JPH0753699B2 - １−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコ−ル類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−ア
ルコール類の製造方法に関し、詳しくは一般式（Ｉ） （式中、R₁は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
を、R₂,R₃は低級アルキル基を、ｎは０〜４の整数を表
わす。） で示されるアミノケトンを遊離の状態で接触水素化させ
ることによる一般式（II） （式中R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法に関するものである。

〈従来の技術〉 １−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコール
類は医薬品、不斉還元における不斉配位子として有用で
あり（例えば特公昭36-2176号公報、特開昭62-10024号
公報、特開昭61-186350号公報）、その製造方法として
は下記の方法が提案されている。

（ａ）3,4−ジアルコキシ−α−オキシミノプロピオフ
ェノンをアルコールアルカリ溶媒、加圧下接触水素化す
る方法（米国特許第2,784,228号）。

（ｂ）2,5−ジアルコキシ−α−オキシミノプロピオフ
ェノンを酸性条件下で接触水素化させ、生成した2,5−
ジアルコキシ−α−アミノプロピオフェノンの塩酸塩を
一旦取出して精製した後に、活性な触媒を用いて更に接
触水素化させる方法（米国特許第2,359,707号）。

（ｃ）2,5−ジアルコキシ−α−フタールイミド−プロ
ピオフェノンを分解して得られる2,5−ジアルコキシ−
α−アミノプロピオフェノンの塩酸塩をアルミニウムイ
ソプロポキシドを用いてミアヴァイン・ポンドルフ還元
する方法（特公昭36-2176号公報）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、オキシミノケトンを塩基性条件下に接触
水素化させる前記（ａ）の方法は、目的物であるアミノ
アルコールの収率が極めて低いという欠点があり、一方
オキシミノケトンを酸性条件下に接触水素化させる
（ｂ）の方法では水素化を受にくい１−アルコキシフェ
ニル−２−アミノケトン類と酸との塩が生成する（J.A
m.Chem.Soc.,74,5927（1952））ので、これを一旦分離
した後に、新に活性な触媒を用いて更に接触水素化せね
ばならず、工程が極めて繁雑になるという欠点があっ
た。

また上記のアミノケトン類は隣接してカルボニル基とア
ミノ基を有するため、そのままでは分子間反応によって
イミンを生成するので、通常、上記のように酸との塩の
形で保存され使用されるが、これを接触水素化させる場
合は反応が遅いのみならず生成するアミノアルコールの
エリスロ／スレオ比も低いという欠点があり、一方ミャ
ヴァイン・ポンドルフ還元する（ｃ）の方法の場合は高
価なアルミニウムイソプロポキシドを多量使用するとい
う欠点があり、公知方法はいずれも工業的に充分満足し
得るものではない。

〈問題を解決するための手段〉 本発明者らはこのような現状に鑑み、より優れた１−ア
ルコキシフェニル−２−アミノ−１−アルコール類の製
造方法を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式
（Ｉ）で示されるアミノケトンを遊離の状態で接触水素
化せしめることにより意外にも高収率でしかも高エリス
ロ／スレオ比で目的とするアミノアルコールが得られる
ことを見い出すとともに、更に種々の検討を加え本発明
を完成した。

すなわち本発明は （１）一般式（Ｉ） （式中、R₁は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
を、R₂,R₃は低級アルキル基を、ｎは０〜４の整数を表
わす。） で示されるアミノケトンを貴金属触媒の存在下、遊離ア
ミンの状態にて接触水素化させることを特徴とする一般
式（II） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法および、 （２）一般式（III） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を、R₄は水素原子
もしくは低級アルキル基を表わす。） で示されるオキシミノケトンを貴金属触媒の存在下、酸
性条件下に接触水素化させて、一般式（Ｉ） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示されるアミノケトンと酸との塩を一旦生成せしめ、
次で該塩を塩基と反応させることにより遊離アミンの状
態にし、しかる後に更に接触水素化させることを特徴と
する一般式（II） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
アルコール類の製造方法を提供するものである。

