JPH0755941B2

JPH0755941B2 - チアジアゾリル酢酸の製造方法

Info

Publication number: JPH0755941B2
Application number: JP12923486A
Authority: JP
Inventors: 武夫金井; 恵三高柳; 康秀田中; 淳小岩; 真一遠藤; 勝彦佐藤; 誠一郎野本; 功杉山
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1986-06-05
Publication date: 1995-06-14
Anticipated expiration: 2010-06-14
Also published as: JPS62286979A

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は抗菌剤の中間体の製造方法に関するものであ
る。

特開昭57-158769号公報には,7−アシルアミノセファロ
スポリン化合物を製造するためのアシル化剤として有用
なチアジアゾリル酢酸誘導体の製造方法が示されてい
る。この方法は，対応するアセトニトリル体を塩基の存
在下に加水分解する方法であるが，副反応物が生成して
収率が30％以下と非常に低く，工業的に満足できる方法
とはいえない。

そこで，本発明者等は，チアジアゾリル酢酸誘導体の工
業的製造方法について研究した結果，対応する新規チア
ジアゾリルアセトアミド誘導体を加水分解することによ
り収率よく目的物が得られることを見い出し，本発明を
完成した。

したがって，本発明の目的は抗菌剤の中間体として有用
なチアジアゾリル酢酸誘導体の新規な製造方法を提供す
ることにある。

〔発明の構成〕

本発明は一般式：〔式中，R₁は低級アルキル基，R₂は保護基で保護されて
いてもよいアミノ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩を塩基の存在下で加水分解し，必要により保護基
を脱離することを特徴とする一般式：〔式中，R₁およびR₂は前記の定義に同じ〕で表わされる
チアジアゾリル酢酸またはその塩の製造方法である。

上記反応は，水性溶媒中，塩基の存在下，反応温度０℃
〜80℃，好ましくは45℃〜55℃で行うことができる。保
護基の脱離は，保護基の種類に応じて，常法，例えば加
水分解，還元などの方法により行うことができる。

塩基としては，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，炭
酸水素カリウム，酢酸ナトリウム，酢酸カリウムなどを
用いることができる。

水性溶媒としては，水，緩衝液，あるいはこれらとメタ
ノール，エタノールなどの低級アルコールとの混合溶媒
を用いることができる。

一般式（Ｉ）および（II）の化合物のR₁の低級アルキル
基としては，メチル，エチル,n−プロピル,i−プロピ
ル,n−ブチル,t−ブチル,sec−ブチルなどがあげられ
る。また，R₂の「保護基で保護されていてもよいアミノ
基」における保護基の種類としては，通常アミノ基の保
護基として知られているものを使用することができる。
例えば，ホルミル，アセチル，クロロアセチル，ジクロ
ルアセチル，プロピオニル，フェノキシアセチルなどの
置換または非置換の低級アルカノイル基；ベンジルオキ
シカルボニル,t−ブトキシカルボニル,p−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルなどの置換または非置換の低級アル
コキシカルボニル基；トリチル,p−メトキシベンジル，
ジフェニルメチルなどの置換低級アルキル基；トリメチ
ルシリル,t−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル
基；ベンジリデン，サリチリデン,3,5−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−ハイドロキシベンジリデンなどの置換または
非置換のベンジリデン基等があげられる。

一般式（Ｉ）の化合物の塩としては，上記の反応を妨げ
ないものであれば使用することができる。例えば塩酸
塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，臭化水素酸塩，沃化水
素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸
塩，酒石酸塩，トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン
酸塩；メタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ト
ルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酢酸塩；アスパ
ラギン酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ酸塩等があげ
られる。

また，一般式（II）の化合物の塩としては，例えばナト
リウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アン
モニウム塩；塩酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩，臭化
水素塩，沃化水素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイ
ン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，トリフルオロ酢酸塩などの
有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ベンゼンスル
ホン酸塩，トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸
塩；トリメチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジ
ン塩，プロカイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルア
ミン塩,N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチ
ルグルカミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノー
ルアミン塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩などのアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸塩，
リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩などのアミノ酸塩
等があげられる。

本発明の原料化合物である一般式（Ｉ）の化合物は対応
するチアジアゾリルアセトニトリル誘導体を過酸化水素
等の酸化剤および塩基の存在下で加水分解して得ること
ができる。したがってチアジアゾリルアセトニトリル誘
導体から出発するとすれば，チアジアゾリルアセトニト
リル誘導体よりチアジアゾリルアセトアミド誘導体を
得，ついで加水分解してチアジアゾリル酢酸誘導体を得
るという２段階反応であるが，前に示したチアジアゾリ
ルアセトニトリル誘導体より直接にチアジアゾリル酢酸
誘導体を得る従来法に比べて高収率であり，工業的に優
れた方法である。

