JPH0762043B2 - シクロデキストリンの位置選択的置換 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、シクロデキストリンの誘導体に関する。円錐
曲線回転体（トロイド）の広側または狭側のいずれかに
おける置換が優性であるシクロデキストリン誘導体の混
合物が得られる方法の開発が望まれていた。このような
特異的な置換パターンは、単純な手段即ち生産品が精留
されていない安価な試薬を用いて実現できるものではな
いと考えられていた。

ランダムコイルのコンフォメーションを有するポリサッ
カライド誘導体の有用性は、主にその平均置換度による
ものであり、置換パターンの相違によるものであること
はほとんどない。整列したコンフォメーションを有する
ポリサッカライド誘導体、及び環状オリゴサッカライド
誘導体（例えば、α−，β−，もしくはγ−シクロデキ
ストリン、図１〜３を参照）−これは環の存在によって
事実上整列されている−には、異なる問題がある。即
ち、誘導体の有用性には置換のパターンが大きな影響を
及ぼす。シクロデキストリンの形状は円錐曲線回転体
（トロイド）であり、このトロイドの狭側には（図１〜
３におけるマクロ環状体の外側において、釣り合いなが
ら変形することによって）全ての１級水酸基が配置さ
れ、広側には２級の水酸基が配置されている。従って、
２級水酸基を置換すれば、置換基はトロイドの孔の広開
口に近接され、一方１級水酸基の置換によって置換基は
狭開口へ近接する。シクロデキストリンの主要な用途
は、錯体を形成させることである。ここで、ゲストであ
る親油性化合物は、ホスト化合物即ちシクロデキストリ
ンのトロイドの孔へ収容される。このプロセスは、ホス
ト分子の入口位置における特異的な変化によって必ず影
響を受ける。これは、化学的に純粋なシクロデキストリ
ン誘導体を用いることによって明確に証明されている。
これらの化合物は、多数の広範囲にわたる精製を必要と
する多段階合成によって製造されるので、得られるもの
が微量で高価なものとなる。多くの応用（適用）に際し
ては、シクロデキストリン誘導体を化学的に精製（イン
デイビジュアリテイ）することは不必要であり、有害で
さえある。シクロデキストリン混合物は通常は結晶化せ
ず、このために遥かに大きな溶解度を有しまた塗料とし
てもより優れている。

他の炭水化物を同様のα、β及びγ配置に対応した図１
〜３に示された構造をもつシクロデキストリンはエポキ
シドと反応し、オリゴ鎖が置換されてヒドロキシルシク
ロデキストリンの混合物が得られる。後者の化合物を最
初に開示したのは、米国特許第3,459,731号（発明の名
称「シクロデキストリン ポリエーテル及びその生成
物」；発明者グラメラ及びカイミ；出願日1969年８月５
日）である。圧力容器内におけるアルカリで触媒された
不均一反応がこの処理に使用された。その後、これらの
混合物はアルカリ水溶液中におけるエポキシドとシクロ
デキストリンとの均一反応によって生成され、その生成
物は薬剤としての用途に極めて有用であることが確認さ
れた。これらに関しては、米国特許第4,596,795号（発
明者ピサ；発明の名所「親水性シクロデキストリン誘導
体の形での性ホルモン投与」；出願日1986年６月24
日）、米国特許第4,727,064号（発明者ピサ；発明の名
称「シクロデキストリン誘導体を含む薬剤の生成」；出
願日1988年２月23日）、欧州特許第115,965号（発明者
B.W.W.ミュラー及びU.ブラウン；出願日1983年）、米国
特許第4,764,604号（発明者B.W.W.ミュラー；発明の名
称「γ−シクロデキストリンの誘導体」；出願日1988年
８月16日）及び欧州特許出願第86200334.0号、Int.J.Ph
arm.第26及び77ページ1985年版（著者 B.W.Wミュラー
及びU.ブラウン）;J.Pharm.Sci.第75及び571ページ1986
版（著者B.W.W.ブラウンズ）、などを参照されたい。ヒ
ドロキシアルキルシクロデキストリンは、シクロデキス
トリンと、炭酸カリウムを触媒とした炭酸エチレンまた
は炭酸プロピレンと、の反応によっても生成される（ド
イツ国ミュンヘンにて1988年４月に開催された第４回シ
クロデキストリンに関する国際シンポジウムのアブスト
ラクトB6に記載された「改良シクロデキストリン」（著
者R.B.Friedman）、及びドイツ特許第3712246号参
照）。さらに、混合アルキル及びヒドロキシアルキルシ
クロデキストリンの生成は、それぞれ米国特許第4,582,
900及び4,638,958号に対応する欧州特許第146,841号及
び第147,685号（発明者L.ブランタ及びU.H.フェルヒ
ト）の主題になっている。‘900及び'958の米国特許
は、置換基の分布データは含まない。