先ず（１）の方法について説明する。

一般式（Ｉ）で示されるアミノケトンの置換基R₁として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級
アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ等の低級アルコキシ基が挙げられる。

またR₂としては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル等の低級アルキル基が、R₃としてはR₂と同様の低級ア
ルキル基等が例示できる。

より具体的化合物としては、例えば2,5−ジメトキシ−
α−アミノプロピオフェノン、２−メチル−４−メトキ
シ−α−アミノプロピオフェノン、２−メトキシ−４−
メチル−α−アミノプロピオフェノン、４−メトキシ−
α−アミノプロピオフェノン、２−イソプロポキシ−α
−アミノプロピオフェノン２−メトキシ−α−アミノプ
ロピオフェノン、４−メトキシ−α−アミノブチロフェ
ノン、４−メトキシ−α−アミノバレロフェノン、3,4
−ジメトキシ−α−アミノプロピオフェノン、3,4−ジ
メトキシ−α−アミノブチロフェノン、3,4−ジメトキ
シ−α−アミノバレロフェノン、3,5−ジメチル−４−
メトキシ−α−アミノプロピオフェノン、2,5−ジエト
キシ−α−アミノプロピオフェノン、2,4−ジメトキシ
−α−アミノプロピオフェノン、２−エトキシ−α−ア
ミノプロピオフェノン等のアミノケトンが挙げられる。

かかるアミノケトンは、通常塩酸、硫酸などの酸との塩
の形で得られるので、この場合は塩基を加えて遊離アミ
ンの状態にして水素化反応を実施する。塩基としては例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカ
リ、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のア
ルカリアルコキシドが挙げられる。その使用量は酸に対
し通常1.0〜1.05当量である。大過剰加えることは、ア
ミノケトンの分子間によるイミンの生成を惹起せしめる
ので好ましくない。

また接触水素化の触媒としてはパラジウム、白金、ニッ
ケル、ロジウム等の貴金属触媒が用いられる。その形態
は担持型のものが好ましく、中でも活性炭に担持したも
のが好ましい。触媒の使用量は一般式（Ｉ）のアミノケ
トンに対し通常１〜25wt％である。

溶媒としてはケトンの接触水素化に用いられる一般的な
溶媒を用いられるが、メタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール系溶媒が好ましい。その使用量は
アミノケトンに対し通常２〜20wt倍である。

水素化反応を行うにあたっては、加熱、加圧することも
できるが、常温、常圧下でも反応は十分進行し、目的と
するアミノアルコール（II）が高収率でしかも高いエリ
スロ／スレオ比で生成する。目的物は常法により単離す
ることができ、また再結晶、蒸留等を行うことにより精
製することもできる 次に、一般式（III）で示されるオキシミノケトンを出
発原料とする（２）の方法について説明する。

一般式（III）における置換基R₄としては、例えば水素
原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル等の低級アル
キル基が挙げられ、R₁,R₂,R₃としては一般式（Ｉ）にお
けると同様の置換基が挙げられる。

かかる置換基を有するオキシミノケトンを水素化させる
にあたり、用いられる酸としては塩酸、硫酸等が通常用
いられ、その使用量はオキシミノケトンに対し通常等量
以上である。触媒としては例えばパラジウム、白金、ロ
ジウム等の貴金属触媒が例示でき、その使用量は通常オ
キシミノケトンに対し１〜25wt％である。

溶媒としてはケトンの接触水素化に用いられる一般的な
溶媒が用いられるが、メタノール、エタノール、プロパ
ノール等のアルコール系溶媒が好ましい。その使用量は
オキシミノケトンに対し通常２〜20wt倍である。水素化
反応は加熱、加圧下で実施することもできるが、常温、
常圧下でも十分進行し、オキシミノケトンの２モル倍の
水素を吸収した段階で反応は自然に止まる。

