JPH0751496B2 - リポソ−ムの製造法 - Google Patents

リポソ−ムの製造法

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JPH0751496B2
JPH0751496B2 JP62079512A JP7951287A JPH0751496B2 JP H0751496 B2 JPH0751496 B2 JP H0751496B2 JP 62079512 A JP62079512 A JP 62079512A JP 7951287 A JP7951287 A JP 7951287A JP H0751496 B2 JPH0751496 B2 JP H0751496B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はリポソームの製造法に関する。さらに詳しく
は、本発明は薬物封入率の高いリポソームを実用的有利
に提供しょうとするものである。
従来の技術 従来、リポソームの種類としてはMLV（マルチラメラ−
ベシクル“multilamellar vesicle"）、SUV（スモール
ユニラメラ−ベシクル“small−unilamellar vesicl
e"）あるいはLUV（ラージュニラメラ−ベシクル“large
unilamellar vesicle"REV:リバース・フエイズ エバポ
レーションベシクル“reverse−phase evaporation ves
icle"とも呼ばれる）が知られており、その特徴と製造
法については、たとえば「細胞工学,Vol.2,No.9,1136
（1983）」に紹介されている。最近、これら３種のリポ
ソームとは異なるものとして安定なプルリラメラベシク
ル（stable plurilamellar vesicle,SPLV）と呼ばれる
リポソームも知られている（特許出願公表 昭59−5009
52号）。
発明が解決しようとする問題点 従来の製造法により得たリポソームには利用面あるいは
その製造法自体に次のような欠点が認められる。MLV
は、薬物のマイクロカプセルとして利用しようとする場
合、薬物の封入能が低く安定性も悪い点が指摘される。
SUVも薬物の保持効率・容量が小さいことや薬物の種類
によって保持されにくいものがある。一方、REVは比較
的、薬物封入率の高いリポソームとして知られている
が、この製法は、リン脂質を有機溶媒に溶解させた後
に、水層を加えて、w/o型エマルジョンとして、さらに
そのエマルジョン中の有機溶媒を蒸発させることにより
行なわれる（特開昭55−118415）。従って、この方法で
は、有機溶媒を用いて微細なw/o型エマルジョンを作製
する必要があり、そのために、１）超音波による乳化工
程が必要であること、２）多量の有機溶媒が必要となる
こと、３）溶媒蒸発時の真空度の微調整が必要で一度に
多量のリポソームを製造することが困難であること、な
どの問題点が指摘される。さらに、SPLV法は、調製時に
脂質に対し量的に多い有機溶媒を用いる必要があるこ
と、用いる脂質は相転移温度の低いもの、たとえば卵黄
レシチンなどに限られるなどの問題点がある。
問題点を解決するための手段 上記のように、従来の製造法によるリポソームには、そ
の製造法自体や薬物のマイクロカプセルとしての利用面
から未だ問題点が多い。そこで、本発明者らは、種々研
究を重ねた結果、公知の方法で作製されるMLVもしくは
その超音波照射によって得られるSUVに少量の易揮発性
の有機溶媒を加え、それによってできるゲル形成体中の
有機溶媒を通常の減圧下あるいは、N2ガス気流下で蒸発
除去することにより、少量多量のスケールにかかわら
ず、再現性よく、安定でかつ薬物の封入率の高いリポソ
ームを製造する方法を見い出し、さらに研究を重ねて本
発明を完成するに至った。
すなわち、本発明はリポソームを分散させた薬物液に易
揮発性有機溶媒を加えてゲルを形成させ、次いで該有機
溶媒を蒸発除去することを特徴とする薬物封入率の向上
したリポソームの製造法である。
本発明の製造法で用いる「リポソームを分散させた薬物
液」とは、薬物が封入されたまたは封入されないリポソ
ームが薬物液に分散された状態のものをいう。この場合
のリポソームは、従来公知の方法で製造されたものが使
用でき、特にMLVあるはSUVのリポソームが有利に用いら
れる。本発明に用いられるMLVは、公知の方法、たとえ
ばフィルム法によって一定量の脂質を有機溶媒に溶解さ
せた後、有機溶媒を蒸発除去して得た脂質薄膜に、脂質
１重量部に対して、薬物水溶液を５〜100容量部の量比
で加えて、ボルテックスミキサーで撹拌することにより
得られる。この場合、薬物の濃度はその種類によって適
宜にきめられる。また、SUVは上記MLVを、たとえばプロ
ーブ型超音波振盪器（20KHz）で処理し、微細化するこ
とによって得られる。このようにして得られたMLVまた
はSUVは、そのまま本発明のリポソームの製造の原料と
