JPH0761998B2 - ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物 - Google Patents

ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物

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JPH0761998B2
JPH0761998B2 JP3512417A JP51241791A JPH0761998B2 JP H0761998 B2 JPH0761998 B2 JP H0761998B2 JP 3512417 A JP3512417 A JP 3512417A JP 51241791 A JP51241791 A JP 51241791A JP H0761998 B2 JPH0761998 B2 JP H0761998B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ビス−ベンゾまたはベンゾピリドピペリジ
ン、ピペリジリテンおよびピペラジン化合物、およびこ
れらの化合物を用いた医薬組成物と使用法に関する。
米国特許第3,326,924号、第3,717,647号および第4,282,
233号、欧州公開公報第0042544号、およびビラニ（Vill
ani）らのJournal of Medicinal Chemistry15巻７の750
−754頁（1972）およびArzn.Forsh36巻1311−1314頁（1
986）には、抗ヒスタミン化合物として11−（４−ピペ
リジリデン）−Ｈ−ベンゾ［5,6）シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンが記載されている。米国特許第4,355,036
号には、Ｎ−置換ピペリジリデン化合物が開示されてい
る。
国際公開WO89/10369号には、次式で表される化合物が開
示されている。
上式において、ａ、ｂ、ｃ、ｄのうち１つは窒素または
−NR11−であり、ここにおいてR11はO-、−CH3または−
（CH2）pCO2H（ｐは１から３である）であり、ａ、ｂ、
ｃ、ｄの残りはR1またはR2で置換されていてもよいCHで
ある。
R1またはR2は同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ独立にハロゲン、−CF3、−OR10、−Ｃ（Ｏ）R10、
−Ｓ（Ｏ）eR12（ｅは０、１または２である）、−Ｎ
（R10）２、−NO2、−SH、−CN,−OC（Ｏ）R10、−CO2R
10、−OCO2R12、−NR10C（Ｏ）R10、アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルであり、前記アルキルまたはアル
ケニルはハロゲン、−OR10または−CO2R10で置換されて
いてもよく、またはR1およびR2は一緒になってピリジン
環に融合するベンゼン環を形成してもよい。
R10はＨ、アルキルまたはアリールである。
R12はアルキルまたはアリールである。
R3およびR4は同一または異なっていてもよく、それぞれ
独立にＨ、R1かR2のいずれかである。また、R3およびR4
は一緒になって置換または無置換のC5からC7の融合ベン
ゼン環を形成してもよい。
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立にH,−CF3、−CO2R
10、−Ｃ（Ｏ）R10、アルキルまたはアリールであり、
前記アルキルまたはアリールはOR10、−SR10、−Ｎ（R
10）２、−NO2,−Ｃ（Ｏ）R10、−OC（Ｏ）R12、−CO2R
10および−OPO3（R10）２で置換されていてもよい。ま
た、R5、R6、R7およびR8の１つ以下に定義するＲと一緒
になって、低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3また
はアリールで置換されていてもよい−（CH2）ｒ（ｒは
１から４である）を形成してもよい。また、R5はR6と一
緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、および／またはR7
はR8と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよい。
Ｔは炭素原子または窒素原子であり、Ｔに結合する点線
はＴが炭素原子の場合にその結合が二重結合であっても
よいことを示している。
ｍおよびｎは０、１、２または３であり、ｍとｎの和は
０から３である。
ｍとｎの和が１である場合は、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｅ−（ｅは０、１または２である）、−NR10−、−Ｃ
（Ｏ）NR10−、−NR10C（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）NR10−、N
R10C（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）２−または−O2C−（ここでR
10は上記定義のとおりである）である。
ｍとｎの和が２である場合は、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｅ（ここでｅは０、１または２である）または−NR10−
である。
ｍとｎの和が０である場合は、Ｘはｍとｎの和が１とな
る置換基か直接結合、シクロプロピレンまたはプロペン
チレンとなりうる。
ｍとｎの和が３である場合は、Ｘは直接結合である。
Raはそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ独立にH,低級アルキルまたはフェニルである。
ＺはＯ、＝ＳまたはNR13（ここでR13は上で定義したR10
または−CNである）であり、以下の条件に従う。
（ａ）ＺがＯであるとき、Ｒは上で定義したR5、R6、R7
またはR8と一緒になってもよいし、ＲはH,アルキル、ア
リール、−SR12、−Ｎ（R10）２、シクロアルキル、ア
ルケニル、アルキニルまたは−Ｄであってもよい。ここ
で−Ｄはヘテロシクロアルキル、 を表す。ここで、R3およびR4は上で定義したとおりであ
る。ＷはＯであり、ＳはNR10であり、ＹはＮまたはNR11
である。前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、
アルキニルは、ハロゲン、−CON（R10）２、アリール、
−CO2R10、−OR14、−SR14、−Ｎ（R10）２、−Ｎ
（R10）CO2R10、−COR14、−NO2または−Ｄからなる群
より選択される１から３の原子団で置換されていてもよ
い。ここで、−ＤおよびR10は上で定義したとおりであ
る。ここで、ｒは１から４であり、ｑは０から４であ
る。前記アルケニルおよびアルキニルＲ基は、それぞれ
二重結合または三重結合中の炭素原子上にそれぞれ−O
H、−SHまたは−Ｎ（R10）２が存在しない。
（ｂ）Ｚが＝Ｓであるときは、Ｒは上記Ｒに加えてアリ
ールオキシまたはアルコキシであってもよい。
（ｃ）Ｚが＝NR13であるときは、ＲはH,アルキル、アリ
ール、Ｎ（R10）２、シクロアルキル、アルケニルまた
はアルキニルである。
WO89/10369号には、概して次の構造を有する化合物が開
示されている。
上式において、ＺはＯとなりうるものであり、Ｒは以下
の構造をとりうる。
上式において、ＹはNR11であり、R11は−O-となりう
る。しかし、この構造について具体例を開示されていな
い。
ピウィンスキ（Piwinski）らの1989年５月２日に特許さ
れた米国特許第4,826,853号は、1988年５月５日に公開
されたWO88/03138の優先権書類である。WO88/03138に
は、以下の構造を有する化合物、その薬学的に許容され
る塩またはその溶媒和物が開示されている。
上式において、ａ、ｂ、ｃ、ｄのうちの１つはＮまたは
NR9であり、ここでR9はＯ、CH3または−（CH2）nCO2H
（ｎは１から３である）である。ａ、ｂ、ｃ、ｄの残り
はCHでありR1またはR2で置換されていてもよい。
R1およびR2は同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ独立にハロゲン、−CF3、−OR10、−COR10、−S
R10、−Ｎ（R10）２、−NO2、−OC（Ｏ）R10、−CO
2R10、−OCO2R11、アルキニル、アルケニルまたはアル
キルであり、前記アルキルまたはアルケニルはハロゲ
ン、−OR10または−CO2R10で置換されていてもよい。
R3およびR4は同一であっても異なっていてもよく、それ
ぞれ独立にH,R1またはR2であり、またはR3およびR4は一
緒になって飽和または不飽和のC5からC7の融合環であ
る。
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立にH,−CF3、アルキ
ルまたはアリールであり、前記アルキルまたはアリール
は−OR10、−SR10、−Ｎ（R10）２、−NO2、−COR10、
−OCOR10、−OCO2R11、−CO2R10、−OPO3R10であり、ま
たはR5、R6、R7およびR8は以下に定義するＲと一緒にな
って低級アルキル、低級アルコキシ、−CF3またはアリ
ールで置換されていてもよい−（CH2）ｒ（ここではｒ
は１から４である）である。
R10はH,アルキルまたはアリールである。
R11はアルキルまたはアリールである。
ＸはＮまたはＣである。そのＣは11位の炭素原子への二
重結合を有していてもよい。
５位の炭素原子と６位の炭素原子との間に存在する点線
は二重結合であってもよいことを示している。二重結合
が存在するとき、ＡおよびＢはそれぞれに独立にH,−R
10、−OR11または−OC（Ｏ）R10である。５位の炭素原
子と６位の炭素原子との間に二重結合が存在しないとき
はＡおよびＢはそれぞれ独立にH2、−（OR10）２、アル
キルおよびＨ、（アルキル）２、−Ｈおよび−OC（Ｏ）
R10、Ｈおよび−OR10、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝NOR
10または−Ｏ−（CH2）ｐ−Ｏ−（ここでｐは２、３ま
たは４であり、R10は上記定義の通りである）である。
ＺはO,SまたはH2であり、以下の条件に従う。
（ａ）ＺがＯであるとき、Ｒは上で定義したR5、R6、R7
またはR8と一緒になってもよいし、ＲはＨ、アルキル、
アリール、−SR11、−Ｎ（R10）２、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニルまたは−Ｄであってもよい。こ
こで−Ｄはヘテロシクロアルキル、 を表す。ここで、R3およびR4は上で定義したとおりであ
る。ＷはＯ、ＳまたはNR10であり、ここでR10は上記定
義のとおりである。
前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ルは、ハロゲン、−CON（R10）２、アリール、−CO
2R10、−OR12、SR12、−Ｎ（R10）２、−Ｎ（R10）CO2R
10、−COR12、−NO2または−Ｄからなる群より選択され
る１から３の原子団で置換されていてもよい。ここで、
−ＤおよびR10は上で定義したとおりであり、R12は
R10、−（CH2）mOR10または−（CH2）qCO2R10である。
ここで、R10は上記定義のとおりであり、ｍは１から４
であり、ｑは０から４である。
前記アルケニルおよびアルキニルＲ基は、それぞれ二重
結合または三重結合中の炭素原子上にそれぞれ−OH、−
SHまたは−Ｎ（R10）２が存在しない。
（ｂ）ＺがＳであるときは、Ｒは上記Ｒに加えてアリー
ルオキシまたはアルコキシであってもよい。
（ｃ）ＺがH2であるときは、Ｒは−COOR10、−Ｅ−COOR
10または−Ｅ−OR12であり、ここでＥは−OR10、−S
R10、−Ｎ（R10）２または−Ｄで置換されていてもよい
アルカンジルである。ここで、Ｄ、R10およびR12は上記
定義のとおりである。これらの化合物は、アレルギー反
応や炎症の治療に有用であることが記載されている。
WO88/03138に開示されてる化合物について本発明者らが
研究をすすすめているうちに、ピペリジル、ピペリジニ
デニルまたはピペラジニルの窒素原子に結合したカルボ
ニルが存在する化合物（Ｚ＝Ｏ）が、CH2が結合した化
合物（Ｚ＝H2）よりも血小板活性因子（PAF）のアンタ
ゴニストとしての活性が極めて大きいことが見いだされ
た。
1989年５月１日付米国特許出願第345,604号に基づく優
先権主張出願である1990年４月30日付PCT/US90/02251に
ついて、1990年11月15に公開されたWO90/13548にはWO88
/03138に開示される化合物と構造が類似した化合物が開
示されている。両者の差異は、Ｒが次の（ｉ）、（i
i）、（iii）または（iv）で表されるＮ−オキシド複素
環式環を有する点にある。
上式において、R9、R10およびR11は様々な原子団のうち
Ｈであることができる。
同時係属中の1990年12月10日付米国特許出願第625,261
号は、WO90/13548に関係がある。
次の公報には、この分子の３つの環状構造部分のブリッ
ジヘッドに酸素原子または硫黄原子を有する化合物を開
示している。
（１）サンドズパテント（Sandoz Patent）社の名義で
公開されたカナダ出願第780,443号 （２）サンドズパテント社の名義で1964年４月５日付で
公開された同17764号 （３）サンドズAGの1982年３月10日付けで公開された欧
州特許出願81816337.7号 （４）サンドズSAの1964年４月21日付けで公開されたベ
ルギー出願第638,971号 （５）サンドズSAの1964年８月20日付けで公開されたベ
ルギー出願第644,121号 （６）ハスパッッチャー（Hasspacher）に1986年９月２
日付けで特許された米国特許第4,609,664号 （７）カーター（Carter）に1976年６月29日付けで特許
された米国特許第3,966,944号 （８）ヴァラニに1974年４月９日付けで特許された米国
特許第3,803,153号 （９）ドラッカー（Drukker）に1974年４月９日付けで
特許された米国特許第3,803,154号 （10）エチンセン（Ettinsen）らに1967年６月13日付け
で特許された米国特許第3,325,501号 しかし、これらの公報（１）から（10）のいずれにも、
下記の本発明化合物のピペリジリデン窒素に対する置換
形式と同様のものは開示されていない。
特許昭和63−303461号（1988年11月30日）および特願平
１−64059号（1989年３月16日）に基づく優先権を主張
した、1990年６月６日付け欧州特許出願公開第0371805
号には低血圧症に有用な化合物として下記の構造を有す
る化合物が開示されている。
上式において、R1、R2、R3、R4は、同一であっても異な
っていてもよく、それぞれ独立に水素原子または他の原
子団である。
Ｘは、炭素数６から30のアラルキルまたはアリール含有
原子団であるか、炭素数４から30のアルキルである。こ
れらの原子団は置換基を有していてもよく、ヘテロ原子
またはヘテロ原子を有する有機原子団で置換されていて
もよい。前記アルキル基は不飽和結合を有していてもよ
い。
Ｙは、ヘテロ原子またはヘテロ原子か不飽和結合を有し
ていてもよい置換アルキレン鎖である。
Ａは置換縮合芳香環またはヘテロ環状環である。
欧州特許公開第0371805号には、存在するならば芳香環
ＸまたはＡは種々の原子団のうち（３頁35から40行あた
り参照）ベンゼン、ピリジン、ピリダジンまたはピラジ
ンであることが開示されている。
欧州特許公開第0371805号に開示されている特定の化合
物のなかには、下記の化合物が包含される。
（１）４−（5H−シベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（２−ピコリル）ピペリジン （２）４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（３−ピコリル）ピペリジン （３）４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−（４−ピコリル）ピペリジン （34頁36から38行あたり参照）。これらの化合物の構造
は以下に記載されるものであると考えられる。
本発明の要約 本発明者らは、予期せぬことに、ピペリジル、ピペリジ
リデニルまたはピペラジニルの窒素原子に（CHR10）ｊ
が結合しており、（CHR10）ｊにピリジンＮ−オキシド
が結合している化合物が、PAFアンタゴニストとして驚
くほど高い活性を有することを見いだした。また、これ
らの化合物は、還元ピリジン体（ＬがＮである化合物）
とともに、ピペリジル、ピペリジリデニルまたはピペラ
ジニルの窒素原子にカルボニル基が結合している対応化
合物よりも、アンチヒスタミンとして一般に強力な活性
を有する。とくに、本発明者らは、次の式Ｉで表される
構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩または
溶媒和物にこのような特性があることを見いだした。
上式において、Ｚは−（Ｃ（Ra）２）ｍ−Ｙ−（Ｃ
（Ra）２）ｎ−または である。
ＬはＮまたはN+O-である。
ＸはCH、ＮまたはNR12（ここでR12は−O-または−CH3を
表す）である。R12がCH3であるときは窒素原子上に正電
荷が存在し薬学的に許容される負帯電体が存在すること
は当業者に明白である。また、適切な負帯電体は当業者
に周知であり、例えばハロゲン（例えばBr-、I-、Cl-、
F-）、NaSO4 -、KSO4 -、アルキル−SO3 -,アリール−S
O3 -、アルキル−COO-、アリール−COO-などを挙げるこ
とができる。
R1、R2、R3およびR4は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ独立にＨ、ハロゲン、−CF3、−OR11、−Ｃ（＝
Ｏ）R11、−SR11、−Ｓ（Ｏ）eR13（ここにおいてｅは
１または２を表す）、−Ｎ（R11）２、−NO2、−OC（＝
Ｏ）R11、−CO2R11、CN、−OCO2R13、−NR11C（＝Ｏ）R
11、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル
であり、前記アルキルは−OR11、−SR11、−Ｎ（R11）
２または−CO2R11で置換されていてもよく、また前記ア
ルケニル基はハロゲン、−OR13または−CO2R11で置換さ
れていてもよい。さらに、R1およびR2は一緒になって環
ｔに融合するベンゼン環を形成し、および／またはR3お
よびR4は一緒になって環ｓに融合するベンゼン環を形成
してもよい。
R5およびR6はそれぞれ独立にＨまたは−OR11、−SR11ま
たは−Ｎ（R11）２で置換されていてもよいアルキルで
ある。
さらに、R5はR6と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであって
もよい。
R7、R8およびR9はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−C
F3、−OR11、−Ｃ（Ｏ）R11、−SR11、−Ｓ（Ｏ）eR13
（ここにおいてｅは１または２を表す）、−Ｎ（R11）
２、−NO2、−CO2R11、CN、−OCO2R13、−OCOR11、アル
キル、アリール、アルケニルまたはアルキニルであり、
前記アルキルは−OR11、−SR11、−Ｎ（R11）２または
−CO2R11で置換されていてもよく、また前記アルケニル
基はハロゲン、−OR13または−CO2R11で置換されていて
もよい。
ｍおよびｎは、ｍとｎの和が０、１または３になるよう
な整数０、１または３である。
ｍとｎの和が０である場合には、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ
（Ｏ）ｅ−（ここにおいてｅは０、１または２を表
す）、NR11−または直接結合である。
ｍとｎの和が１である場合は、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｅ−（ここにおいてｅは０、１または２を表す）または
−NR11−である。
ｍとｎの和が３である場合は、Ｙは直接結合である。
R10はＨまたはアルキルである。
それぞれのR11は独立にＨ、アルキルまたはアリールで
ある。
それぞれのR13は独立にアルキルまたはアリールであ
る。
それぞれのR14は独立にＨまたはアルキルである。
それぞれのRaは独立にＨまたは低級アルキルである。
ｊは１、２または３である。
ＴはCH、ＣまたはＨであり、Ｔに結合する点線はＴがＣ
の場合は二重結合であり、ＴがCHまたはＮの場合は存在
しない。
Ｚが であるとき、５位の炭素原子と６位の炭素原子を結ぶ点
線が二重結合であってもよく、二重結合が存在する場合
はＡおよびＢはそれぞれ独立に−R11、−OR13、ハロゲ
ンまたは−OC（Ｏ）R11であり、５位の炭素原子と６位
の炭素原子の間に二重結合が存在しない場合は、Ａおよ
びＢはそれぞれ独立にH2、−（OR13）２、（アルキルと
Ｈ）、（アルキル）２、（−Ｈおよび−OC（Ｏ）
R11）、（Ｈおよび−OR11）、＝ＯまたはNOR14である。
ただし、Ｚが でありＸがCHでありＴがＣであってＴに結合する点線が
二重結合である場合はＬはN+O-である。
式Ｉの化合物のうち好ましいのは、R1、R2、R3およびR4
がそれぞれ独立にＨ、アルキル、ハロゲン、−Ｎ
（R11）２および−OR11からなる群より選択され、R5お
よびR6がそれぞれ独立にＨまたは低級アルキルであり、
R7およびR8がそれぞれＨであり、R9がＨ、ハロゲン、−
CF3、−OR11、−SR11、−Ｎ（R11）２および低級アルキ
ルからなる群より選択され（中でもR9がＨであるのが最
も好ましい）、ＴがＮまたはＣであり、ＬがＮ−オキシ
ド（すなわちN+O-）であり（中でもＬが化合物の残りの
