JPH075605B2

JPH075605B2 - ペネム誘導体

Info

Publication number: JPH075605B2
Application number: JP60140710A
Authority: JP
Inventors: エトーレ・ペロネ; マルコ・アルペギアニ; フランコ・ザリニ; コスタンチノ・デラ・ブルナ; ギオバニ・フランセスチ
Original assignee: フアルムイタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アチオーニ
Priority date: 1984-06-29
Filing date: 1985-06-28
Publication date: 1995-01-25
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: DE167100T1; GB8416651D0; AU574199B2; ZA854818B; US4713378A; ATE58902T1; DE3580795D1; CA1271742A; AU4426585A; JPS6118785A; EP0167100B1; EP0167100A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なペネム化合物、それらの製法およびそれ
らを含有する薬学的および獣医学的組成物に関する。本
発明の化合物は次式I: 式中、Ｒはヒドロキシエチルを表わし； Q⁽⁺⁾は基を表わし、（ｉ）R₁は、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
モイル、アルコキシカルボニルもしくはハロゲンで置換
されていてもよいアルキルを表わし、；R₂およびR₃は、
窒素原子と一緒になって、次式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（ii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（iii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される縮合ピリジニウム基を表わす、で示される化合物およびそれらの塩である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な幾何異性
体および光学異性体を含み、異性体混合物の形もしくは
個々に分離した異性体の形のいずれであつてもよい。式
（Ｉ）の化合物は（5R,6R）配置をとるのが好ましい。
好ましいＲ基は（α−ヒドロキシ）−エチル基であり、
この基は（1R）配置をとつていること、即ち、エチル基
のα−炭素原子の位置がＲ配置であることが好ましい。

上述したように、式（Ｉ）の化合物の薬学的および獣医
学的に許容される塩も本発明の範囲内にある。該塩は例
えば、塩化水素酸もしくは硫酸のような無機酸又は例え
ば酢酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸もしくはメタスル
ホン酸のような有機酸との塩およびアルカリもしくは水
酸化アルカリ土類金属、特に水酸化ナトリウムおよび水
酸化カリウムのような無機塩基又は例えばリシンもしく
はプロカインのようなアミノ酸をはじめとするトリエチ
ルアミン、ピリジン、ベンジルアミンもしくはコリジン
のような有機塩基のような塩基との塩であつてもよい。
本発明の塩には、また、分子内塩すなわち双イオン（ツ
ヴィッタ−イオン）も含まれる。アルコキシ、アルキル
チオおよびアルカノイル基の脂肪族部分をはじめとする
アルキル基は、分枝鎖であつても直鎖であつてもよい。
Ｑについての（ｉ）の定義で示されるアルキル基及びア
ラルキル基は、好ましくは、場合により置換されたC₁-C
₄アルキル基およびC₇-C₁₁アラルキル基である。R₁、R₂お
よびR₃の定義において、上記アルキル、アラルキル、ア
リール、複素環式アゾニアビシクロ、アゾニアトリシク
ロ、縮合されたピリジニウム、ピラジニウム、ピラゾリ
ウムおよびピリダジニウム基の置換基は、好ましくは、
（ａ）ハロゲン；（ｂ）ヒドロキシ；（ｃ）C₁-C₄アル
コキシ；（ｄ）C₁-C₄アルキルチオ；（ｅ）基（ここで、R₄およびR₅は、それぞれ独立に、水素もしく
はC₁-C₄アルキルである）；（ｆ）スルホ；（ｇ）-CO₂R
₄（ここで、R₄は前述の定義のとおりである）；（ｈ）
‐Ｃ≡N;（ｉ）ジメチルホルムイミジノ；（ｊ）基（ここで、R₄およびR₅は前述の定義のとおりである）；
（ｋ）カルバモイルオキシ；（ｌ）ヒドロキシイミノメ
チル（HO-N＝CH-）もしくはメトキシイミノメチル(CH₃O
-N=CH-)基；（ｍ）ホルムアミドもしくはアセトアミド
基；（ｎ）ホルミルオキシもしくはアセトキシ基；
（ｏ）C₁-C₄アルカノイル基；（ｐ）アリール基；
（ｑ）飽和もしくは不飽和の複素環：（ｒ）ニトロ基；
（ｓ）メシルオキシ基；（ｔ）オキソ基；および（ｕ）
非置換もしくは上記（ａ）ないし（ｔ）より選ばれた置
換基によつて置換されたC₁-C₄アルキル基よりなる群か
ら選ばれたものである。