して用いることが出来る。また、このようなものとは別
に、脂質二重膜を形成するものであれば、たとえ、薬物
の封入率の低いものであれ、また不安定なものであって
も、上述のMLVやSUVと同様に本発明のリポソームの製造
の原料として用いることが出来る。そのようなものとし
ては、たとえば、エーテル注入法によって得られるリポ
ソーム［バイオケミカ・エ・バイオフィジカ・アクタ.,
443巻,629頁（1976）］、凍結乾燥物を水に分散させる
方法によって得られるリポソーム（特開昭53−14251
4）、凍結解凍法によって得られるリポソーム（特開昭5
1−86117）などがあげられる。
一方、上記のリポソームの製造において、薬物液の代り
に単に水を用いて薬物の封入されていないリポソームを
調製し、該リポソームを薬物液に分散させたものであっ
ても本発明では用いることができる。また、本発明にお
いてはリポソームを分散させた薬物液中に、必要に応じ
て、pH調整剤、抗酸化剤、保存剤あるいは等張化剤など
を適宜添加してもよい。
本発明に用いられる薬物は、特に限定されず、親水性薬
物たとえば水溶性薬物であってもよいし、また親油性薬
物であってもよいが、親水性薬物に特に好ましく適用で
きる。親水性薬物としてはオクタノール／水の分配係数
が対数値で10以下のものがあげられる。薬物としては、
たとえばインターロイキンIIのようなリンホカイン類、
マンガン−スーパーオキサイドディスムターゼ（SOD）
あるいはその誘導体であるパーオキシディスムターゼー
PEG（SOD−PEG）（特開昭58−16685），リポモジュリン
のようなペプチド消炎鎮痛剤、シスプラチン，マイトマ
イシンC,5−FU,アドリアマイシン，アクチノマイシン，
ブレオマイシンのような抗癌剤、ムラミルジペプチド，
ムラミルトリペプチド，のような免疫賦活剤、タイロイ
ドリリージングホルモン（TRH），リュウプロライド，
インスリン,DN−1417（特開昭57−132658）のような生
理活性ペプチド類、スルベニシリン，セフォチアム，セ
フメノキシム，スルファゼシンのようなβ−ラクタム系
抗生物質，ゲンタミシン，ストレプトマイシン，カナマ
イシンのようなアミノ配糖体系抗生物質、シアノコバラ
ミンのようなビタミン類、アンチモン酸メグルミンのよ
うな抗原虫薬、アルカリホスファターゼ等の酵素剤、ヘ
パリン等の抗血液凝固剤、その他グルタチオンのような
一般薬があげられる。
本発明に用いられる脂質の材料としては、脂質二重膜を
形成するものであれば、どのようなものでもよく、例え
ば、卵黄、大豆その他の動物植物の組織に由来するフォ
スファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミ
ン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジル
セリン、スフィンゴミエリン等、または、これらの混合
物である卵黄レシチン、または、それらのレシチンの水
素添加物、あるいは、ジパルミトイルフォスファチジル
コリン、あるいは、半合成により得られるジステアロイ
ルフォスファチジルコリン等あるいは、上記リン脂質以
外の、コレステロール，モノグリセライド，ジグリセラ
イド，トリグリセライド等の脂質があげられ、これらは
単一で用いても、混合して用いてもよい。
次に、本発明においては上記のような「リポソームを分
散させた薬物液」に易揮発性有機溶媒を加えてゲルを形
成させる。
ここで用いられる易揮発性有機溶媒としては、脂質との
親和性が高く、水よりも容易に揮発するものであれば、
水との混合性の有無を問わず用いることができ、通常、
沸点が100℃以下の溶媒が有利に用いられる。例えば、
エーテル類（例、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル）、クロロホルム、アセトン、アルコール類（例、
メチルアルコール、エチルアルコール）などがあげられ
る。この中でも、特に、ジエチルエーテルおよびアセト
ンが好ましく用いられる。これらの有機溶媒は単独でも
よいし混合して用いてもよい。
易揮発性有機溶媒は、一般にリポソームを分散させた薬
物液の10容量部に対し、約１〜30容量部の範囲、好まし
くは、３〜10容量部の範囲で加えられる。次いで、ボル
テックスミキサーあるいはその他の方法で通常数10秒な
いし数分間、撹拌振盪することにより均一なゲルが形成
される。すなわち、この処理によって原料として用いた
リポソームはそのベシクル構造が有機溶媒により緩和あ
るいは崩壊された状態になり、均一なゲル状態を呈す
る。
次いで、易揮発性有機溶媒を蒸発除去する。この蒸発除
去の方法としては、通常用いられるローターリーエバポ
レーター、あるいは振動型減圧エバポレーターを用いた
減圧蒸発除去法、あるいは、N2ガス気流をふきつけるこ
とによる蒸発除去法があげられる。特に、N2ガス気流に
よる方法においては、ボルテックスミキサーあるいはバ