部分が環ｗに結合している位置からみてパラ位にある化
合物が好ましい）、ｊが１であり、R10がＨであり、R11
がＨまたは低級アルキルである化合物が好ましい。
本発明の他の好ましい具体例は、式Ｉの中のＺが である化合物、すなわち式I aで表される化合物、その
薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
ここにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、
R10、Ｘ、Ａ、Ｂ、ＴおよびＬは式Ｉにおける上記定義
のとおりである。
式I aで表される化合物のうち好ましいのは、５位の炭
素原子と６位の炭素原子の間に二重結合が存在せず、
（ａ）ＡおよびＢがともにH2であるか、（ｂ）ＡかＢの
一方が同一炭素原子に結合する（ＨおよびOH）または＝
Ｏであり他方がH2である化合物である。R5およびR6はそ
れぞれ独立にＨまたは低級アルキルであり、R1、R2、
R3、R4はそれぞれ独立にＨ、アルキル、ハロゲ、Ｎ（R
11）２またはOR11であり、R7およびR8はともにＨであ
り、R9はＨ、ハロゲン、−CF3、−OR11、SR11−Ｎ
（R11）２または低級アルキルであるが最も好ましいの
はＨであり、ＴはＮまたはＣであり、Ｌは化合物の残り
の部分がピリジン環に結合している位置からパラ位にあ
り、ｊは１でR10はＨである化合物である。
式I aで表される化合物のうち好ましいのは、下記の式I
bで表される化合物、その薬学的に許容される塩または
溶媒和物である。
上式において、点線は二重結合であってもよいことを示
す。
Ｘは、CH、ＮまたはN+O-である。
R7およびR8はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−CF3、−O
R11、−SR11、−Ｎ（R11）２、アルキル、アリール、ア
ルケニルまたはアルキニルである。
ただし、ＸがCHのとき、Ｔに結合する点線が二重結合に
なりうるようにＴはＣであり、ＬはN+O-である。
式I b中の他の置換基はすべて、式Ｉで定義したとおり
である。
式I b中の化合物のうち好ましいのは、５位の炭素原子
と６位の炭素原子の間に二重結合が存在せず、R1および
R2がそれぞれ独立にＨ、アルキルまたはハロゲンであ
り、R3およびR4がそれぞれ独立にＨまたはハロゲンであ
る。最も好ましいのは、R3が上式中の８位の炭素原子に
結合したＨ、Cl、BrまたはＦであり、R4が９位の炭素原
子に結合したＨである化合物である。
式I bの化合物のうち代表的なものは、以下に示すとお
りである。
本発明の他の好ましい具体例は、式ＩのＺが−（Ｃ
（Ra）２）ｍ−Ｙ−（Ｃ（Ra）２）ｎ−である次ぎの式
Ijで表される化合物、その薬学的に受容される塩または
溶媒和物である。
上式の中にある置換基の定義は式Ｉにおいてした定義の
とおりである。
式Ijで表される化合物のうち好ましいものは、R1、R2、
R3、R4がそれぞれ独立にＨ、アルキル、ハロゲン、Ｎ
（R11）２またはOR11であり、R5およびR6がそれぞれ独
立にＨまたは低級アルキルであり、R7およびR8がともに
Ｈであり、R9がＨ、ハロゲン、−CF3、−OR11、−S
R11、−Ｎ（R11）２または低級アルキル（最も好ましい
のはＨ）であり、ＴがＮまたはＣであり、ＴがＣのとき
Ｔに結合する点線が二重結合であり、Ｌが化合物の残り
の部分がピリジン環に結合している位置からパラ位に結
合しており、ｊが１であり、R10がＨであり、R11がＨま
たは低級アルキルである化合物である。
式Ijの化合物の中で好ましいものは、次の式Ikで表され
る化合物、その薬学的に許容される塩および溶媒和物で
ある。
上式において、ＸはCH、ＮまたはN+O-である。
R7およびR8はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−CF3、−O
R11、−SR11、−Ｎ（R11）２、アルキル、アリール、ア
ルケニルまたはアルキニルである。
Ｚは−Ｃ（Ra）２−Ｙ−、−Ｙ−Ｃ（Ra）２−、−Ｙ
−、−CH2CH2CH2−または直接結合であり、ここでＹは
−Ｏ−、−Ｓ−または−NR10である。
式Ikの他の置換基はすべて式Ｉにおいて定義したとおり
である。
式Ikの化合物のうち好ましいのは、ＬがN+O-であり、R-
およびR2がそれぞれ独立にＨ、アルキルまたはハロゲン
であり、R3およびR4はそれぞれ独立にＨまたはハロゲン
であり、R7およびR8はＨであり、Ｚは−CH2−Ｙ、−Ｙ
−CH2−、−.Y−、−CH2CH2CH2−または直接結合であ
り、ここにおいてＹは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｔは
ＣまたはＮであり、ＴがＣの場合はＴに結合する点線は
二重結合である化合物である。
式Ikで表される代表的な化合物として以下の化合物を挙
げることができる。
本発明は、また、式Ｉで表される本発明化合物を薬学的
に許容される担体とともに含有する医薬組成物をも含
む。
さらに、本発明は、式Ｉで表される本発明の化合物を効
果量哺乳類に投与することによる、哺乳類のアレルギー
反応または炎症を治療する方法をも含む。
発明の詳細な説明 本発明はある種の化合物は種々な異性体として（例えば
鏡像異性体及びジアステレオマー）並びに種々な配座形
として存在しうる。本発明はラセミ混合物を含めて、純
粋形及び混合物の両方としてこのような異性体の全てを
考慮する。エノール形も含まれる。例えば、ヒドロキシ
置換ピリジニル基もそれらのケト形に存在することがで
きる： 本発明の式Ｉ化合物は非溶媒和形並びに、水和形、例え
ば非水和形を含めた溶媒和形で存在することができる。
一般に、例えば水、エタノール等のような薬剤学的に受
容される溶媒による溶媒和形は、本発明の目的のため
に、非溶媒和形と等価である。
上述したように、式Ｉのピリジン及びベンゼン環構造は
１個以上の置換基R1、R2、R3及びR4を含み、Ｌ（Ｗ環）
を含むピリジン環は１個以上の置換基R7、R8及びR8を含
みうる。環に２個以上の置換基が存在する化合物では、
置換基は同一でも又は異なるものでもよい。従って、こ
のような置換基の組合せを有する化合物は本発明の範囲
内である。又、置換基R1、R2、R3、R4、R7、R8及びR9か
ら環内に引かれたラインは、このような基が利用可能な
いずれの位置にも付着可能であることを示唆する。例え
ば、R1とR2基はｆ、ｇ、ｈ又はｉ位置に付着可能であ
り、R3とR4基はａ、ｂ、ｃ又はｄ位置に付着可能であ
る。
R5とR6はピペリジル、ピペリジリデニル又はピペラジニ
ル環に結合する。このようなものとして、これらは同一
でも又は異なるものでもよい。変数R5とR6はＨを表す他
に、前記環の同一又は異なる炭素原子に結合した変数を
表しうる。例えば、R5とR6とが結合して＝Ｏ又は＝Ｓを
表す場合には、これらは同じ炭素原子に付着する。
Ｎオキシドはここでは用語NO、Ｎ→Ｏ及びN+O-を用いて
説明される。全てはここで用いる場合に同等と見なされ
る。
環系に引かれたラインは指示された結合が置換可能な環
炭素原子のいずれにも付着可能であることを示唆する。
本発明のある一定の化合物は、例えばカルボキシル又は
フェノール系ヒドロキシル基を有する化合物のように、
性質が酸性である。これらの化合物は薬剤学的に受容さ
れる塩を形成する。このような塩の例はナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩及び
銀塩を含む。例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒド
ロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のよう
な薬剤学的に受容されるアミンによって形成される塩も
考えられる。
本発明のある一定の塩基性化合物も薬剤学的に受容され
る塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素
原子は強酸によって塩を形成するが、例えばアミノ基の
ような塩基性置換基を有する化合物はより弱酸によって
も塩を形成する。塩形成に適した酸の例は塩酸、硫酸、
リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、及び当業者に周知の他
の無機酸とカルボン酸である。遊離塩基形を通常の方法
で塩を製造するために充分な量の所望の酸と接触させる
ことによって、塩は製造される。遊離塩基形は例えば希
薄な水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア及び
炭酸水素ナトリウム水溶液のような、適当な希薄な塩基
水溶液によって塩を処理することによって再生されるこ
とができる。遊離塩基形はそれらの各塩形とは、例えば
極性溶剤中の溶解度のような、ある種の物理的性質にお
いて多少異なるが、酸塩と塩基塩とは他の点では、本発
明の目的のために、それらの各遊離塩基形に等価であ
る。
このような酸塩及び塩基塩の全ては本発明の範囲内では
薬剤学的に受容される塩であると意図され、酸塩及び塩
基塩の全ては本発明の目的のために対応する化合物の遊
離形に等価であると見なされる。
ここで用いる場合に、下記用語は他に指示しない限り以
下で定義するように用いられる： アルキル（アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキル
アミノのアルキル部分を含む）は、炭素直鎖及び炭素分
枝鎖を表し、１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜６個
の炭素原子を含む； シクロアルキルは、炭素原子３〜20個、好ましくは炭素
原子３〜７個の分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭素環式環を
表す； アルケニルは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を
含み、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素
原子を含む炭素直鎖又は炭素分枝鎖を表す。
アルキニルは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を
包み、２〜12個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素
原子を含む炭素直鎖又は炭素分枝鎖を表す。
アリールは、６〜14個の炭素原子を含み、少なくとも１
個のフェニル又はフェニレン環を有する炭素環式基（好
ましくはフェニル又は置換フェニル）を表し、炭素環式
環の全ての利用可能で、置換可能な炭素原子は可能な付
着点として意図され、前記炭素環式基はハロ、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、シ
クロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、
−SH、−Ｓ（Ｏ）eR13（式中、ｅは１又は２であり、R
13はアルキル又はアリールである）、−CF3、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR13又は−NO
2の１種類以上によって任意に置換される； 低級アルキルは炭素直鎖と炭素分枝鎖とを表し、１〜６
個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む； 置換フェニルは、その１〜３個の水素原子がハロ、アル
キル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、シアノ、
シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキ
シ、−SH、−Ｓ（Ｏ）eR13（式中、ｅは１又は２であ
り、R13はアルキル又はアリールである）、−CF3、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−COOR13又は
−NO2から独立的に選択された同一又は異なる置換基に
よって置換されるフェニル基を表す；及び ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
本発明の化合物の製造 下記プロセスを用いて、式Ｉ化合物を製造する。
IIIは下記構造を表す 式Ｉ化合物は上記式IIの非置換ピペリジンのアルキル化
によって最も良く製造することができる。式IIIの適当
に置換したピリジル試薬（式中、Ｊは例えばハロ、メシ
ル又はトシルのような脱離基である）によるIIの処理が
式Ｉ化合物を形成する。この反応は通常、例えばテトラ
ヒドロフラン又は塩化メチレンのような不活性溶剤中、
適当な温度において、通常は還流温度において実施され
るが、０℃〜80℃の範囲内の温度を用いることができ
る。例えばトリエチルアミン又はピリジンのような適当
な塩基が一般に用いられる。或る反応では、例えば化合
物がそれ自身の塩基として作用することができる場合に
は、塩基は不必要である。ピリジル試薬IIIは対応する
アルコールから周知の方法（例えば、Ｊ＝OSO2CH3には
トリエチルアミン中塩化メシル、Ｊ＝Brにはトリフェニ
ルホスフィン／四臭化炭素、及びＪ＝Clには塩化チオニ
ル）を用いて製造することができる。
或いは、式Ｉ化合物の多くは、下記で説明するように、
適当に置換したピリジンカルボキサアルデヒドIVによる
非置換ピリジンIIの還元的アミノ化によって製造するこ
とができる。
この反応は典型的に例えばメタノールもしくはエタノー
ルのような極性溶媒中で、任意に例えば３Åモレキュラ
ーシーブスのような脱水剤の存在下で実施される。中間
体のSchiff塩基を還元するために、例えばNaCNBH3又はH
2/Pd−Ｃのような還元剤が必要である。反応のための温
度は典型的に約０℃〜約100℃に維持されるが、この温
度は使用溶剤と使用ピリジンカルボキサアルデヒドIVと
に基づいて当業者によって容易に決定される。
式Ｉ化合物の幾つかは、以下で説明するように、式Ｖの
対応アミドの還元によって製造される。
従って、アミドＶを水素化アルミニウムリチウム又は同
様な還元剤によって処理するならば、カルボニル官能基
が還元されて、式Ｉ化合物を形成したと思われる。この
反応は典型的に不活性溶剤中で約０℃から還流温度まで
の温度範囲において実施される。通常、例えばテトラヒ
ドロフラン又はエチルエーテルのようなエーテル系（et
heral）溶剤が用いられる。この方法は、還元剤が例え
ばエステル及びケトンのような他の官能基の還元に影響
を与えない場合に限定される。置換アミドＶは、以下に
説明するように、塩基の存在下での式VI化合物によるII
のアシル化によって得ることができる。
式中、Ｊは脱離基である。化合物VIがハロゲン化アシル
（すなわち、Ｊ＝ハロ）又はアシル無水物［すなわち、
Ｊ＝Ｏ（CO）Ｒ′（式中、Ｒ′は例えば アルキルもしくはアリールでありうる）］である場合に
は、対応アミドＶは通常、室温におけるアミンIIによる
VIの簡単な処理によって形成される。この反応は通常、
例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はトルエン
のような不活性溶剤中で例えばトリエチルアミンのよう
な塩基の存在下において実施される。或いは、Ｊ＝ヒド
ロキシである場合には、式Ｖ化合物の形成にカップリン
グ試薬が必要である。カップリング試薬の例には、１−
（３−ジメチルアミノピロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（DEC）、N,N−ジジクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）及びN,N′−カルボニル−ジイミダゾール
（CDI）を含む。
本発明の対応Ｎ−オキシド（例えば、式ＩのＸがN+O-で
ある場合）は対応する非酸化化合物（但しＴは炭素）を
不活性溶剤中で適当な酸化剤によって処理することによ
って製造することができる。適当な酸化剤は塩化メチレ
ン中の３−クロロペルオキシ安息香酸又は酢酸中の過酢
酸である。この反応は通常、副生成物の形成を最小にす
るために低温（例えば、約−10℃）において実施される
が、時には約０℃〜還流温度の範囲内の温度が用いられ
る。Ｔ＝Ｎである場合には、酸化の前に窒素をその塩と
して又は他の錯体（例えばBF3による錯体）として保護
しなければならない。
式II化合物は対応するカルバメートVIIから、以下で説
明するように、酸（HCl/H2O/還流）又は塩基（KOH/H2O/
還流）加水分解のいずれかによってカルバモイル部分
（CO2R″、式中Ｒ″はアルキル基又はアリール基であ
る）を除去することによって製造される： 或いは、式II化合物を製造するために、当業者によって
測定されるような、Ｒ″の性質に依存して、式VII化合
物を有機金属試薬（例えば、CH3Li、Ｒ″が例えばエチ
ルのようなアルキル基である場合）又は還元剤（例え
ば、酸中のZn、Ｒ″が2,2,2−トリクロロエチルである
場合）によって処理する。
化合物VIIは、以下に式VIIIとして示すＮ−アルキル
（好ましくはＮ−メチル）化合物から、米国特許第4,28
2,233号及び米国特許第4,335,036号に開示された方法に
よって製造される。
例えば、式VIII化合物を対応アルキルクロロホルメート
と、例えばトルエンのような不活性溶剤中で適当な温度
（例えば約50℃〜約100℃）において反応させて、式VII
化合物を形成することができる。
式VIII化合物を化合物IIに転化させる他の方法も存在す
ることは当業者に明らかであろう。例えば、von Braun
反応条件によるBrCNを用いた式VIII化合物の処理は、以
下で説明するように、式IXのニトリルを生ずる。その後
の、水性塩基性又は酸性条件下でのニトリルIXの加水分
解は式II化合物を生ずる。ピペリジン又はピペラジン環
に置換が存在する場合に、この方法が好ましい。
Ｚが下記構造を表す場合の式II及びIII化合物の製造： （Ａ）Ｘが窒素を表す式VIII（すなわちVIII a）化合物 式VIII a: で示される化合物の合成は既述されている。これらは米
国特許第3,326,924号、米国特許第3,409,621号、米国特
許第3,419,565号、米国特許第4,804,666号、米国特許第
4,826,853号、国際特許第88/03138号及び国際特許第90/
13548号に一般に開示された幾つかの方法の一つによっ
て製造される。例えば、国際特許第88/03138号は５〜６
橋頭位置において飽和結合又は不飽和結合を有し、三環
式環系の標識11位置に二重結合又は単結合を有し、三環
式環系の11位置に付着したピペラジン基を有し、橋頭炭
素原子５及び／又は６に置換基を有し、本発明の化合物
の三環式部分に種々のR1、R2、R3及び／又はR4置換基を
有する出発物質の製造方法を開示する。国際特許第90/1
3548号は三環式環のＮ原子をＮ−酸化された及び／又は
三環式環系のピリジン環にR1及び／又はR2置換基を有す
る出発物質の製造方法を開示する。図式ＩはＸが窒素で
あるVIII a型化合物の製造に用いる方法を例示する。
（Ｂ）ＸとＴが窒素を表す式II（すなわちII a）化合物 一般に、式II化合物は上述したように製造することがで
きる。しかし、式II a（注釈:T＝Ｎ）： で示される化合物の合成は好ましくは当該技術分野にお
いて公知の種々な方法によって製造されるーー例えば、
米国特許第3,409,621号及び国際特許第88/03138号を参
照のこと。図式IIはＸとＴが窒素を表すII a型化合物の
製造に用いられる方法を例示する。
（Ｃ）Ｘが炭素を表す式II及びVIII（すなわちII b及び
VIII b）化合物 式II b及びVIII b: で示される化合物の合成も既述されているーー例えば、
米国特許第3,014,991号;Jour.of Med.Chem.8,829（196
5）；及びJour.of Org.Chem.50,339（1985）を参照の
こと。一般に、VIII a型とII a型化合物の製造に用いら
れる方法の多くを用いて、VIII b型とII b型動誘導体を
製造することができる。例えば、全ての炭素三環式系列
（Ｘ＝CH）のピペラジン誘導体（Ｔ＝Ｎ）は、米国特許
第3,409,621号と国際特許第88/03138号とに述べられて
いるように、ピリジン系列（Ｘ＝Ｎ）の対応誘導体の製
造のために述べられているアルキル化順序（sequence）
によって製造することができる。
上記ルートの説明は、Ａ、Ｂ、R1−R6及びＸが上記で定
義した通りである、以下の図式III−Ｖに示す。図式IV
では、式VIII生成物は式VIIIに達成するために２反応経
路のいずれを用いるかに依存して、上記5,6−位置にお
いて飽和又は不飽和である。
Ｚが下記構造を表す式VIII化合物の製造： −（Ｃ（Ra）２）ｍ−Ｙ−（Ｃ（Ra）２）ｎ− （Ａ）ＭプラスＮが０であり、Ｙが直接結合を表す式VI
II（すなわちVIII c）化合物 式VIII c: で示される化合物（ｍ＋ｎが０であり、Ｙが直接結合を
表す）の合成は既述されており、Ｘが窒素である場合に
ついては国際特許第89/10369号に開示される。図式VIは
Ｘが窒素を表すVIII c型化合物の製造に用いられる方法
を例示する。
Ｘが炭素である化合物が国際特許第89/10369号に開示さ
れた方法によっても製造されうることを、当業者は認め
るであろう。図式VIIはＸが炭素であるVIII c型化合物
の製造に用いられる方法を例示する。
一般に、ｍ＋ｎが０であり、Ｙが直接結合を表す式II化
合物は上述のように製造することができる。しかし、式
II c: で示される化合物（注釈:Tは窒素である）の製造は当該
技術分野において公知の種々の方法によって好ましく製
造される。例えば、米国特許第3,409,621号；国際特許
第88/03138号；及び国際特許第89/10369号を参照のこ
と。図式VIIIはＴが窒素であるIIc型化合物の製造に用
いられる方法を例示する。