本明細書において、“ハロゲン”なる用語は、好ましく
は、フッ素及び塩素原子を包含するのみならずヨウ素お
よび臭素原子をも包含する。

“アリール”なる用語は、好ましくは、フエニルおよび
ナフチル基を包含する。複素環は飽和もしくは不飽和で
あつてもよく、４−７員であつてもよく、酸素、窒素及
びイオウ原子から選ばれた１−４個のヘテロ原子を含ん
でいてもよい。

C₁-C₄アルキル基は、好ましくは、メチルもしくはエチ
ルである。

C₁-C₄アルコキシ基は、好ましくは、メトキシもしくは
エトキシである。

C₁-C₄アルキルチオ基は、好ましくは、メチルチオもし
くはエチルチオである。

C₁-C₄アルカノイル基は、好ましくは、アセチルもしく
はプロピオニルである。

保護されたヒドロキシ基は、例えば、場合により置換さ
れ、特にハロゲンで置換された、例えばアセチル、モノ
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トルフルオロアセ
チル、ベンゾイルもしくはｐ−ブロモフェナシルのよう
なアシル基；トリアリールメチル基、特にトリフェニル
メチル；シリル基、特にトリメチルシリル、ジメチル−
ｔ−ブチルシリル、フェニル−ｔ−ブチルシリル；もし
くはｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、ベンジルおよびピラニル
のような基より選ばれる保護によつて保護されたヒドロ
キシ基であつてもよい。ヒドロキシ基の好適な保護基と
しては、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ジメチ
ル−ｔ−ブチル−シリル；ジフェニル−ｔ−ブチル−シ
リル；トリメチルシリル；アリルオキシカルボニル；ベ
ンジル;p−ブロモフェナシル；トルフェニルメチルおよ
びピラニルが挙げられる。

本発明における好適な一群の化合物としては、式（Ｉ）
〔式中、Ｒが（α−ヒドロキシ）エチル基であり、（Ｉ′）R₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、シアノメチル、シアノエチル、カルバモ
イルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−クロロエチ
ル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、カ
ルボキシエチルもしくは２−メチル−２−シアノエチ
ル、より好ましくはメチル、エチル、クロロエチル、シ
アノメチル、シアノエチルもしくはヒドロキシエチルで
あり、R₂およびR₃が、窒素原子と一緒になって、次に示
す複素環式アンモニウム基の一つを示し該環は第二の脂肪族環と縮合したときには下記のアンモ
ニウム基を、；もしくは（ii′）R₁、R₂およびR₃が、窒素原子と一緒になって、
下記に示す基の一つを表わし；もしくは（iii′）R₁、R₂およびR₃が、窒素原子と一緒になって、
下記に示す縮合されたピリジニウム基の一つを表わす〕で示される化合物ならびに薬学的およ
び獣医学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。

本発明における好適な化合物の具体例を次表にかかげ
る。

式（Ｉ）の化合物は式（II）：（式中、R₁,R₂およびR₃は上述の定義のとおりである）で示される化合物を次式（III）：（式中、Ｒは上述の定義のとおりであり、Ｚ′はカルボ
キシ保護基であり、Ｌは試薬（II）による求核的置換を
受けやすい脱離基である）で示されるペネム中間体と反応させ、要すれば、化合物
（II）と化合物（III）の間の反応生成物中に存在する
保護基を除去するか、あるいは、いかなる順序であつて
もよいが、化合物（II）と化合物（IV）の間の反応生成
物を脱イオウし、そこに存在する保護基を除去し、さら
に要すれば、得られた化合物をその塩に変え、必要なら
ば異性体混合物を単一の異性体に分離する、という方法
によつて製造される。

式（III）の化合物において脱離基Ｌは、例えば、スル
ホニルオキシ基〔好ましくはトリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ(-O-SO₂-CF₃)〕、もしくはハロゲン原子（好
ましくは、塩素、臭素もしくはヨウ素）である。カルボ
キシ保護基Ｚ′は、-CO₂-部分と一緒になつて、エステ
ル化されたカルボキシ基を形成するものであればいかな
る基であつてもよい。カルボキシ保護基の例として、特
に、メチル、エチルもしくはｔ−ブチルのようなC₁-C₆
アルキル基；例えば2,2,2−トリクロロエチルのような
置換されたC₁-C₆アルキル基；例えばアリルのようなC₂-
C₄アルケニル基；例えばフェニルおよびｐ−ニトロフェ
ニルのような場合により置換されたアリール基；例えば
ベンジル、ｐ−ニトロベンジルおよびｐ−メトキシ−ベ
ンジルのような置換されたアリール−C₁-C₆アルキル
基；例えばフェノキシ−メチルのようなアリールオキシ
−C₁-C₆アルキル基；もしくはベンズヒドリル、ｏ−ニ
トロ−ベンズヒドリル、アセトニル、トリメチルシリ
ル、ジフェニル−ｔ−ブチル−シリルおよびジメチル−
ｔ−ブチルシリルのような基、またはピバロイルオキシ
メチルまたはフタリジルのような基が挙げられる。特に
好適なカルボキシ保護基はアリル、ｐ−ニトロベンジ
ル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチル−シリル
およびトリクロロエチルである。

