｃ１Ｈｚ−）のような２価又は３価の基を指すためにも用いる）から導かれる基、エーテル又はエステル基、アセタール又はケタール基、チオエーテル又はチオエステル基、及びエステル化カルボキシル又はカルバミド基及び１又はそれ以上のヒドロカルビル基、ニトリル基、又はハロゲン基で置換されているカルノくミド基、又はニトリル基、又はハロゲンで置換されていてもよい。

上記のヒドロカルビル基を含有する基の内、最大炭素数６個のアルキルのような低級脂肪族基が好ましい。そのようなアルコールは、又、炭素原子鎖が酸素、窒素、及び硫黄などのへテロ原子によって中断されていてもよい。１又は２個の該機能的な基で置換されたアルコールが好ましい。

上記のアルコールの内、使用するに好ましいものは、炭素原子数が最大１２個、特に好ましいのは炭素原子数が６個のものであり、上記のアミン、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、又はケタール基におけるヒドロカルビル原子が最大４個の炭素原子を有するアルキル基を表してＬＸるものである。エステル化されたカルボキシル基又は置換カルノ＜ミド基において、ヒドロカルビル基は同じ数の炭素原子からなるアルキルであり、ここにアミン又はカルバミド基において、最大炭素原子数８個のアルキレンアミン又はアルキレンカルバミド基である。これらのアルコールの内、特に好ましいのは飽和及び不飽和アルコール、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アミル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、及びドデシルアルコール、及び就中、例えばｎ−オクチル、及びドデシルアルコールなどの直鎖アルコールである。

この群の置換アルコールの内、エチレングリコール、プロピレングリコール、及びブチレングリコールのような２価アルコール、グリセリンのような３価アルコール、タルドロニルアルコールのようなアルデヒドアルコール、乳酸のようなカルボン酸アルコール、例えば、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸など、アミノアルコール、例えば、ｎ−アミノエタノール、アミノプロパツール、ｎ −アミノブタノール、及びそれらのアミン基におけるジメチル又はジエチル化誘導体、コリン、ピロリジニルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピペラジニルエタノール及びｎ−プロピル又はｎ−ブチルアルコールの対応する誘導体、モノチオエチレングリコール又はそのアルキル誘導体、例えばメルカプタン官能基におけるエチル誘導体などが好ましい。

高級飽和脂肪族アルコールの内、好ましいのは、セチルアルコール及びミリスチルアルコールであるが、本発明の目的のためには、１又はそれ以上の２重結合を有する高級不飽和アルコール、特に、多くの必須油に含有されており、テルペンと親和性を有するもの、例えば、ントロネロール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロール、ファルネソール、及びフィトール等、が特に重要である。不飽和低級アルコールの内、アリルアルコール及びプロパルギルアルコールについて考慮する必要がある。アラリファティックアルコールの内、好ましいのは、ベンゼン基を１個のみ有するものであり、脂肪族鎖が最大４個の炭素原子を有し、ここにベンゼン基は１〜３個のメチル又はヒドロキシル基で置換されているか、あるいはハロゲン原子、特に、塩素、臭素、及びヨウ素によって置換されており、ここに、脂肪族鎖は遊離アミン基又はモノ又はジメチル化アミン基からなる群から選択される１又はそれ以上の官能基、又はピロリジン又はピペリジン基で置換されていてもよい。これらのアルコールの内、最も好ましいのはベンジルアルコール及びフェネチルアルコールである。

脂環式又は脂肪族−指環式系列のアルコールは単環又は多環式の炭化水素であって、好ましくは最大炭素原子数３４で、非置換の炭化水素から導かれ、脂肪族アルコールに関して上記で述べたような置換基を１またはそれ以上、有していてもよい。単環式環状炭化水素から導かれるアルコールの内、好ましいのは、最大炭素原子数が１２個、好ましくは環の炭素原子数が５〜７個であり、例えば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基のような１〜３個の低級アルキル基で置換されているものである。この群の具体的なアルコールとして、以下のものが最も好ましい・ノクロヘキサノール、／クロヘキサンジオール、１．　２．　３ −シクロヘキサントリオール及び１．５−シクロヘキサントリオール（フロログルシトール（ｐｈｌｏｒｏｇｌｕｃｉｔｏｌ））　、イノシトール、及びカルボメントール、メントール、α−γテルピネオール、１−チルピノール、４−チルピノール及びピペリトールのようなｐ−メタンから導かれるアルコール、又はこれら「テルピネオール」として知られているアルコールの混合物、１．　４−、及び１．８−テルピン。ツヤン、ビナン、又はフンファン等の縮合環を有する炭化水素から導かれるアルコールの内、以下のものが好ましい　ツヤノール、サビノール、ピノール水和物、Ｄ−及びＬ−ボルネオール、及びＤ−及びＬ−イソボルネオール。

本発明のＨＹエステルの製造方法互徒Ａヒアルロン酸のエステルはカルボン酸のエステル化に関する自体既知の方法、例えば、遊離のヒアルロン酸を強無機酸又は酸型のイオン交換物質等の触媒物質の存在下で処理するか、あるいは所望のアルコール残基を無機又は遊離塩基の存在下に導入することできる触媒物質の存在下で処理することにより行うことができる。エステル化剤としては、文献記載の物、とりわけ、種々の無機酸のエステル又は有機スルホン酸のエステル、例えば、ヒドラジッド（ｈｙｄｒａｃｉｄｅｓ）類、即ちヒドロカルビルハロゲン化物、例えばメチル又はエチルアイオダイド、又は中性スルフェート又はヒドロカルビル酸、サルファイド、カーボナート、シリケート、フォスファイト、ヒドロ力ルビルスルフォナート、例えばメチルベンゼン又はｐ−トルエンースルフォナート又はメチル又はエチルクロロスルフォナートなどが使用可能である。反応は適当な溶媒、例えばアルコール、好ましくはカルボキシル基に導入されるべきアルキル基に対応するアルキル中で行われる。しかしながら、反応は又、非極性溶媒、例えば、ケトン、エーテル、例えばジオキサン、又は中性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド等を用いて行うことができる。塩基としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水和物、又はマグネシウム又は銀酸化物又はこれら金属のいずれかの塩基性塩、例えば、カーボナート、及び、有機塩基、ビリノン又はコリジンのような３級アゾ化塩基（ｔｅｒｔｉａｒｙ　ａｚ。

ｔｊｚｅｄ　ｂａｓｅ）がある。塩基の代わりに、塩基型のイオン交換樹脂を用いることもできる。

他のエステル化法では、金属塩又は有機アゾ化塩基の塩、例えば、アンモニウム又はアンモニウム置換塩を用いる。好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属の塩を用いるが、他の任意の金属塩を用いることもできる。この場合も又、エステル化剤は上記の物であり、溶媒も同様である。例えば、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドのような中性溶媒を使用することが好ましい。