（Ｂ）Ｍ＋Ｎが０であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｅ−、又は−NR11−を表す式VIII（すなわちVIII d）化
合物 式VIII d: ［式中、ｍ＋ｎは０であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ
−、又は−NR11−を表す］で示される化合物の作成は、
Ｘが窒素である場合に既述されているーー例えば、国際
特許第89/10369号；米国特許第3,803,153号；米国特許
第3,325,501号を参照のこと。図式IXはＸが窒素であるV
III d型化合物の製造に用いられる方法を例示する。
Ｘが炭素であるVIII d型化合物の合成は当該技術分野に
おいて公知であるーー例えば、Collect.Czech.Chem.Com
m.54（５）,1388−1402,（1989）;J.Med.Chem.17,57（1
974）；米国特許第3,391,143号；米国特許第4,021,561
号；米国特許第4,086,350号；米国特許第4,616,023号；
西ドイツ特許第1670334号；ベルギー特許第707523号；
ベルギー特許第815078号；ブラジル特許第1,153,977号;
DT特許第2549841号及び国際第87/07894号を参照のこ
と。図式ＸはＸが炭素であるVIII d型化合物の製造に用
いられる方法を例示する。
一般に、ｍ＋ｎが０であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ
−、−NR11−を表す式II化合物は上述したように製造す
ることができる。しかし、式II d: で示される化合物（注釈:Tは窒素である）の合成は当該
技術分野で公知の種々の方法によって好ましく製造され
る。例えば、米国特許第3,157,658号；米国特許第3,29
0,313号；米国特許第3,350,402号；米国特許第3,409,62
1号；米国特許第4,826,853号；国際特許第88/03138号；
及び国際特許第89/10369号を参照のこと。図式XIはＴが
窒素であるII d型化合物の製造に用いられる方法を例示
する。
（Ｃ）Ｍ＋Ｎが１であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
ｅ−、又は−NR11−を表す式VIII（すなわちVIII e）化
合物 式VIII e: ［式中、ｍ＋ｎは１であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ
−、−NR11−を表す］で示される化合物の合成は公知で
あり、例えば、Ｘが窒素である場合には国際特許第89/1
0369号に開示されている。図式XIIはＸが窒素であるVII
I e型化合物の製造に用いられる方法を例示する。
Ｘが炭素であるVIII e型化合物の合成は周知であるーー
例えば、Collect.Czech.Chem.Comm.54（５）,1388−140
2,（1989）;J.Med.Chem.17,57（1974）；米国特許第3,2
67,094号；米国特許第4,021,561号；米国特許第4,086,3
50号；米国特許第4,616,023号；西ドイツ特許第1670334
号；ベルギー特許第707523号；ベルギー特許第815078
号；フランス特許第1,391,767号及び国際第87/07894号
を参照のこと。一般に、これらの化合物は、Ｘが窒素で
ある化合物VIII eと同様な方法で製造することもでき
る。図式XIIIはＸが炭素であるVIII e型化合物の製造に
用いられる方法を例示する。
一般に、ｍ＋ｎが１であり、Ｙが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ
−又は−NR11−を表す式II化合物は上述したように製造
することができる。しかし、式II e: で示される化合物（注釈:Tは窒素である）の合成は当該
技術分野で公知の種々の方法によって好ましく製造され
る。例えば、米国特許第3,409,621号；西ドイツ特許第3
906−920−Ａ号；国際特許第87/07894−Ａ号；国際特許
第88/03138号及び国際特許第89/10369号を参照のこと。
図式XI VはＴが窒素であるII e型化合物の製造に用いら
れる方法を例示する。
（Ｄ）Ｍ＋Ｎが３であり、Ｙが直接結合を表す式VIII
（すなわちVIII f）化合物 式VIII f: ［式中、ｍ＋ｎが３であり、Ｙが直接結合を表す］で示
される化合物の合成は、Ｘが窒素である場合に関して公
知であるーー例えば、国際特許第89/10369号を参照のこ
と。図式XVはVIII f型化合物の製造に用いられる方法を
例示する。
国際特許第89/10369号の方法を用いて、VIII f型化合物
を製造することもできることを、当業者は認めるであろ
う。
一般に、ｍ＋ｎが３であり、Ｙが直接結合を表す式II化
合物は上述したように製造することができる。しかし、
式II f: で示される化合物（注釈:Tは窒素である）の合成は当該
技術分野で公知の種々の方法によって好ましく製造され
る。例えば、米国特許第3,409,621号；国際特許第88/03
138号；国際特許第89/10369号を参照のこと。図式X VI
はII f型化合物の製造に用いられる方法を例示する。
上記合成順序の種々な中間体に存在する置換基（R1−
R9、Ａ及びＢ）の多くを用いて、当業者に公知の方法に
よって種々の置換基を生じさせることができる。例え
ば、ケトンはP2S5又はLawessonの試薬による処理によっ
てチオケトンに転化させることができる。これらの試薬
は酸素の代わりに硫黄を導入する。反応はピリジン、ト
ルエン又は他の適当な溶剤中で室温以上の温度において
行われる。ケトンはアルキル又はアリール基に転化させ
ることもできる。これはそれぞれ対応オレフィン又はア
ルコールを生ずるWittig試薬又は他の有機金属試薬（例
えば、グリニヤール試薬）によるケトンの処理によって
達成される。これらの誘導体は次にアルキル又はアリー
ル化合物に転化させることができる。
上記プロセスにおいて、当業者に周知の方法によると、
反応中に置換基、例えばR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8及びR9の或る一定の置換基を保護することが時には望
ましい及び／又は必要である。通常の保護基は、Green
e,T.W.の“有機合成における保護基（Protective Grou
ps In Organic Synthesis）",John Wiley＆Sons,ニ
ューヨーク,1981（この開示はここに参考文献として関
係する）に述べられているように、使用可能である。例
えば、以下の表１の第１欄に挙げた基を表１の第２欄に
指示するように保護することができる。
当該技術分野で周知の他の保護基も使用可能である。反
応（複数の場合も）後に、標準方法によって保護基を除
去することができる。
（Ｍは例えばLi又はMgのような金属を表し、Ｊは例えば
ハロ、メシル又はトシルのような脱離基を表す） （Ｍは例えばLi又はMgのような金属を表し、Ｊは例えば
ハロ、メシル又はトシルのような脱離基を表す） （Ｒはアルキル又はアリールを表し、PPAはポリリン酸
であり、NBSはＮ−ブロモースクシンアミドであり、Ｍ
は例えばLi又はMgのような金属である） 本発明の化合物は血小板活性化因子（“PAF"）とヒスタ
ミン拮抗性とを有する。それ故、本発明の化合物はPAF
及び／又はヒスタミンが疾患又は障害の要素である場合
に有用である。これは例えば喘息、アレルギー性鼻炎、
成人呼吸困難症候群、蕁麻疹のようなアレルギー性疾患
と、例えば慢性関節リウマチ及び変形性関節症のような
炎症性疾患を含む。例えば、PAFは血小板凝集、平滑筋
収縮（特に肺組織中）、好酸性走化性（eosinophil che
motxis）、血管透過性及び好中球活性化のようなプロセ
スの重要な媒介体である。最近の証拠は気道過敏反応性
に関係する基礎的要素としてのPAFを示唆している。
これらの化合物のPAF拮抗性は以下に述べるような標準
薬理学的試験方法の使用によって実証される。これらの
試験方法はPAF拮抗活性の測定と、PAFの生物学的作用の
中和に対する前記化合物の有用性の評価とに用いられる
標準試験である。インビトロ分析は簡単なスクリーニン
グ試験であり、インビボ試験はPAF拮抗薬の臨床使用を
模倣して、ここに述べる化合物の臨床使用をシミュレー
トするデータを供給する。
A.インビトロ研究 血小板凝集分析 血小板活性化因子（PAF）は受容体−媒介機構によって
血小板凝集を惹起する。それ故、PAF誘導血小板凝集
は、PAF拮抗作用に関する化合物の検査に簡単で、便利
な分析法を提供する。
健康な男性ドナーからクエン酸ナトリウム（3.8％）と
デキストロース（２％）とを含む血液凝固防止剤溶液
（5ml）中にヒト血液（50ml）を採取した。血液を110xg
において15分間遠心分離し、上澄みの血小板富化血漿
（platelet−rich plasma）（PRP）をポリプロピレン
管中に細心に移した。血小板欠乏血漿（platelet−poor
plasma）（PPP）はPRPを12,000xgにおいて２分間遠心
分離することによって製造した（Beckman Microfuge
Ｂ）。PRPは採血後３時間以内に用いた。
PAFをクロロホルムーメタノール（1:1,v/v）中に2mg/ml
の濃度で溶解し、−70℃において貯蔵した。この溶液の
アルコートをポリプロピレン管中に移し、窒素ガス流下
で乾燥した。乾燥したサンプルに、Hepes−生理食塩水
−BSA（BSA＝ウシ血清アルブミン）バッファー（25mM
Hepes、pH7.4、1254mM NaCl、0.7mM MgCl2及び0.1％B
SA）を加えて1mM溶液を得て、超音波浴中で５分間超音
波処理した。このストック溶液をHepes−生理食塩水−B
SAバッファー中の適当な濃度に希釈した。コラーゲン
（Sigma）とアデノシン二リン酸塩（ADP）（Sigma）と
溶液として購入した。供試化合物を最初にジメチルスル
ホキシド（DMSO）中に50mMの濃度において溶解し、次に
適当な濃度になるまでHepes−生理食塩水−BSAバッファ
ー中でさらに希釈した。
例えばPAFのような凝集剤をPRPに加えると、血小板は凝
集する。血小板凝集計はPPP及びPRPを通る光線（赤外
線）透過率を測定し、比較することによってこの凝集を
定量する。凝集分析は二重チャンネル血小板凝集計（モ
デル440、Chrono−Log Corp.、ペンシルヴェニア州ハ
ーバータウン）を用いて実施した。凝集計のキュベット
中のPRP（0.45ml）を絶えず攪拌した（37℃）。供試化
合物又はビヒクル（vehicel）の溶液（50μｌ）をPRPに
加え、２分間インキュベートした後に、PAF溶液の10〜1
5μｌを加えて、１〜5x10-8Mの最終濃度を得た。異なる
実験では、凝集（aggreatory）反応をPAF濃度を変える
ことによって一定限界内に維持した。光線透過率の増加
が最大に達するまで（通常２分間）、インキュベーショ
ンを続けた。血小板凝集を表す光線透過率の増加をChro
no−Logモデル810AGGLO/LINKインターフェースによって
コンピュータに伝達する。AGGRO/LINKは透過率変化の範
囲を計算して、凝集率を提供する。化合物が存在しない
場合と存在する場合に得られた凝集率を比較することに
よって阻害値を算出した。各実験に対して、例えば８−
クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−アセチル−４−ピ
ペリジリデン）−５−Ｈ−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジンのような標準PAF拮抗薬を正の対照
として用いた。
PAF誘導凝集を阻害する化合物類をコラーゲン（0.2mg/m
l）とADP（２μＭ）とを含めた、幾つかの他の凝集剤に
対して試験した。後者のこれらの凝集剤に対して活性を
示さない化合物は特異的なPAF拮抗薬であると考えられ
た。結果は以下の表２に示す。
B.インビボ研究：作動薬誘導反応 モルモットにおけるスパスモーゲン誘導気管支痙攣 雄のHartleyモルモット（450〜550g）はCharles River
Breeding Laboratoriesから入手した。動物を一晩絶
食させ、翌日ジアルウレタン（ジアリルバルビツール酸
0.1g/ml、エチル尿素0.4g/ml及びウレタン0.4g/mlを含
有）0.9ml/kg i.p.によって麻酔した。化合物の投与の
ために左頸静脈にカニューレを挿入した。気管にカニュ
ーレを挿入し、齧歯類レスピレータ（rodent respirat
or）によって55ストローク／分において4mlの一回拍出
量で通気させた。気管カニューレのサイドアームを圧力
変換器に結合させて、膨張圧を連続測定した。スパスモ
ーゲンによる試験後５分間以内のピークに達する膨張圧
の増加％として、気管支収縮を測定した。動物をヒスタ
ミン（10μg/kg）、メタコリン（10μg/kg）、５−ヒド
ロキシトリプタミン（10μg/kg）又はPAF（0.25％BSA含
有等張性生理食塩水中に0.4μg/kg）によってi.v.試験
した。各動物をスパスモーゲン単独のみによっても試験
した。気管支痙攣に対する化合物の効果を対照群におけ
る増加に比べた膨張圧増加の阻害％として表現する。結
果は以下の表２に示す。
表２において“CMPD NO"は“化合物No."を表し、CMPD
NO欄中の数字は下記化合物を意味する： （Ａ）化合物No.1は下記構造を表す： （Ｂ）化合物No.2は下記構造を表す： （Ｃ）化合物No.3は下記構造を表す： （Ｄ）化合物No.4は下記構造を表す： （Ｅ）化合物No.5は下記構造を表す： （Ｆ）化合物No.6は下記構造を表す： （Ｇ）化合物No.7は下記構造を表す： （Ｈ）化合物No.8は下記構造を表す： （Ｉ）化合物No.9は下記構造を表す： 及び （Ｊ）化合物No.10は下記構造を表す： 上記表２のデータから分かるように、構造式Ｉの化合物
はPAF拮抗性と抗ヒスタミン性とを種々な程度に示す、
すなわち、或る種の化合物は強いPAF拮抗活性を有する
が、弱い抗ヒスタミン活性を有する。他の化合物は強い
抗ヒスタミン薬であるが、弱いPAF拮抗薬である。一般
に、本発明の化合物は当該技術分野で公知の先行技術の
（previous）PAFとヒスタミンの二重拮抗薬よりも強い
抗ヒスタミン薬である（化合物No.3〜10を２と共に参照
のこと）。化合物の幾つかは強いPAF拮抗薬と強力な抗
ヒスタミン薬との両方である。従って、臨床的に適当で
ある場合に、これらの各化合物を用いることは本発明の
範囲内である。
本発明によって開示される化合物から薬剤組成物を製造
するために、薬剤学的に受容される不活性なキャリヤー
は固体でも液体でもよい。固体形製剤には、散剤、錠
剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤及び座薬があ
る。散剤と錠剤とは約50％から約70％までの活性成分を
含むことができる。適当な固体キャリヤーは当該技術分
野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトースである。錠
剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は経口投与に適した
固体投与形として用いることができる。
座薬製造のためには、例えば脂肪酸グリセリドの混合物
又はココア脂のような低融点ワックスを最初に溶融し、
活性成分のこの中に攪拌によってのように均一に分散さ
せる。溶融した均一な混合物を次に都合の良いサイズの
型に注入し、冷却させ、硬化させる。
液体形製剤は溶液、懸濁液及びエマルジョンを含む。一
例として、非経口的注入のための水溶液又は水−プロピ
レングリコール溶液が挙げられる。
液体形製剤は鼻腔内投与のための溶液をも含むことがで
きる。
吸入に適したエアロゾル製剤には、例えば不活性な圧縮
ガスのような薬剤学的に受容されるキャリヤーと組み合
わせることができる溶液及び、粉末形の固体がある。
使用の直前に、経口投与用又は非経口投与用の液体形製
剤に転化させるように意図された固体形製剤も含まれ
る。このような液体形は溶液、懸濁液及びエマルジョン
を含む。
本発明の化合物は経皮的にも投与可能である。経皮組成
物はクリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマ
ルジョンの形状を取ることができ、この目的のために当
該分野で通常用いられるような、マトリックス又は溜め
型の経皮パッチに含めることができる。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、薬剤組成物は単位投与形状である。このよ
うな形状で、製剤は活性成分の適当量、例えば所望の目
的を果たすための有効量を含む単位投与量に再分割され
る。
製剤の単位投与量中の活性成分量は、特定の用途に応じ
て、約0.1mgから1000mgまでに、より好ましくは、約1mg
から300mgまでに変化又は調節することができる。適当
な投与量は化合物の活性を公知の抗ヒスタミン性化合
物、例えば８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−エ
トキシカルボニル−４−ピペリジリデン）−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン（この化合物
は米国特許第4,282,223号に開示される）の活性と比較
することによって決定することができる。
用いられる実際の投与量は患者の必要条件と治療すべき
症状の重症度とに依存して変化しうる。特定の状態に対
する適当な投与量の決定は当該技術分野の熟練の範囲内
である。一般に、治療は化合物の最適量より少ない少量
の投与量から開始される。その後に、状況下で最適効果
が得られるまで、投与量を少量ずつ増加させる。便利さ
のために、全一日量を任意に一日中に少量ずつ分割投与
することができる。
本発明の化合物とその薬剤学的に受容される塩との投与
量と投与頻度は患者の年齢、状態及び大きさ並びに治療
すべき症状の重症度のような要素を考慮した、主治医の
判定に応じて調節される。典型的な望ましい投与計画
（resimen）は、症状を寛解させるために、２〜４に分
割された投与量での10mgから1500mg/日まで、好ましく
は10〜1000mg/日の経口投与である。この投与量範囲内
で投与する場合には、化合物は非毒性である。
ここに開示する本発明を下記製造例によって例示する
が、これらの製造例を開示の範囲を限定するものと解釈
すべきではない。
代替え作用（mechanistic）経路及び本発明の範囲内の
類似構造体は当業者に自明であろう。
製造例１ A.N−（1.1−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリ
ジンカルボキサミド ２−シアノ−３−メチルピリジン（400g）をｔ−ブタノ
ール（800ml）中に懸濁させ、70℃に加熱する。濃硫酸
（400ml）を45分間にわたって滴加する。反応が終了す
るまで及びさらに30分間75℃に維持する。混合物を水
（400ml）で希釈し、トルエン（600ml）を加え、濃アン
モニア水溶液によってpH10にする。この操作間、温度を
50〜55℃に維持する。トルエン相を分離し、水層を再抽
出する。トルエン相を一緒にして、水で洗浄する。トル
エンを除去して、標題化合物Ｎ−（1.1−ジメチルエチ
ル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを油状
物として得て、これから固体化合物を結晶化させる。
（収率97％，ガスクロマトグラフィーによる内部標準分
析によって測定）。
B.3−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−Ｎ−
（1.1−ジメチルエチル）−２−ピリジンカルボキサミ
ド 製造例1Aの標題化合物Ｎ−（1.1−ジメチルエチル）−
３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（31.5g）を
テトラヒドロフラン（600ml）中に溶解し、生ずる溶液
を−40℃に冷却する。温度を−40℃に維持しながら、ヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム（2eq.）を加える。溶液は
深い赤紫色に変わる。臭化ナトリウム（1.6g）を加え、
混合物を攪拌する。温度−40℃に維持しながら、テトラ
ヒドロフラン（125ml）中ｍ−クロロベンジルクロリド
（26.5g,0.174モル）の溶液を加える。薄層クロマトグ
ラフィーによって測定しながら反応が終了するまで、反
応混合物を攪拌する。色が消失するまで反応に水を加え
る。反応混合物を酢酸エチルによって抽出し、水で洗浄
し、標題化合物である残渣になるまで濃縮する（収率92
％、クロマトグラフィーによって測定）。
C.3−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピ
リジンカルボニトリル 製造例1Bの標題化合物、オキシ塩化リン（525ml,863g,
5.63モル）中３−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−（1.1−ジメチルエチル）−２−ピリジンカ
ルボキサミド（175g,0.554モル）の溶液を加熱し、３時
間還流させる。薄層クロマトグラフィーによって反応の
終了を知る。過剰なオキシ塩化リンを減圧蒸留によって
除去し、水とイソプロパノールとの混合物中で反応を停
止させる。温度を30℃未満に維持しながら、50％水酸化
ナトリウム水溶液の添加によってpH5〜７にする。粗生
成物の結晶スラリーを濾過し、水で洗浄する。湿ったケ
ーシを熱イソプロパノール中でスラリー化することによ
って粗生成物を精製し、０〜５℃に冷却する。生成物を
濾過し、ヘキサンで洗浄し、50℃未満の温度において乾
燥して、標題化合物を得る。（収量:118g（HPLC純度95.