式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応は、適
当な有機溶媒、好ましくは、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトンもしくはジクロロ
メタンのようなハロゲン化された炭化水素のような非プ
ロトン性溶媒を用いて行われる。

反応温度は、好ましくは、約−70℃から約＋25℃の間を
変動してもよいが、好ましくは−40℃と＋15℃の間であ
る。

式（III）（式中、Ｌはスルホニルオキシである）の化
合物は、公知の操作および常法に従い、次式（Ｖ）：（式中、ＲおよびＺ′は上述の定義のとおりである）のヒドロキシメチルペネム前駆体を、例えば、カルシウ
ム、炭酸リチウムもしくは酸化カルシウムのような無機
塩基または、例えば、2,6−ルチジンもしくは次の段階
で反応させるべき式（II）の同じ化合物のような有機塩
基等の非求核的酸受容体の存在下、適当な無水スルホン
酸もしくはハロゲン化スルホン酸、好ましくは無水トリ
フル酸、塩化トリフル酸と反応を行わせることにより製
造してもよい。

実際、本発明の好適な操作によれば、式（Ｖ）の化合物
は過剰の、通常は２モル等量もしくはそれ以上の式（I
I）の所望の化合物の存在下、適当な無水スルホン酸も
しくはハロゲン化スルホン酸と反応せしめられる。この
状況において、式（III）の化合物は、式（II）の化合
物とその場で反応が行われるため、反応混合体から単離
すらされない。

上記の好適な操作は無水ジクロロメタンを溶媒として用
い約−40℃から約０℃の温度範囲で反応が行われるのが
好ましい。

式（II）の化合物と式（III）（式中、Ｌはハロゲンで
あり、特に塩素である）の化合物との反応を行う場合、
媒体に溶解性の銀塩、例えばAgClO₄を存在させると有利
である。

式（III）（式中、Ｌはハロゲンであり、特に塩素であ
る）の化合物は、修正ミツノブ反応に従い式（Ｖ）の対
応ヒドロキシメチルペネム先駆体から製造してもよい
が、上記修正ミツノブ反応では式（Ｖ）のカルビノール
は有機アミンハロゲン化水素酸塩、好ましくは例えば、
メトキシアミン塩酸塩もしくはピリジン塩酸塩のような
有機アミン塩酸塩およびジエチルアゾジカルボキシレー
トおよびトリフェニルホスフィンから得られた前形成さ
れた複合体と反応させられ、該反応はテトラヒドロフラ
ンもしくはメチレンクロリド中で好ましくは室温で行わ
れる。

式（IV）の２−チアセフェム化合物の置換反応を行う
際、式（III）のペネム誘導体よりむしろ式（II）の特
に不活性な化合物を用いるのが好ましい。その際、反応
は例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシドもしくはジメチルアセトアミドのような
不活性有機溶媒中において、場合によつてはNaIのよう
なヨウ化物の塩の存在下またはAgClO₄のような銀塩を用
いて、約−15℃から約＋50℃の範囲で行われ、次式（V
I）：式中、R,R₁,R₂,R₃およびＺ′は前述の定義のとおりであ
り、X^(-)は例えば反応および後処理の条件により、Br
^(-),I^(-),ClO₄ ^(-)および^(-)OCOCH₃のような対イオンで
あるの２−チアセフェム中間体が得られる。式（VI）のこの
ような化合物は、その後いかなる順序であつてもよいが
脱硫および脱保護され、式（Ｉ）の所望の化合物を得る
ことができる。

脱硫化剤はトリフェニルホスフィンが適当である〔例と
してイー・パーロン（E.Perrone）ら、テトラヘドロン
・レター（Tetrahedron Lett.），24,1631（1983）参
照〕。

他の脱硫条件としては式（VI）の２−チアセフェムに適
用でき、Ｚ′中の保護基の除去後に、式（Ｉ）のペネム
を与えるものがあり、これは1984年６月６日公開の本出
願人の英国特許出願第2,131,432Aに開示されている。

保護基の除去はそれ自体の公知の方法で行われる。例え
ばシリル基は弱酸性条件下もしくはフッ化物イオン例え
ばテトラブチルアンモニウムフロリドを用いて除去され
る。ｐ−ニトロベンジル基は、還元により例えば接触還
元によりもしくは鉄、亜鉛のような金属を用いて除去さ
れる。アリルカルボキシレートは有機酸又はその塩、例
えば酢酸、２−エチルヘキサン酸もしくはそれらのナト
リウム塩およびカリウム塩を用いるトランスアリル化に
よつて開裂されうる。この反応においてトリフェニルホ
スフィン−パラジウム錯体、好ましくはテトラキス−ト
リフェニルホスフィンpd゜を触媒として用いる。