この方法又は後述の方法で得られるエステルにおいて、部分エステルにおける遊離のカルボキサミ基は、所望により、自体既知の方法で塩化されていてもよい。

方法Ｂヒアルロン酸エステルはまた、ヒアルロン酸の４級アンモニウム塩をエーテル化剤により、好ましくは中性溶媒中で処理することによっても得られる。

有機溶媒として、ジアルキルスルホキシド、ジアルキルカルボキサミド、特に低級アルキルノアルキルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド、及び低級脂肪酸の低級アルキルジアルキルアミド、例えば、ツメチル−又はジエチルホルムアミド又はジメチル−又はジエチル−アセトアミドなどを使用することが好ましい。

しかしながら、必ずしも中性でない他の溶媒、例えば、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、特に脂肪族又はへテロ環式アルコール及びケトンであって低沸点の物、例えばヘキサフルオロイソプロパツール、トリフルオロエタノール、及びＮ−メチルピロリドンも考慮されるべきである。

反応は好ましくは温度範囲的０℃から１００℃の間、特に約２５℃から７５℃の間、例えば、約３０℃で行われる。

エステル化は、好ましくは、エステル化剤を上記のアンモニウム塩と上記の溶媒の１つ、例えば、ジメチルスルホキシドに徐々に加えることで行われる。

アルキル化剤としては、上記の物、特にヒドロカルビルノーロゲン、例えばアルキルハロゲンを用いることができる。出発物質である４級アンモニウム塩としては、アルキル基、好ましくは炭素原子数が１〜６個のアルキル基を有する低級アンモニウムテトラアルキレート類を用いることが好ましい。大多数の場合、テトラブチルアンモニウムのヒアルロン酸トを用いる。これらの４級アンモニウム塩は、ヒアルロン酸の金属塩、好ましくは上記のいずれか、とりわけナトリウム又はカリウム塩を、塩化スルホン樹脂を含有する水性溶媒中、４級アンモニウム塩基と反応させることにより、調製することができる。

先に記載した方法の１つの変形は、ジメチルスルホキシドのような適当な溶液中に懸濁したヒアルロン酸のカリウム又はナトリウム塩を適当なアルキル化剤と、触媒量の４級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムのヨウ化物の存在下で反応させる。

ヒアルロン酸エステルの製造のために、例えば、天然の出発物質、例えば雄鶏のとさか、から抽出した酸など、任意の起源のヒアルロン酸を用いることができる。そのような酸の調製は文献に記載されており、好ましくは、精製ヒアルロン酸を用いる。特に用いられるのは、広範な分子量域を有する、有機材料からの抽出で直接得られる総合的な酸の分子フラクションからなるヒアルロン酸であり、例えば、分子量が１３００万の総合的な酸の約９０％〜８０％（ＭＷ＝１１７０〜１０４０万）から０．　２％（ｈｉＷ＝　３０．　ＯＯＯ）　、好ましくは５％〜０．２％の〔囲の分子フラクションからなるものである。そのようなフラクション（ま文献記載の様々な方法、例えば、加水分解、酸化、酵素的又は物理的工程、機械的又は放射的な方法で得ることができる。従って、根源的（初めから存在する）な抽出物は、しばしば、これらの公開された文献に記載の工程の間に形成される［例、Ｂａｋａｚｓ　ｅｔ　ａｌ、、”Ｃｏｓ＋ａｅｔｉｃｓ　＆　Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ″の記事を参照］。得られた分子フラクションの分離及び精製は、例えば、分子ろ過のような既知の方法で行うことができる。

さらに有用なのは、ヒアルロン酸から得ることができる精製フラクションであり、例えば、欧州特許公開第０１３８５７２に記載のものなどである。

上記の特別なエステル化工程のための出発物質である塩の調製のための上記の金属によるヒアルロン酸の塩化は、自体既知の方法、例えば、ＨＹと計算量の塩基、例えばアルカリ水和物と反応させるか、そのような金属の塩基性塩、例えばカルボナート又はビカルポナートと反応させることにより行われる。

部分エステルにおいて、残るカルボキシル基の全て、又はその一部を塩化することは、所望の化学量論的な程度の塩化が得られるように塩基の量を処方して行うことができる。適当な程度の塩化により、広範な種々の解離定数を有するエステルを得ることができ、それは治療適用に際して、所望の溶液又は系中のｐＨを与えることができる。

以下は、本発明の案内通路（ガイドチャネル）に有用なヒアルロン酸エステル類の製造を例示するものである。

実施例１　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的）プロピルエステル［５０％エステル化カルボキシル基と５０％（ナトリウム）塩化カルボキシル基］の製造上ツマ一単位の２０ｍ、Ｅｑ　に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩の１２．４ｇを、２５℃でジメチルスルホキサイド６２０ｍ１に溶かす。プロピルアイオダイド１．　８ｇ　（１０，６ｍ、Ｅｑ、　）を加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

５２ｍ１の水と９ｇの塩化ナトリウムを含有する溶液を加え、得られた混合物を一定の攪拌下に３．ｊｏｏｍｌのアセトン内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５．１のアセトン：水の５００ｍ１で３回、ついでアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水の５５０ｍ１に溶かし、この溶液を一定の攪拌下に３，０００ｍ１のアセトン中へゆ、くりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のア七トン；水５００ｍ１で２回、アセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分プロピルエステル化合物が７，９ｇ得られる。このエステル基の定量分析を、ＲｏＨ，Ｃｈｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ。

Ｃ９Ｍａｒｋｕｎａｓ　Ｃ＾ｎａ１．　Ｃｈｅ＋＋、　２３．１０２８−１０３０（１９６１）］の方法を用いて行う。

実施例２　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的）イソプロピルエステル［５０％エステル化カルボキシル基と５０％（ナトリウム）塩化カルボキシル基］の製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１６０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキノドに溶解する。イソプロピルアイオダイド１．８ｇ　（１０，６ｍ、Ｅｑ、）を加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

水６２ｍ１及び塩化ナトリウム９ｇを含む溶液を加え、得た混合物を一定の攪拌下にアセトン３，５００ｍ１内へ注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン　水の５００ｍ１で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウム含有の水５５０ｍ１に溶かし、その溶液を一定の攪拌下にアセトン３．０００ｍ１の中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱をａ過し、５：１のアセトン　水の５００ｍ１で２回、そしてアセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分的イソプロピルエステル化合物７８ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲ，Ｈ９Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ，Ｍａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　３３．１０２８−１０３０（１９６１）］の方法を用いて行う。