7％）,m.p.72℃〜73℃，理論値の89.4％）。
D.1−メチル−４−ピペリジニル）［３−（２−（３−
クロロフェニル）エチル）−２−ピリジニル］メタノン
塩酸塩 製造例1Cの標題化合物（118g,0.487モル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（1.2リットル）中に溶解し、Ｎ−メチル
ピペリジルマグネシウムクロリド（395ml,2.48モル／リ
ットル,0.585モル,1.2eq.）を15分間にわたって加え
る。必要に応じて水を冷却することによって、温度を40
℃〜50℃に30分間維持する。薄層クロマトグラフィーに
よって反応の終了を知る。2N HClによってpHを２未満
に減ずることによって反応を停止させ、生ずる溶液を25
℃において１時間攪拌する。テトラヒドロフランの大部
分（bulk）を蒸留除去し、生ずる溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液の添加によってpH3.5に調節する。０〜５℃に
冷却し、結晶の塩酸塩生成物を濾別する。氷冷水によっ
て洗浄し、一定重量になるまで60℃において乾燥して、
標題化合物を得る。（収量:168.2g（HPLC純度94％）,m.
p.183℃〜185℃，理論値の89％）。
E.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1.2−ｂ］ピリジン 上記製造例1Dの標題化合物（59g,0.15モル）を−35℃の
フッ化水素酸（120ml,120g,6.0モル）中に溶解し、三フ
ッ化ホウ素（44.3g,0.66モル）を１時間にわたって加え
る。薄層クロマトグラフィーによって反応の終了を知
る。氷、水及び水酸化カリウムを用いて反応を停止さ
せ、溶液を最終のpH10にする。生成物をトルエンによっ
て抽出し、水とブラインによって洗浄する。トルエン溶
液を残渣になるまで濃縮して、熱ヘキサン中に溶解す
る。濾過によって不溶物を除去し、濾液を濃縮して、標
題化合物を乳白色粉末として得る。（収量:45.7g（HPLC
純度:95％），理論値の92％）。
代替え工程E.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジントリフルオロメタンス
ルホン酸（480ml,814.1g,5.31モル）中で上記製造例1D
の標題化合物（177g,0.49モル）を窒素下、90〜95℃に
おいて18時間反応させる。薄層クロマトグラフィーによ
って反応の終了を知る。反応を冷却し、氷−水によって
反応を停止させ、炭酸バリウムによってpH6に調節す
る。生成物を塩化メチレンによって抽出し、約１リット
ルになるまで減圧濃縮する。水で洗浄し、生成物を1N
HCl中に抽出し、これを活性炭30gによって処理し、セラ
イトに通して濾過する。水酸化ナトリウム水溶液（50
％）によって濾液のpHを10に調節し、生成物を塩化メチ
レン中に抽出し、減圧除去して、残渣を形成する。残渣
を熱ヘキサン中に溶解し、濾過して、不溶物を除去す
る。濾液を濃縮して、濾液を濃縮して、ベージュ色粉末
として標題化合物を得る。（収量:126g（HPLC純度80
％），理論値の65％）。
F.8−クロロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−ピ
ペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 上記製造例1Eの標題化合物（45.6g,0.14モル）を80℃の
トルエン（320ml）中に溶解し、これにエチルクロロホ
ルメート（40.4ml,45.9g,0.423モル）を徐々に加える。
添加の終了後に、温度を80℃に１時間維持し、次にジイ
ソプロピルエチルアミン（2.7ml,2.00g,0.016モル）と
追加のエチルクロロホルメート（2.7ml,4.65g,0.0429モ
ル）とを加える。薄層クロマトグラフィーによって反応
の終了を監視する。終了時に、反応混合物を周囲温度に
冷却し、トルエン溶液を水で洗浄する。有機層を残渣に
なるまで濃縮し、熱アセトニトリル（320ml）中に溶解
する。この溶液を活性炭4gによって脱色させる。活性炭
を濾過によって除去し、濾液を結晶スラリーになるまで
濃縮する。混合物を０〜５℃に冷却し、生成物を濾過に
よって単離する。冷アセトニトリルによって洗浄し、生
成物を70℃未満において乾燥して、標題化合物を得る。
（収量:42.4g（HPLC純度97.4％），理論値の80％）。
G.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1.2−ｂ］ピ
リジン 製造例1Fの標題化合物、８−クロロ−11−（１−エトキ
シカルボニル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ
−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1.2−ｂ］ピリジン
（39g,0.101モル）をアルゴン雰囲気下、還流温度にお
いてエタノール（305ml）と水（270ml）との中のKOH（5
0g）によって64時間加水分解する。エタノールを一部留
去し、残渣をブラインによって希釈し、酢酸エチル（3
x）によって抽出する。一緒にした有機相を水によって
洗浄し、Na2SO4によって乾燥する。溶剤を除去して固体
を得て、これをトルエンから再結晶して、標題化合物を
白色固体として得る。（収量:24.5g,77％，融点154〜15
5℃）。
H.上記工程1Bにおいてメタ−クロロベンジルクロリドの
代わりに下記表３に挙げた適当に置換したベンジルハリ
ドを用い、工程ＣからＧと基本的に同じ方法を用いるこ
とによって、下記表３に挙げた生成物を製造する。反応
時間をTLC又はHPLCによって知る。場合によっては、ク
ロマトグラフィーによる生成物の精製が必要である。
製造例２ A.N−（1,1−ジメチルエチル）−3,［２−（４−フルオ
ロフェニル）エチル）−２−ピリジンカルボキサミド 乾燥THF（250ml）中のＮ−（1,1−ジメチルエチル）−
３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド（38.4g,0.2
モル）の溶液を−40℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（185ml,0.44モル）を加える。臭化ナトリウム（1.9g,1
8ミリモル）を加え、15分間攪拌する。４−フルオロベ
ンジルクロリド（31.8g,0.22モル）を加え、−５℃に温
めながら2.5時間攪拌する。水によって反応を停止さ
せ、生成物を酢酸エチルによって２回抽出し、次にブラ
イン（2x）によって洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥
し、濾過し、溶剤を除去して、標題化合物を得る。（6
0.0g,収率99％,m.p.59〜61℃） B.3−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−
ピリジンカルボニトリル 上記製造例2Aの標題化合物（60.0g,0.2モル）をPOCl
3（200ml）中でアルゴン雰囲気下において110℃に3.5時
間加熱する。反応混合物を氷上に注入し、NaOH（50％）
溶液によって塩基性化する。混合物を酢酸エチル（3x）
によって抽出し、水で洗浄する。ブラインで洗浄し、Na
2SO4上で乾燥する。溶剤を除去し、残渣を粗粒SiO2（60
〜200メッシュ）カラムに通して、標題化合物を白色固
体として得る（40g,収率88％,m.p.48〜49℃）。
C.9−フルオロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］−
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン 上記製造例2Bの標題化合物（31.5g,139ミリモル）をポ
リリン酸（1.24kg）中で200℃において5.5時間かけて環
化する。氷上に注入し、NaOH溶液（50％）によって塩基
性化する。生成物をクロロホルム（3x）によって抽出
し、ブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4によって乾燥
し、濾過し、溶剤を除去して、標題化合物を得る（ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶後に、20.4g,収率64％,
m.p.78〜81℃）。
D.9−フルオロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニ
ル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オール 上記製造例2Cの化合物（10.0g,44ミリモル）をTHF（100
ml）中に溶解し、Ｎ−メチル−４−クロロピペリジン
（57.9ml,88ミリモル）とマグネシウムとから製造した
グリニヤール試薬のTHF（70ml）中の冷却した（−40
℃）溶液に徐々に加える。０℃まで温めながら、混合物
を約１時間攪拌する。NH4Cl溶液によって反応を停止さ
せ、酢酸エチル（2X）によって抽出する。有機相をブラ
インによって洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶剤
を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、CHCl3中メタノール（５％）で溶離して、
標題化合物を白色顆粒結晶として得る。（ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶後に、10.1g,収率70％,m.p.126〜
127℃）． E.9−フルオロ−11−（１−メチル−４−ピペリジレ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン 上記製造例2Dの化合物（7.3g,22.3ミリモル）を冷却し
たH2SO4とCF3SO3H（1:1）の混合物（146ml）に加える。
反応混合物を氷浴温度において0.5時間、次に室温にお
いて1.5時間攪拌する。反応混合物を氷上に注入し、NaO
H溶液（50％）によって塩基性化する。生成物を酢酸エ
チル（3x）によって抽出し、ブラインで洗浄する。有機
相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶剤を除去して、粗油
状物を得る。油状物を活性炭処理し、酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルから再結晶して、標題化合物を得る。
（5.6g,収率82％,m.p.134.5〜135.5℃）。
F.9−フルオロ−11−（１−エトキシカルボニル−４−
ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥トルエン60（ml）中の上記製造例2Eの標題化合物
（5.0g,16.2ミリモル）とトリエチルアミン（2.6g,26ミ
リモル）との溶液をアルゴン雰囲気下、80℃において攪
拌し、エチルクロロホルメート（9.8g,90ミリモル）を
注射器によって加える。この温度において反応を30分
間、次に室温において１時間攪拌する。反応を濾過し、
溶剤を除去する。残渣を粗粒SiO2（60〜200メッシュ）
カラムに通して、CHCl3によって溶離し、標題化合物を
白色固体として得る。（ペンタンを加えた磨砕後に、4.
5g,収率76％,m.p.112〜114℃）。
G.9−フルオロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−
ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン 上記製造例2Fの標題化合物（3.83g,104ミリモル）をエ
タノール/H2O（1:1）50ml中のKOH（4.6g）と共にアルゴ
ン雰囲気下で４時間還流させる。反応混合物をブライン
溶液中に注入し、酢酸エチル（2x）によって抽出し、Na
2SO4上で乾燥し、濾過する。溶剤を除去して、標題化合
物を得る（2.86g,収率90％,m.p.138〜140℃）。
H.上記工程2Aにおいて４−フルオロベンジルクロリドの
代わりに表４に挙げた適当に置換したベンジルハリドを
用いることによって、下記表４の第２欄に示した所望の
生成物を工程2A〜2Gに述べた方法と基本的には同じ方法
によって製造する。処理時間はTLC又はHPLCのいずれか
によって知る。場合によっては、クロマトグラィーによ
る生成物の精製が必要である。
製造例３ A.8−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−オン 四塩化炭素（400ml）中の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−
11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
−11−オン（25.99g,0.107モル）と、再結晶Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（21.35g,0.120モル）と、アゾビスイソ
ブチリルニトリル（AIBN）167mg（0.102ミリモル）との
混合物をアルゴン雰囲気下で1.25時間還流させる。溶液
を50℃に徐々に冷却し、生ずる沈殿を濾別する。
この沈殿をCH2Cl2（400ml）中で1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）（20ml,0.134モ
ル）と共に１時間還流させる。水（3x）で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。
粗生成物をCH2Cl2/トルエンから再結晶して、標題化合
物を無色針状結晶として得る（8.93g,収率35％）。
B.8−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−オール THF中のＮ−メチル−４−クロロピペリジン（11.0ミリ
モル）の0.5Mグリニヤール試薬（22ml）の混合物に、窒
素雰囲気下、45℃において乾燥THF（23ml）中の８−ク
ロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−１−オン1.06g（4.39ミリモル）の溶液を15分
間にわたって滴加した。２時間40分間後に、反応混合物
を水中に注入し、酢酸エチル（EtOAc）によって３回抽
出した。有機部分（portion）を一緒にし、ブラインに
よって２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［CH
2Cl2中10％CH3OH］によって精製し、標題化合物970mg
（65％）をガラス状物として得た。
C.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン 濃硫酸5mlとトリフルオロメタンスルホン酸5ml中の８−
クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジニル）−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−オール847mg（2.48ミリモル）の混合物を70℃におい
て4.1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷30％K
OH水溶液中に注入し、CH2Cl2によって３回抽出した。有
機部分を一緒にし、水によって１回抽出し、MgSo4上で
乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物755mg
（94％）をガラス状物として得た。
D.8−クロロ−11−［１−（2,2,2−トリクロロエトキシ
カルボニル）−４−ピペリジリデン］−11H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥トルエン25ml中の８−クロロ−11−（１−メチル−
４−ピペリジリデン）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン755ml（2.34ミリモル）とトリエ
チルアミン1.5mlとの混合物に、窒素雰囲気下、室温に
おいて2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート650μ
ｌ（4.72ミリモル）を加えた。次いでこの混合物を90℃
に加熱した。追加量のクロロホルメート（500μｌと300
μｌ）とトリエチルアミン（各回、1.0ml）とを混合物
に２時間後と３時間40分間後にそれぞれ加えた。５時間
の全反応時間後に、混合物を水中に注入し、CH2Cl2によ
って３回抽出した。一緒にした有機部分をMgSO4上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー［CH2Cl2中1.5％CH3OH］によって精製
し、標題化合物639mg（56％）をガラス状物として得
た。
E.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−11H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 酢酸4ml中の８−クロロ−11−［１−（2,2,2−トリクロ
ロエトキシカルボニル）−４−ピペリジリデン］−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン210m
g（0.434ミリモル）と亜鉛ダスト526mg（8.05ミリモ
ル）との混合物を60〜70℃において加熱した。２時間20
分間後に、さらに亜鉛ダスト547mg（8.37ミリモル）を
加えた。さらに30分間後に、混合物を10％NaOH水溶液に
よって塩化性化し、CH2Cl2によって４回抽出した。一緒
にした有機部分を水によって１回洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー［CHCl3中５→６％CH3OH/NH3］によっ
て精製し、標題化合物71mg（53％）をガラス状物として
得た。
製造例４ A.5−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン B.6−メトキシ−８−クロロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン 乾燥メタノール300ml中の８−クロロ−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン（8.15
g,33.7ミリモル）と粉状AgNO3（23.19g,137ミリモル）
との混合物にアルゴン雰囲気下、室温においてBr2（5.1
0ml,99ミリモル）を加える。８時間後に、追加のAgNO3
（5.90g,34.7ミリモル）を加えた後に、追加のBr2（1.7
ml,33.0ミリモル）を加える。0.5時間後に、混合物を水
中に注入し、CH2Cl2によって抽出する（4x）。有機相を
一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮して、粗ブロモエーテルの混合物を得る。
粗生成物を室温のCH2Cl2（200ml）中に溶解し、アルゴ
ン雰囲気下に置く。DBU（20ml,134ミリモル）を加え、
1.3時間還流させる。追加のDBU（10ml,67ミリモル）を
加え、混合物をさらに１時間還流させる。混合物を水中
に注入し、CH2Cl2によって抽出する（3x）。有機相を一
緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過して、
真空中で濃縮する。２種の異性体ビニルエーテル、標題
化合物ＡとＢをフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサ
ン中40→75％酢酸エチル］によって分離し、酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶して標題化合物Ａ（1.51g,14.3
％,mp156〜158℃）to標題化合物Ｂ（3.68g,35％,mp161
〜162℃）を得た。
C.5−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,
2−ｂ］ピリジン−11−オール THF（70ml）中の５−メトキシ−８−クロロ−11H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン
（5.00g,18.4ミリモル）にTHF中のＮ−メチル−４−ク
ロロピペリジン（150ml,22.5ミリモル）の1.5Mグリニヤ
ール溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃において７分間に
わたって滴加する。30分間後に、NH4OHの飽和溶液（pH
8）によって反応を停止させ、CHCl3によって抽出する。
有機部分を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー［CH2Cl2中５％CH3OH］によって精
製し、標題化合物（3.60g,53％）を固体として得る。固
体をイソプロピルエーテルから再結晶して、白色粉末
（mp:168〜170℃）を得る。
D.8−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン ５−メトキシ−８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジン−５−オール（4.26g）をCH3OH（6ml）
中にアルゴン雰囲気下、０℃において溶解する。92％H2
SO4冷水溶液（54ml）を徐々に加える。混合物を室温に
まで35分間かけて温度上昇させる。溶液を氷上に注入
し、NaOH（25％）水溶液によって塩基性化し、塩化メチ
レンによって抽出する（3x）。有機部分を一緒にし、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過
し、真空中で濃縮する。残渣にイソプロピルエーテルを
加えて磨砕し、中間体の８−クロロ−6,11−ジヒドロ−
11−（１−メチル−ピペリジニル）−5,11−エポキシ−
5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−
５−オールを白色固体（3.58g,92％,m.p.170〜174℃、H
C1塩として）として得る。
中間体化合物（3.58g,10.0ミリモル）をトリフルオロメ
タンスルホン酸（50ml）中に溶解し、アルゴン雰囲気下
で45℃に３時間加熱する。混合物を氷上に注入し、NaOH
（25％w/v）水溶液によって塩基性化し、CHCl3によって
抽出する（3x）。有機部分を一緒にし、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、真空中で濃
縮する。シリカゲル（CH2Cl2中５％CH3OH）上でクロマ
トグラフィー処理して、標題化合物を乳白色固体（1,70
3g,50％，回収された出発物質を基準にして58％）とし
て得る。生成物を酢酸エチル／イソプロピルエーテルに
よって再結晶して分析用サンプルを得る（mp:162〜163
℃）． E.エチル−４−（８−クロロ−５−エトキシカルボニル
オキシ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン−11−イリデン）−１−ピペリジンカルボキシ
レート ８−クロロ−11−（１−メチル−４−ピペリジリデン）
−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン（617mg,3.58ミリモ
ル）をトルエン（12ml）中にアルゴン雰囲気下、80℃に
おいて溶解する。エチルクロロホルメート（0.87ml,9.1
0ミリモル）を２分間かけて滴加する。25分間後に、混
合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生
成物をフラッシュクロマトグラフィー［CH2Cl2中１％CH
3OH］によって精製し、標題化合物をガラス状物（834m
g,98％）として得る。
F.8−クロロ−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジ
ヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−５−オン エタノール（15ml）中でエチル４−（８−クロロ−５−
エトキシカルボニルオキシ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ−11−イリデン）−１−ピペ
リジンカルボキシレート（897mg,1.91ミリモル）とKOH
水溶液（20ml,13％w/v）とを混合し、アルゴン雰囲気下
で25時間還流させる。混合物を水中に注入し、CHCl3に
よって抽出する（3x）。有機部分を一緒にし、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、真空
中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2中のNH3によって飽和した２％CH3OH）によって
精製し、イソプロピルエーテルを加えて磨砕して、標題
化合物を白色固体（417mg,67％,mp:194〜196℃（分
解））として得る。
G.5−ヒドロキシ−８−クロロ−11−（４−ペピリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン メタノール30ml中の８−クロロ−11−（４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン−５−オン457mg（1.41ミリモ
ル）の混合物に、アルゴン雰囲気下、０℃においてホウ
水素化ナトリウム263mg（6.95ミリモル）を３回に分け
て各５分間の間隔をおいて加えた。1.8時間後に、混合
物を水中に注入し、塩化メチレン（3x）によって、次に
酢酸エチル（3x）によって抽出した。一緒にした有機部
分をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生
成物を得て、これを塩化メチレン中のアンモニアで飽和
された10％メタノールから沈殿させて、標題化合物410m
g（89％）を白色固体として得た。生成物は塩素化溶剤
中では恐らくその塩酸塩の形成のために長時間では不安
定である。生成物をエタノールからの結晶化によってさ
らに精製して、標題化合物を白色固体として得た:mp245
〜248℃。
H.6−ヒドロキシ−８−クロロ−11−（４−ピペリジリ
デン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン 製造例４の上記パートＣ〜Ｇに述べた方法と同じ方法を
用いることによって、パートＢの６−メトキシ−８−ク
ロロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジン−11−オンから６−ヒドロキシ−８−クロロ−11
−（４−ピペリジリデン）−6,11−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを製造することがで