ヒドロキシアルキルシクロデキストリンの多成分混合物
は、各シクロデキストリン毎の置換基数に関する限り、
質量分析法により同定することができる（図４−５参
照）。このようなスペクトルにおける各ピークは置換の
程度に対応するが、ある置換度において考えられる可能
な異性体の数は非常に多いために、混合物は一部のみが
質量分析法により直接的に同定されることとなる。同定
の結果は、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン混合
物の加水分解及びこのようにして得られたヒドロキシプ
ロピルグルコース混合物を質量分析することによって得
られるT.Irie,K.Fukunaga,A.Yoshida,K.Ueyama、H.M.Fa
les,及びJ.Pitha,Pharmaceut.Res.5,713−717、198
8）。これらの結果により、ヒドロキシプロピルシクロ
デキストリン中の置換基はグルコース残基間に均等に分
布していないことが示された。多数のヒドロキシアルキ
ルシクロデキストリンがこのようにして生成及び同定さ
れ、置換の程度の平均（平均置換度）は、主に使用され
る試薬の比に依存することが見いだされた。これらの著
しく異なった反応条件により、置換の度合いが少ない混
合物が得られた。（Pitha他,Int.J.Pharm.29:73−82、1
986;Irie他、Pharmaceut.Res.5:713−717,1988）。この
結果、この反応条件（すなわち、加えられるアルカリの
強度）は主に混合物を操作しやすいように適宜選択され
る。異なるプロトコール（Pitha他,Int.J.Pharm.29:73
−82,1986;Irie他、Pharmacent.Res.5:713−717,1988）
では、他の成分を溶かすための溶媒として用いた水酸化
ナトリウム溶液の濃度は、５−17％W/Wの範囲であっ
た。これよりも低い濃度では反応はゆっくりと進行し、
高い濃度ではβ−シクロデキストリンの溶解性が低減す
るとともに反応後の水酸化ナトリウムの除去も面倒にな
る。このように、ヒドロキシアルキルシクロデキストリ
ンの生成においては、溶媒として用いられる水酸化ナト
リウム溶液の実用濃度範囲は、５−17％であり、この範
囲外はわざわざ研究するまでもなかった。

シクロデキストリンの一置換体の生成時に、シクロデキ
ストリン（ホスト化合物）の種々の有機化合物にあまり
溶解しない結晶性の錯体（ゲスト化合物）が形成される
ということは、周知である。例えば、F.Cramer及びF.R.
ヘングライン（Chem.Berichte90、2561−1571、1957）
には、親シクロデキストリンから生成された50種の錯体
が描かれている。しかし、この性能はシクロデストリン
誘導体を分別するためには使用されていない。

水酸基をアミノ基に変換するために使用されている技術
は、多くの刊行物や特許の主題となっており、またポリ
エチレングリコール及びプロピレングリコールのアミノ
誘導体は現在では同様の処理で産業的規模で製造されて
いる（E.L.Yeakey,米国特許第3,654,370号）。同様の置
換は、シクロデキストリンには試みられなかった。シク
ロデキストリンが不均一触媒（ラネーニッケル）により
処理された唯一の例は、炭素原子上で重水素化されたシ
クロデキストリンの調整におけるものであった（Y.Kuro
da,M.Yamada,and I.Tabuchi,Tetrahedron Lett.29、446
7−4470、1988）。長年、硫酸シクロデキストリンが知
られており（例:J.Hamuro及びM.Akiyama、日本公開7536
422,1975年Chem.Abst.83,29026v,1977;S.Bernstein,J.
P.Joseph,及びV.Nair,米国特許第4,020,160、1977）、
そしてこれら全ての調整においては原理的に同様の方法
が使用されている。硫酸ヒドロキシプロピルシクロデキ
ストリンの調整において研究を必要とする唯一の要因
は、問題となる置換基の存在が生成物における除去不能
かつ受容不能な着色をもたらす部分的分解を引き起こす
かどうかを見いだすことであった。