実施例３　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的）エチルエステル（７５％エステル化したカルボキシル基と２５％（ナトリウム）塩化したカルボキシル基］の製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１６０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。エチルアイオダイド２．５ｇ　（１５，９ｍ、Ｅｑ、）を加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

水６２ｍ１及び塩化ナトリウム９ｇを含む溶液を加え、得た混合物を一定の攪拌下にアセトン３，５００ｍ１内へ注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５；１のアセトン　水の５００ｍ１で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウム含有の水５５０ｍ１に溶がし、その溶液を一定の攪拌下にアセトン３．０００ｍ１の中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン：水の５００ｍ１で２回、そしてアセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分的エチルエステル化合物７．９ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲ，Ｈ，Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄＰ、　Ｃ，Ｍａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｔ　３３．１０２１１！−＋０３０（１９６１）］の方法を用いて行う。

実施例４　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的）メチルエステル［７５％エステル化したカルボキシル基と２５％（ナトリウム）塩化したカルボキシル基コの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する８０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。メチルアイオダイド２．　５ｇ　（１５，９ｍ、Ｅｑ、　）を加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

水６２ｍ１及び塩化ナトリウム９ｇを含む溶液を加え、得た混合物を一定の攪拌下にアセトン３．５００ｍ１内へ注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン　水の５００ｍ１で３回、そしてアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウム含有の水５５０ｍ１に溶がし、その溶液を一定の攪拌下にアセトン３．０００ｍ１の中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン：水の５００ｍ１で２回、そしてアセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分的メチルエステル化合物７．８ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲ」、　Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｃｌＰ、　Ｃ，１ｌａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　３３．１０２８−１０３０（１９６１）〕の方法を用いて行う。

実施例５　ヒアルロン酸（ＨＹ）のメチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１２０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。メチルアイオダイド３ｇ　（２１，２ｍ、ＥＱ、　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。

標記のエチルエステル化合物８ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲｏＨ，Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ，Ｍａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｒａ、　３３．１０２８−１０３０（１９６１）コの方@を用いて行う。

実施例６　ヒアルロン酸（ＨＹ）のエチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ　に相当する８５，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。エチルアイオダイド３．　３ｇ　（２１，２ｍ、Ｅｑ、　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

標記のエチルエステル化合物８ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲｏＨ，Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ，１ｌａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　３３．１０２８−１０３０（１９６１）］の方@を用いて行う。

実施例７　ヒアルロン酸（ＨＹ）のプロピルエステルの製造モノマー単位の２Ｑｍ、Ｅｑ　に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキノドに溶解する。プロピルアイオダイド３．６ｇ　（２１，２ｍ、Ｅｑ、）を加え、その溶液を３０℃ に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。

標記のプロピルエステル化合物８．３ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＲｏＨ，Ｃｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ，１ｌａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、Ｃｈｅｗ、　３３．１０２８−１０３０（１９６１）nの方法を用いて行う。

実施例８　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的）ブチルエステル［５０％エステル化カルボキシル基と５０％（ナトリウム）塩化したカルボキシル基コの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する６２０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩の１２．４ｇを、２５℃でジメチルスルホキシド６２０ｍ１に溶かす。ｎ−ブチルアイオダイド１．　９５ｇ　（１０，６ｍ、Ｅｑ、　）　’ ｔ−加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

６２ｍ１の水と９ｇの塩化ナトリウムを含有する溶液を加え、得られた混合物を一定の攪拌下に３．５００ｍ１のアセトン内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５１のアセトン：水の５００ｍ１で３回、ついでアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水の５５０ｍ１に溶がし、この溶液を一定の攪拌下に３，０００ｍ１のアセトン中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン：水５００ｍ１で２回、アセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分プロピルエステル化合物が８ｇ得られる。このエステル基の定量分析を、Ｒ，Ｈ，Ｃｈｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ。

Ｍａｒｋｕｎａｓ　［＾ｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　２３．１０２８−１（１３（１（１９６１）コの方法を用いて行う。

実施例９　ヒアルロンＭ（Ｈ’ｒ’）の（部分的）エトキシカルボニルメチルエステル［７５％エステル化カルボキシル基と２５％（ナトリウム）塩化したカルボキシル基コの製造七ツマ一単位の２０ｍ、Ｅｑ　に相当する１８０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩の１２４ｇを、２５℃でジメチルスルホキシド６２０ｍ１に溶かす。テトラブチルアンモニウムアイオダイド２ｇ及びエチルクロロアセテート１．８４ｇ　（１５ｍ、Ｅｑ、）を加え、得られた溶液を３０℃Ｉ：１２時間保つ。

６２ｍ１の水と９ｇの塩化ナトリウムを含有する溶液を加え、得られた混合物を一定の攪拌下に３，５００ｍ１のアセトン内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン二本の５００ｍ１で３回、ついでアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水の５５０ｍ１に溶かし、この溶液を一定の攪拌下に３，０００ｍ１のアセトン中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン、水５００ｍ１で３回、アセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分エトキシカルボニルメチルエステル化合物が１０ｇ得られる。

このエトキシルエステル基の定量分析を、Ｒ，Ｈ，Ｃｈｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｃ，１ｌａｒｋｕｎａｓ［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　２３．１０２８−１０３０（１９６１）１ノ方法を用いて行う。

実施例１０　ヒアルロン酸（ＨＹ）のｎ−ペンチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ　に相当する６２０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。ｎ−ペンチルブロマイド３．　８ｇ　（２５ｍ、ＥＱ、　）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド０．２ｇを加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍ１内へゆっ（りと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。

標記のｎ−ペンチルエステル生成物８．７ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ、　Ｇ、、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖ奄■ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅｓ　１６９|１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１１　ヒアルロン酸（）ｌ’ｌ’）のイソペンチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。イソペンチルブロマイド３．　８ｇ　（２５ｍ、Ｅｑ、　）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド０．２ｇを加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

標記のイソペンチルエステル生成物８．６ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｅａｎｎａ　ｓ、　ｃ、、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉ■ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅｓ　１６９|１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１２　ヒアルロン酸（ＨＹ）のベンジルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキシドに溶解する。ベンジルブロマイド４．　５ｇ　（２５ｍ、Ｅｑ、　）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド０．２ｇを加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０’Ｃで２４時間真空乾燥する。

標記のベンジルエステル生成物９ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ、　Ｇ、、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆ浮獅モ狽奄盾獅≠■ Ｇｒｏｕｐｓ、”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　１ｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１３　ヒアルロン酸（ＨＹ）のβ−フェニルエチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ　に相当する１２５，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。２−ブロモエチルベンゼン４．　６ｇ　（２５ｍ、Ｅｑ、　）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド１８５ｍｇを加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