きる。しかし、製造例４のパートＤでは、その代わりに
次の工程を用いることができる。
87％硫酸水溶液中の６−メトキシ−８−クロロ−11−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−11H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オール2.00
g（5.39ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下、室温
において撹拌した。30分間後に、トリフルオロメタンス
ルホン酸30mlを加え、混合物を115℃に加熱した。１時
間後に、混合物を室温に冷却し、氷上に注入し、５％水
酸化ナトリム水溶液によって塩基性化し、塩化メチレン
によって抽出した（2x）。一緒にした有機部分をブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
して、８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11（１−メチル−
４−ピペリジニリデン）−6H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン−６−オン1.41gを得た。この
物質を酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶し
て、ケトン1.12g（61％）を顆粒状固体として得た:mp18
1〜183℃。
製造例５ A.1,2,6−トリメチル−４−クロロピペリジン 出発物質,1,2,6−トリメチル−４−ピペリジノールはAr
chi Kem,27巻,189〜192頁（1955）に開示される方法に
よって製造することができる。乾燥ベンゼン120ml中の
1,2,6−トリメチル−４−ピペリジノール（12.2g,85.3
ミリモル）の冷却した（氷浴）溶液に塩化チオニル（17
ml,233ミリモル）を徐々に加えた。次に、暗色反応混合
物を70℃に20分間温めた。反応を冷却した後に、水中に
懸濁させ、続いて濾過した。濾液をジエチルエーテルに
よって１回抽出した。水層を分離し、30％NaOH溶液によ
って塩基性化した。次に生成物をCH2Cl2によって２回抽
出し、ブラインによって１回洗浄し、乾燥し（Na2S
O4）、濾過し、溶媒除去して、粗褐色液体を得て、これ
を蒸留して（２〜4mmHg,62〜64℃），標題化合物（8.0
g,58％収率）を得た。
B.8−クロロ−11−（1,2,6−チリメチル−４−ピペリジ
ニル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘ
プタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オール Mg（633mg,26.3mm）を含む乾燥THF（18ml）の溶液に塩
化物の1,2,6−クロロピペリジン（4.2g,26ミリモル）を
徐々に滴下した。70℃において６時間加熱した後に、グ
リニヤール試薬が形成された。
THF（50ml）中の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オ
ン（6.3g,26ミリモル）の冷却した（氷浴）攪拌溶液
に、上記グルニヤール試薬を加えた。この温度において
反応を１時間攪拌させた後に、NH4Cl溶液によって反応
を停止させた。生成物を酢酸エチルによって3x抽出し、
ブラインによって１回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過
し、溶媒除去して、粗褐色物質を得て、これをクロマト
グラフィー処理して、標題化合物（5.1g,53％収率）を
黄色がかったガラス状物として得た。
C.8−クロロ−11−（１−メチル−（Ｚ）−2,6−ジメチ
ル−４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベン
ゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンとそのＥ異
性体 85％H2SO4（100ml）中の８−クロロ−11−（1,2,6−ト
リメチル−４−ピペリジニル）−6,11−ジヒドロ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−
オール（5.0g,14.1ミリモル）の混合物を油浴（60〜65
℃）中で３時間加熱した。反応を冷却し、水で希釈した
後に、25％NaOH水溶液によって塩基性化した。粗生成物
をCH2Cl2によって抽出し、ブラインによって洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、濾過し、溶媒除去した。クロマトグラ
フィー（CH2Cl2中NH3飽和２％→５％MeOH）によるＥ異
性体とＺ異性体との精製と分離は純粋Ｚ異性体画分（30
0mg,6％）と、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物を含む画
分（4.18g,82％）と生じた。
D.8−クロロ−11−（１−シアノ−（Ｚ）−2,6−ジメチ
ル４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン ベンゼン（4.5ml）中の８−クロロ−11−（１−メチル
−（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,1
1−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン300mg（0.85ミリモル）の溶液を室温にお
いてベンゼン（4.5ml）中のBrCN（133mg,1.2ミリモル）
の攪拌溶得に徐々に滴下した。これをアルゴン雰囲気下
で２ 1/2時間攪拌させた。反応混合物を水と酢酸エチ
ル（EtOAc）との間に懸濁させた。EtOAc層をブラインに
よって洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。濾過後に、溶媒除
去して、粗生成物をクロマトグラフィー処理（CH2Cl2中
の３％CH3OH）して、標題化合物（251mg,81％収率）を
得た。
E.8−クロロ−11−（（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 80％HCl（20ml）中の８−クロロ−11−（１−シアノ−
（Ｚ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−6,11
−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン（200mg,0.55ミリモル）の混合物を７時間
還流させた。混合物を冷却し、25％NaOHによって塩基性
化した。生成物をCH2Cl2によって抽出し（2x）、分離
し、ブラインによって１回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
濾過し、溶媒除去して、標題化合物（174mg,93％収率）
を白色ガラス状物として得た。
F.8−クロロ−11−（（Ｅ）−2,6−ジメチル−４−ピペ
リジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 上記工程ＤとＥと同じ方法に従うことによって、８−ク
ロロ−11−（１−メチル−（Ｅ）−2,6−ジメチル−４
−ピペリジリデン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンを８−クロロ−11
−（（Ｅ）−2,6−ジメチル−４−ピペリジリデン）−
6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2
−ｂ］ピリジンに転化させた。
製造例６ A.3,5−ジメチルピリジニウム Ｎ−オキシド 3.5−ジメチルピリジン149g（1.39モル）の攪拌溶液に3
5％過酢酸285ml（1.31モル）の溶液を徐々に加えた、こ
の間に温度を85℃に上昇させ、添加中この温度に維持し
た。混合物の温度が約35℃に低下した後に、反応を５℃
に一晩保存した。
真空蒸留によって酢酸185mlを部分除去した後に、反応
をNaHSO4溶液によって洗浄し、10％NaOH溶液によってpH
約７になるまで中和した。生成物をCH2Cl2によって抽出
し、標題化合物を白色固体（収量142g,83％）として得
た。
B.1−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムメチルスル
フェート 3,5−ジメチルピリジニウム Ｎ−オキシド41.0g（0.33
モル）にジメチルスルフェート（42.0g,0.33モル）を、
機械的に攪拌しながら、徐々に加えた。次いで、混合物
をスチーム浴上で１時間加熱した。次に冷却しながら、
真空を与えて、標題化合物の褐色がかった固体を定量的
（quantitative）収量で得た。
C.2−シアノ−3,5−ジメチルピリジン 水（空気含まず）135ml中のシアン化ナトリウム（49.0
g,0.999モル,3.0eq.）の冷却した（０℃）溶液に、温度
を３℃未満に維持しながら、水（空気含まず）100ml中
の１−メトキシ−3,5−ジメチルピリジニウムメチルス
ルフェート（83.0g,0.33モル）を1.25時間かけて滴下し
た。反応混合物を約３℃に一晩保存した。混合物を濾過
し、水で洗浄して、標題化合物40gを得た。分析用サン
プルをイソプロピルエーテルとペンタン（4:1）から再
結晶した（mp:61〜62℃）． D.N−（1,1−ジメチルエチル）−3,5−ジメチル−２−
ピリジンカルボキサミド 100ml中の２−シアノ−3,5−ジメチルピリジン20.3g
（0.153モル）の攪拌溶液に、濃硫酸20mlを10分間以内
に加え、次にｔ−ブタノールをさらに15分間にわたって
加えた。この溶液を75℃において30分間温めた後に、室
温に冷却し、25％NaOHによって塩基性化した。生成物を
EtOAc（60ml）によって3x抽出し、これを一緒にして、
ブラインによって1x洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過
し、真空中で濃縮して、標題化合物（31.26g）を黄色が
かった油状物として得た。
E.8−クロロ−３−メチル−11−（４−ピペリジリデ
ン）−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプ
タ［1,2−ｂ］ピリジン 上記工程1BにおいてＮ−（1,1−ジメチルエチル）−３
−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの代わりにＮ−
（1,1−ジメチルエチル）−3,5−ジメチル−２−ピリジ
ンカルボキサミドを用い、かつ製造例１の工程Ｂ〜Ｇと
基本的に同じ方法を用いることによって、８−クロロ−
３−メチル−11−（４−ピペリジリデン）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジンを得る。反応時間をTLC又はHPLCによって知る。
製造例７ A.1−（メチル−４−ピペリジニル）−１−［３−（２
−フェニルエチル）−２−ピリジル］メタノール メタノール70ml中の（１−メチル−４−ピペリジニル）
［３−（２−フェニルエチル）−２−ピリジニル］メタ
ノン（製造例1,工程Ａ〜Ｄに述べた方法と同じ方法で、
但しメタ−クロロベンジルクロリドの代わりに塩化ベン
ジルを用いて製造することができる）5.0g（16.2ミリモ
ル）の混合物に、ホウ水素化ナトリウム0.8g（21.1ミリ
モル）を少量ずつ加えた。翌日、溶液を真空中で濃縮し
てスラリーを得て、これを水中に溶解し、CHCl3によっ
て抽出した。一緒にした有機部分をMgSO4上で乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮して、液体を得て、これを蒸留し
て（bp190〜195℃＠1mmHg）、標題化合物4.4gを粘稠な
油状物として得た。
B.11−（１−メチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒド
ロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン １−（１−メチル−４−ピペリジル）−１−［３−（２
−フェニルエチル）−２−ピリジル］メタノール3.5g
（11.3ミリモル）とポリリン酸200gとの混合物を160〜1
70℃に13時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水中に
注入し、NaOH水溶液によって塩基性化し、エーテルによ
って抽出した。一緒にした有機部分を真空中で濃縮し、
生成物を再結晶して、標題化合物を白色固体として得た
（mp111〜114℃）。
C.11−（４−ピペリジジル）−6,11−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−Ｂ］ピリジン 製造例１、工程Ｆ〜Ｇにおいて述べた方法と同様な方法
で、11−（１−メチル−４−ピペリジル）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジンを11−（４−ピペリジジル）−6,11−ジヒドロ−5H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンに転
化させることができる。
製造例８ A.8−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シク
ロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン Ｎ−オキシ
ド 乾燥塩化メチレン175ml中の８−クロロ−5,6−ジヒドロ
−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジ
ン−11−オン25.1g（0.103モル）の混合物に、アルゴン
雰囲気下、０℃において塩化メチレン150ml中の３−ク
ロロペルオキシ安息香酸24.12gの溶液を70分間にわたっ
て滴加した。添加後に、溶液を1/2時間攪拌し、その後
に氷浴を除去した。２日間後に、反応を1.0N水酸化ナト
リウム水溶液中に注入し、塩化メチレンによって抽出し
た。有機部分を一緒にして、水によって１回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
た。生じた生成物をイソプロピルエーテルを加えて磨砕
し、濾過して、標題化合物25.8g（96％）を得た。
B.2,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オンと、4,8−
ジクロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−オン 乾燥塩化メチレン40ml中の上記製造例9Aからの標題化合
物29.13g（112.2ミリモル）の混合物に、アルゴン雰囲
気下、０℃において1.0MSO2Cl2500mlを１時間にわたっ
て加えた。次に氷浴を除去し、反応を室温において１時
間攪拌した後に、７時間還流させた。混合物を1.0N Na
OH水溶液中に注入し、CH2Cl2によって３回抽出した。有
機部分を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮し
て、生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、分離させて、２種の標題化合物を得
た。
C.4−（2,8−ジクロロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11−イリデ
ン）ピペリジンと、４−（4,8−ジクロロ−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イリデン）ピペリジン 上記製造例２のパートＤ〜Ｇに述べた方法と本質的に同
じ方法に従って、上記製造例8Bの2,8−ジクロロと4,8−
ジクロロ生成物を対応標題化合物に転化させた。
製造例９ A.4−（８−クロロ−２−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−
11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
−11−イリデン）ピペリジン 上記製造例8Cの2,8−ジクロロ標題化合物180mgと、2.0N
水酸化ナトリウム水溶液7mlと、メタノール7mlとの混合
物を密封圧力容器に入れ、窒素雰囲気下、160℃におい
て２日間加熱した。次に容器を室温に冷却した。混合物
を水中に注入し、塩化メチレンによって３回抽出した。
有機部分を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮し、残渣を得て、これにイソプロピ
ルエーテル／塩化メチレンを加えて磨砕して、標題化合
物85mgを白色固体として得た。
B.上記製造例9Aの方法を用いることによって、水酸化ナ
トリウムの代わりに適当な求核試薬（例えば、ジメチル
アミン、アンモニア、チオール酸カリウム等）を用いて
２位置の他の基を置換することができる。
製造例10 A.4−（８−クロロ−４−メトキシ−5,6−ジヒドロ−11
H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 上記製造例8Cの4,8−ジクロロ標題化合物212mgと、2.0N
水酸化ナトリウム水溶液7mlと、メタノール7mlとの混合
物を密封圧力容器に入れ、窒素雰囲気下、135℃におい
て18時間加熱した。次に容器を室温に冷却した。混合物
を水中に注入し、塩化メチレンによって３回抽出した。
有機部分を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュ
クロマトグラフィー（塩化メチレン中アンモニア飽和４
→７％メタノール）によって精製し、次にイソプロピル
エーテル／塩化メチレンを加えて磨砕して、標題化合物
144mgを白色ガラス状物として得た。
B.上記製造例10の方法を用いることによって、水酸化ナ
トリウムの代わりに適当な求核試薬（例えば、ジメチル
アミン、アンモニア、チオール酸カリウム等）を用いて
４位置の他の基を置換することができる。
製造例11 上記製造例６において3,5−ジメチルピリジンの代わり
に下記表５第１欄に挙げた化合物を用い、かつ基本的な
は同じ方法（工程Ａ〜Ｅ）に従うことによって、以下の
第２欄に挙げた化合物を製造することができる。製造例
６の工程Ｃにおけるピリジンへのニトリル基の添加が他
の好ましくない異性体を生ずることがあり、これがフラ
ッシュクロマトグラフィーによって除去できることに注
目のこと。
製造例12 A.3−（1,1−ジメチル−１−エチル）−８−クロロ−5,
6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン−11−オン 乾燥テトラヒドロフラン400ml中の８−クロロ−5,6−ジ
ヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジン−11−オン20.05g（82.28ミリモル）の混合物
に、窒素雰囲気下、−72℃においてテトラヒドロフラン
中の2.7M ｔ−ブチルマグネシウムクロリド66.0mlを40
分間にわたって滴加した。反応混合物を徐々に室温まで
温め、一晩攪拌した。次に、混合物を10％塩化アンモニ
ウム水溶液中に注入し、塩化メチレンによって４回抽出
した。一緒にした有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を８−クロ
ロ−11−（1,1−ジメチル−１−エチル）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−オールと共に得た。これらの化合物をフラッ
シュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物
を得て、これをイソプロピルエーテルから再結晶して、
標題化合物4.37g（18％）を白色固体として得た。
B.4−［３−（1,1−ジメチル−１−エチル）−８−クロ
ロ−5,6−ジヒドロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−ｂ］ピリジン−11−イリデン］ピペリジン 上記パートＡの標題化合物を用い、かつ上記製造例２の
パートＤ〜Ｇに述べた方法と本質的に同じ方法を適用す
ることによって、標題化合物を得ることができる。
製造例13 A.4−［８−クロロ−5,6−ジヒドロ−３−（１−ヒドロ
キシ−１−エチル）−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ
［1,2−Ｂ］ピリジン−11−イリデン］ピペリジン 乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中の３−ブロモ−８−
クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジリデン）
−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
（779.4mg）をアルゴン下で−76℃に冷却した。これ
に、温度を−74℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチ
ウム（へキサン中1.76ml,2.2eq.）を滴下した。10分間
攪拌後にアセトアルデヒドを溶液中に、反応の色が約20
分間後に黄色がかった色に変わるまで、バブルさせた
（bubbled）。混合物を20分間攪拌させ、水を加えて反
応を停止させた後に、塩化メチレンによって抽出した。
有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過した。溶媒を除去し、
粗生成物をSiO2上でクロマトグラフィー処理し、塩化メ
チレン中アンモニア飽和10％メタノールで溶離させて、
標題化合物219mgを得た。
B.製造例13で上述した方法と本質的に同じ方法に従うこ
とによって、但しアセトアルデヒドの代わりに他の求電
子試薬（electrophile）（例えば、CO2、エチルプロパ
ルギレート、エチルホルメート等）を用いて、３−位置
にそれぞれカルボキシ、３−カルボエトキシ−１−プロ
ペン−１−イル、及びホルミルを含む化合物を製造する
ことができる。
製造例14 A.8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−ヒドロキシ−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−Ｂ］ピリジン メタノール200ml中の８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−オン25.03（103ミリモル）の混合物に、アルゴン雰囲
気下、室温においてホウ水酸化ナトリウム4.82g（124ミ
リモル）を約１時間にわたって少量ずつ加えた。過剰な
還流を避けるために添加中に時々、氷浴で冷却すること
が必要であった。1.6時間後に、混合物を氷冷水中に注
入し、酢酸エチルによって抽出した（3x）。一緒にした
有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を熱イソプロピ
ルエーテルから再結晶した。残留濾液をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中20％酢酸エチル）によって
精製して、放置中に凝固する生成物をさらに得た。両バ
ッチを一緒にして、標題化合物20.41gを白色固体として
得た。
B.8,11−ジクロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−Ｂ］ピリジン トルエン290ml中の８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−
ヒドロキシ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン13.3g（54ミリモル）の混合物に、窒素雰
囲気下、−15℃において塩化チオニル6.20ml（（85.7ミ
リモル）を注射器ポンプによって１時間かけて加えた。
反応度はTLC（ヘキサン中50％酢酸エチル）によって監
視した。反応終了時に、混合物を1.0N水酸化ナトリウム
水溶液300ml中に注入して、酢酸エチルによって抽出し
た（5x）。一緒にした有機部分をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
残渣を酢酸エチル中に入れ、塩基性アルミナを通して迅
速に濾過し、再び濃縮して、生成物を得て、これにペン
タンを加えて磨砕し、標題化合物10.22gを黄褐色固体と
して得た。
C.8−クロロ−11−（１−ピペラジニル）−6,11−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−Ｂ］ピリ
ジン 乾燥テトラヒドロフラン200ml中の8,11−ジクロロ−6,1
1−ジヒドロ−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン10.0g（37.9ミリモル）とトリエチルアミ
ン1.0mlとの混合物に、窒素雰囲気下、室温においてピ
ペラジン33.0gを加えた。混合物を室温において22.5時
間攪拌し、次に5.5時間還流させた。これを次に室温に
冷却し、５％水酸化ナトリウム水溶液250ml中に注入
し、塩化メチレンによって抽出した（3x）。一緒にした
有機部分をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中アンモニア飽
和２→５％メタノール）によって精製して、標題化合物
をガラス状物として得た。
製造例15 A.（±）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−ピ
ペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンの分割 ８％CH3CN水溶液40ml中の（±）−８−クロロ−6,11−
ジヒドロ−11−（１−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,
6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン2.51g（8.0ミリモ
ル）の溶液をスチーム浴上で８％CH3CN水溶液40ml中の
Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン1.386g（1eq）の溶液と混
合した。この溶液を濾過し、次に室温にまで一晩冷却さ
せた。結晶化した物質を濾別し、８％CH3CN水溶液20ml
によって洗浄して、（＋）塩1.193gを得た。
同様に、上記方法を（±）−８−クロロ−6,11−ジヒド
ロ−11−（１−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シ
クロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン6.904g（22ミリモル）
と８％CN3CH水溶液220ml中のＮ−アセチル−Ｌ−ロイシ
ン3.811g（1eq）とによって実施して、同じ（＋）塩2.8
87gを得た。