得られた化合物の任意の塩化および単一異性体への異性
体混合物の分離は下記の公知の常法に従つて行われる。

式（II）のアミン類は公知の化合物であり、公知の方法
により公知の化合物から製造することができる。式
（Ｖ）の中間体についてはすでに本出願人による英国特
許出願第2,111,496号において開示されている。さらに
式（IV）の中間体についても本出願人の英国特許出願第
2,131,432Aにおいて開示されている。

本発明によつて得られる式（Ｉ）の化合物は強力で広範
なスペクトルの抗菌剤である。

下記の表IIで式（Ｉ）の典型的な化合物、即ち表Ｉにお
ける化合物５の活性を示す。

上記表IIで化合物５は実施例２で製造された（5R,6S）
−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−〔１−（１
−メチルピロリジニオ）〕−メチルペネム−３−カルボ
キシレートであり、FCE21420は（5R,6S）−６−〔（1
R）−ヒドロキシエチル〕−２−アセトキシメチル−ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム〔エー・サンフィリッ
ポ（A.Sanfilippo）ら，ジャーナル・オブ・アンチビオ
チクス（J.Antibiotics）35,1248（1982）参照〕であ
る。

試験例本発明の化合物の抗菌活性を、Menardらの米国特許第42
7243号の類似化合物（FCE23241）およびチバのヨーロッ
パ特許出願110826号の化合物（FCE23247）の活性と比較
した。

これらの化合物の抗菌活性は一連の２倍寒天希釈法によ
り試験管内で測定した。10⁴の微生物の点を自動的にマ
ルチポイントイノクレーターを用いて寒天の表面に接種
し、37℃で24時間温置した後、MIC（最小阻止濃度）を
記録した。

試験化合物はコード番号で示し、表IIIに構造式および
化学名を示した。

これらは、FCE 23247以外は内部塩であることに注目さ
るべきである。

グラム陽性およびグレム陰性微生物に対する比較化合物
のmcg/mlで表現した最小阻止濃度（MIC）を表IVに示し
た。

表IVのデータは、本願発明の化合物が、FCE23241および
FCE23247より優れた抗菌活性を示すことを明らかに示し
ている。

なお、FCE24016（化合物５）、FCE24027（化合物８）及
びFCE24113（化合物６）について、マウスに対する静脈
内投与で得たLD₅₀値は≧800mgであった。

更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、血清タンパクと殆
ど結合しないことが明らかにされている。

これらの化合物の多くは緑膿菌（Pseudomonasaeruginos
a）株に対して極めて有効である。生体中で非経口投与
後実験したところ、これらの化合物は、グラム陽性及び
グラム陰性の細菌による感染症の治療において、極めて
優れた治療効果を示した一方、その毒性は無視してもか
まわない程度であつた。

従つて、本発明の化合物はその高い抗菌作用により、例
えば、呼吸器系感染症、例えば、気管支炎、気管支肺
炎、胸膜炎；肝・胆管系及び腹部感染症、例えば、敗血
症；尿管系感染症、例えば、腎孟腎炎、膀胱炎；産婦人
科系感染症、例えば、子宮頸炎、子宮内膜炎；耳鼻咽喉
系感染症、例えば、中耳炎、副鼻腔炎、耳下腺炎の治療
に有用である。

本発明の化合物は、ヒト又は動物に対し様々な投与形態
で、例えば、経口投与用として、錠剤、カプセル剤、ド
ロップ剤、又はシロップ剤；直腸投与用として、例え
ば、坐薬；非経口投与用として、例えば静脈内投与又は
筋肉内投与用の溶液又は懸濁液の形で、（但し、静脈内
投与は、緊急を要する場合に用いるのが好ましい）；吸
入投与用として、エアゾール又は、噴霧用の溶液剤とし
て；経膣投与用として、例えば、坐剤の形で；局所投与
用として、ローション、クリーム、軟こう等の形で、投
与することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する薬理
学上又は獣医学上の組成物もまた、本発明の範囲に含ま
れるが、常法により、従来の担体又は希釈剤、例えばセ
ファロスポリン系抗生物質に対して用いられるものを使
用して調製される。

従来の担体又は希釈剤は、例えば、水、ゼラチン、ラク
トース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、セルロース等である。正確な投与量は、様々な種
属の動物で、その治療さるべき対象の年令、体重及び症
状、並びに投与回数及び投与経路によつて異なるが、体
重1Kgに対して約0.5〜100mgの範囲が一日投与量として
使用される。