ス型ソニケーター等を用いて外部からの振動を加えるこ
とにより、より効果的に有機溶媒を除去できる。ゲル形
成および有機溶媒の蒸発除去の温度は、脂質の相転移温
度以上が好ましく、たとえば卵黄レシチンや大豆レシチ
ンでは室温以上で、また、ジパルミトイルフォスファチ
ジルコリンでは50℃以上、ジステアロイルフォスファチ
ジルコリンでは60℃以上が好ましい。
この有機溶媒の除去により、リポソームが再構成され、
その際に原料として用いたMLVやSUV等よりも薬物の封入
率が高くなり、本発明の目的とする薬物封入率の向上し
たリポソームが得られる。本発明において、リポソーム
中の薬物封入率は、たとえば次式によって表わされる。
かくして得られる薬物を封入したリポソームは必要とあ
らば、超音波ホモジナイザーあるいは他のホモジナイザ
ー等により微粒化してもよいしまたフィルターで濾過す
ることによって好ましい粒子サイズに調製することがで
きる。このリポソームはそのまま使用してもよいが、例
えば、遠心分離、ゲル濾過あるいは、透析によって封入
されないで水溶液中に存在する遊離の薬物を分離除去し
た後に、注射剤、経口投与剤、坐剤などの剤形とするこ
とがきる。
実施例 以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
実施例１ ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液10mlを用いて、50ml用ナ
ス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にpH7に
調製した50mMの６−カルボキシフロルエッセイン（６−
CF）を3ml加え、55℃に保ったバス型ソニケーター内
で、よく撹拌振盪しながら６−CFを封入し、６−CF液に
分散されたMLVを作製した。そのようにして得たMLV分散
液に同様の温度下で、エチルエーテルを3ml加えて、ボ
ルテックスミキサーで約１分間撹拌振盪することにより
均一なゲルを形成させ、さらにソニケーターによる振動
を加えながら、N2ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエ
チルエーテルを蒸発除去し、６−CFを封入したリポソー
ムの分散液約3mlを得た。これに2mlの生理食塩液を加え
希釈後、1.2ミクロンのフィルター（Acrodisc ,Gelman
社）で濾過し、さらに透析膜（Spectrapor ,Spectrum
Medical社）を用いて、1000ml生理食塩溶液下で24時間
透析することにより６−CF封入率が28.9％のリポソーム
を得た。
実施例２ ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの７対３（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液を用いて、作製時の温度
を60℃として、実施例１と同様の方法で６−CF封入率3
2.2％のリポソームを得た。
実施例３ ジステアロイルフォスファチジルコリンを１％含有する
クロロホルム溶液を用いて、作製時の温度を70℃とし
て、実施例１と同様の方法で６−CF封入率37.7％のリポ
ソームを得た。
実施例４ 実施例１で用いられる半合成レシチンの代りに、卵黄レ
シチン10％を含有するクロロホルム溶液1mlを用い、さ
らに用いるエチルエーテルの量は1mlとし、作製時の温
度は室温として、実施例１と同様の方法で６−CF封入率
30.1％のリポソームを得た。
実施例５ 実施例４の方法で作製されるMLVを数バッチ作製し、そ
れらを合せ得たMLV30mlにエチルエーテル10mlを加え
て、実施例４と同様の方法で６−CF封入率の向上したリ
ポソームを得た。
実施例６ 実施例４で用いられるエチルエーテルの代りにアセトン
3mlを用いて、実施例４と同様の方法で６−CF封入率の
向上したリポソームを得た。
実施例７ 実施例４で作製されるMLVをプルーブ型超音波振盪器で
微細化することにより得られるSUVを用いて、実施例４
と同様の方法で６−CF封入率の向上したリポソームを得
た。
実施例８ ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液1.5mlを用いて、50ml用
ナス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にイン
ターロイキン２水溶液（含量;308μｇプロテイン/ml,溶
液の種類：ヒューマンシーラムアルブミンを含有する5m
Mの酢酸アンモニウム溶液pH5.0）を0.5ml加えて、55℃
に保ったバス型シニケーター内でよく撹拌振盪しながら
インターロイキン２を封入し、該薬液に分散されたMLV
を得た。次いで、このMLV分散液に同様の温度下でエチ
ルエーテル0.5mlを加え、ボルテックスミキサーで約１
分間撹拌振盪することにより均一なゲルを形成させ、さ