かくしてアミノケトン（Ｉ）と酸との塩が生成するが、
この塩を一旦取り出した後、前記した（１）の方法によ
り接触水素化を実施しても良いし、また塩を取り出すこ
となしに、直接反応マスに塩基を加えて塩を遊離アミン
の状態にすることにより、水素化反応が再開するので、
この方法を採用しても良い。

後者の場合、塩基としては（１）の方法におけると同様
のものが挙げられる。その使用量は、前工程で使用した
酸に対して当量以上であり、その過剰量はアミノケトン
（Ｉ）に対して通常0.05当量以下である。また反応は
（１）の方法におけると同様に常温常圧でも十分進行
し、目的とするアミノアルコール（II）が高収率でしか
も高いエリスロ／スレオ比で生成する。目的物は常法に
より単離、精製することができる。

〈発明の効果〉 かくして目的とするアミノアルコール類（II）が製造さ
れるが、本発明によれば高収率でしかも高いエリスロ／
スレオ比の目的物が得られる。

またオキシミノケトン（III）を出発原料とした場合、
中間体であるアミノケトン（Ｉ）を系外に一旦取出すこ
となしに、一挙に目的とするアミノアルコール（II）を
製造することができ、反応工程の簡素化を計ることがで
きる。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明
はこれらのみに限定されるものではない。

実施例１ （１−１）2,5−ジメトキシ−α−アミノプロピオフェ
ノン塩酸塩の製造 2,5−ジメトキシ−α−オキシミノプロピオフェノン1.0
1gをメタノール10mlに溶解した後、36％塩酸1.2ml、５
％白金−炭素0.15gを加え、常圧用接触水素化装置を用
いて、室温常圧下に水素化を行ったところ1.5時間後に
水素の吸収が止った。水素の吸収量は204mlであった。

反応マスより触媒を過した後、溶媒を減圧留去し、次
で水20ml、エーテル10mlを加えて抽出した。水層を分液
し、これに20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にした後、クロロホルム20mlを加え抽出した。有機
層を分液し、これを減圧濃縮した後、メタノール10mlを
加え溶解し、次で36％塩酸を加え塩酸塩とした後、溶媒
を減圧留去した。得られた固体をアセトン10mlで洗浄、
乾燥して2,5−ジメトキシ−α−アミノプロピオフェノ
ン塩酸塩1.09gを得た。

収率98％、融点172〜173℃ （１−２）１−（2,5−ジメトキシフェニル）−２−ア
ミノ−１−プロパノールの製造 １−１で得た2,5−ジメトキシ−α−アミノプロピオフ
ェノン塩酸塩0.56gをメタノール5mlに溶解した後、水酸
化ナトリウム0.093gの0.3ml水溶液を加えて遊離アミン
の状態にし、次で５％白金−炭素0.095gを加え、室温常
圧下に水素化を行った。３時間後56mlの水素を吸収して
反応が止まった。

触媒を別した後、36％塩酸0.3mlを加えて塩酸塩と
し、溶媒を留去した。次で得られた固体をアセトン10ml
で洗浄、乾燥して、１−（2,5−ジメトキシフェニル）
−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩0.54g（収率95
％）を得た。液体クロマトグラフで分析した結果、エリ
スロ／スレオ比は95/5であった。

実施例２ 2,5−ジメトキシ−α−オキシミノプロピオフェノン0.5
gをメタノール5mlに溶解し、次で36％塩酸0.6ml、５％
白金−炭素0.05gを加え室温常圧下に水素下を行ったと
ころ1.5時間後に水素の吸収が止った。水素の吸収量は1
08mlであった。ここで反応液に0.29gの水酸化ナトリウ
ムと水0.6mlとからなる溶液を加えたところ、再び水素
の吸収が開始され４時間で55mlの水素を吸収した。