本発明の化合物の好ましい投与経路は、非経口投与であ
る。この場合、例えば成人に対しては、１回投与量約25
0〜約1000mgの範囲、好ましくは、１回投与量約500mg
を、筋肉注射液として、適当な溶媒、例えば、滅菌水又
は塩酸リドカイン溶液に溶解し、一方、静脈注射液とし
て、滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖溶液あるいは、従来
の静脈用溶液又は電解質液に溶解して、１日に１〜４回
投与される。更に、本発明の化合物は、予防的方法で、
例えば、清浄又は、皮フ消毒成分として、例えばそのよ
うな化合物を約0.2〜１重量％の濃度で、通常の不活性
な、固形もしくは水性担体に混合、懸濁又は溶解させ
て、洗浄又は噴霧により適用する。

これらの化合物は動物飼料中の栄養補助剤としても有用
である。

以下、実施例により説明するが、本発明をこれによつて
制限するものではない。

実施例１（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピ
リジニオ）〕−メチルペネム−３−カルボキシレート
（１）エタノールを含有しない乾燥ジクロロメタン（10ml）中
にｐ−ニトロベンジル−（5R,6S）−６−〔（1R）−ｐ
−ニトロベンジル−オキシカルボニルオキシエチル〕−
２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボキシレート
（600mg）を溶解して得られた溶液を窒素中で−40℃に
冷却した後、攪拌しながら6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ〔ｂ〕ピリジン（0.9ml）及び無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（0.35ml）で順次処理した。この反
応混合物を放置して−５℃にし、0.1モルのHCl水溶液で
クエンチした。有機層を分取し、塩水で洗浄し、乾燥後
蒸発すると、ゴム状の残渣が得られたが、これをエチル
アセテートとエチルエーテルの混合液中ですりつぶし
た。この固体を最少量のクロロホルムに溶解し、よく攪
拌したエチルエーテル溶液中に添加し、２つの保護基を
有する表題の化合物の前駆体を白つぽい粉末として得
た。｛0.5g;ν_max（フィルム）1795,1750,1715cm^-1｝。
この生成物をテトラヒドロフラン（40ml）中に溶解し、
この溶液を、NH₄Cl（10g）の水（40ml）溶液と混合し、
これを鉄粉（5g）と共に10〜15℃で激しく攪拌した。こ
の反応をTLC（H₂O-MeOH-NaCl9:1:1）により監視した
が、反応は、通常45〜90分以内に完了した。

この混合物を、セライト（Celite）521の短床を用いて
過し、15％のテトラヒドロフラン水溶液でよく洗浄
し、15℃以下で真空蒸発することにより有機溶媒を除去
した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、濃縮して少量
化し、逆相カラム｛リクロプレプ（Lichroprep）RP-18
メルク（Merck）｝を通過させ、まず、脱イオン水を用
いて溶解し、次いでアセトニトリルのグラジェント（０
→10％）で溶解した。生成物を含有する画分を濃縮した
後、凍結乾燥し、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキ
シエチル〕−２−〔１−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔ｂ〕ピリジニオ）〕−メチルペネム−３−カル
ボキシレート（80mg）を生成した。