発明の概要 反応条件を適切に選択することで、特別なパターンの置
換を行うシクロデキストリン誘導体の混合物を得ること
ができる。我々や他の人々によって以前から使用されて
いたのと類似の試薬及び反応条件が使用されたことに留
意されなければならない。新規な点は、以前には使用さ
れず且つ独特の置換のパターンをもつシクロデキストリ
ン誘導体が得られる反応条件の領域が存在することを見
いだしたことである。さらに、これらのパターンは全体
の置換の程度によってはほとんど影響を受けない。特異
なゲスト化合物がホストによって認識されることによ
り、望まれるような用途に対してその基になるシクロデ
キストリン誘導体の混合物を生成することができるよう
になるので、この発見の重要性は大きい。

図面の簡単な説明 図１、２及び３は、それぞれα、β、及びγシクロデキ
ストリンの構造を示す。大環の内側は非極性の孔であ
り、ここにゲスト化合物が入る。描かれた投影図には、
孔のより広開口／側がマクロサイクルの内部の一部によ
って表されている。

図４及び５は、ヒドロキシ−β−シクロデキストリン混
合物の質量分析の結果（マススペクトル）を示す。

図６は、触媒として異なった塩基を用いてプロピレンオ
キシドとβ−シクロデキストリンとを反応させることに
より得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル誘導体の
薄層クロマトグラムであり、（Ａ）β−シクロデキスト
リン；（Ｂ−Ｆ）触媒として異なる塩基を用いた反応生
成物（B,LiOH;C,NaOH;D,KOH;E,Ba（OH）₂;F,NMe₄OH）；
（Ｇ）標準となる２−Ｏ−［（Ｓ）−２′−ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン。シリカゲルが塗布
されたプレート（60F254,Merck社）が使用されて１−プ
ロパノール；水；酢酸エチル；水酸化アンモニウム＝6:
3:1:1で発色された）。加熱により視覚化されたプレー
トは、バーンズ試薬（Vaughn′s reagent）中への浸漬
によって着色される（モリブデン酸アンモニウム24gと
硫酸セリウム1gとを10％硫酸水溶液に溶かして500mlの
溶液としたもの）。

図７は、シクロデキストリンの薄層クロマトグラム及び
プロピレンオキシドでアルキル化されたそれらの生成物
を示す（1.5％NaOH水酸化ナトリウム水溶液を溶媒及び
触媒として溶いた）：（Ａ）α−シクロデキストリン；
（Ｂ）モノ［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β
−シクロデキストリン；（Ｃ）β−シクロデキストリ
ン；（Ｄ）２−Ｏ−［（Ｓ）２′−ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン；（Ｅ）２−Ｏ−［（Ｒ）−
２′−ヒドロキシプロピル］−β−シクロデキストリ
ン；（Ｆ）γ−シクロデキストリン；（Ｇ）モノ
［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−γ−シクロデ
キストリン。実験の条件に関しては、図６参照。

図８は、30％W/W水酸化カリウム水溶液によって触媒さ
れたＳ−（−）−プロピレンオキシドとβ−シクロデキ
ストリンとの反応の生成物の薄膜クロマトグラムであ
る。各経路は、次のように示されている。経路3;2−Ｏ
−［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−シクロ
デキストリン、経路2;β−シクロデキストリン、経路1;
2と３を合わせたもの、すなわち経路２＋３。実験の各
条件に関しては、図６参照。

発明の詳細な説明 ここでは、特異的な部位において目的とする置換体を生
成するために使用された塩基性反応条件を示した。特異
的な部位の置換とは、（１）わずかな置換が起こるグル
コース残基の２または２位、３位の水酸基へ向けて、ま
たは（２）強優性の６位及び２位の水酸基へむけて、の
置換である。