触媒を別後、36％塩酸0.3mlを加えて溶媒を減圧下に
留去し、次で水15ml、エーテル10mlを加え抽出した。水
層を分液し、これに20％水酸化ナトリウム水溶液5mlを
加えた後、クロロホルム20mlで１回、10mlで１回抽出し
た。得られたクロロホルム層を合わせ、これを減圧濃縮
した後、メタノール10ml、36％塩酸0.2mlを加えて塩酸
塩とし、次で溶媒を減圧留去した。得られた固体をアセ
トン10mlで洗浄、乾燥して１−（2,5−ジメトキシフェ
ニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩0.50g
（収率90％）を得た。エリスロ／スレオ比は97/3であっ
た。

実施例３ 実施例２において５％白金−炭素の代りに５％パラジウ
ム−炭素0.1gを用いる以外は実施例２と同様に実施し、
１−（2,5−ジメトキシフェニル）−２−アミノ−１−
プロパノール塩酸塩0.4g（収率72％）を得た。エリスロ
／スレオ比は94/6であった。

尚、１段目の反応は２時間で106mlの水素を吸収し止ま
った。また２段目の反応は水酸化ナトリウム水溶液を添
加後７時間で45mlの水素を吸収した。

実施例４ 実施例２において、５％ロジウム−炭素0.05gを用いる
以外は実施例２と同様に実施し、１−（2,5−ジメトキ
シフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩0.
53g（収率96％）を得た。エリスロ／スレオ比は97/3で
あった。

尚、１段目の反応は3.5時間で110mlの水素を吸収し止ま
った。また２段目の反応は水酸化ナトリウム水溶液を添
加後２時間で57mlの水素を吸収した。

実施例５〜８ 実施例２において、2,5−ジメトキシ−α−オキシミノ
プロピオフェノンの代りに２−メチル−４−メトキシ−
α−オキシミノプロピオフェノン、４−メトキシ−αオ
キシミノバレロフェノン、２−メトキシ−４−メチル−
α−オキシミノプロピオフェノン、2,5−ジメトキシ−
α−メトキシミノプロピオフェノンをそれぞれ用い、５
％白金炭素0.15gを用いる以外は実施例２と同様に実施
した。その結果を表１に示した。

比較例１ １−１で得た2,5−ジメトキシ−α−アミノプロピオフ
ェノン塩酸塩0.51gを水5mlに溶解した後、５％白金−炭
素0.15gを加え、室温、常圧下に水素化を行ったとこ
ろ、３時間で60mlの水素を吸収した。１−１と同様の後
処理を行い１−（2,5−ジメトキシフェニル）−２−ア
ミノ−１−プロパノール塩酸塩0.49g（収率95％）を得
た。エリスロ／スレオ比は88/12であった。

比較例２ 実施例２において５％白金炭素の代りに５％パラジウム
−炭素0.125gを用いる以外は実施例２と同様に水素化を
開始したところ、２時間で102mlの水素を吸収し、水素
の吸収が止まった。

次で50℃に加熱したところ７時間で38mlの水素を吸収し
た。実施例２と同様に後処理を行い、１−（2,5−ジメ
トキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸
塩0.37g（収率67％）を得た。エリスロ／スレオ比は85/
15であった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R₁は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
   を、R₂,R₃は低級アルキル基を、ｎは０〜４の整数を表
   わす。） で示されるアミノケトンを貴金属触媒の存在下遊離アミ
   ンの状態にて接触水素化させることを特徴とする一般式
   （II） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
   アルコール類の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（III） （式中、R₁は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基
   を、R₂,R₃は低級アルキル基を表わし、R₄は水素原子も
   しくは低級アルキル基を、ｎは０〜４の整数を表わ
   す。） で示されるオキシミノケトンを貴金属触媒の存在下、酸
   性条件下に接触水素化させて、一般式（Ｉ） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示されるアミノケトンと酸との塩を一旦生成せしめ、
   次で該塩を塩基と反応させることにより遊離アミンの状
   態にし、しかる後に更に接触水素化させることを特徴と
   する一般式（II） （式中、R₁,R₂,R₃,nは前記と同じ意味を表わす。） で示される１−アルコキシフェニル−２−アミノ−１−
   アルコール類の製造方法。