標記のβ−フェニルエチルエステル生成物９．１ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｒａｎｎａ　Ｊ、　Ｇ、、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉ■ Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、　”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　ｔｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅ刀@１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１４　ヒアルロン酸（ＨＹ）のベンジルエステルの製造１６２．０００の分子量のＨＹのカリウム塩３ｇを２００ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。テトラブチルアンモニウムアイオダイド１２０ｍｇ及びベンジルブロマイド２．４ｇを加える。

この懸濁液を３０℃で４８時間攪拌する。得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル１．０００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの１５０ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。

標記のベンジルエステル生成物３．１ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ、　Ｇ、、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ＶｉａＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅｓ　１６９|１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１５　ヒアルロン酸の部分的ベンジルエステル（ＨＹＡＦＦＩＩ　１０゜ｐ２５．ｐ５０及びｐ７５）の製造ヒアルロン酸の部分的ベンジルエステル（ＨＹＡＦＦＩＩＰＩＯ，ｐ２５．ｐ５０及びｐ７５）は、上述の方法Ｂに記載のようにして製造できる。エステル化は、適当な有機溶媒の中でエーテル化剤で処理したヒアルロン酸の４級アンモニウム塩のエステル化剤を段階的に添加することによって行うことができる。

エステル化のための出発物實の塩を製造するためのヒアルロン酸の塩化、および部分的ベンジルエステルに残存するカルボキシル基の塩化もまた方法Ｂに記載されている。

実施例１６　ヒアルロン酸（ＨＹ）の（部分的プロピル）エステル［８５％エステル化力小力キンル基と１５％（ナトリウム）塩化したカルボキシル基］の製造上ツマ一単位の２Ｑｍ、Ｅｑ、に相当する１６５．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩の１２．４ｇを、２５℃でジメチルスルオキサイド６２０ｍ１に溶かす。プロピルアイオダイド２．　９ｇ　（１７ｍ、ＥＱ、　）を加え、得られた溶液を３０℃に１２時間保つ。

次に６２ｍ１の水と９ｇの塩化ナトリウムを含有する溶液を加え、得られた混合物を一定の攪拌下に３．５００ｍ１のアセトン内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン・水の５００ｍ１で３回、ついでアセトンで３回洗浄し、最後に３０℃で８時間真空乾燥する。

次に生成物を、１％の塩化ナトリウムを含む水の５５０ｍ１に溶かし、この溶液を一定の攪拌下に３．０００ｍ１のアセトン中へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、５：１のアセトン：水５００ｍ１で２回、アセトン５００ｍ１で３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の部分プロピルエステル化合物が８ｇ得られる。このエステル基の定量分析を、ＲｌＦｉ、　Ｃｈｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｉ’、　Ｃ。

１１ａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ、　Ｃｈｅｗ、　２３．１０２８−１０３０（１９６１）］の方法を用いて行う。

実施例１７　ヒアルロン酸（ＨＹ）のｎ−オクチルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ、ＥＱ、に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。１−ブロモオクタン４．　１ｇ　（２１，２ｍ、Ｅｑ、　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記のオクチルエステル生成物９．３ｇが得られる。

このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ、Ｇ、、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ−４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓA　ｐａｇｅｓ１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例１８　ヒアルロン酸（ＨＹ）のイソプロピルエステルの製造上ツマ一単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。イソプロピルブロマイド２．６ｇ　（２１，２ｍ、ＥＱ、）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記のイソプロピルエステル生成物８．３ｇが得られる。このエステル基の定量分析を、Ｒ，Ｌ　Ｃｈｕｎｄｉｆｆ　ａｎｄ　Ｐ、Ｃ，Ｍａｒｋｕｎａｓ　［Ａｎａｌ。

Ｃｈｅｗ、　２３．１０２８−１０３０（１９６１）：ｌの方法を用いて行う。

割り月り坦郵三ｊＪ■と契」二どユと玄ム五と上」４モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドに溶解する。２．６−シクロロベンジルブロマイド５．　０８ｇ　（２１，２ｍ。

ＥＱ、　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍ１内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ１で４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の２．６−シクロロペンジルエステル生成物９゜７ｇが得られる。このエステル基の定量分析を５１ｇｇ１ａ　Ｓ、　ａｎｄ　１ｌａｎｎａ　Ｊ、　Ｇ、。

”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ、”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔ奄盾氏A　Ｊｏｈｎｌｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用Ｌ１て行う。

寒應豊ヱｌ−よ１恐任しＪｌす（Ｙ）（λ七二ρ匹≦６２とジ召凸５三五二生ｑ製造モノマー単位の２０ｍ、Ｅｑ、に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍ１のジメチルスルホキッドＥＱ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後１；３０℃ で２４時間真空乾燥する。標記の４−ｔｅｒブチルベンジルエステル８ｇが得られる。コジエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ．　Ｇ．。

”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ，”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔ奄盾氏D　Ｊｏｈｎｌｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ．　ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用（１て行う。

実施例２１　ヒアルロン酸（ＨＹ）のヘプタデシルエステルの製造上ツマ一単位の２０ｍ．ＥＱ．に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。ヘプタデシルブロマイド６、８ｇ　（２１．　２ｍ．　ＥＱ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍｌ内へゆっ（りと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記のへブタデシルエステル生成物１１ｇが得られる。

このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．ａｎｄ　Ｂａｎｎａ　Ｊ．　Ｇ．、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ，”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏ獅刀Dｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２２　ヒアルロン酸（ＨＹ）のオクタデシルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ．Ｅｑ．に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。オクタデシルブロマイド７、１ｇ　（２１．２ｍ．ＥＱ．）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定のかくはん下に酢酸エチル３，５００ｍｌ内へゆつ（りと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０ ℃で２４時間真空乾燥する。標記のオクタデシルエステル生成物１１ｇが得られる。コのエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ，　Ｇ．、　”ＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＯｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ，−　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ凵@ａｎｄ　Ｓ。

ｎｓ．　ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２３　ヒアルロン酸（ＨＹ）の３−フェニルプロピルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ．Ｅｑ．に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。３−フェニルプロピルブロマイド４．　２２ｇ　（２１．　２ｍ．　Ｅｑ．）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の３−フェニルプロピルエステル生成物９ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ，　Ｇ．、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ@ａｎｄ　Ｓｏｎｓ。

ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２４　ヒアルロン酸（ＨＹ）の３．４．５−トリメトキシベンジルエステルの製造モノマー単位の２０ｍ．Ｅｑ．に相当する１７０，０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキッドに溶解する。３，４．５−トリメトキシベンジルブロマイド４．６ｇ　（２１。