次に実施例および実験例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の製造）２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド水400ml,水酸化ナトリウム10g,35％過酸化水素水160ml
の混合液に２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトニト
リル80gを加え，水冷下で５時間攪拌した。析出物を
取し，水，アセトンで洗浄した後，乾燥して目的物77.7
g（収率88.4％）を得た。

実験例２（原料化合物の製造）２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド水150ml,水酸化ナトリウム6.0gおよび35％過酸化水素水
30mlの混合溶液にメタノール75mlを加え，室温まで冷却
した。ついでこの溶液に２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミ
ノアセトニトリル15.0gを加え，室温下で約６時間攪拌
した。反応液を10℃まで冷却後，析出物を取し，水，
イソプロピルアルコール，エチルエーテルで洗浄した。
これを乾燥して目的物13.2g（収率80.6％）を得た。

実験例３（原料化合物の製造）２−（５−クロロアセトアミド−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド水100ml,水酸化ナトリウム2.0gおよび35％過酸化水素水
10.0mlの混合溶液に２−（５−クロロアセトアミド−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メト
キシイミノアセトニトリル5.0gを加え,30分間攪拌し
た。反応液を−２℃まで冷却し，析出物を取した。こ
れを氷水，エチルエーテルで洗浄後，乾燥して目的物2.
0gを得た。

さらに，上記の液を酢酸エチル抽出した。これに無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥した後，酢酸エチルを留
去した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化を
行い，目的物2.2gを得た。

目的物として合計4.2g（収率78.6％）を得た。

実施例１２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸 2N水酸化ナトリウム水溶液80mlおよび２−（５−アミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド4.02gの混合物を50℃で５
時間攪拌した。反応液を10℃まで冷却し，濃塩酸にて溶
液のpHを１に調整した。これを酢酸エチルで抽出し，無
水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。ついでこれを減
圧濃縮した後，濃縮液にイソプロピルエーテル100mlを
滴下した。不溶物を取し，イソプロピルエーテルで洗
浄後，乾燥して目的物3.2g（収率79.2％）を白色粉末と
して得た。純度は,HPLC分析で98.2％であった。

実験例４（従来法）２−（５−アミノ−1,2,4−チアジゾール−３−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトニトリル7.50
g,水40mlの懸濁液に,40℃にて,4N水酸化ナトリウム水溶
液95mlを滴下し,50℃〜55℃にて５時間攪拌した。反応
液を10℃に冷却した後,6N塩酸を滴下して溶液のpHを2.4
に調整した。これに酢酸エチル50mlを加えて不純物を抽
出，除去した。水層に6N塩酸を加えてpH0.8に調整した
後，活性炭0.5gを加えて過した。液を酢酸エチルで
抽出し，抽出液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去し，残渣にイソプロピルエー
テル100mlを加え，析出物を取した。これを乾燥し
て，粗製物3.5g（HPLC分析による純度79.5％）を淡黄色
粉末として得た。

ついで，この粗製物3.5gに酢酸エチル−メチルエチルケ
トン（1:1）70mlを加え,45℃〜50℃に15分間加熱した。
同温度で過し，酢酸エチル7mlで洗浄し，乾燥して目
的物1.6g（収率19.7％）を白色粉末として得た。HPLC分
析による純度は97.5％であった。

実施例２２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸 2N水酸化ナトリウム80mlおよび２−（５−アミノ−1,2,
4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキ
シイミノアセトアミド4.0gの混合物を50℃で８時間攪拌
した。反応液を10℃まで冷却し，濃塩酸にて溶液のpHを
１に調整した。これを酢酸エチルで抽出し，無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。ついで減圧濃縮した後，
濃縮液にイソプロピルエーテル100mlを滴下した。不溶
物を取し，イソプロピルエーテルで洗浄後，乾燥して
目的物3.2g（収率80.2％）を白色粉末として得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者杉山功茨城県筑波郡谷田部町東荒井29−４審査官池田正人

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：〔式中，R₁は低級アルキル基，R₂は保護基で保護されて
いてもよいアミノ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩を塩基の存在下で加水分解し，必要により保護基
を脱離することを特徴とする一般式：〔式中，R₁およびR₂は前記の定義に同じ〕で表わされる
チアジアゾリル酢酸またはその塩の製造方法。