ヒドロキシプロピル化されたシクロデキストリンのサン
プルは、水酸化カリウム水溶液中でβ−シクロデキスト
リンをプロピレンオキシドと反応させることによって生
成された（実施例１−７）。これらの生成において使用
された反応条件が表１にまとめられている。実施例８に
示された無水条件下での製法では、メチルスルフィニル
メン化ナトリウム（sodium methylsulfinyl methanid
e）のジメチルスルフォキシド溶液がそれぞれ触媒及び
溶媒として使用された。β−シクロデキストリンのα−
グルコピラノシル残基中における異なる位置間での置換
体の分布を定めるために、各生成物は過メチル化（perm
ethylated）され（実施例９）、加水分解され、そして
その結果生じたグルコースエーテルは還元され、アセチ
ル化され、そして気−液クロマトグラフィーによって酢
酸アルジトールとして分析される（実施例10）。

結果を評価する前に、明確化しておかなければならない
点がいくつかある。プロピレンオキシドによるエーテル
化は、複雑な反応である。プロピレンオキシドのラセミ
体が用いられると、エーテルのジアステレオマーが形成
される。このエーテルは、使用される分析方法によって
部分的にのみ分離される。この複雑性を完全にアドレス
するため、ラセミ体のプロピレンオキシドを用いて３個
のサンプル（実施例１−３）が調製され、一方、実施例
４−８では（Ｓ）−プロピレンオキシドが使用された
（これはより簡単なパターンを発生する）。他の複雑性
は、プロピレンオキシド中のオキシラン環は、主反応で
あり２−ヒドロキシプロピルエーテルを与えるＣ−１へ
の攻撃か、或いは２−（１−ヒドロキシプロピル）エー
テルを与えるＯ−２への攻撃のいずれかによって開環さ
れることである。後者のタイプの２個の誘導体が、この
研究で観察された。第３のタイプの複雑性は、置換基が
付加した水酸基の導入によるものである。幸い、２−ヒ
ドロキシプロピル基の２級の水酸基はさほど反応的では
なく、従ってこの位置におけるアルキル化はさほど重要
ではない。しかしながら、そうした誘導体が小量ではあ
るが観察された。

分析結果が表２にまとめられている。使用されている略
記号は、例えばS₂はＯ−２への一置換（モノ置換）を示
し、S₂₂₆はＯ−２への二置換（−CH₂−（CH₃）−CH−Ｏ
−CH₂−CH（OCH₃）−CH₃基による）及びＯ−６への一置
換をそれぞれ示す。グルコース誘導体の番号は、アルジ
トールに対応させて使用されている。幾つかの分析で
は、特に３位においてアンダーメチレーション（underm
ethylation）が観察された。しかし、生成物はそれらの
質量分析によって確認され、モル百分率によっても対応
する完全なメチル化成分の存在が確かめられた。２個の
２−（１−メトキシプロピル）エーテルが、グルコシル
残基のそれぞれ２−及び６−位置においてこの基と共に
観察された。これらエーテルの収率は、対応する１−
（２−メトキシプロピル）の２〜４％であり、それぞれ
プロピレンオキシドの主位置及び副位置における相対反
応性を反映している。

Ｄ−グルコピラノシル基における３個の異なる位置にお
ける相対的な反応性は、エーテルのモル百分率から定め
ることができる。スパーリン方程式（H.M.Sperlin,in
E.ott,H.M.Sperlin及びM.W.グラフリン（Eds.）セルロ
ース及びセルロース誘導体、PartII,Interscience,New
York,1954,pp.673−712）が置換体の分布から相対反応
性k₂,k₃及びk₆を定めるために使用された。従って表２
の結果は、それらの３個のパラメータにまとめることが
できる（表３）。k₃に対応する値は、Ｏ−２がアルキル
化されない場合におけるＯ−３における相対反応性に関
連している。更に演算をすすめると、Ｏ−３における反
応性は、Ｏ−２がアルキル化されたときに著しく高めら
れるが、値は不正確であり、報告されていない。２−ヒ
ドロキシプロピレーションに誘起された水酸基における
反応性は低く、算出されなかった。

