JPH0753673B2 - キチン成形体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，医薬品を含有するキチン成形体の製造法に関
し，さらに詳しくは医薬品を長期間にわたって徐放する
ことができ，薬効持続時間の延長，副作用の軽減，さら
には投与回数の減少などが期待できるキチン成形体の製
造法に関する。

（従来の技術） 従来，生理活性物質の効果を長時間持続させる方法とし
て，高分子物質からなる担体に生理活性物質を含ませる
方法があり，すでに種々の方法が提案されている。なか
でも，自然界に放置して使用する場合のように，安全性
を要求される用途等に対してはセルローズ，でんぷん等
の天然高分子が提案されている。また，その天然高分子
としてはアミノ多糖類のキチンの使用が考えられる。こ
の考え方を取り入れたものとして，特開昭50−123815号
公報に薬物放出器具が提案されている。この放出器具の
製造方法は，キチン溶液中に薬物を混和し，混和物を成
形して放出体とする方法である。しかるに，ここで用い
られているキチンは水に溶解可能なキチンの誘導体であ
るので，この器具を水の存在下で使用する場合には，担
体自体が溶解するため，生理活性物質の効果を長時間持
続しにくいという問題があった。

本発明者らは，上記のごとき問題を解決すべく，水に不
溶なキチンを担体とする生分解性の薬物供与体を得るべ
く鋭意研究の結果，水に不溶なキチンの膨潤体に生理活
性物質を含ませる方法を先に提案した（特開昭60−3641
0号）。しかしながら，この方法では生理活性物質を担
体に高濃度に含ませにくいという問題があった。

高濃度の生理活性物質を含むキチン成形体は,Chem.Phar
m.Bull.vol.29,第3067−3069頁（1981年）に記載されて
いる。すなわち，キチンをヘキサフロロ−２−プロパノ
ールに溶解し，キチンの200重量％の薬物を添加したの
ち，溶剤を蒸発させることにより，薬物を含有したキチ
ン錠剤を得るという方法である。しかしながら，この方
法に用いられる溶剤は極めて特殊で高価である上毒性も
強く，生理活性物質の保持率は25％以下と低く，さらに
薬物の徐放は24時間でほぼ終了している。

このように，医薬品の徐放に関してこれまでに提案され
ている方法は，徐放時間が短いという点でいずれも満足
できるものではなかった。

そこで，本発明者らは，生理活性物質を高濃度に含み，
かつ徐放時間の長いキチン成形体を得るために，キチン
ドープにキチン重量の0.5％以上の生理活性物質を含有
させ，ついで凝固液で凝固して成形体とする生理活性物
質を含むキチン成形体，およびその製造方法を提案した
（特願昭59−51880号）。

（発明が解決しようとする問題点） しかしながら，この特願昭59−51880号のキチン成形体
からの生理活性物質の徐放挙動は，徐放期間の点で必ず
しも満足できるものではなかった。

したがって本発明の目的は，医薬品を高濃度に含有し，
その医薬品を長期間にわたって徐放し得るキチン成形体
を製造する方法を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは，医薬品の長期徐放が可能なキチン成形体
を得る方法を開発すべく鋭意検討を重ねたところ，従来
の徐放体は，担体中に徐放すべき医薬品がほぼ均一に分
散されており，この均一性が短い徐放期間の原因となっ
ているとの結論が得られた。そこで，キチン成形体の内
部に医薬品を偏在させたところ，驚くべきことに徐放期
間が大巾に改善されるという事実を見出し，本発明を完
成した。

すなわち本発明は，水に不溶なキチンと，塩化リチウム
と,N−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドと
からなるドープに，あらかじめ賦形化された医薬品を含
有させ，ついで凝固浴で凝固して成形体を形成させるこ
とを特徴とする医薬品を含むキチン成形体の製造法であ
る。

本発明に用いられる水に不溶のキチンとは，甲殻類，昆
虫類等を塩酸処理並びにカ性ソーダ処理して，タン白及
びカルシウム分を分離精製することにより得られるポリ
（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン），あるいはそれら
の誘導体のうち水に溶解しないものをいう。かかるキチ
ンの誘導体としては，例えばキチンのアセチルアミノ基
の一部が脱アセチルしたもの，エーテル化物，エステル
化物，ヒドロキシエチル化物,O−エチル化物等があげら
れ，具体例としてポリ〔Ｎ−アセチル−６−Ｏ−（２′
−ヒドロキシエチル）−Ｄ−グルコサミン〕ポリ〔Ｎ−
アセチル−６−Ｏ−（エチル）−Ｄ−グルコサミン〕等
があげられる。