２ｍ．　Ｅｑ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記の３．　４．　５−）リメトキシベンジルエステル生成物Ｌｏｇが得られる。このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ，　Ｇ。

、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ，　”　４ｔｈ　Ｅр奄狽奄盾氏D　Ｊｏｈｎｌｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ．　ｐａｇｅｓ　１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２５　ヒアルロン酸（Ｈ’ｉ’）のンンナミルエステルの製造モノマー単位の２Ｑｍ．Ｅｑ．に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキッドに溶解する。ンンナミルブロマイド４．　２ｇ　（２１．　２ｍ．　Ｅｑ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３．５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍ’ｌで４回洗浄し、最後に３０℃ で２４時間真空乾燥するＣ標記のノンナミルエステル生成物９．３ｇが得られる。

このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．ａｎｄ　Ｉｌａｎｎａ　Ｊ．　Ｇ，、”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓど　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ．　Ｊｏｈｎ　ｌｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎ刀D　ｐａｇｅｓ１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２６　ヒアルロン酸（ＨＹ）のデシルエステルの製造モノマー単位の２Ｑｍ．Ｅｑ．に相当する１７０．０００の分子量のＨＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。１− ブロモデカン４．　７ｇ　（２１．　２ｍ．　Ｅｑ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記のデシルエステル生成物９．５ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ．　Ｇ．、　”Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ，　”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓ盾獅刀D　ｐａｇｅｓ１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

実施例２７　ヒアルロン酸（ＨＹ）のノニルエステルの製造上ツマ一単位の２０ｍ．Ｅｑ．に相当する１７０．０００の分子量のＭＹテトラブチルアンモニウム塩１２．４ｇを、２５℃で６２０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解する。ｌ− ブロモデカン４．　４ｇ　（２１．　２ｍ．　Ｅｑ．　）を加え、その溶液を３０℃に１２時間保つ。

得られた混合物を一定の攪拌下に酢酸エチル３，５００ｍｌ内へゆっくりと注ぐ。生じた沈澱を濾過し、酢酸エチルの５００ｍｌで４回洗浄し、最後に３０℃で２４時間真空乾燥する。標記のノニルエステル生成物９ｇが得られる。このエステル基の定量分析をＳｉｇｇｉａ　Ｓ．　ａｎｄ　Ｈａｎｎａ　Ｊ．　Ｇ．、” Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＯｒｇａｎｉｃＡｎａｌｙｓｉｓ　Ｖｉａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐｓ．”　４ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ．　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏ獅刀C　ｐａｇｅｓ１６９−１７２に記載の方法を用いて行う。

（生物学的活性因子）本発明のガイドチャネル（ガイドチャネル）に用い得る活性因子は、特に神経組織の再生、成長および修復を高め、促進し又は刺激する因子である。例えば次の文献に記載のような神経再生を刺激し高める種々の因子が知られている。すなわちｆｏｌｉｃｋｅ　ｅｔ　ａｌ．、Ｖｏｌ．　８３，　Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ，　Ａｃａｄ，　Ｓｅｔ，、Ｕ．　Ｓ，＾．　３０１２−３O１６．　１９８６：Ｒｙｄｅｌ　ｅｔ　ａｌ，、　Ｖａｔ．ｌ，　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　３６３９−３６５３．　１９８８：　Ｌｅｖｉ　Ｍｏｎ狽≠撃モ奄獅堰B Ｖｏｌ、２３７．５ｃｉｅｎｃｅ、　１１５４−１１６２．１９８７　（そこにおける参照文献を含む）及びＢｒ。

ｏｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、ｌ１ｕｓｃｌｅ　ａｎｄ　Ｎｅｒｖｅ　１３．　７８５−８００．　１９９０゜重要な成長因子は神経成長因子（ＮＧＦ）：酸型（ａ −ＦＧＦ）または塩基型（ｂ−ＦＧＦ）の繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；毛様体神経親和性因子（ＣＮＴＦ）；脳由来の神経親和性因子（ＢＤＮＦ）及び二二一口トロフィン−３（Ｎ丁−３）である。これらの成長因子の生物学的活性を増進しまたは高めるガングリオジッドやその合成的および半合成的誘導体もある（Ｖａｎｔｉｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、４４８．２５２−２５８．１９８８）　。有用なものは、例えばＥＰ特許００７２７２２に記載のような天然に存在するガングリオジッド、内部エステルガングリオジッド誘導体や、ＥＰ特許０１６７４４９に記載のようなガングリオジッドのエステルやアミド誘導体である。

更に言えば、成長因子は好ましくはヒト活性因子であり、組換えＤＮＡ技術で生産することが出来る。

実施例２８　ガングリオジッド混合物（クロナシアル［Ｃｒｏｎａｓｓｉａｌ］　）の製造蒸留水の中で粉砕し懸濁させたところの、感染したウシの脳１０００ｇを、かき混ぜながら室温で約３時間のあいだ３００から６００ｍ１のアセトン（重量／容量比＝１：５）と接触させる。ついで溶液を、沈澱が完結するまで４ ℃から７℃の間の温度で６０００ｘｇで遠心分離する。溶媒を除去し、適当なガラス容器の中に入れた湿った粉末にメチレンクロライド／メタノール／水酸化ナトリウムの混合物の１８０−３５０ｍｌを加え、３０℃と３５℃の間の温度で少なくとも３時間のあいだ再び磁気攪拌させる。最後に冷却し、＋１０℃で６０００ｘｇで２０分間遠心分離する。溶液相を＋４℃の温度でろ過ロートを通してろ過する。

適当量の塩化カルシウムとアセトンを液体に加え、約３０分間かき混ぜ、そして＋１０℃で６０００ｘｇで遠心分離する。沈澱（粗材料１）を−晩、ついで高い減圧で５時間乾燥する。

回収した粗材料１を、水／クロロホルム／メタノールの混合物の１０１０−ｌ８に再懸濁する。ｐＨを５ＮのＮａＯＨで約１２に調節する。混合物を４−８時間３８℃から４３℃の間に加熱し、そしてかき混ぜながら放置する。この時間の終わりで冷却させた後、６ＮのＨＣＩで中和し、必要量の水／ｎ−ブタノール／知コロホルム加える。ついで混合物を１５−３０分間がき混ぜ、モして２から４時間のあいだ放置する。最後に低いほうの有機相を除去し、残った水相にアセトンと塩化ナトリウムを加え、約３０分間がき混ぜ、そして＋１５℃で６０００ｘｇで２０分間遠心分離する（粗材料２）。