一緒にした（＋）塩4.08gを10％CH3CN150mlから再結晶
して、（＋）塩2.13gを得た:mp.234〜236℃（分解）。
濾液を濃縮した後に、８％CH3CN水溶液50mlによって再
結晶し、さらに（＋）塩652mgを得た:mp.234〜236℃
（分解）。
▲［α］26 D=+54.8゜.▼ 一緒にした（＋）塩の２バッチを以下の工程Ｂに用い
た。
一緒にした２バッチの濃液と洗液とを濃縮し、0.5M K2
CO3溶液に溶解し、次にCH2Cl2によって抽出して、遊離
塩基7.46gを得た。この塩基を上記と同様にＮ−アセチ
ル−Ｄ−ロイシンによって処理して塩約5.413gを得た。
この塩を12.5％CH3CN水溶液205mlによって再結晶して、
（−）塩1.537gを得た,mp.234〜236℃（分解）。濾液を
濃縮した後に、11.7％CH3CN水溶液125mlによって再結晶
し、さらに（−）塩1.5gを得た:mp.234〜236℃（分
解）。一緒にした（−）塩を以下の工程Ｃに用いた。
B.（＋）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−ピ
ペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンの精製 上記工程Ａからの一緒にした（＋）塩2.782gを0.5M Na
HCO3100mlとCH2Cl2200mlとに懸濁させ、全ての塩が消失
するまで攪拌した。次に、水相をCH2Cl2200mlによって
抽出した。一緒にしたCH2Cl2層をH2O 200ml、次にブラ
イン100mlによって洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し
た。溶媒の除去時に、残渣にジイソプロピルエーテルを
加えて磨砕し、（＋）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−
11−（１−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン1.7gを得た:mp.153〜155
℃。
▲［α］26 D=+76.7゜.▼ C.（−）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−ピ
ペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジンの精製 上記工程Ａからの一緒にした（−）塩3.037gを遊離塩基
に転化させ、上記工程Ｂに述べたように処理した。ジイ
ソプロピルエーテルによってさらに洗浄して、（−）−
８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（１−ピペラジニ
ル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジンを得た:mp.153〜155℃。
▲［α］26 D=-75.6゜.▼ 製造例16 A.1−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−４−（2,2,2−トリクロロ
エチルオキシカルボニル）ピペリジン 乾燥トルエン80ml中の１−（10,11−ジヒドロ−5H−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イリデン）−４−
メチルピペリジン4.35g（15.1ミリモル）とトリエチル
アミン3.0mlとの混合物に、窒素雰囲気下、90℃におい
て2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルクロリド
8.1mlを40分間にわたって加えた。次に反応混合物を２
時間攪拌した。これを1.0N水酸化ナトリウムによって反
応停止させ、エーテルによって抽出した（3x）。一緒に
した有機部分を５％塩酸水溶液とブラインとによって各
１回洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮した。生じた油状物は放置すると凝
固して、標題化合物6.3gが得られた。
B.1−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロ
ヘプテン−５−イリデン）ピペリジン 氷酢酸100ml中の１−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−５−イリデン）−４−（2,2,2
−トリクロロエチルオキシカルボニル）ピペリジン6.3g
（18.2ミリモル）の混合物に、窒素雰囲気下、90℃にお
いて亜鉛ダスト12.36gを加えた。3.5時間後に、反応混
合物を冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルに加え、水
酸化ナトリウムによって塩基性化した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗
生成物を再結晶して、標題化合物2.23gを白色固体とし
て得た。
製造例17 １−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−イル）ピペラジン 乾燥テトラヒドロフラン130ml中のピペリジン15.26g
（0.177モル）の混合物に、窒素雰囲気下、室温におい
て乾燥テトラヒドロフラン20ml中の５−クロロ−10,11
−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン2.34g
（0.0103モル）を滴加した。反応混合物を次に室温にお
いて一晩攪拌させた。これを次に1.0N水酸化ナトリウム
水溶液中に注入し、塩化メチレンによって抽出した。一
緒にした有機部分をブラインによって洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じ
た生成物を酢酸エチル／メタノール／イソプロピルエー
テルから析出させ、このあまり純粋ではないバッチを次
にフラッシュクロマトグラフィー処理した。クロマトグ
ラフィー処理した生成物を次に酢酸エチル／メタノール
／イソプロピルエーテルから再結晶した。合計1.537gの
標題化合物が白色固体として得られた。
製造例18 A.1−メチル−４−（10H［１］ベンゾチオピラノ［3.2
−ｂ］−10−ヒドロキシピリジニル）ピペリジン ベンゾ［ｂ］チオピラノ［2,3−ｂ］ピリジン−10−オ
ン（1.3g,6.1ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温にお
いて乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中に懸濁させる。
Ｎ−メチル−４−ピペリジニルマグネシウムクロリド
（1.2eq.,テトラヒドロフラン中1.5M試薬48ml）を加
え、暗色溶液を形成する。室温において１時間攪拌す
る。
濃NH4Clによって反応を停止させ、酢酸エチルによって
抽出する。有機部分をブラインによって洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させる。溶媒を除去し、生ずる液体クロマトグ
ラフィー処理し（CH2Cl2中５％→10％CH3OH/NH3）、黄
色がかった固体を得た、これはペンタンから結晶化可能
である（0.80g）。
B.1−メチル−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3.
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン H2SO4（85％,20ml）中の上記パートＡ標題化合物（780m
g）を油浴中で105℃に20分間温める。反応混合物を氷水
中に注入し、25％NaOH水溶液によって塩基性化する。CH
2Cl2によって抽出し、一緒にした有機部分をブラインで
洗浄する。Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、黄色がかったガラス状物（408g）を得る。
フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中10％→15％CH
3OH）によって精製して、黄色がかったガラス状固体（2
90mg）を得る。
C.1−シアノ−４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3.
2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 上記パートＢの標題化合物（291mg）を乾燥ベンゼン
（8.5ml）中の臭化シアノーゲン（158mg,1.5eq.）の溶
液に室温において加え、３時間攪拌する。
高真空下で溶媒を除去し、固体を得、フラッシュクロマ
トグラフィー処理して（CH2Cl2中５％CH3OH）、標題化
合物を黄色がかった固体（220mg,mp.192〜193℃）とし
て得る。
D.1−アミノカルボニル−１−（10H−［１］ベンゾチオ
ピラノ［3.2−ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジ
ンと ４−（10H−［１］ベンゾチオピラノ［3.2−ｂ］ピリジ
ン−10−イリデン）ピペリジン 上記パートＣの標題化合物（210mg）と29％HCl水溶液
（20ml）との混合物を24時間還流させる。反応混合物を
氷上に注入し、25％NaOH水溶液によって塩基性化する。
混合物をCH2Cl2（2x200ml）によって抽出し、一緒にし
た有機部分をブラインで洗浄する。Na2SO4上で乾燥し、
濾過し、溶媒を除去して、ガラス状固体を得る。
SiO2（230〜400メッシュ）上でクロマトグラフィー処理
し、CH2Cl2中10％→15％CH3OHによって溶離し、標題化
合物を２画分：画分１黄色がかった固体（146mg,mp.162
〜163℃）としてＮ−Ｈ化合物を含有と、画分２乳白色
固体（32mg,mp.185〜187℃）としてアミノカルボニル置
換化合物を含有として得る。
製造例19 A,1−メチル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3.2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 米国特許第3,803,153号に述べられている通りに１−メ
チル−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3.2−ｂ］ピリ
ジン−10−イリデン）ピペリジンを製造する。
B.1−シアノ−４−（10H−［１］ベンゾピラノ［3.2−
ｂ］ピリジン−10−イリデン）ピペリジン 乾燥ベンゼン（300ml）中の臭化シアノーゲン（22,9g,
0.196モル）の溶液を室温において攪拌し、ベンゼン（3
00ml）中の上記パートＡの標題化合物（54.5g,0.196モ
ル）の溶液を加える。
生ずる溶液を３時間後に濾過し、濃縮乾固させ、乳白色
固体（44.0g,mp.172〜175℃）を得る。
生成物をアセトニトリルから再結晶して、標題化合物を
得る。
C.4（10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン−1
0−イリデン）ピペリジン 上記パートＢ標題化合物（44.0g,0.152モル）と、氷酢
酸（1140ml）と、濃HCl（115ml）と、H2O（760ml）との
混合物を20時間還流させる。過剰な酢酸とH2Oとを減圧
下で除去し、Na2CO3によって塩基性化する。クロロホル
ムで抽出し、Na2SO4上で乾燥する。濾過し、濃縮乾固さ
せ、シリカゲル上でアセトニトリルを用いてクロマトグ
ラフィー処理し、標題化合物（27.0g,mp.158〜160℃）
を得る。
製造例20 A.3−（３−フェニルプロピル）ピリジン ２−フェニルエチル３−ピリジニルケトン（19.5g,0.09
2モル）と、NaOH（8.0g）と、ヒドラジン水化物（8ml,H
2O中85％）と、ジエチレングリコール（125ml）との混
合物を240℃に４時間加熱する。
ベンゼンによって抽出し（1x）、次にジエチルエーテル
によって抽出する（1x）。一緒にした有機抽出物をH2O
で洗浄し（3x）、溶媒を除去し、蒸留して、標題化合物
（15.8g,bp,130〜131℃,2mmHg）を得る。
B.3−（３−フェニルプロピル）ピリジン−Ｎ−オキシ
ド 酢酸（252ml）中の上記パートＡ標題化合物（166g,0.84
モル）の冷溶液に冷H2O2（101ml,30％）を加える。
60℃に24時間加熱し、氷水中に注入する。NH4OHによっ
て塩基性化し、総量を2.0リットルにする。生成物は油
状物として分離し、冷却すると凝固する。濾過し、濾液
をCHCl3中に溶解する。
溶媒を除去し、生成物をベンゼン／ヘキサンから結晶化
して、標題化合物（63.0g,mp.34〜35℃）を得る。
C.2−シアノ−３−（フェニル−Ｎ−プロピル）ピリジ
ン パートＢからの標題化合物（171.5g）にジメチルスルフ
ェート（76g,0.6モル）を加え、スチーム浴上で３時間
攪拌する。H2O（200ml）を加え、溶液を冷却し、次にこ
の溶液をH2O（260ml）中NaCN（92g）の溶液に０℃、N2
雰囲気下で滴加する。溶液を０℃に４時間維持させた後
に、反応混合物をN2雰囲気下に維持しながら、混合物を
室温において12時間攪拌する。生ずる褐色がかった溶液
をCHCl3によって抽出する。一緒にした有機部分を濃縮
し、蒸留によって精製する。適当な画分からの標題化合
物をベンゼン/petエーテルを用いて結晶化する（34.0g,
mp.50〜52℃）。
D.12H−ベンゾ［Ｂ］−5,6,7,12−テトラヒドロシクロ
オクタ［2,3−Ｂ］ピリジン−12−オン 上記パートＣからの標題化合物（5.0g）をポリリン酸
（250g）と共に、240℃に加熱しながら攪拌し、熱を220
℃に下げ、２時間維持する。
反応混合物を氷水中に注入し、NaOHで塩基性化する。ジ
エチルエーテルによって抽出し、溶媒を除去して、未加
工形の標題化合物（4.0g,mp.141〜145℃）を得て、２−
ブタノンから再結晶して、白色固体として標題化合物を
得る（mp.153〜155℃）。
E.1−メチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−Ｂ］−12−ヒドロキシピリ
ジニル）ピペリジン ナトリウム（2.7g,0.12モル）をアンモニア（200ml）中
に溶解し、20分間攪拌する。上記パートＤからの標題化
合物（13g,0.058モル）をTHF（105ml）中に徐々に溶解
し、５分間攪拌する。THF（25ml）中の４−クロロ−１
−メチルピペリジン（7.8g,0.058モル）の溶液を加え、
攪拌を続ける。
NH4Cl（5.0g）とNH3（75ml）とを加え、さらに２時間攪
拌を続ける。
混合物を濃縮乾固させた後に、水とベンゼンとに分配す
る。追加のベンゼンによって抽出する。溶媒を除去し
て、粘稠な黄褐色残渣を得る。
黄褐色残渣にpetエーテルとイソプロピルエーテルとを
加えて磨砕する。溶液を冷却し、沈殿から液体を捨て、
標題化合物を白色固体（5g,mp.122〜124℃）として得
る。
F.1−メチル−４−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ
［6,7］シクロオクタ［1,2−Ｂ］ピリジン−12−イリデ
ン）ピペリジン 上記パートＥからの標題化合物（1.413g）に酢酸（12m
l）と、塩化アセチル（7ml）と、無水酢酸（3.5ml）と
を配合し、N2雰囲気下で100℃に加熱する。
３時間後に、混合物を真空中で濃縮し、残渣をNaOH（1
N）中に注入する。CH2Cl2（3x）によって抽出する。有
機部分を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾固す
るまで回転蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2中５％CH3OH/NH3）によって精製し、標題化合
物を得る、これはペンタンから再結晶可能である（1.01
4g）。
G.1−（1,1,1−トリクロロエトキカルボニル）−４−
（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾ［6,7］シクロオクタ
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 上記パートＦからの標題化合物（1.008g,3.31ミリモ
ル）にトリエチルアミン（0.70ml）と、乾燥トルエン
（30ml）とを90℃、アルゴン雰囲気下で配合する。2,2,
2−トリクロロエチルカルボニルクロリド（1.80ml）を2
0分間にわたって滴加する。温度を90℃に1.67時間維持
し、次に室温に冷却し、NaOH（1N）中に注入する。反応
混合物をCH2Cl2（3x）によって抽出し、有機部分を一緒
にし、MgSO4上で乾燥する。濾過し、乾固するまで回転
蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中
２％CH3OH）によって精製し、適当な画分を一緒にし
て、標題化合物を得る。
H.4−（5,6,7,12−テトラヒドロベンゾシクロオクタ
［1,2−ｂ］ピリジン−12−イリデン）ピペリジン 上記パートＧからの標題化合物と氷酢酸（20ml）とに90
−90℃、アルゴン雰囲気下で亜鉛ダスト（2.12g）を配
合する。３時間後に、反応を室温に冷却し、濾過し、乾
固するまで回転蒸発させる。残渣をNaOH（1N）によって
塩基性化し、CH2Cl2（4x）によって抽出し、有機部分を
一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、乾固するまで回
転蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2
中５％→７％CH3OH/NH3）によって精製し、適当な画分
を回収して、標題化合物をガラス状物（603g）として得
る。
製造例21 A.2−シアノ−３−（ブロモメチル）ピリジン 乾燥CCl4（300ml）中の２−シアノ−３−メチルピリジ
ン（11.8g）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（NBS）（2
6.8g,1.5eq.）と、アザ（ビス）イソブチロニトリル（A
BIN）とを混合する。混合物を一晩還流させる。CH2Cl2
によって抽出する。有機部分を水で洗浄し、乾燥し（Na
2SO4）、濾過し、濃縮して液体を得る。生成物をクロマ
トグラフィー処理し、ヘキサン中30％ジエチルエーテル
によって溶離する。適当な画分を一緒にして、モノブロ
モ化合物（5.01g）を黄色がかかった固体として得る（m
p.41.5〜42.5℃）。
B.2−シアノ−３−（３−クロロフェノキシメチル）ピ
リジン 乾燥アセトン（17ml,MgSO4上で乾燥）中の上記パートＡ
からの標題化合物（0.71g,3.6ミリモル）と、NaI（54m
g,0.1eq）と、CsCO3（1.17g,1.0eq）との溶液を室温に
おいて５分間攪拌した後に、３−クロロフェノール（46
3mg）を注射器によって加える。
油浴上で4.5時間還流させる。
濾過し、濾液を乾燥アセトンによって洗浄する。濾液を
濃縮し、ジエチルエーテル中に懸濁させ、再濾過して、
未加工形の標題化合物である褐色固体を得る。ペンタン
を加えて磨砕し、ジイソプロピルエーテル（40ml）中に
活性炭と共に再懸濁させ、スチーム浴上で加熱する。
濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得て、これを
結晶化して白色固体（640mg）を得る:mp.70〜72℃。
C.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ
［4,3−Ｂ］ピリジン−11−オン 上記パートＢからの標題化合物（6.1g）をCF3SO3H（60m
l）中で室温において３時間攪拌する。終了時に、H2Oと
濃HCl（30％）とで反応を停止させ、攪拌を0.5時間続け
る。
35℃に0.5時間温める。NaOH（25％）によって塩基性化
し、CH2Cl2（2x）によって抽出する。ブライン（2x）で
洗浄し、濾過し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して半固
体を得る。
生ずる半固体（6.35g）にジイソプロピルエーテルを加
えて磨砕し、異性体をフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン中30％酢酸エチル）によって異性体を分離す
る。適当な画分を一緒にして標題化合物を固体（4.902
g）:mp.139.5〜140.5℃として得、クロロ化合物を固体
（498g）:mp.100〜102℃として得る。
D.1−メチル−４−（８−クロロ−11−ヒドロキシ5,11
−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジニ
ル）ピペリジン Ｎ−メチル−４−クロロピペリジンから誘導されるグリ
ニヤール試薬（11.9ml,1.2M）を乾燥テトラヒドロフラ
ン（37ml）中の上記パートＣからの標題化合物（3.47
g）の攪拌溶液に徐々に加える。この溶液を添加後30分
間攪拌する。
氷とNH4Clとによって反応を停止させる。溶液をCH2Cl2
（2x）によって抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮して標題
化合物を得る。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理し、CH2Cl2中５→7.5％CH3OH/NH3によって溶離
して、標題化合物をガラス状物（2.56g）として得る:MS
（EI）m/e344（M+）． E.1−メチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾキセピン−［4,3−ｂ］ピリジン−11−イ
リデン）ピペリジン 上記パートＤからの標題化合物（934mg）をCF3SO3H（20
ml）中で室温において15分間攪拌する。油浴上で温度を
45℃に高め、1.25時間いじする。室温に冷却し、混合物
を氷水中に注入する。希NaOHによって塩基性化し、CH2C
l2（2x）によって抽出する。ブライン（1x）で洗浄し、
濾過し、Na2SO4上で乾燥して、標題化合物を褐色ガラス
状物として得る。
酢酸エチル中で活性炭と混合することによって精製し、
濾過し、溶媒を除去して、黄褐色の固体を得る。
酢酸エチル／ジイソプロルエーテルから再結晶して、標
題化合物を乳白色固体（540mg）として得る:mp.168〜17
0℃。
F.1−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−5,11−
ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 上記パートＥからの標題化合物（474mg,1.45mmol）をト
ルエン（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（0.656m
l）を加える。反応を80〜85℃に温め、この温度に維持
し、エチルクロロホルメート（1.242ml）を徐々に加え
る。３時間攪拌しながら反応を80〜85℃に維持する。
H2Oによって反応を停止させ、酢酸エチル（2x100ml）に
よって抽出する。ブラインによって洗浄し、分離し、Na
2SO4上で乾燥する。溶媒を除去し、フラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン中40→60％酢酸エ
チルによって溶離して、標題化合物を白色固体として得
て、これをペンタンとジイソプロピルエーテとを加えた
磨砕によって精製して、粉末（428mg）を得る:mp.118〜
120℃。
G.4−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセ
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン 上記パートＦからの標題化合物（333.8mg）をエタノー
ル（5ml）中に溶解し、14％KOH水溶液を加える。アルゴ
ン雰囲気下で19時間還流させる。
H2Oによって反応を停止させ、CH2Cl2（3x100ml）によっ
て抽出する。ブライン（1x）によって洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、濾過する。溶媒を除去して、ガラス状乳白色
固体を得る。酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから
再結晶して、標題化合物を白色固体（161.5mg）として
得た:mp.166〜176℃（分解）。
製造例22 A.2−シアノ−３−（３−クロロフェニルチオメチル）
ピリジン 水浴中、メタノール（450ml）中のナトリウムメトキシ
ド（14.7g、0.27mol）の攪拌懸濁液に、メタノール（95
ml）中の３−クロロチオフェノール（39.5g、0.27mol）
溶液を加えた。得られた溶液に、メタノール（195ml）
中の上記パートＡの標題化合物（48.9g、0.25mol）の溶
液を加え、反応混合物を室温において１時間攪拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に500mlのエーテ
ルを加えて攪拌し、濾過して臭化ナトリウムを除去し
た。減圧下にエーテルを蒸発させ、標題化合物を琥珀色
油状物として得た。これはさらに精製することなく用い
た。
B.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン トリフルオロメタンスルホン酸（500ml）中の上記パー
トＡからの標題化合物（49.7g、0.19mol）の溶液を95℃
において3.5時間攪拌した。この反応混合物を放置して6
0℃以下に冷却し、砕氷（1500ml）中に注いだ。この混
合物を0.5時間攪拌し、十分に水性の水酸化ナトリウム
（50％溶液、220ml）を加えてpHを９に上げた。
水性溶液を酢酸エチルで抽出し（１×）、塩化ナトリウ
ムで飽和させ、再び酢酸エチルで抽出した（２×）。集
めた有機溶媒抽出物をブラインで洗浄し（３×）、濾過
した後、無水MgSO4で乾燥した。
これを濾過して減圧下に溶媒を除去した。残留物質をシ
リカゲル・クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘ
キサン（3:2）で溶出して、標題のケトンを黄褐色固形
物として得た。融点186−187℃。
C.1−メチル−４−（８−クロロ−11−ヒドロキシ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ−［4,3−ｂ］ピリジ
ニル）ピペリジン 氷水浴中で冷却しながら、乾燥テトラヒドロフラン（52
ml）中の上記パートＢからの標題のケトンの懸濁液を、
１−メチル−４−クロロピペリジンから誘導されたグリ
ニヤール試薬のTHF溶液（約1M、55ml）に攪拌しながら
加えた。得られた混合物を室温において１時間攪拌し
た。
この混合物を氷水浴中で10℃に急冷して反応を停止さ
せ、飽和水性塩化アンモニウム溶液（50ml）を加えた。
塩化メチレン（100ml）を加え、この混合物を数分間攪
拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキを塩
化メチレンで洗浄した。最初の濾液と洗浄液を合わせ、