らにソニケーターによる振動を加えながら、N2ガスをふ
きつけ、ゲル中に存在するエチルエーテルを蒸発除去
し、インターロイキン２を封入したリポソームの分散液
約3mlを得た。これにさらに上述のインターロイキン２
水溶液に用いられるインターロイキン２を含まない溶液
（インターロイキン２リポソームの分散液）を10ml加え
希釈後、超遠心分離機（Sorvall ,Sorvall社）で30,00
0r.p.m.30分間遠心分離処理をしてインターロイキン２
の封入率の向上したリポソームを得た。
実施例９ ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液10mlを用いて、50ml用ナ
ス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にマンガ
ン−SOD水溶液（含量;6mgプロテイン/ml,溶液の種類;67
mMリン酸緩衝液pH7.0）を3ml加え、55℃に保ったバス型
ソニケーター内で、よく撹拌振盪しながらマンガン−SO
Dが封入され、該薬液に分散されたMLVを作製した。その
ようにして得たMLV分散液に同様の温度下でエチルエー
テルを3ml加えて、ボルテックスミキサーで約１分間撹
拌振盪することにより均一なゲルを形成させ、さらにソ
ニケーターによる振動を加えながら、N2ガスをふきつ
け、ゲル中に存在するエチルエーテルを蒸発除去し、マ
ンガン−SODを封入したリポソームの分散液約3mlを得
た。これにさらに生理食塩液を10ml加え希釈後、超遠心
分離機（Sorvall ,Sorvall社）で30,000r.p.m.30分間
遠心分離処理をしてマンガン−SOD封入率が25.3％のリ
ポソームを得た。
実施例10 ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液10mlを用いて、50ml用ナ
ス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にマンガ
ン−SOD−PEG（5000）水溶液（含量;0.5mgプロテイン/m
l,溶液の種類;67mMリン酸緩衝液pH7.2）を3ml加え、55
℃に保ったバス型ソニケーター内で、よく撹拌振盪しな
がらマンガン−SOD−PEG（5000）が封入されたMLV分散
液を作製した。そのようにして得たMLV分散液に同様の
温度下でエチルエーテルを3ml加えて、ボルテックスミ
キサーで約１分間撹拌振盪することにより均一なゲルを
形成させ、さらにソニケーターによる振動を加えなが
ら、N2ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエチルエーテ
ルを蒸発除去し、マンガン−SOD−PEG（5000）を封入し
たリポソームの分散液約3mlを得た。これにさらに生理
食塩液を10ml加え希釈後、実施例８と同じ方法で遠心分
離処理をしてマンガン−SOD−PEG（5000）の封入率が2
7.0％のリポソームを得た。
実施例11 ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液10mlを用いて、50ml用ナ
ス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にシスプ
ラチン水溶液（含量;0.5mg/ml,溶液の種類；生理食塩
液）を3ml加え、55℃に保ったバス型ソニケーター内
で、よく撹拌振盪しながらシスプラチン水溶液が封入さ
れ、該薬液に分散されたMLVを作製した。このようにし
て得たMLVに同様の温度下でエチルエーテルを3ml加え
て、ボルテックスミキサーで約１分間撹拌振盪すること
により均一なゲルを形成させ、さらにソニケーターによ
る振動を加えながら、N2ガスをふきつけ、ゲル中に存在
するエチルエーテルを蒸発除去し、シスプラチンを封入
したリポソームの分散液約3mlを得た。これに2mlの生理
食塩液を加え希釈後、1.2ミクロンのフィルター（Acrod
isc ,Gelman社）で濾過し、さらに透析膜（Spectrapor
,Sepectrum Medical社）を用いて、1000ml生理食塩溶
液下で24時間透析することによりシスプラチン封入率が
29.8％のリポソームを得た。
実施例12 ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの７対３（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液を用いて、作製時の温度
を60℃として、実施例11と同様の方法でシスプラチン封
入率32.4％のリポソームを得た。
実施例13 ジステアロイルフォスファチジルコリンを１％含有する
クロロホルム溶液を用いて、作製時の温度を70℃とし
て、実施例11と同様の方法でシスプラチン封入率35.2％
のリポソームを得た。