この生成物を高真空で乾燥し、６　１５ｍ１の無水メタノールに再懸濁し、そして時々溶液をかき混ぜながら約２時間加熱する。ついでその懸濁液を６０００ｘｇで迅速に遠心分離し、上澄み液を約２時間フリーザーに入れる。乳白色の溶液を０℃で６００Ｘｇで遠心分離し、そして沈澱を高真空で乾燥する。生成物をＩＮの水酸化ナトリウムの中へ集め、室温で少なくとも１時間のあいだ溶液と接触させる。最後に懸濁液のｐＨを約９とし、適当量の蒸留水に対して１０ｋｄの分子量をカットする膜を通して透析する。適当量の塩化ナトリウムとアセトンを加え、そして透析液を＋５℃で６０００ｘｇで遠心分離し、ついで高真空で乾燥する（最終生成物）。サンプルを１０ｍＭの燐酸緩衝液（ｐＨ７，２）にとり、＋１２１℃で３０分間滅菌することにより滅菌最終生成物を得る。

没１２９　％、住二す之りに乙α９組」乙た」強鉱工ｑＡモノンア口ガングリオシッドとはウシの脳から得た生物学的物質であって、次の構造式をもっている。

モノンアロテトラヘキソンルガングリオシッドＧＭ、のナトリウム塩は、Ｔｅｔｔａｍａｎｔｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、　２９６（１９７３）　１６０|１７０に記載の方法により高度に純粋な生産物として単離することが可能であり、又はＦｉｄｉａＳ、ｐ、Ａ、、＾ｂａｎｏ　Ｔｅｒｍｅ、　Ｉｔａｌｙからも入手可能である。

凍結したウシの脳から出発し、溶媒抽出、液−液分別、メタツリシスによるリン脂質の除去および分子ろ過に基づ（多工程の分離手段により高度に精製されたガングリオジッド混合物を得る。このものは参照作業標準で公知の構造および純度と比較して約１８から２４％の間の百分率のガングリオジッドＧＭ、を含有している。この化合物は、２工捏の高性能液体クロトグラフィーの手段により混合物から理論値の約７５％の収量で分離される。得られた物質はナトリウム塩とし、透析しそして沈澱させる。この沈澱を水に再溶解し、滅菌ろ過し、そして凍結乾燥する。得られた化合物の純度は、参照作業標準で公知の構造および純度と比較しての光チン／トメトリーで乾燥重量で９８％より大である。

実施例３０　ガングリオジッド内部エステル混合物（シナンアル［５ｉｎａｓｓｉａｌ］　）の製造ウノの脳からの抽出によってガングリオジッド混合物を得、この混合物５ｇをツメチルスルホキッド５Ｑｍｌに溶かす。次に無水スチレン型の樹脂（スルフォン酸、５０−１００メツ／ユ、Ｈ゛型）４ｇを加え、得られた混合物を室温で３０分間かき混ぜる。イオン交換樹脂によるこの処理は、すべてのガングリオジッドのカルボキルレート基を−ＣＯＯＨ（カルボキシル）基に変換する。カルボキルレート基の完全な変換は、例えば原子吸収のような適当な物理的分析方法で確認される。次に樹脂を吸引ろ過し、得た溶液を１．５ｇのジシクロへキンルカルポジイミドで処理し、１時間放置する。

沈澱したジ／クロヘキシル尿素はろ過して除去し、残った溶液をアセトン１００ｍ１で処理すると内部エステルガングリオジッド誘導体の沈澱を生じる。この方法での内部エステル生成物収量は４６ｇ（理論値の約９０−９５％）である。

（神経ガイドチャネルの製造）糸がＨＹＡＦＦＩＩ　（ＨＹの全ベンジルエステル、１００％エステル化）から成り且つマトリックスがＨＹＡＦＦ１１ｐ７５　（７５％エステル化されたＨＹのベンンルエステル）であるような糸／ポリマー（高分子）マトリックス複合構造のガイドチャネルは次の方法で得られる。

破壊における最小引っ張り強度が１．５ｇ／デニールで１９％の伸びのある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合ガイドチャネルの所望の内径であるところの１．５ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉ３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

糸で巻かれた管がスチール棒の上にあるような系を、図１に示すような位置に置（。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／ツメチルスルホキ／ドを、回転系の上に広げる。過剰の溶液をスパーチルで除去し、該系を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒がら外し、適当な大きさに切断する。　上記の方法で製作した通路（チャネル）の長さは２０ｍｍ、厚さは３゜０ μｍ、内径は１．５ｍｍ、そして重量は４０ｍｇであり、２０ｍｇ／ｃｍに相系がＨＹＡＦＦＩＩ　（８０％）（！：ＨＹＡＦＦ１１ｐ７５　（２０％）の混合物から成り、マトリックスがＨＹＡＦＦＩ　１　ｐ７５がら成る糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸、及び破壊での最小引っ張り強度が０．９ｇｒ／デニールで２０％の伸張度のある１５０デニールのＨＹＡＦＦ１１ｐ７５の糸をツイスト機構の手段で結合させて、２成分がら成る糸を形成する。

この糸を、複合管の所望の内径であるところの１．５ｍｍの外径をもつ電気研摩した。Ａ　Ｉ　Ｓ　Ｉ　３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について８つのローグーのある機械を使って得られる。

織られた管がスチール棒の上にあるような系を、図１に記載の装置の位置に置く。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍＩの濃度のＨＹＡＦＦＩＩＩ）７５／ジメチルスルホキシドを、回転系の上に広げる。過剰の溶液をスパーチルで除去し、鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒がら外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作した通路（チャネル）の長さは２０ｍｍ１厚さは４００μｍ。

内径は１．５ｍｍ、そして重量は３０ｍｇであり、１５ｍｇ／ｃｍに相当する。

実施例３３糸が全ＨＹＡＦＦＩＩ混合物から成り、マトリックスがＨＹＡＦＦ１１ｐ７５から成る複合構造の糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合管の所望の内径に等しい３ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉスチール棒の回りに巻き付ける。管は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って織られる。

織り合わされた糸の管がスチール棒の上にあるような系を、図１に記載の装置の上に置く。但し糸の分布するローグーのところに溶液スプレーがある。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／＞メチルスルホキシドを、スチール棒の長さに沿って動くとき３０秒間スプレーを活動化させて分布させる。この間スプレーは、製作中のガイドチャネルの長さに沿って４回移動する。鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作した通路（チャネル）の長さは２０ｍｍ、厚さは１８０μｍ。

内径は３ｍｍ、そして重量は２４ｍｇであり、１２ｍｇ／ｃｍに相当する。

実施例３４糸が全ＨＹＡＦＦＩＩから成り、マトリックスがＨＹＡＦＦ１１ｐ７５から成り、ヒト神経成長因子を含有する糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合管の所望の内径であるところの１．５ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉ３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