本発明の方法によりキチン成形体を得るには，まずこれ
らの水に不溶なキチンと，塩化リチウムと,N−メチルピ
ロリドンまたはジメチルアセトアミドとからなるドープ
を調製する。塩化リチウムの濃度は，キチンの溶解性が
良好である点から5W/W％以上が好ましい。ドープ中のキ
チン濃度は，用いるキチンの重合度により異なるが，好
ましくは0.05〜50W/W％，さらに好ましくは0.1〜25W/W
％，最適には0.3〜10W/W％である。

次に，本発明においてはこのドープにあらかじめ賦形化
された医薬品を添加し，成形，凝固させればよい。

ここで賦形化とは，ある一定の形態に加工成形すること
を意味し，その形態としては，たとえば顆粒状，球状，
錠剤状，ペレット状，米粒状，平板状などがあげられ
る。

本発明における賦形化された医薬品の大きさは，その形
態が球状である場合には径が0.1mm以上のものが好まし
く，その上限は用いる医薬品の種類などにより異なる
が，一般的には10mm以下である。

本発明に用いられる賦形化された医薬品とは，医薬品の
みを含むものには限られず，たとえばデンプン，乳糖，
デキストラン，結晶性セルロース，マンニット，ソルビ
ット，無機塩などの賦形剤や，グルコース，ゼラチン，
カルボキシメチルセルロース，アラビアゴムなどの結合
剤を含んでいてもよい。

本発明における医薬品とは，各種疾病の治療あるいは予
防に用いられる天然の医薬品あるいは合成の医薬品であ
り，その具体例を以下に列挙する。

睡眠鎮静剤：バルビタールおよびその誘導体，泡水クロ
ラール，メチルパラフィノール，エチナメート，グルテ
チミド，メチプリロンなど。

抗てんかん剤：フェノバルビタール，メフォバルビター
ル，メタルビタール，プリミドン，フェニトイン，ペガ
ノン，トリメタジオン，フェナセミド，フェネトライ
ド，アセチルフェネトライド，アセタゾールアミドな
ど。

解熱鎮痛消炎剤：サリチル酸ナトリウム，フェナセチ
ン，アスピリン，エトキシベンズアミド，アセトアミノ
フェン，アミノピリン，ピラビタール，イソプロピル，
アンチピリン，カフェイン，無水カフェイン，シメトリ
ド，塩酸フェニラミドール，フェニルブタゾンなど。

精神神経用剤：メプロバメート，クロルジアゼポキシ
ド，ジアゼパム，クロルメザノン，クロルプロマジン，
レボメプロマジン，パーフェナジン，フルフェナジン，
ペラジン，チオリダジン，レセルピン，テトラベナジ
ン，ハロペリドール，トリフルペリドール，イミプラミ
ン，デシプラミン，アミトリプチリン，オピプラモー
ル，ナイアラマイド，イソカルボキサジッド，クロルプ
ロチキセン，フェンプトラゼート，ピプラドロール，メ
チルフェニデートなど。

局所麻酔剤・筋弛緩剤：塩酸プロカイン，アミノ安息香
酸エチル，オキセサゼイン，塩酸ジブカイン，塩酸コカ
イン，塩酸ピペロカイン，メフェネシン，メトカルバモ
ール，クロルメザノン，スチラメート，クロルゾキサゾ
ン，塩酸トリペリゾンなど。

自律神経用剤：塩酸ノルフェネフリン，塩酸エチフェル
ミン，塩酸エチレフリン，スピリフェン，塩酸アンフェ
タミン，塩酸メタンフェタミン，マレイン酸エルゴメト
リン，塩酸トラゾリン，塩化アンベノニウム，硫酸アト
ロピン，塩酸ジサイクロミン，塩酸ピペタネート，ヨウ
化イソプロパミド，臭化バレタメート，臭化ブチルスコ
ポラミン，塩酸ヒスチジンなど。