塩化メチレン相を分離し、水相をさらに塩化メチレンで
抽出した（２×）。有機相を集めてブラインで洗浄し
（２×75ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを
濾過して濾液を減圧下でストリッピングし、残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフィーにかけた。塩化メチレン
−メタノール−水酸化アンモニウム（90:9:0.5）で溶出
し、標題化合物を灰白色から薄桃色の固形物として得
た。融点158.5−159.5℃。
D.1−メチル−４−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリ
デン）ピペリジン トリフルオロメタンスルホン酸中の上記パートＣからの
標題化合物（5.04g、1.39mmol）溶液を45℃に10.5時間
加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、攪拌した氷水中
に注いだ。氷水浴中で冷却しながら、水性水酸化ナトリ
ウム（50％溶液、130ml）を攪拌しながら加えた。この
溶液を塩化メチレンで抽出し（３×）、集めた抽出物を
水（２×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄した
後、無水硫化ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発
させた。残留したガラス状物質をシリカゲル・クロマト
グラフィーで精製し、塩化メチレン−メタノール−水酸
化アンモニウム（90:9:0:0.25）で溶出して、固形物を
アセトニトリル中で粉砕した。濾過して、標題化合物を
0.08モルの塩化メチレンを含む淡黄褐色固形物として得
た。融点175−177℃。
E.1−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−5,11−
ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−1
1−イリデン）ピペリジン 乾燥トルエン（27ml）中の上記パートＤからの標題化合
物（1.44g、4.2mmol）およびトリエチルアミン（966m
g、9.5mmol）の溶液を80℃に維持し、攪拌しながらここ
にクロル蟻酸エチル（2.78g、25.6mmol）を滴下した。
１時間後、さらにトリエチルアミン（480mg、4.7mmol）
を加え、加熱してさらに１時間80℃に維持した。
反応混合物を50℃に冷却して酢酸エチル（15ml）を加
え、水（２×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、
濾液を減圧下に蒸発させ、残渣固体をシリカゲル・クロ
マトグラフィーで精製した。最初に酢酸エチル−ヘキサ
ン（9:1）で溶出した。次にこの部分精製物を再びクロ
マトグラフィーにかけて酢酸エチル−ヘキサン（1:1）
で溶出し、標記化合物を灰白色固形物として得た。融点
154−157℃。
F.4−（８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエ
ピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−イリデン）ピペリジン エタノール（20ml）および水（2ml）中の上記パートＥ
からの標題化合物（720mg、1.87mmol）および水酸化カ
リウム（2.0g、35.6mmol）の溶液を、不活性ガス雰囲気
下で21.5時間還流した。
これを室温に冷却し、塩化メチレン（20ml）で希釈し、
水（４×）およびブライン（１×）で連続的に洗浄し
た。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を灰白色固体と
して得た。融点206.5−215℃。
製造例23 A.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オル 水素化ホウ素ナトリウム（0.96g、25.4mmol）をエタノ
ール（100ml）中の８−クロロ−［１］−ベンゾキセピ
ノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン（10.00g、40.7mmo
l）に加えて、室温で18時間攪拌した。水（100ml）を加
え、真空中で濃縮した。さらに水（100ml）を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機相を飽和NaClで洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。この油
状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル・クロマト
グラフィーにかけて、50％酢酸エチル−ヘキサンで溶出
した。適当な固分を集め、減圧下で濃縮して白色固形物
（8.50g、収率84％）を得た。融点105−108℃。MS（E
I） m/e 249（M+）。
B.8,11−ジクロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピ
ノ［4,3−ｂ］ピリジン 塩化チオニル（2.74ml、4.48g、37.6mmol）を、０℃、
窒素雰囲気下において、ジクロロメタン（100ml）中の
８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,
3−ｂ］ピリジン−11−オル（8.48g、34.2mmol）に加え
た。０℃で30分間攪拌し、次に室温で60分間攪拌した。
氷冷した1.5N NaOH（100ml）を加え、両相を分離し
た。水相をジクロロメタンで抽出した（２×100ml）。
集めた有機相を水および飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾
燥した。これを濾過し、真空中で濃縮して赤味黒の油状
物（8.82g、収率97％）を得た。
C.8−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−（１−ピペラジニ
ル）−［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン 乾燥テトラヒドロフラン（150ml）中の8,11−ジクロロ
−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピ
リジン（8.81g、0.033mol）を、窒素雰囲気下、滴下漏
斗を用いて乾燥テトラヒドロフラン（300ml）中のピペ
ラジン（33.37g、0.387mol）に滴下した。これを室温で
４時間攪拌し、真空中で濃縮した。氷冷した1.5N NaCl
（200ml）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×125m
l）。有機溶液を水および飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾
燥し、濾過して真空中で濃縮した。この油状物をジクロ
ロメタンに溶解し、シリカゲル・クロマトグラフィーに
かけて、ジクロロメタン：メタノール:NH4OH（90:9:1）
で溶出した。適当な画分を集め、減圧下に濃縮し、黄褐
色固形物（6.41g、収率61％）を得た。融点162−164
℃。MS（Cl） m/z 316（M+）。
製造例24 A.8−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オル 水素化ホウ素ナトリウム（2.60g、0.0688mol）を、25−
35℃において、窒素雰囲気下でメタノール（150ml）中
の８−クロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ
［4,3−ｂ］ピリジン−11−オン（15.0g、0.0573mol）
の攪拌懸濁液中に、15分間かけて少しずつ加えた。次に
この混合物を25−30℃において40分間攪拌した。これを
真空中で濃縮して懸濁液を得、次にこれを水（150ml）
中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した（３×100ml）。集めた抽
出物を水で洗浄し（３×75ml）、Na2SO4で乾燥し、濾過
して真空中で濃縮した。粗生成物（18.4g）をフラッシ
ュ・クロマトグラフィーにかけ、EtOAc:ヘキサン（1:
1）で溶出して標題化合物を得た（9.70g、収率64％）。
B.8,11−ジクロロ−5,11−ジヒドロ［１］ベンゾチエピ
ノ［4,3−ｂ］ピリジン 塩化チオニル（3.1ml、0.0425mol）を、３−８℃におい
てCH2Cl2（75ml）中の８−クロロ−5,11−ジヒドロ
［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−オル
（8.8g、0.0334mol）の攪拌懸濁液に滴下した。この混
合物を室温で３時間攪拌した後に、氷を含む150mlの2.5
M NaOH中に注いだ。次にこれを濾過し、分離して、水
相をCH2Cl2で抽出した（２×50ml）。集めた有機抽出物
を水（３×50ml）およびブライン（１×75ml）で洗浄し
た。これをMgSO4で乾燥し、濾過して真空中で濃縮し、
標題化合物を得た（8.0g、80％）。
C.8−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−（１−ピペラジニ
ル）−［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン テトラヒドロフラン（100ml）中の8,11−ジクロロ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン
（8.15g、0.029mol）溶液を、18−19℃において、テト
ラヒドロフラン（290ml）中のピペラジン（28.9g、0.34
mol）の攪拌懸濁液に20分間かけて加えた。この混合物
を室温で４時間攪拌し、氷を含む2.5Mの水性NaOH（250m
l）中に注いだ。両相を分離し、水相をEtOAcで抽出した
（３×100ml）。集めた有機相をH2O（３×75ml）および
ブライン（150ml）で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾
過した有機相を真空中で濃縮し、粗生成物（8.9g）を得
た。この粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー
（CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0.125）で精製して、標題化
合物（7.6g、収率78％）を得た。
製造例25 A.9−クロロフルオレン ベンゼン（650ml）中の９−ヒドロキシフルオレン（49
g）冷懸濁液（０℃）に、塩化チオニル（70ml）を添加
した。この溶液を一晩かけて室温まで暖めながら攪拌し
た。ベンゼンを留去して、生成物をイソプロピルエーテ
ルから再結晶して41gの白色固体たる表題化合物を得
た。融点87−89℃ B.1−（9H−フルオレン−９−イル）ピペラジン THF（200ml）中の９−クロロフルオレン（8.4g）、トリ
エチルアミン（0.85ml）およびピペラジン（27g）を、
アルゴン雰囲気下で６時間還流した。その後濾過して溶
媒を減圧留去した。粗生成物を水で洗浄して、塩化メチ
レン中アンモニアで飽和した５％メタノールを展開液に
用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
表題化合物8.5gを得た。
例１ ８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［１−（４−ピリジ
ニルメチル）−４−ピペリジニリデン］−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン 乾燥テトラヒドロフラン20ml中の４−ピコリルクロリド
・ヒドロクロリド527mg（3.22mmol）の混合物中に、室
温、窒息雰囲気下にて0.90ml（6.43mmol）のトリエチル
アミンを添加した。この混合物を０℃に冷却して1.00g
（3.22mmol）の４−（８−クロロ−5,6−ジヒドロ−11H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン−11
−イリデン）ピペリジンを添加した。この混合物を室温
まで暖めて、一晩攪拌した。さらに528mg（3.22mmol）
の４−ピコリルクロリド・ヒドロクロリドを添加し、45
0μｌ（3.22mmol）のトリエチルアミンを添加した。4.5
時間後反応混合物を1.0N水酸化ナトリウム水溶液中に注
いで、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機溶液をすべ
て合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。その後、濾過して、減圧濃縮し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（塩化メチレン中アンモニアで
飽和した４％メタノール）により精製して、322gの表題
化合物をガラス状物質として得た。MS（FAB）m/z402（M
+＋１） 例２ ８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［１−（４−ピリジ
ニルメチル）−４−ピペリジニリデン］−5H−ベンゾ
［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンＮ−オキシド 7mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノール
Ｎ−オキシド104mg（0.835mmol）およびトリエチルアミ
ン335μｌ（2.40mmol）の混合物中に、０℃、窒素雰囲
気下で塩化メタンスルホニル93μｌ（1.2mmol）を添加
した。１時間経過後、４−（８−クロロ−5,6−ジヒド
ロ−11H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリ
ジン−11−イリデン）ピペリジン250mg（0.808mmol）を
添加した。反応混合物を１時間室温にて攪拌して、一晩
還流した。その後1.0N水酸化ナトリウム水溶液中に注い
で、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機溶液を合わせ
てブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで一晩乾燥し
た。その後、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン中アンモニアで飽
和した５％メタノール）により精製して、73mgの表題化
合物をガラス状物質として得た。MS（FAB）m/z418（M+
＋１） 例３ A.（±）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［４−
（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンＮ−オ
キシド 90mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノール
Ｎ−オキシド1.204mg（9.63mmol）およびトリエチルア
ミン2.7ml（19.4mmol）の混合物中に、０℃窒素雰囲気
下で10分かけて塩化メタンスルホニル742μｌ（9.59mmo
l）を添加した。20分経過後、臭化リチウム833mg（9.60
mmol）を添加して、さらに８−クロロ−6,11−ジヒドロ
−11（４−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］シクロ
ヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン3.01g（9.60mmol）を添加し
た。反応混合物を4.75時間還流し、1.0N水酸化ナトリウ
ム水溶液中に注いで、塩化メチレン（３回）で抽出し
た。有機溶液を合わせてブラインで洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで一晩乾燥した。その後、濾過して、減圧濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中アンモニアで飽和した10％メタノール）により精
製して、1.97gの表題化合物をガラス状物質として得
た。MS（Cl）m/e421（M+＋１） B.（＋）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［４−
（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−5H−
ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンＮ−オ
キシド、および、（−）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ
−11−［４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジ
ニル］−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピ
リジンＮ−オキシド ステップB1: 14mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジカルビノールＮ
−オキシド213mg（1.70mmol）および四臭化炭素563ml
（1.70mmol）の混合物中に、室温、アルゴン雰囲気下で
一塊のトリフェニルホスフィン446mg（1.70mmol）を添
加した。45分経過後、（＋）−８−クロロ−6,11−ジヒ
ドロ−11−（４−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン313mg（0.997mmol）
を添加した。次いで、トリエチルアミン237ml（1.78mmo
l）を添加して室温で一晩攪拌した。その後、塩化メチ
レンに取り込み、0.5M重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらにブラインで洗浄した。有機溶液を合わせて、
硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して減圧濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中アン
モニアで飽和した５％メタノール）により精製して、30
5mgの（＋）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［４
−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−5H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンＮ−
オキシドをガラス状物質として得た。MS（Cl）m/z421
（M+＋１） ▲［α］26 D=+44.5゜▼ ステップ2: 12mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジカルビノールＮ
−オキシド188mg（1.50mmol）および四臭化炭素497ml
（1.50mmol）の混合物中に、室温、アルゴン雰囲気下で
一塊のトリフェニルホスフィン393mg（1.50mmol）を添
加した。40分経過後、（−）−８−クロロ−6,11−ジヒ
ドロ−11−（４−ピペラジニル）−5H−ベンゾ［5,6］
シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン313mg（0.997mmol）
を添加した。次いでトリエチルアミン209ml（1.57mmo
l）を添加して室温で３時間攪拌した。その後、塩化メ
チレンに取り込み、0.5M重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらにブラインで洗浄した。有機溶液を合わせて、
硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過して減圧濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中アン
モニアで飽和した４％メタノール）により精製して、18
3mgの（−）−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−［４
−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］−5H
−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジンＮ−
オキシドをガラス状物質として得た。MS（Cl）m/z421
（M+＋１） ▲［α］26 D=-44.0゜▼ 例４ ４−［［４−（5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−
５−イリデン）−１−ピペリジニル］メチル］ピリジン
１−オキシド 10mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジカルビノールＮ
−オキシド203mg（1.6mmol）およびトリエチルアミン65
0μｌ（4.66mmol）の混合物中に、０℃、アルゴン雰囲
気下で塩化メタンスルホニル180μｌ（1.8mmol）を添加
した。１時間経過後、４−（5H−ジベンゾ［a,b］シク
ロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジン504mg
（1.8mmol）を添加し、室温で一晩攪拌した。その後、
1.0N水酸化ナトリウム水溶液中に注いで、酢酸エチル
（３回）で抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗
浄して、硫酸マグネシウムで一晩乾燥した。その後、濾
過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（塩化メチレン中アンモニアで飽和した３％メタ
ノール）により精製し、次いで再結晶（塩化メチレン／
イソプロピルエーテル）することによって、103mgの表
題化合物を白色固体として得た。MS（FAB）m/z381（M+
＋１） 例５ ４−［［４−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,d］
シクロヘプテン−５−イリデン）−１−ピペリジニル］
メチル］ピリジン１−オキシド 30mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノール
Ｎ−オキシド452mg（3.61mmol）およびトリエチルアミ
ン1.53ml（11.0mmol）の混合物中に、０℃窒素雰囲気下
で塩化メタンスルホニル835μｌ（10.8mmol）を添加し
た。反応混合物をゆっくりと室温まで暖めた。３時間経
過後、４−（5H−ジベンゾ［a,b］シクロヘプテン−５
−イリデン）−１−ピペリジン1.00g（3.64mmol）を添
加し、室温で一晩攪拌した。その後、1.0N水酸化ナトリ
ウム水溶液中に注いで、塩化メチレン（３回）で抽出し
た。有機溶液を合わせてブラインで洗浄して、硫酸マグ
ネシウムで一晩乾燥した。その後、濾過して、減圧濃縮
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチ
レン中アンモニアで飽和した４％メタノール）により精
製することによって、208mgの表題化合物をガラス状物
質として得た。MS（Cl）m/e383（M+＋１） 例６ １−（10,11−ジイドロ−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘ
プテン−５−イル）−４−（４−ピリジニルメチル）ピ
ペリジンＮ−オキシド 15mlの乾燥塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノール
Ｎ−オキシド190mg（1.52mmol）およびトリエチルアミ
ン600μｌ（4.31mmol）の混合物中に、−15℃窒素雰囲
気下で塩化メタンスルホニル335μｌ（4.33mmol）を添
加した。反応混合物をゆっくりと室温まで暖めた。３時
間経過後、１−（10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a,
d］シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン410mg（1.47
mmol）を添加し、室温で一晩攪拌した。18.3時間経過
後、1.0N水酸化ナトリウム水溶液中に注いで、塩化メチ
レン（３回）で抽出した。有機溶液を合わせてブライン
で洗浄して、硫酸マグネシウムで一晩乾燥した。その
後、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（４％メタノールの塩化メチレン溶液）に
より精製し、ペンタン中で粉砕することによって、49mg
の表題化合物を白色物質として得た。MS（FAB）m/z386
（M+＋１） 例７ ８−クロロ−6,11−ジヒドロ−３−メチル−11−［１−
（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニリデン］−
5H−ベンゾ［5,6］−シクロヘプタ［1,2−ｂ］ピリジン
Ｎ−オキシド 8mlの塩化メチレン中の４−ピリジカルビノールＮ−オ
キシド125mg（1.0mmol）および四臭化炭素331mg（1.0mm
ol）の混合物中に、アルゴン雰囲気下でトリフェニルホ
スフィン262mg（1.0mmol）を添加し、30分間攪拌した。
トリエチルアミン0.139ml（1.0mmol）を添加して、３−
メチル−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペ
リジリデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−
ｂ］ピリジン324mg（1.0mmol）を添加した。一晩攪拌し
た後、0.5N水酸化ナトリウムで希釈して、塩化メチレン
（２回）で抽出した。有機溶液を合わせてブラインで洗
浄して、硫酸マグネシウムで一晩乾燥した。その後、濾
過して、溶媒を留去することによって固体粗生成物を得
た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、10％メタノールの塩化メチレン溶液）により精製す
ることによって、195mgの表題化合物を茶色物質として
得た。収率45％、MS（FAB）m/z432（M+＋１） 例８ ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11［１−（４−ピリジニ
ルメチル）−４−ピペリジニリデン］［１］ベンゾキセ
ピノ［4,3−ｂ］ピリジンＮ−オキシド 65mlの塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノールＮ−
オキシド0.95g（7.61mmol）および四臭化炭素2.52g（7.