IR:ν_max（KBr）1775,1610,1580cm^-1； NMR(200MH_z,D₂O)：δp.p.m.1.26（3H,d,J＝6.5Hz,CH ₃C
H）,2.32（2H,五重線,J＝7.6Hz, Ｊ＝1.6及び5.9Hz,H-6）,4.23（1H,dq,J＝5.9及び6.5H
z,H-8）,5.67（1H,d,J＝1.6Hz,H-5）,5.87（2H,ABq,J＝
15.6Hz,CH₂N⁺）,7,78（1H,dd, λ_max(H₂O)nm（ε）278（8,753）,312（4,312）（UV）;
TLC（キーゼルゲル 60メルク；溶離剤H₂O-MeOH-NaCl9:
1:1）： Rf0.28 実施例２（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−メチルピロリジニオ）〕−メチルペネム−
３−カルボキシレート（５）エタノールを含有しない乾燥ジクロロメタン（15ml）中
にアリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメ
チル−シリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチルペ
ネム−３−カルボキシレート（500mg）を溶解して得ら
れた溶液を、窒素中で−50℃に冷却した後、１−メチル
ピロリジン（0.66ml）及び無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（0.5ml）で処理した。TLCにより、出発物質が新
規且つより極性の強い生成物に直ちに完全に変換された
ことが示された。この物質、アリル（5R,6S）−６−
〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
−２−〔１（１−メチルピロリジニオ）〕−メチルペネ
ム−３−カルボキシレートのトリフレート（triflate）
塩を、水でクエンチした後、４％のHCl水溶液で洗浄、
有機層を蒸発して、粗生成物として単離した。得られた
２つの保護基を有する中間体を、乾燥テトラヒドロフラ
ン（20ml）中に溶解し、さらに酢酸（1.25ml）とフッ化
テトラブチルアンモニウム三水和物（1.07g）を加え、
この溶液を暗所に室温で24時間放置した。溶媒を除去し
た後、残渣を最小量のジクロロメタン中に溶解し、SiO₂
（230-400メッシュ，「フラッシュ・クロマトグラフィ
ー」）上で、溶離剤としてCH₂Cl₂,CH₂CH₂-MeOH70:30,CH
₂Cl₂-MeOH50:50,ニートMeOH及びMeOH-H₂O35:65をこの順
序で用いクロマトグラフィーを行つた。｛TCLによる監
視：イソプロパノール−酢酸−水5:1:1,キーゼルゲル60
メルク｝，適当な画分を真空蒸発し、脱シリル化された
生成物、すなわちアリール（5R,6S）−６−〔（1R）−
ヒドロキシエチル〕−２−〔１−（１−メチルピロリジ
ニオ）−メチル〕ペネム−３−カルボキシレートの酢酸
塩300mgを単離した。この物質（200mg）をジクロロメタ
ン（5ml）に溶解し、酢酸（0.13ml）トリフェニルホス
フィン（30mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（Ｏ）で処理した。これら３種類の反応
物（HOAc 0.02ml,PPh₃,20mg,Pd(Ph₃)₄20mg）を更に加え
（15分間隔で３度に分けて）その間、出発物質の減少を
TCLにより監視した。この反応混合物を蒸発し、残渣を
酢酸エチル／エチルエーテル中に放置（３回）しゆつく
り反応させた後、液分をグラジェントした。不溶解物質
を最小量の蒸留水中に取り、逆相クロマトグラフィーに
より精製した｛リクロプレップRP-18メルク；溶離剤：
水及びH₂O-MeCN9:1→7:3の混合液｝。

生成物を含有する画分｛TLCによる監視結果：キーゼル
ゲル60メルク，H₂O-MeOH-NaCl9:1:1,Rf0.32）を併合
し、凍結乾燥して、表題の化合物115mgを生成した。

IR:ν_max（KBr）1775,1615,1575cm^-1 NMR（200MHz,D₂O）：δp.p.m. 1.29（3H,d,J 4.03（1H,dd,Ｊ＝1.6及び5.8Hz,H-6）,4.26（1H,dq,J＝
5.8及び6.4Hz,H-8）,4.78（2H,AB_q,J＝13.8Hz,CH
₂Ｎ^＋）,5.75（1H,d,J＝1.6Hz,H-5）.UV:λ_max（H₂O）n
m（ε）211（4,674）,256（2,766）及び316（4,739）．実施例４（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−メチルモルホリニオ）〕−メチルペネム−
３−カルボキシレート（８）乾燥ジクロロメタン（15ml）に溶解するアリル（5R,6
S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム−３−カルボ
キシレート（500mg）を、アルゴン中−50℃で４−メチ
ルモルホリン（0.69ml）の存在下において無水トリフル
オロメタンスルホン酸と反応させた。10分後、この反応
混合物を水でクエンチし、分離した有機層をまず４％の
HCl水溶液で、次に塩水で洗浄した（２回）。溶媒を蒸
発させると550mgの黄色を帯びたシロップが残り、これ
を精製せずにそのままフッ化テトラブチルアンモニウム
三水和物（1.07g）の存在下、乾燥テトラヒドロフラン
（20ml）及び酢酸（1.2ml）中に20時間放置した。溶媒
の大部分を真空中で除去し、シリカゲル・カラムに残渣
を通過させた。数種の副生成物及びテトラブチルアンモ
ニウム塩をジクロロメタンとメタノールの混合物で溶解
した後、カラムをメタノールと水（1:2）で洗浄し、表
題の化合物のアリルエステルを回収した。｛TLC監視：
キーゼルゲル60メルク；i-PrOH-AcOH-H₂O 5:1:1;KMnO₄
アッセイ｝；高真空中で完全蒸発し、残渣をエタノール
とジクロロメタン（1:1）の混合物ですりつぶし、液状M
eOH-H₂Oからの抽出を完了した。溶媒を除去したの後、
この物質をテトラヒドロフランとジクロロメタン（1:1,
10ml）中に懸濁させ、攪拌しながら酢酸（0.15ml）及び
PPh₃/Pd(PPh₃)で１時間処理した（各々100mgを２回に分
けて30分間隔で添加した）。この反応混合物を濃縮し、
酢酸エチルと水とに分配させた。リクロプレップRP-18
逆相カラムに水溶液相を通過させ、まず水で、そして最
後にアセトニトリル−水で溶離し、適当な画分を採取し
て凍結乾燥すると表題の化合物40mgを得た。