実施例14 実施例１と同様の方法で脂質薄膜に生理食塩水を2ml加
え、薬物を封入しないMLVを作製し、さらにそのMLVに、
50mMの６−CF溶液（pH7）を1ml加え、６−CFを封入しな
い６−CF液に分散されたMLVを作製した。そのようにし
て得たMLV分散液を用いて、実施例１と同様の方法で６
−CF封入率21.3％のリポソームを得た。
実施例15 ジパルミトイルフォスファチジルコリンとジステアロイ
ルフォスファチジルコリンの９対１（w/w）の混合物を
１％含有するクロロホルム溶液10mlを用いて、50ml用ナ
ス型コルベンのガラス壁に形成させた脂質薄膜にpH7に
調製した50mMの６−カルボキシフロルエッセイン（６−
CF）を3ml加え、55℃に保ったバス型ソニケーター内
で、よく撹拌振盪しながら６−CFを封入し、６−CF液に
分散されたMLVを作製した。そのようにして得たMLV分散
液に同様の温度下で、エチルアルコールを1ml加えて、
ボルテックスミキサーで約１分間撹拌振盪することによ
りゲルを形成させ、さらにソニケーターによる振動を加
えながら、N2ガスをふきつけ、ゲル中に存在するエチル
アルコールを蒸発除去した。この蒸発除去中、水分の蒸
発による濃縮を防ぐために、経時的に蒸留水を0.2mlず
つ、総量で約2mlを加えた。かくして、６−CFを封入し
たリポソームの分散液約3mlを得た。これに2mlの生理食
塩液を加え希釈後、1.2ミクロンのフィルター（Acrodis
c ,Gelman社）で濾過し、さらに透析膜（Spectrapo
r ,Spectrum Medical社）を用いて、1000ml生理食塩溶
液下で24時間透析することにより６−CF封入率が13.5％
のリポソールを得た。
実験例１ 実施例４で示される方法で作ったMLV分散液3mlに対して
エチルエーテルを0.1ml〜1.0mlの範囲で加えて、エチル
エーテルの使用量に対するゲル形成およびエチルエーテ
ル蒸発除去によって得られるリポソームの形成能を調べ
た。その結果表１に示すように、ゲル形成および本発明
のリポソームを得るに必要なエチルエーテルの最少使用
量は0.3mlであることがわかった。
実験例２ 実施例1,2,3および４で製造された６−CFを封入する本
発明のリポソームを用いて、リポソーム中の６−CF含量
を６−CFの蛍光強度を測定することにより求め(1)、そ
れから計算される６−CFの封入率(2)をそれぞれの実施
例で製造されたMLVおよびそれらとは別に脂質組織が同
じとなるREV法で調製された６−CFを封入するリポソー
ム(3)の封入率と比較した。その結果、表２に示すよう
に、本発明のリポソームはいずれも高い封入率を示し
た。
（１） リポソーム中の６−CF含量の測定；リポソーム
0.1mlをリン酸緩衝生理食塩液（PBS）で100倍希釈後、
さらにその0.1mlを0.02％トリトンＸ−100を含有するPB
Sで100倍希釈し、60℃,30分加温して、リポソームを破
壊し、その溶液の蛍光強度を測定（日立、F3000蛍光ス
ペクトロメーター，励起波長494nm,測定波長515nm）す
ることにより、リポソーム分散液中に存在する総６−CF
量（リポソームに封入されないで存在する遊離の６−CF
を含む）を求めた。またそれとは別に、リポソーム0.1m
lをPBSで10,000倍希釈し、その2.5mlを遠心分離型フィ
ルター（Centrisart ,SM13249E,Sartorius）を濾過
し、その濾液の蛍光強度を測定することにより封入され
ないでリポソーム分散液中に存在する遊離の６−CF量を
求めた。
（２） REVの作製法； 実施例1,2,3および４で用いられる脂質100mgを100mlの
ナス型コルベンにとり、クロロホルム10mlおよびイソプ
ロピルエーテル10mlを加えて溶解させ、さらに実施例で
用いられる６−CF溶液を3mlを加え、プローブ型超音波
振盪器（20KHz）で乳化させた後、ロータリーエバポレ
ーターで有機溶媒を蒸発除去（温度条件；各実施例で用
いられるものと同じ）し、さらに実施例と同様の透析処
理をすることにより６−CFを封入したREVを作製した。
（３） 封入率の計算； 実験例３ 実施例11,12,および13で製造されたシスプラチンを封入
する本発明のリポソームを用いて、リポソーム中のシス
プラチン含量をジエチルジチオカルバーメート（DDTC）
との反応により形成されるアダクトをHPLC（カラム;Zor
bax CN ，溶離液;n−ヘキサン／イソプロピルアルコー
ル＝8/2;UV＝254nm）で定量することにより求め(1)、そ
れから計算されるシスプラチンの封入率をそれぞれの実
施例で製造されたMLVおよびそれとは別に脂質組成が同
じとなるREV法で調製されたシスプラチンを封入するリ
ポソームの封入率と比較した。表３にその結果を示す。
本発明のリポソームはいずれも高い封入率を示した。
（１） リポソーム中のシスプラチン含量の測定； リポソーム0.1mlを5mlの生理食塩液に分散させ、その2.