表３に示された結果より、Ｏ−２及びＯ−３における相
対反応性は、エーテル化の間のアルカリ濃度からはむし
ろ独立したものであることが明かである。しかし、Ｏ−
６とＯ−２との相対反応性は、低アルカリ濃度における
約1:5から高アルカリ濃度における7:1まで変化する。メ
チルスルフィニルメタン化ナトリウムのジメチルスルフ
ォキシド溶液により促進される反応に対しては、６−位
置におけるアルキル化がさらに一層好ましい。Ｏ−６の
反応性におけるこれらの劇的変化は、超低または超高ア
ルカリ濃度における位置選択性に対する基礎となる。こ
の現象は、本発明の主題である。

３個のシクロデキストリン（図１）の全ては、制御され
た基本条件が用いられれば、特異的な方法により置換す
ることが可能である。これは、生成物であるα−、β−
及びγ−シクロデキストリン（表４）の分布において見
られる類似性により説明される。そのデーダは、α−シ
クロデキストリン（実施例11）、β−シクロデキストリ
ン（実施例１〜10）及びγ−シクロデキストリン（実施
例２）を用いて得られた結果から成る。これら全ての反
応においては、プロピレンオキシドがアルキル剤として
使用された。β−及びγ−シクロデキストリンとは異な
り、α−シクロデキストリンはプロピレンオキシドと反
応して結晶化合物を形成する。しかし、それは反応過程
における些細な作用に過ぎないといえる。

シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの縮合反応
に使用されるこれらの比の作用を評価するため、−そし
てこれは生成物中における平均置換度を調節する要因で
ある−、実施例13に示した実験が行われた。低濃度な水
酸化ナトリウム（1.5％）が触媒として使用され、平均
置換度6.6の生成物が得られた。その生成物の組成は、
前に得られた平均置換度が2.0（表５）の生成物の組成
（実施例１−10）と比較された。この比較によれば、２
位における置換が優性のままであったことが示された。
観察された唯一の明確な相違は、反応が進むにつれて３
位において一置換された生成物が明らかに消滅すること
であった。これは、明かにその化合物のプロピレンオキ
シドに対する高反応性に起因するものである。

縮合反応における制御された塩基性条件は、種々の水酸
化物を用いることにより得ることができる。実施例14で
は、それぞれ水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化
テトラメチルアンモニウム、及び水酸化バリウムが使用
された。水酸化ナトリウム触媒を用いて得られた分析組
成の比較が、表６に要約されているが、生成物の分析組
成はわずかな違いしかなかった。薄膜クロマトグラフィ
ーによる定量的アセスメント（図６）によれば、水酸化
バリウム触媒によって得られた混合物は極めて簡単であ
ることが示された。

モノ置換シクロデキストリン誘導体を得るため、エポキ
シドとの濃縮反応に大過剰のシクロデキストリンが使用
された。これらの条件により、おもに初期シクロデキス
トリン及びそのモノ置換生成物から成る混合物が得られ
る。これらの混合物は、オリゴ置換された生成物から成
る混合物よりも分離が容易である。モノ置換β−シクロ
デキストリンの調製が実施例15に記載され、表７に示さ
れている。（Ｓ）−プロピレンオキシド、（Ｒ）−プロ
ピレンオキシド、及び（R,S）−プロピレンオキシド及
び低濃度のアルカリによる触媒が使用された。この場
合、シクロデキストリンのＯ−２位置に置換が発生した
（表８）。これら生成物は全て結晶（クリスタリン）で
あった。実施例５及び表７に示したモノ置換α−及びγ
−シクロデキストリンの調製によって、２−Ｏ−及び３
−Ｏ−位（表５）に置換基を有し、クロマトグラフィー
によってのみ分離可能な化合物の等モル混合物に関する
生成物が得られた。これらの生成物は非晶質（アモルフ
ァス）であった。β−シクロデキストリンと他方α−及
びγ−シクロデキストリンとの間の相違は、おそらく難
溶性及び２−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピル）−β−シ
クロデキストリンの良好な結晶性によるもので、これに
よって分離が容易となる。３位において置換された対応
誘導体は、おそらく母液中に残存するものと思われる。
モノ置換生成物の薄膜クロマトグラフィーを図７に示
す。