織られた管がスチール棒を覆うような系を、図１に記載の装置に適合させる。

この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／ジメチルスルホキシドで、その中に適当量例えばヒトＮＧＦのサブユニットＢの０．５ｍｇを溶解したものを回転系の上に広げる。　過剰の溶液をスパーチルで除去し、鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作した通路（チャネル）の長さは２０ｍｍ、厚さは３００μｍ。

内径は１．５ｍｍ、そして重量は４０ｍｇであり、２０ｍｇ／ａｍに相当する。

実施例３５糸が全ＨＹＡＦＦＩＩから成り、マトリックスがＨＹＡＦＦＩＩＩ）７５から成り、ＣＮＴＦ成長因子を含有する糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合ガイドチャネルの所望の内径であるところの１．５ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉ３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

織られた管とスチール棒から成る系を、図１に記載の装置上に置く。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／ジメチルスルホキシドで、その中に適当量例えば０．５ｍｇのＣＮＴＦ成長因子を溶解したものを回転系の上に広げる。過剰の溶液をすべてスパーチルで除去し、鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作した通路（チャネル）の長さは２０ｍｍ５厚さは３００μｍ。

内径は１．５ｍｍ、そして重量は４Ｑｍｇであり、２０ｍｇ／ａｍに相当する。

実施例３６糸が適当量の成長因子ＢＤＮＦを含有する全ＨＹＡＦＦＩＩがら成り、マトリ。

クスがＨＹＡＦＦ１１ｐ７５から成る糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合ガイドチャネルの所望の内径であるところの３ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉ３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

織られた管で覆われたスチール棒がら成る系を、図１に記載の装置上に置（。

そこには糸のローグーの代わりに溶液スプレーが置かれている。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／ノメチルスルホキシドで、その中に適当量例えば０．５ｍｇの成長因子ＢＤＮＦを溶解したものを、スプレーをスチール棒に沿って前後に動がしながら３０秒間管上に噴霧する。

この間、スプレーはガイドチャネルの長さを４回動く。次に鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作したガイドチャネルの長さは２０ｍｍ、厚さは１８０ｕｍ。

内径は３ｍｍ、そして重量は２４ｍｇであり、１２ｍｇ／ａｍに相当する。

実施例３７糸が全ＨＹＡＦＦＩＩから成り、マトリックス力（ＨＹＡＦＦ１１ｐ７５がら成り且つ適当量のガングリオジッド混合物のクロナシアルを含有する糸／ポリマーマトリックスの複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

織られた管で覆われたスチール棒がら成る系を、図１に記載の装置上に置く。

この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍＩの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／ジメチルスルホキシドで、その中に適当量例えば２０ｍｇのガングリオジッド混合物クロナシアルを溶解したもので回転系を被覆する。

過剰の溶液をスパーチルで除去し、次に鎖糸を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作したガイドチャネルの長さは２０ｍｍ、厚さは３００ｕｍ。

内径は１．５ｍｍ、そして重量は４０ｍｇであり、２０ｍｇ／ｃｍに相当する。

実施例３８糸が適当量のモノシアロガングリオンッド分画ＧＭＩのサイケン（Ｓｙｇｅｎ）を含有する全ＨＹＡＦＦ１１ｆｉ合物がら成り、マトリックスがＨＹＡＦＦ１１ｐ７５から成る複合構造のガイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩエステルの糸を、複合管の所望の内径であるところの３ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡＩＳ！３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

織られた管で覆われたスチール棒から成る系を、図１に記載の装置上に置く。

但し溶液スプレーが糸のローグーの代わりに置かれている。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍｌの濃度のＨＹＡＦＦ　１１　ｐ　７５／ジメチルスルホキ／ドで、その中に適当量例えばサイケンとして知られているモノンアロガングリオンッド分画ＧＭＩの２０ｍｇを溶解させたものを、スプレーをスチール棒の長さに３０秒間上下させてスプレーを活性化させることにより分布させる。この間、スプレーは棒の長さを４回動く。この系を装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

上記の方法で製作したガイドチャネルの長さは２０ｍｍ、厚さは１８０μｍ。

実施例３９糸が適当量の半合成ガングリオジッド混合物のシナシアルを含有する全ＨＹＡＦＦＩＩ混合物から成り、マトリックスがＨＹＡＦＦＩＩｐ７５から成る複合構造のがイドチャネルを次のようにして製作する。

破壊での最小引っ張り強度が１．５ｇｒ／デニールで１９％の伸張度のある２５０デニールの全ＨＹＡＦＦＩＩの糸を、ガイドチャネルの所望の内径であるところの３ｍｍの外径をもつ電気研摩したＡｌ５Ｉ３１６のスチール棒の回りに巻き付ける。織られた製品は、作動部分について１６のローグーのある機械を使って得られる。

織り合わされた管で覆われたスチール棒から成る系を、図１に記載の装置上に置く。但し溶液スプレーが糸のローグーの代わりに置かれている。この装置を１１５ｒｐｍの速度で回転させる。１３５ｍｇ／ｍＩの濃度のＨＹＡＦＦ１１ｐ７５／）メチルスルホキシドで、その中に適当量例えば２０ｍｇのガングリオジッド混合物のシナンアル溶解したものを、スプレーをスチール欅の長さに３０秒間上下させてスプレーを活性化させることにより分布させる。この間、スプレーは棒の長さを４回動く。この系をを装置から取り除き、そして無水アルコールに浸す。凝固した後、ガイドチャネルをスチール棒から外し、適当な大きさに切断する。

本発明によって得られたガイドチャネルは例えば末梢神経再生のガイドとじて（実施例４０参照）または末梢神経縫合術におけるアジュバント（実施例４１参照）として用いられる。特に前者の用途に関してはこれらのガイドチャネル（ガイドチャネル）は縫合糸による破損神経部分に固定し得られ、そのためにガイドの機能やまたその内部に沿っての軸素成長の能力を損なうことがない。

本発明のガイドチャネル（ガイドチャネル）の用途を説明し、そしてそれらの機能と生吸収性（ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｉｌｉｔｙ）を示すために次の試験を行った。

実施例４０座骨神経を中央部で切断した体重各２５０−３００グラムの１０匹のラットを用いた。神経２ｍｍを除去し、自発収縮後にｇｍｍの間隔が残るようにした。身体の中心に近いところと末梢部分の両方の切断部位を、食塩水を満たしたガイドチャネル（ガイドチャネル：実施例３４に記載のもの）内に挿入した。このガイドをナイロン縫合糸（９−０）で場所に固定した。手術後９０日に、再生神経をテストした。その結果、本発明で作成したガイドチャネルは軸索成長を高めそして誘導できることが分かった。