5mlを凍結ならびに加温処理し、得られたリポソームの
破壊液約2.5mlをCentrizart で濾過し、その濾液0.1ml
にDDTCを10％含有する0.1N NaOH溶液を2ml加え、30分間
室温下で放置後得られるアダクトをｎ−ヘキサン5mlで
抽出して、その抽出液を上記HPLC条件下で定量し、リポ
ソーム分散液中の総シスプラチン量を求めた。また、そ
れとは別に、リポソームの生理食塩液の残り約2.5ml
を、Centrizart で濾過し、同上の条件でアダクトとし
て、リポソーム分散液中のリポソームに封入されないで
存在する遊離のシスプラチン量を定量した。
発明の効果 本発明の製造法で得られるリポソームは、従来法のMLV,
SUVあるいはREV法に比較して、薬物の封入率が高く、マ
イクロカプセルとして利用する場合、実用的に有利であ
る。さらに本発明法は従来の製造法に比較して次のよう
な特徴を有する。
ａ） REV法のように、w/o型エマルジョンの調製を必ず
しも要しない。
ｂ） REV法のような有機溶媒の留去における真空度の
微量調節がいらない。
ｃ） REV法では１バッチでのリポソームの製造量に限
度があるが、本法ではスケールアップが容易である。
ｄ） REVやSPLVなどのように多量の有機溶媒を用いる
必要がない。
ｅ） 数多くの有機溶媒が使用可能で、有機溶媒によっ
て失活するような薬物に関しても、アセトンやエチルア
ルコールのような親水性の有機溶媒を用いて失活をふせ
ぐことができるなど、封入される薬物の特性を考慮した
有機溶媒の選択が可能である。
ｆ） 一般に相転移温度の高い脂質（特に飽和型の脂
質、例えばDPPCやDSPCなど）のように有機溶媒に対して
も比較的溶解度の低い脂質を用いる場合には、REV法の
ように脂質を溶解させる多量の有機溶媒が必要となる
が、本法では、どのような脂質にも適用できかつ少量の
有機溶媒の使用ですむ。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リポソームを分散させた薬物液に易揮発性
    有機溶媒を加えてゲルを形成させ、次いで該有機溶媒を
    蒸発除去することを特徴とする薬物封入率の向上したリ
    ポソームの製造法。
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Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916588A (en) * 1984-04-12 1999-06-29 The Liposome Company, Inc. Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use
US6090406A (en) * 1984-04-12 2000-07-18 The Liposome Company, Inc. Potentiation of immune responses with liposomal adjuvants
US5059421A (en) * 1985-07-26 1991-10-22 The Liposome Company, Inc. Preparation of targeted liposome systems of a defined size distribution
US6406713B1 (en) * 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
JPS63290824A (ja) * 1987-05-22 1988-11-28 Sumitomo Chem Co Ltd ウイルス感染症治療剤
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
EP0389570B2 (en) * 1987-12-04 2000-07-19 The Liposome Company, Inc. High integrity liposomes and method of preration and use
JPH01238537A (ja) * 1988-03-18 1989-09-22 Toyo Jozo Co Ltd 肝障害治療剤
DE68927679T2 (de) * 1988-10-27 1997-06-26 Univ Minnesota Immunhilfsmittel aus Liposome enthaltend Lymphokin IL -2
US5705187A (en) * 1989-12-22 1998-01-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Compositions of lipids and stabilizing materials
US6146657A (en) * 1989-12-22 2000-11-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications
US5656211A (en) * 1989-12-22 1997-08-12 Imarx Pharmaceutical Corp. Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size
US5542935A (en) * 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US6001335A (en) * 1989-12-22 1999-12-14 Imarx Pharmaceutical Corp. Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US6088613A (en) * 1989-12-22 2000-07-11 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound
US5469854A (en) * 1989-12-22 1995-11-28 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of preparing gas-filled liposomes
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6551576B1 (en) 1989-12-22 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5922304A (en) * 1989-12-22 1999-07-13 Imarx Pharmaceutical Corp. Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents
US5776429A (en) * 1989-12-22 1998-07-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5352435A (en) * 1989-12-22 1994-10-04 Unger Evan C Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging
US5733572A (en) * 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
US5773024A (en) * 1989-12-22 1998-06-30 Imarx Pharmaceutical Corp. Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications
US5305757A (en) * 1989-12-22 1994-04-26 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5820848A (en) * 1990-01-12 1998-10-13 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing interdigitation-fusion liposomes and gels which encapsulate a bioactive agent
ATE146074T1 (de) * 1990-01-12 1996-12-15 Liposome Co Inc Interdigitation-fusionsliposomen und gele
US5741513A (en) * 1990-02-08 1998-04-21 A. Natterman & Cie. Gmbh Alcoholic aqueous gel-like phospholipid composition, its use and topical preparations containing it
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