IR:ν_max（KBr）3430,1770,1615,1570cm^-1；NMR(200MH
z,D₂O）：δp.p.m.:1.29（3H,d,J＝6.5Hz,CH ₃CH）,3.28
（3H,s,CH₃Ｎ^＋）,3.5-3.8 Ｈ−６）,4.26（1H,dq,J＝5.8及び6.5Hz,H-8）,4.95（2
H,ABq,J＝13.8Hz,CH₂Ｎ^＋）,5.75（1H,d,J＝1.5Hz,H-
5）； UV:λ_max(H₂O)nm（ε）255（3,660）及び319（5,34
9）．実施例５（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（３−オキソキヌクリジニオ）〕−メチルペネム
−３−カルボキシレート（27）３−キヌクリドン塩酸塩を、20％NaOH水溶液で処理し、
ジクロロメタンで抽出して遊離塩基に変換した。得られ
たシロップ（0.78g）を、ジクロロメタン（15ml）中に
アリル（5R,6S）−６−〔（1R）−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−ヒドロキシメチルペネム
−３−カルボキシレート（500mg）を溶解する冷却溶液
（−40℃）に加えた。無水トリフルオロメタンスルホン
酸を加え、５分後更に水を加えた。この混合液を攪拌
し、温度を室温まで上昇させた。有機層を0.1モルのHCl
で洗浄し、乾燥蒸発し、泡状物を与えた。ν_max（フィ
ルム）1800,1755,1720cm^-1。この物質を、テトラヒドロ
フラン（20ml）に溶解し、酢酸（1.2ml）及びフッ化テ
トラブチルアンモニウム三水和物（1.07g）と共に、室
温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲ
ル・カラムの上方から注入し、CH₂Cl₂,CH₂Cl₂-MeOH,MeO
H,MeOH-H₂O（1:2.5）を、この順序で用いて溶離した。
最後の画分を採取し蒸発した。残渣をCH₂Cl₂‐EtOH（1:
1;2×50ml）で抽出し、抽出物をMgSO₄上で乾燥後、
過、蒸発し、ろう状固形物（180mg）を与えた。ジクロ
ロメタン（5ml）及びテトラヒドロフラン（2.5ml）を加
えた後、酢酸（0.15ml），トリフェニルホスフィン（0.
05g）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（Ｏ）（0.05g）を加えると、白色の沈澱物が徐
々に形成された。30分後、室温で攪拌し、エチルエーテ
ル（5ml）を加え、遠心分離すると表題の化合物が粗生
成物として単離された。更に逆相クロマトグラフィー
（水を溶離剤とする）により精製することができ、それ
によつて70mgの純粋な生成物を得た。

IR:ν_max（KBr）1775,1745,1610,1570cm^-1； UV:λ_max(H₂O)318nm（ε＝4,205）．実施例６以上の実施例で述べた操作を行い、下記の化合物を同様
にして調製した。