再生された神経について更に調べたところこのガイドチャネルは生吸収性（図２）とそれによる神経機能の快復（図３）を示した。

実施例４１ガイドチャネルは、ラットにおける同種移植片の実験で末梢神経縫合におけるアジュバントとして有用であった。この外科技術は次の理由によりて特に興味があり、そして有利に用いられる。

ｌ）それは、通常は再結合部位の回りで吸収されずに残っている縫合材料の量を減少する；ｉｉ）それは、神経それ自体にとって異物である細胞要素例えば繊維芽細胞に対する障壁を提供する：そしてｉ　ｉ　ｉ）それは筒型のガイドチャネルなので、再接続部への損傷を受けた神経からの異なったサイズの接続を可能とする。

本発明のガイドチャネル（特に実施例３１に記載のガイドチャネル）の生吸収性と機能を評価するために設計された実験が、体重３００グラムの同族のラットで行われた。記載の技術により同種移植が行われた。被移植側のラットの座骨神経を切断して約１５ｍｍの間隙を作った。移植側（ドナー）のラットの座骨神経を縫合を用いずに、但し損傷神経と接合部をガイドチャネルの中に保持して間隙の中へ入れた。次に接合部を、何等の間隙を残さずに２つの神経上版の縫い目でガイドチャネルに縫合した。

神経縫合を行った１０匹のラットの群において得られた一次的の結果は、ガイドチャネルがほとんど完全に吸収される時点である２０日後において接合部のレベルでの再生軸索（図５）および優れた神経再結合（図４）を示した。この実験は更にガイドチャネルが接着の形成を防ぎ得ることをも示した。

（本発明のガイドチャネルの応用）本発明の複合ガイドチャネル（ガイドチャネル）は末梢神経再生、特に外傷事件や手術手段で阻害された神経の連続性を快復するための顕微手術や、また損傷した脚の処理とくに爬縫合術に由来する脚機能快復の形成外科手術、そして特に外傷事件や手術手段に付随する手や足の外科手術における末梢神経再生のための医療用機器に用いることが出来る。

本発明は以上に述べた如（であるが、それはいろんな方法によって変更が可能であることは明白である。そのような変更は本発明の精神および範囲からの逸脱とみなされるべきでなく、当業者に明白なすべてのそのような修正は次に示す請求の範囲の中に包含されると意図されるべきである。

Ｆ工ＧＵＲＥ　１フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、　ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ（７２）発明者　ロメオ、アウレリオイタリア、００１６１０−マ、ビアーレ・イッポクラーテ９３番

Claims

【特許請求の範囲】

１．損傷を受けた神経組織の治療に用いられる医療装置であって、生物適合性、生物吸収性のヒアルロン酸の水不溶性エステルからなるマトリックス；生物適合性、生物吸収性の水不溶性ヒアルロン酸エステルからなる織り合わされた糸で構成された管状の補強構造；及び、所望により、少なくとも１個の生物学的又は薬理学的に活性な分子を含有する管状の生物適合性かつ生物吸収性複合体を含む医療装置。
２．該ヒアルロン酸のエステルが、ヒアルロン酸と薬理学的に不活性なアルコールとの全または部分エステルである請求項１記載の医療装置。
３．該アルコールが脂肪族、アラリファティック、脂環式、又はヘテロ環式アルコールである請求項２記載の医療装置。
４．該脂肪族アルコールがＣ１−１２脂肪族アルコールである請求項３記載の医療装置。
５．該エステルがヒアルロン酸の全エステルである請求項１〜４のいずれかに記載の医療装置。
６．該エステルがヒアルロン酸の部分エステルである請求項１〜４のいずれかに記載の医療装置。
７．該脂肪族アルコールがベンジルアルコールである請求項３記載の医療装置。
８．該ヒアルロン酸のエステルが、ベンジルアルコールで７５％エステル化されたヒアルロン酸のエステルである請求項１記載の医療装置。
９．該生物学的又は薬理学的に活性な分子が損傷組織の成長、再生、及び／又は損傷組織の修復を増大及び／又は刺激する分子である請求項１〜８のいずれかに記載の医療装置。
１０．該生物学的又は薬理学的に活性な分子が、神経成長因子、酸型又は塩基型の基本的な線維芽細胞成長因子、毛様体神経親和性因子、生物学的に活性な先端を切断された毛様体神経親和性因子、脳由来神経親和性因子、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４、ガングリオシッド、ガングリオシッド誘導体、ガングリオシッド混合物、ガングリオシッド誘導体の混合物、及びこれら任意の物の混合物から構成される群から選択される少なくとも１つの構成員である請求項９記載の医療装置。
１１．該織り合わされた糸のデニールが約１２０デニールから約６００デニールの範囲、破壊に対する引っ張り強度が約０．６ｇ／デニールから約３．５ｇ／デニールの範囲、最小伸び率が約３％から約１０％の範囲であり、糸の数が約８から約１６の範囲である請求項１記載の医療装置。
１２．長さが約５から約１５０ｍｍの範囲、内径が約１から約１５ｍｍの範囲、厚みは約５０から約１，０００μｍの範囲、そして量さが約８から８０ｍｇの範囲であり、４−４０ｍｇ／ｃｍに相当する請求項１１記載の医療装置。
１３．長さが２０ｍｍ、内径が１．５〜３ｍｍ、厚みが４００μｍ、そして重さが２０ｍｇであり、１０ｍｇ／ｃｍに相当する請求項１２記載の医療装置。
１４．手術及び顕微手術における請求項１記載の医療装置の使用。
１５．該医療装置が、物質の中断及び／又は損失が起きた状態の解剖学的部位に用いられる、請求項１４記載の使用。
１６．解剖学的部位が、損傷された末梢神経又は損傷された腱である請求項１５記載の使用。
１７．該医療装置が神経の再生のために、又は神経縫合術における補助剤として用いられる、請求項１６記載の使用。
１８．該医療装置が、術後の癒着とその再発を防止するために用いられる、請求項１５記載の使用。
１９．請求項１記載の医療装置の製造方法であって、生物適合性、生物吸収性の水不溶性ヒアルロン酸エステルからなる織り合わされた糸からなる該管状補強構造を、最小回転数１００ｒｐｍで回転している管状補強構造を保持している電気研磨したスチールシリンダーを用いて、所望により少なくとも１個の生物学的又は薬理学的に活性な分子を含有する、生物適合性、生物吸収性の水不溶性ヒアルロン酸エステルの溶液によって被覆することを含む方法。
２０．該被覆が該溶液をスプレーすることにより行われる請求項１９記載の方法。
２１．該少なくとも１個の生物学的又は薬理学的に活性な分子が、該管状補強構造を構成する該糸と一緒に押し出される請求項１記載の医療装置。