AR244546A1 (es) * 1990-10-30 1993-11-30 Gador Y Cia S A C I Lab Dr Procedimiento para la preparacion de liposomas de drogas insolubles en aceite en capsulas blandas de gelatina enterosolubles.
MY108267A (en) * 1991-01-16 1996-09-30 Schering Corp Use of interleukin-10 in adoptive immunotherapy of cancer
US5205290A (en) 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5874062A (en) * 1991-04-05 1999-02-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents
AU3423493A (en) * 1991-12-31 1993-07-28 Zymogenetics Inc. Methods and compositions for reducing blood loss
SE9200951D0 (sv) * 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical composition containing a defined lipid system
ES2041597B1 (es) * 1992-05-05 1994-06-01 Bazaco Joan Freixas Nuevo procedimiento para la preparacion de liposomas que encapsulan productos farmaceuticos y cosmeticos.
US7083572B2 (en) 1993-11-30 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Therapeutic delivery systems
US5736121A (en) * 1994-05-23 1998-04-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents
US6156337A (en) * 1994-07-08 2000-12-05 Opperbas Holding B.V. Method for high loading of vesicles with biopolymeric substances
DE4430592A1 (de) 1994-08-20 1996-02-22 Max Delbrueck Centrum Liposomale Zubereitung, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6743779B1 (en) 1994-11-29 2004-06-01 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US5830430A (en) * 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
US5997898A (en) * 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US6033645A (en) * 1996-06-19 2000-03-07 Unger; Evan C. Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent
US6231834B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same
US6521211B1 (en) 1995-06-07 2003-02-18 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Methods of imaging and treatment with targeted compositions
US6139819A (en) * 1995-06-07 2000-10-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use
US6447800B2 (en) 1996-01-18 2002-09-10 The University Of British Columbia Method of loading preformed liposomes using ethanol
WO1997040679A1 (en) 1996-05-01 1997-11-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering compounds into a cell
US6414139B1 (en) 1996-09-03 2002-07-02 Imarx Therapeutics, Inc. Silicon amphiphilic compounds and the use thereof
US5846517A (en) 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
WO1998010798A1 (en) * 1996-09-11 1998-03-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Improved methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a vasodilator
US6537246B1 (en) 1997-06-18 2003-03-25 Imarx Therapeutics, Inc. Oxygen delivery agents and uses for the same
US6143276A (en) * 1997-03-21 2000-11-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6090800A (en) * 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
US7452551B1 (en) 2000-10-30 2008-11-18 Imarx Therapeutics, Inc. Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
US20050171198A1 (en) * 1997-06-20 2005-08-04 Metaphore Pharmaceuticals, Inc. SODm therapy for treatment, prevention, inhibition and reversal of inflammatory disease
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
US20020128248A1 (en) * 1997-06-20 2002-09-12 Metaphore Pharmaceuticals, Inc SODm therapy for prevention and/or treatment of inflammatory disease
US6548047B1 (en) 1997-09-15 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions
EP2198854B1 (en) * 1997-09-18 2011-11-30 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
EP1030652B1 (en) 1997-11-14 2012-04-25 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Production of multivesicular liposomes
US6123923A (en) * 1997-12-18 2000-09-26 Imarx Pharmaceutical Corp. Optoacoustic contrast agents and methods for their use
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
AU752225B2 (en) 1998-07-17 2002-09-12 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances
AU2002307343A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Genencor International, Inc. Method to bind enzyme to carrier using cationic copolymers and product produced thereby