６位においてモノ置換された生成物は、同様に調製する
ことが可能であることが報告されているため、実施例16
に記載された反応が行われる。β−シクロデキストリン
が高濃度のアルカリを用いて（Ｓ）−プロピレンオキシ
ドにより濃縮された。この場合におけるモノ置換された
生成物は、β−シクロデキストリンで共沈された複合試
薬として使用された。反応混合物のマススペクトル及び
オーセンティックの２−Ｏ置換生成物（図４）の薄膜ク
ロマトグラフィー特性の比較から、生成物が２−Ｏ−
（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン
とは異なることが明らかである。例１〜10におけるデー
タに基づき、生成物は６−Ｏ−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−β−シクロデキストリンに間違いないものであ
る。

この方法は他のエポキシドが使用されるときでも適用可
能であることが報告されているため、低濃度のアルカリ
を触媒として、β−シクロデキストリンと（Ｓ）−グル
シドールを縮合させた（実施例17）。クリスタリン２−
Ｏ−（2,3−（Ｓ）−ジヒロキシプロピル）−β−シク
ロデキストリンが困難なく分離された。

シクロデキストリンなどの化学的に個別的な誘導体は、
シクロデキストリンのように、溶解性が低いという問題
をもっているので、より溶解度の高い化合物への単純な
化学的変換法が開発された。これは、シクロデキストリ
ン及びその誘導体双方に対して適用可能である。この方
法は、不均一触媒下におけるアミンとのシクロデキスト
リンの反応からなり、実施例18に記載されている。２−
Ｏ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−β−シクロ
デキストリン、アンモニア、及びラネーニッケルの組み
合わせのみをここでは記載するが、その応用性はこれら
の化合物のみに限定されるものではない。本文脈におい
て有用となり得る上記化合物の他の変換は、硫酸化であ
る。化学的な変換によって無色物質が生成され、従って
種々の装置に適切であることが見いだされた（実施例1
5）。

実施例１ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造 β−シクロデキストリン（水和物を200g、これは無水物
173.2g、0.153molに相当する）を、60℃の水酸化ナトリ
ウム水溶液（61.2gすなわち1.53molの水酸化ナトリウム
を蒸留水300mlに溶かしたもの、すなわち16.9％（w/w）
水酸化ナトリムム水溶液）中で撹拌して溶解させた。こ
の溶液を丸底フラスコに移し、氷浴で０℃まで冷やし、
この後、ドライアイス−アセトンで環流するリフラック
スコンデンサーを接続し、一定の速度で撹拌しながらプ
ロピレンオキシド（25ml、23.2g、0.40mol）を滴下し
た。そして、氷浴の温度で３時間撹拌した後、室温で終
夜（オーバーナイト）撹拌した。その後、この混合物を
濃塩酸で中和してからエバポレートすると、粘稠なシロ
ップが得られた。そして、このシロップは、１リットル
のエタノール（190℃（なお、100％＝200゜））に加え
られた。そしてこれを数時間撹拌した後、不溶性の塩化
ナトリウムを濾過し、これをエタノール（190゜、200m
l）で洗った。このエタノール溶液はエバポレートさ
れ、残渣（残留物）は蒸留水（300ml）に溶かされ、蒸
留水（何回か交換する）に対して０℃で５時間透析され
た。残った画分は凍結乾燥され、得られた粉末はアセト
ン（1.5リットル）と共に１昼夜撹拌された。このアセ
トンはデカントされ、残渣は、更に加えられたアセトン
（１リットル）と共に再度１昼夜撹拌され、ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンの沈殿は濾過され、
真空中で２時間乾燥された。アセトン溶液がエバポレー
トされると、主にオリゴプロピレングリコールから成る
油状の残渣（3g）が得られた。乾燥されたヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンの粉末は、蒸留水（30
0ml）に溶かされ、この溶液が凍結乾燥されると白色の
粉末（98g）が得られた。

実施例２ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造 β−シクロデキストリン（200gの水和物、すなわち173.
2gの無水物、0.153mol）を、実施例１と同様に、水酸化
ナトリウム水溶液（85g（2.12mol）の水酸化ナトリウム
を蒸留水400mlに溶かしたもの、すなわち17.5％（w/w）
水酸化ナトリウム水溶液）中に溶解させ、実施例１と同
じ手法により、プロピレンオキシド（150ml、125g、2.1
52mol）で処理した。実施例１に類似の工程を経ること
により、オリゴプロピレングリコールの画分は全部で38
g得られ、同時に193gのヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンが得られた。