抗ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸
クロルフェニラミン，塩酸トリペレナミン，塩酸プロメ
タジン，酒石酸トリメプラジン，塩酸イソチペンジル，
マレイン酸ジメチンデン，塩酸ジフェニルピラリン，塩
酸メトキシフェナミン，クレマスチンなど。

強心剤：ジギタリス剤,G−ストロファンチン，安息香酸
ナトリウムカフェイン，ビタカンファ，ニケタミド，ジ
モルホラミンなど。

降圧剤：ヒドララジン，レセルピン，グアネチジン,d−
メチルドーパ，カンヒドニウム，メカミルアミン，プレ
チリウムなど。

血管拡張剤：四硝酸ペンタエリトリット，リン酸トロー
ルニトレート，塩酸パパベリン，塩酸ベラパミール，ジ
ピリダモール，シクランデレート，イノシトールニコチ
ネート，塩酸バメタンなど。

動脈硬化治療剤：クロフィブレート，オキシメトロン，
エチルエステレノール，メタンジェノンなど。

呼吸促進・鎮咳去たん剤：キキョウエキス，桜皮エキ
ス，ロートエキス，麻黄エキス，塩酸ノスカピン，塩酸
メチルエフェドリン，マレイン酸クロルフェニラミンな
ど。

消化器官用剤：消化酵素類，無機塩類，甘草エキス,L−
グルタミン，クロロフィル，メチルメチオニンスルホニ
ウムクロリド，ペプスタチンなど。

ホルモン剤：ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，トリ
アムシノロン，デキサメタゾン，ベタメタゾン，塩酸エ
ピネフリン，テストステロン類，メスタノロン，オキシ
メトロンなど。

糖尿病治療剤：カルブタミド，トルブタミド，クロルプ
ロパミド，トラザミド，グリベンクラミド，グリクロピ
ラミド，グリブゾールなど。

抗悪性腫瘍剤：ナイロジェンマスタード−Ｎ−オキシ
ド，シクロホスファミド，シタラビン，フルオロウラシ
ル，アクチノマイシンC,マイトマイシンC,塩酸ブレオマ
イシン，シスプラチン，ペプレオマイシン，塩酸プロカ
ルバジンなど。

抗生物質製剤：ペニシリン類、セファロスポリン類，エ
リスロマイシン類，キタサマイシン，クロラムフェニコ
ール類，テトラサイクリン類，コリスチン，硫酸ポリミ
キシンB,硫酸フラジオマイシン，ゲンタマイシン，スト
レプトマイシン，カナマイシン，グリセオフルビンな
ど。

その他，酵素製剤，ビタミン剤，止血剤，駆虫剤なども
含まれる。

本発明において，ドープに含有せしめる賦形化された医
薬品の重量は，ドープ中のキチン重量に対し0.5％以上
が好ましく，さらに好ましくは２％以上，最適には５％
以上であり，含有せしめる医薬品の量はなるべく多い方
が好ましいが，成形性や徐放性の観点から100％以下が
好ましい。

また，ドープに添加する賦形化された医薬品の種類は，
一種類に限定されず，二種類以上の医薬品を添加しても
よい。

本発明においては，ついで医薬品を含有するドープを凝
固液で凝固して成形体を形成させる。凝固方法にとくに
限定されるものではなく，公知の方法を適宜採用するこ
とができる。凝固液としては，例えば水，メチルアルコ
ール，エチルアルコール，プロピルアルコール，ブチル
アルコール等のアルコール類，アセトン等のケトン類が
好ましく用いられる。これら凝固液としては，医薬品を
溶解しないものが好ましい。

本発明の方法により得られたキチン成形体は，乾燥させ
てもよく，また用途によっては凝固液を含浸した状態で
も使用できる。

本発明にいう成形体とは，例えば繊維，シート，フィル
ム，棒状物，球状物，粒状物，粉末等湿式成形によって
成形可能なものをいう。

本発明の方法によって得られるキチン成形体は，医薬品
が活性を失うことなく高濃度に含まれており，水分のあ
る環境下では成形体中に水分が浸透するため，外部に医
薬品を徐々に放出することができる。具体的には，抗癌
剤を含有した成形体は，癌患者の癌組織切除部位の至近
部に埋設し，転移防止に使用することができる。