US20030096000A1 (en) * 2001-05-31 2003-05-22 Solis Rosa Maria Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
US7125568B2 (en) * 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
CA2462376C (en) * 2001-10-03 2010-12-14 Celator Technologies Inc. Liposome loading with metal ions
WO2003057189A1 (en) * 2001-12-31 2003-07-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Efficient liposomal encapsulation under mild conditions
US20060062839A1 (en) * 2002-01-09 2006-03-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Efficient liposomal encapsulation under mild conditions
EP1471885A4 (en) * 2002-01-09 2009-04-22 Transave Inc EFFECTIVE LIPOSOM ASSORTMENT
DE10203923B4 (de) * 2002-01-31 2011-06-01 Klinipharm Gmbh Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit lipophiler Wirkstoffe, Herstellung von hochkonzentrierten wässrigen Zusammensetzungen dieser Wirkstoffe, derartige Produkte und ihre Verwendung
EP1830813A2 (en) * 2004-12-14 2007-09-12 Transave, Inc. Lipid particles comprising bioactive agents, methods of preparing and uses thereof
WO2006071659A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Trustees Of Boston University Delivery of h2 antagonists
KR100831627B1 (ko) 2006-05-11 2008-05-22 (주)아모레퍼시픽 수용성 생리활성 성분을 포집한 역상 다중층 베시클
CN103442694B (zh) 2010-08-05 2015-09-09 皮拉马尔企业有限公司 治疗感染性疾病的肺部给药的抗感染分子微粒制剂
US20130177629A1 (en) 2011-12-22 2013-07-11 Nuvo Research Gmbh Liposomal compositions
JP6238366B2 (ja) * 2012-08-28 2017-11-29 国立大学法人北海道大学 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法
US9775789B2 (en) * 2012-12-06 2017-10-03 D & J Rosée Inc. Topical liposome compositions containing phenolic anti-inflammatory agents and their methods of preparation
US10918605B2 (en) * 2016-08-30 2021-02-16 Bracco Suisse Sa Preparation of size-controlled microparticles
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12151024B2 (en) 2021-01-22 2024-11-26 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
GB2627096A (en) 2021-10-14 2024-08-14 Pacira Pharmaceuticals Inc Bupivacaine multivesicular liposome formulations and uses thereof
US12433874B2 (en) * 2022-04-28 2025-10-07 Prescience Biotechnology Inc. Liposome comprising rapamycin or a derivative thereof and use thereof in therapy
US12251468B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12246092B1 (en) 2024-05-20 2025-03-11 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US12251472B1 (en) 2024-05-20 2025-03-18 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217344A (en) * 1976-06-23 1980-08-12 L'oreal Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres
CH624011A5 (ja) * 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
US4394448A (en) * 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4241046A (en) * 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS55118415A (en) * 1979-02-28 1980-09-11 Pii Papahadojiyopo Dometoriosu Method of encapsulating biologically active substance in lipoid cell
JPS5782310A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS5782311A (en) * 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
EP0069307B1 (de) * 1981-07-02 1986-03-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Liposomenlösungen
WO1983003383A1 (en) * 1982-03-29 1983-10-13 Liposome Co Inc Stable plurilamellar vesicles
US4515736A (en) * 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4565696A (en) * 1983-08-03 1986-01-21 The Regents Of The University Of California Production of immunogens by antigen conjugation to liposomes
FR2561101B1 (fr) * 1984-03-13 1986-10-31 Paris Sud Universite Procede de preparation de liposomes et liposomes ainsi obtenus
JPS6150912A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0240346B1 (en) 1990-08-16
DE3764290D1 (de) 1990-09-20
US4877561A (en) 1989-10-31
JPS6339810A (ja) 1988-02-20
CA1291425C (en) 1991-10-29
ES2016842B3 (es) 1990-12-01
GR3001049T3 (en) 1992-01-20
ATE55542T1 (de) 1990-09-15
EP0240346A2 (en) 1987-10-07
EP0240346A3 (en) 1987-11-19

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