（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（７−アセトキシ−6,7−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタ〔ｂ〕ピリジニオ）〕メチルペネム−３−カル
ボキシレート（２）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−シアノメチルピロリジニオ）〕−メチルペ
ネム−３−カルボキシレート（６）； NMR(200MHz,D₂O）：δp.p.m. 1.30（3H,d,J 5.80（1H,d,J＝1.6Hz,H₅）． UV（H₂O）：λ_max321nm（ε＝4,626）． TLC（キーゼルゲル60メルク）；溶離剤i-PrOH-H₂O-HOAc
5:1:1）： Rf0.19. （5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−シアノエチル）−ピロリジニオ〕｝
−メチルペネム−３−カルボキシレート（７）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−クロロエチル）−ピペリジニオ〕｝
−メチルペネム−３−カルボキシレート（16）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛４−〔４−（２−シアノエチル）−モルホリニオ〕｝
−メチルペネム−３−カルボキシレート（18）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔２−（２−メチルイソインドリニオ）〕−メチルペネ
ム−３−カルボキシレート（19）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−エチルピペリジニオ）〕−メチルペネム−
３−カルボキシレート（20）； IR（KBr）：ν_max1775,1610cm^-1 UV（H₂O）：λ_max213（ε＝5,067）,255（ε＝3,504）,
316nm（ε＝4,873）．（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−メチルピペラジニオ）〕−メチルペネム−
３−カルボキシレート（24）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
（１−キヌクリジニオ）−メチルペネム−３−カルボキ
シレート（26）； IR（KBr）：ν_max1775,1615,1570cm^-1 UV（H₂O）：λ_max253（ε＝3,587）,317nm（ε＝5,02
6）．（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
（１−トロピニオ）〕−メチルペネム−３−カルボキシ
レート（28）；（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−メチルピペリジニオ）〕−メチルペネム−
３−カルボキシレート（34）； IR（KBr）：ν_max1770,1610,1570cm^-1 UV（H₂O）：λ_max210（ε＝5,402）,253（ε＝3,43
1）． 318nm（ε＝4,927）．（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジニ
オ〕｝−メチルペメム−３−カルボキシレート（39）；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 519/06 (72)発明者コスタンチノ・デラ・ブルナイタリア国、（ミラノ）アール・エイチ・オー、ヴイア・トグリアチ 43 (72)発明者ギオバニ・フランセスチイタリア国、ミラノ、ヴイア・パオロ・ギオヴイオ 30 (56)参考文献特開昭54−88291（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−25110（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−136288（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−185591（ＪＰ，Ａ) 西独国特許公開3344317（ＤＥ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式I: 式中、Ｒはヒドロキシエチルを表わし： Q⁽⁺⁾は基を表わし、（ｉ）R₁は、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
モイル、アルコキシカルボニルもしくはハロゲンで置換
されていてもよいアルキルを表わし、；R₂およびR₃は、
窒素原子と一緒になって、次式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（ii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（iii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される縮合ピリジニウム基を表わす、で示される化合物およびそれらの塩。
【請求項２】R₁、R₂およびR₃が前記（ｉ）に記載の基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエ
チル〕−２−〔１−（１−メチルピロリジニオ）−メチ
ル〕ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔４−（４−メチル−モリホリニオ）−メチル〕ペネム
−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−シアノメチル−ピロリジニオ）−メチル〕
ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−シアノエチル）−ピロリジニオ〕−
メチル｝ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−クロロエチル）−ピペリジニオ〕−
メチル｝ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛４−〔４−（２−シアノエチル）−モルホリニオ〕−
メチル｝ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−エチルピペリジニオ）−メチル〕ペネム−
３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−メチルピペラジニオ）−メチル〕ペネム−
３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（１−メチルピペリジニオ）−メチル〕ペネム−
３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
｛１−〔１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジニ
オ〕−メチル｝ペネム−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔（１−トロピニオ）−メチル〕ペネム−３−カルボキ
シレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（３−オキソキヌクリジニオ）−メチル〕ペネム
−３−カルボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔（１−キヌクリジニオ）−メチル〕ペネム−３−カル
ボキシレート、（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ〔ｂ〕ピリ
ジニオ）−メチル〕ペネム−３−カルボキシレート及び（5R,6S）−６−〔（1R）−ヒドロキシエチル〕−２−
〔１−（７−アセトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ〔ｂ〕ピリジニオ）−メチルペネム−３−カルボ
キシレート、から選択される特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】次式I: 式中、Ｒはヒドロキシエチルを表わし； Q⁽⁺⁾は基を表わし、（ｉ）R₁は、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
モイル、アルコキシカルボニルもしくはハロゲンで置換
されていてもよいアルキルを表わし、；R₂およびR₃は、
窒素原子と一緒になって、次式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（ii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（iii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される縮合ピリジニウム基を表わすで示される化合物およびそれらの塩の製造方法であっ
て、次式（II）：（式中、R₁、R₂およびR₃は、上記に定義されたとおりで
ある）で示される化合物を、次式（III）：（式中、Ｒは上記に定義されたとおりであり、Ｚ′はカ
ルボキシ基の保護基であり、Ｌは試薬（II）による求核
的置換を受けやすい脱離基である）で示されるペネム中間体と反応させ、要すれば、化合物
（II）と化合物（III）との反応生成物中に存在する保
護基を除去し、さらに、要すれば、得られた化合物をそ
の塩に変え、必要ならば、異性体混合物を単一の異性体
に分離することを特徴とする製造方法。
【請求項５】適当な担体および／もしくは希釈剤ならび
に、活性成分として、次式I: 式中、Ｒはヒドロキシエチルを表わし； Q⁽⁺⁾は基を表わし、（ｉ）R₁は、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
モイル、アルコキシカルボニルもしくはハロゲンで置換
されていてもよいアルキルを表わし、；R₂およびR₃は、
窒素原子と一緒になって、次式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（ii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される複素環アンモニウム基の一つを表わすか、（iii）R₁、R₂およびR₃は、窒素原子と一緒になって、次
式で示される縮合ピリジニウム基を表わす、で示される化合物またはそれらの塩を含む抗菌剤。