61mmol）の混合物中に、窒素雰囲気下でトリフェニルホ
スフィン2.00g（7.61mmol）を添加し、45分間室温で攪
拌した。８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−（４−ピペ
リジリデン）［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジ
ン1.40g（4.48mmol）およびトリエチルアミン1.06ml
（0.770g、7.61mmol）を添加した。16時間室温で攪拌し
た後、さらに塩化メチレンを添加して、飽和重炭酸ナト
リウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。その後、濾過して、減圧濃縮した。油
を塩化メチレンに溶解して、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（10％メタノールの塩化メチレン溶液）で精製し
た。該当するフラクションを収集して、減圧下で濃縮す
ることによって、表題化合物を泡状固体として0.28g得
た。収率15％、融点102−105℃、MS（EI）m/e404（M+−
16） 例９ ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11［４−（４−ピリジニ
ルメチル）−１−ピペラジニル］［１］ベンゾキセピノ
［4,3−ｂ］ピリジンＮ′−オキシド 50mlの塩化メチレン中のトリフェニルホスフィン2.82g
（10.77mmol）４−ピリジカルビノールＮ−オキシド1.3
5g（10.77mmol）および四臭化炭素3.57g（10.77mmol）
の混合物中に、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン
2.82g（10.77mmol）を添加し、45分間室温で攪拌した。
８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−（１−ピペラジニ
ル）［１］ベンゾキセピノ［4,3−ｂ］ピリジン2.00g
（6.33mmol）およびトリエチルアミン1.50ml（1.09g、1
0.77mmol）を添加した。17時間室温で攪拌した後、さら
に飽和重炭酸ナトリウム50mlを添加して、層を分離し
た。水層を塩化メチレン（50mlで２回）で抽出して、有
機溶液を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。油
を塩化メチレンに溶解させて、シリカゲルクロマトグラ
フィー（７％メタノールの塩化メチレン溶液）で精製し
た。該当するフラクションを収集して、減圧下で濃縮す
ることによって、黄色固体を得た。これをエタノールに
溶解し1.1当量のマレイン酸を添加し、生成したマレイ
ン酸塩の沈殿にエーテルを添加して濾過し、再度エーテ
ル洗浄して減圧乾燥し、表題化合物を白色固体として1.
02g得た。収率73％、融点179−181℃、MS（FAB）m/z423
（M+＋１） 例10 ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−［１−（４−ピリジ
ニルメチル）−１−ピペラジニリデン］［１］ベンゾチ
エピノ［4,3−ｂ］ピリジンＮ′−オキシド 25mlの四塩化炭素中の４−ピリジカルビノールＮ−オキ
シド943mg（7.53mmol）およびトリフェニルホスフィン
3.95g（15.1mmol）の混合物を窒素雰囲気下で3.5時間還
流した。アセトニトリル5mlを添加して、混合物を５分
間還流して、一晩静置した。この混合物をセライトで濾
過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（10％メタノールの塩化メチレン溶液）で
精製して、黒色ガム状物質として４−クロロメチルピリ
ジンＮ−オキシド432mgを得た。
８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−（４−ピペリジニリ
デン）［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジンＮ−
オキシド246mg（0.748mmol）、トリエチルアミン0.11ml
（0.79mmol）および４−クロロメチルピリジンＮ−オキ
シド226mg（1.57mmol）のアセトニトリル（10ml）懸濁
液を、室温で20時間攪拌し、40℃でさらに20時間攪拌し
た。反応混合物を減圧濃縮して、得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。エーテル／
ヘキサン（1:1）中で粉砕することによって、固体とし
て表題化合物148mgを得た。融点125.5−131.5℃（分
解）、MS（FAB）m/z436（M+＋１） 例11 ８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−［４−（４−ピリジ
ニルメチル）−１−ピペジニル］［１］ベンゾチエピノ
［4,3−ｂ］ピリジンＮ′−オキシド 18mlの塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノールＮ−
オキシド0.96g（7.67mmol）および四臭化炭素2.55g（7.
69mmol）の塩化メチレン溶液に、15−25℃においてトリ
フェニルホスフィン2.02g（7.7mmol）を添加した。30分
間攪拌後、さらにトリフェニルホスフィン2.02g（7.7mm
ol）を添加して、10−15℃で20分間攪拌した。その後、
塩化メチレン5ml中の８−クロロ−5,11−ジヒドロ−11
−（１−ピペラジニル）−［１］ベンゾチエピノ［4,3
−ｂ］ピリジン1.01g（3.04mmol）を添加して、トリエ
チルアミン1.07ml（7.1mmol）の塩化メチレン1ml溶液を
７−9.5℃で添加した。反応混合物を室温まで暖めて、2
4時間攪拌した。その後、氷上に注いで、塩化メチレン
とともに攪拌して、セライトで濾過し分離した。水層を
塩化メチレン（３回）で抽出して、有機溶液を合わせ
た。水（３回）およびブライン（１回）で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減圧濃縮して粗生成物
3.8gを得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（塩
化メチレン：メタノール：酢酸＝90:9:0.125）で精製し
てTLCでかなり純度の高い表題化合物135.8gを得た。こ
の化合物を、上記と同様の操作を繰り返すことによって
得た化合物を混合して、フラッシュクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム＝9
5:5:0.125、その後90:10:0.125）を３回行うことによっ
て固体として表題化合物を得た。融点122−126.5℃（分
解）、MS（FAB）m/z439（M+＋１） 例12 10［１−（４−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニリ
デン］−10H−［１］ベンゾピラノ［3,2−ｂ］ピリジン
Ｎ′−オキシド ４−ピリジルカルビノールＮ−オキシド381mgおよび四
臭化炭素1.02gの塩化メチレン（25ml）溶液に、トリフ
ェニルホスフィン811mgを添加した。この溶液を１時間
攪拌して、10−［４−ピペリジニリデン］−10H−
［１］ベンゾピラノ−［3,2−ｂ］ピリジン480mgを添加
した。さらにトリエチルアミン431μｌを添加して1.5時
間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン150mlで希釈し
て、0.5M炭酸カリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗
浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し溶
媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン中アンモニアで飽和した３％メタノー
ル）によって精製して、表題化合物465gを得た。MS（E
I）m/e371（M+） 例13 １−（9H−フルオレン−９−イル）−４−（４−ピリジ
ニルメチル）ピペリジンN4−オキシド 28mlの塩化メチレン中の４−ピリジルカルビノールＮ−
オキシド423mgおよび四臭化炭素1.1gの混合物中に、窒
素雰囲気下でトリフェニルホスフィン888mgを室温にて
添加した。１時間後、１−（9H−フルオレン−９−イ
ル）ピペラジン500mgを添加し、さらにトリエチルアミ
ン471mgを添加した。3.5時間攪拌後、反応混合物を0.5M
重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過して溶媒
を留去し、粗精製物を得た。これをシリカゲルクロマト
グラフィー（塩化メチレン中アンモニアで飽和した５％
メタノール）で精製して白色物質として表題化合物378m
gを得た。融点192−194℃、MS（FAB）m/z378（M+＋１） 例14 上の例７に記載された方法を本質的に用いて、３−メチ
ル−８−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−（４−ピペラジ
リデン）−5H−ベンゾ［5,6］シクロヘプタ［1,2−ｂ］
ピリジンの代わりに表６の第１欄に記載される化合物を
用いた場合は、表６の第２欄に記載される化合物を得る
ことができる。
例15 上の例７に記載された方法を本質的に用いて、４−ピリ
ジルカルビノールＮ−オキシドの代わりに表７の第１欄
に記載される化合物を用いた場合は、表７の第２欄に記
載される化合物を得ることができる。
以下の例は、本発明の化合物を含有する医薬製剤例を示
すものである。ここにおいて、「活性物質」とは下記の
化合物を示すものである。
式Ｉで表される他の化合物を以下の例で代用することが
できるため、本発明の医薬組成物としての側面は、これ
らの例によって制限されるべきものではない。
製剤例 製造法 適当な混合機を用いて上記成分１および成分２を10−15
分間混合した。この混合物を成分３とともに微粉化し
た。湿った粉状物を必要に応じて粗いスクリーン（例え
ば1/4″,0.63cm）で磨砕して乾燥した。この乾燥した粒
状物を必要に応じてスクリーンして、10−15分間成分４
と混合した。成分５を添加して１−３分混合した後、適
当な錠剤製造機を用いて混合物を適当な大きさと重量に
圧縮した。
製造法 適当な混合機を用いて上記成分１、成分２および成分３
を10−15分間混合した。これに成分４を添加して１−３
分間混合した。混合物を適当なカプセル化機を用いて適
当なツーピースハードゼラチンカプセルに充填した。
本発明について具体的な態様を例示しながら説明してき
たが、種々の選択、改良、変更は当業者に自明であろ
う。そのような選択、改良、変更も本発明の範囲に含ま
れるものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/044 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １１６ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＦ 31/47 31/495 31/55 31/645 (56)参考文献 国際公開89／10369（ＷＯ，Ａ) 国際公開88／3138（ＷＯ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （上式において、Ｚは−（Ｃ（Ra）２）ｍ−Ｙ−（Ｃ
    （Ra）２）ｎ−または であり、 ＬはＮまたはN+O-であり、 ＸはCH、ＮまたはNR12（ここでR12は−O-または−CH3を
    表す）であり、 R1、R2、R3およびR4は同一でも異なっていてもよく、そ
    れぞれ独立にＨ、ハロゲン、−CF3、−OR11、−Ｃ（＝
    Ｏ）R11、−SR11、−Ｓ（Ｏ）eR13（こににおいてｅは
    １または２を表す）、−Ｎ（R11）２、−NO2、 −OC（＝Ｏ）R11、−CO2R11、−CN、−OCO2R13、 −NR11C（＝Ｏ）R11、アルキル、アリール、アルケニル
    またはアルキニルであり、前記アルキルは−OH11、−SR
    11、−Ｎ（R11）２または−CO2R11で置換されていても
    よく、また前記アルケニルはハロゲン、−OR13または−
    CO2R11で置換されていてもよく、 さらにR1およびR2は一緒になって環ｔに融合するベンゼ
    ン環を形成し、および／またはR3およびR4は一緒になっ
    て環ｓに融合するベンゼン環を形成してもよく、 R5およびR6はそれぞれ独立にＨまたは−OR11、−SR11ま
    たは−Ｎ（R11）２で置換されていてもよいアルキルで
    あり、 さらに、R5はR6と一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓであって
    もよく、 R7、R8およびR9はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−C
    F3、−OR11、−Ｃ（Ｏ）R11、−SR11、−Ｓ（Ｏ）eR13
    （ここにおいてｅは１または２を表す）、−Ｎ（R11）
    ２、−NO2、−CO2R11、−CN、−OCO2R13、−OCOR11、−
    SR11、−Ｎ（R11）２または−CO2R11で置換されていて
    もよく、また前記アルケニル基はハロゲン、−OR13また
    は−CO2R11で置換されていてもよく、 ｍおよびｎは、ｍとｎの和が０、１または３になるよう
    な整数０、１または３であり、 ｍとｎの和が０である場合は、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
    ｅ−（ここにおいてｅは０、１または２を表す）、NR11
    −または直接結合であり、 ｍとｎの和が１である場合は、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）
    ｅ−（ここにおいてｅは０、１または２を表す）または
    −NR11−であり、 ｍとｎの和が３である場合は、Ｙは直接結合であり、 R10はＨまたはアルキルであり、 それぞれのR11は独立にＨ、アルキルまたはアリールで
    あり、 それぞれのR13は独立にＨ、アルキルまたはアリールで
    あり、 それぞれのR14は独立にＨまたはアルキルであり、 それぞれのRaは独立にＨまたは低級アルキルであり、 ｊは１、２または３であり、 ＴはCH、ＣまたはＮであり、Ｔに結合する点線はＴがＣ
    の場合は二重結合であり、ＴがCHまたはＮの場合は存在
    せず、 Ｚが であるとき、５位の炭素原子と６位の炭素原子を結ぶ点
    線が二重結合であってもよく、二重結合が存在する場合
    はＡおよびＢはそれぞれ独立に−R11、−OR13、ハロゲ
    ンまたは−OC（Ｏ）R11であり、５位の炭素原子と６位
    の炭素原子の間に二重結合が存在しない場合は、Ａおよ
    びＢはそれぞれ独立にH2、−（OR13）２、（アルキルと
    Ｈ）、（アルキル）２、（−Ｈおよび−OC（Ｏ）
    R11）、（Ｈおよび−OR11）、＝Ｏまたは＝NOR14であ
    り、 ただし、Ｚが でありＸがCHでありＴがＣであってＴに結合する点線が
    二重結合である場合はＬはN+O-である）で表される化合
    物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  2. 【請求項２】５位の炭素原子と６位の炭素原子の間に二
    重結合が存在し、ＡおよびＢがともにH2であるか一方が
    （ＨおよびOH）または＝Ｏであり他方がH2である請求項
    １の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚが−（Ｃ（Ra）２）ｍ−Ｙ−（Ｃ（Ra）
    ２）ｎ−である請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】以下のいずれかの構造を有する請求項１の
    化合物。
  5. 【請求項５】請求項１の化合物を薬学的に受容される担
    体とともに含有する、哺乳類のアレルギー反応または炎
    症の治療に使用するための医薬組成物。
  6. 【請求項６】式II: で表される無置換のピペリジンを、式III: （上式において、Ｊは適当な脱離基である）で表される
    無置換のピリジル化剤と適当な不溶性溶媒中か適当な塩
    基中で反応させることによる請求項１の化合物の製造方
    法。
  7. 【請求項７】式II: で表される無置換のピペリジンを、式IV: で表される適当に置換されたピリジンカルボキシアルデ
    ヒドと還元剤か脱水剤の存在下極性溶媒中で反応させる
    ことによる請求項１の化合物の製造方法。
  8. 【請求項８】式V: で表されるアミドと適当な還元剤を反応させることによ
    る請求項１の化合物の製造方法。
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