（実施例） 以下に実施例をあげ，本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１ キチン粉末（新日本化学製）100gを１のメタノールに
懸濁し,6gのNaOHと100gの無水酢酸を添加して60℃で３
時間処理し，キチンの遊離アミノ基をアセチル化し，水
洗，乾燥して原料キチン粉末を得た。

この原料キチン粉末10gを,8W/W％のLiCLを含むジメチル
アセトアミド490gに溶解したのち,1480メッシュのステ
ンレスネットを用いて加圧濾過し，均一で透明なキチン
ドープを得た。Ｂ型粘度計を用いて測定した30℃におけ
るこのキチンドープの粘度は72,000CPSであった。この
キチンドープ5mlを，先端を切断したプラスチック製注
射筒にとり,3mgのブレオマイシンを含み直径が約2mmの
球状の賦形化物５個を添加したのち，アセトン中に押出
し，凝固させた。約24時間アセトン中でゆるやかに撹拌
しながら洗浄したのち乾燥して，球状に賦形化されたブ
レオマイシンを含む短径約6mm,長径約12mmのフットボー
ル状のキチン成形体を得た。

このようにして得られたキチン成形体からのブレオマイ
シンの徐放性を調べた。すなわち,300ml容三角フラスコ
に100mlの生理食塩水を入れ，この生理食塩水の中へ上
記キチン成形体を投入して37℃で往復振とうし，溶出す
るブレオマイシンを246mmにおける吸光度から求めた。
その結果，少なくとも10日目までブレオマイシンの徐放
が確認できた。

実施例2,比較例１ 実施例１にて使用した原料キチン粉末10gを,8W/W％のLi
CLを含むＮ−メチルピロリドン490gに溶解したのち,148
0メッシュのステンレスネットを用いて加圧濾過し，均
一で透明なキチンドープを得た。このキチンドープ5ml
を，先端を切断したプラスチック製注射筒にとり,5mgの
ペニシリン粉末（結晶ペニシリンＧカリウム明治，明治
製薬株式会社製）を含む直径約3mmの球状物を添加した
のち，アセトン中に押出し，凝固し，さらにアセトンで
洗浄してから乾燥して，賦形化されたペニシリンを含む
ほぼ球状のキチン成形体を得た（実施例２）。同じキチ
ンドープ5mlに,5mgのペニシリン粉末（結晶ペニシリン
Ｇカリウム明治，明治製薬株式会社製）を添加して均一
に混合したのち，先端を切断したプラスチック製注射筒
からアセトン中に押出し，凝固し，さらにアセトンで洗
浄後，乾燥して，ペニシリンを分散して含有するキチン
成形体を得た（比較例１）。

このようにして得られたキチン成形体からのペニシリン
の徐放性を調べた。すなわち，生理食塩水10mlにそれぞ
れのキチン成形体を添加して,37℃でゆるやかに振とう
し,12時間経過ごとに生理食塩水を交換しながら生理食
塩水中に溶出されたペニシリン活性を,staphylococcus
aureusを指標菌とし，ペーパーディスク法にて検定した
ところ，比較例１で得られたペニシリン粉末が分散され
たキチン成形体からは72時間以上にわたり，実施例２で
得られたキチン成形体からは120時間以上にわたりペニ
シリンの徐法が確認できた。

以上の結果より，キチン成形体に含まれる医薬品は，分
散されているより賦形化されている方が，より長期間に
わたって徐放されることがわかる。

（発明の効果） 本発明の方法により，キチン成形体中に高濃度の医薬品
を失活させずに含有せしめることが可能となった。ま
た，本発明の方法により得られるキチン成形体は，成形
体が含有する医薬品を長期間にわたって徐放することが
できるため，薬効持続時間の延長，副作用の軽減，投与
回数の減少などの効果が期待できる。さらにキチンは，
生体中で分散吸収されるため，体内に埋没して医薬品を
徐放後，キチン担体を除去する必要がない。

本発明の方法は，医薬品のみに限らず，たとえば除草剤
や殺虫剤などの農薬，芳香剤等の様々な物質の徐放にも
応用できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水に不溶なキチンと，塩化リチウムと,N−
   メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドとからな
   るドープに，あらかじめ賦形化された医薬品を含有さ
   せ，ついで凝固浴で凝固して成形体を形成させることを
   特徴とする医薬品を含むキチン成形体の製造法。