実施例３ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造 β−シクロデキストリン（500gの水和物、すなわち432g
の無水物、0.382mol）を、実施例１と同様に、水酸化ナ
トリウム水溶液（45g（1.1mol）の水酸化ナトリウムを
蒸留水750mlに溶かしたもの、すなわち5.7％（w/w）水
酸化ナトリウム水溶液）中に溶解させ、実施例１と同じ
手法により、プロピレンオキシド（260ml、217g、3.73m
ol）で処理した。反応混合物は、氷浴中に５時間置かれ
てから、室温で２日間保持された。実施例１記載の工程
と同様の工程（オリゴプロピレングリコールをアセトン
で抽出する工程を含む）を経て、最終的にはヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンの白い粉末（490g）
が得られた。

実施例４ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
の製造 β−シクロデキストリン（13.3gの水和物、すなわち11.
5gの無水物、0.010mol）を、60℃で撹拌しながら水酸化
ナトリウム水溶液（0.822g（0.0206mol）の水酸化ナト
リウムを54mlの蒸留水に溶かしたもの、すなわち1.5％
（w/w）水酸化ナトリウム水溶液）中に溶解させた。非
常に低い濃度（本実施例）或いは非常に高い濃度（50
％）の水酸化ナトリウム水溶液においてβ−シクロデキ
ストリンは低い溶解性しか示さないため、アルカリ溶液
を増加する必要があった。この溶液を氷浴で冷却した
後、実施例１と同じ手法により、（アルドリッチ ケミ
カル コーポレーション（Aldrich Chemical Co.）から
購入できる）（Ｓ）−プロピレンオキシド（10ml、8.29
g、0.143mol）が加えられた。この反応混合物は一晩０
℃〜５℃におかれ、その後４時間室温におかれた。その
後、この混合物は硫酸（10％）でpH7.5になるまで中和
され、この溶液がエバポレートして乾燥された。この生
成物はエタノールにも水にも難溶であったため、エバポ
レート後の残渣を蒸留水で（100ml）中に浮遊させ、室
温で５時間、蒸留水で透析した。残った懸濁液はエバポ
レートして乾燥され、白い粉末状の生成物（14.23g）が
得られた。

実施例５ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
の製造 β−シクロデキストリン（13.3gの水和物、すなわち11.
5gの無水物、0.010mol）を上述した方法により水酸化ナ
トリウム水溶液（1.35g（0.034mol）の水酸化ナトリウ
ムを27mlの蒸留水に溶かしたもの、すなわち4.8％（w/
w）水酸化ナトリウム水溶液）中に溶解させ、実施例１
で説明した方法によってこれを（Ｓ）−プロピレンオキ
シド（10ml、8.29g、0.143mol）で処理した。この反応
混合物は一晩０℃〜５℃におかれ、その後３時間室温に
おかれた。その後、この混合物は希硫酸（10％）で中和
され、この溶液がエバポレートされて乾燥状態に近い状
態にされ、この残渣がエタノール（100ml、190゜）中で
30分間撹拌された。この後、不溶性の塩化ナトリウムが
濾過され、エタノール抽出層がエバポレートされて乾燥
された。そして、これが蒸留水（35ml）に溶かされ、０
℃で３時間、蒸留水に対して透析された。残留物をエバ
ポレートすると、（Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンの白い粉末（17.3g）が得られた。

実施例６ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
の製造 β−シクロデキストリン（13.3gの水和物、すなわち11.
5gの無水物、0.010mol）を、実施例１と同様に、水酸化
ナトリウム水溶液（5.53g（0.13mol）の水酸化ナトリウ
ムを蒸留水27mlに溶かしたもの、すなわち17.0％（w/
w）水酸化ナトリウム水溶液）中に溶解させ、実施例１
で説明した手法により、（Ｓ）−プロピレンオキシド
（10ml、8.29g、0.143mol）で処理した。そして、実施
例５と同じ方法で単離すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリンの白い粉末（17.9
g）が得られた。

実施例７ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
の製造 β−シクロデキストリン（8.02gの水和物、すなわち6.9
3gの無水物、6.1mmol）が、水酸化ナトリウム水溶液（1
3.955g（0.349mol）の水酸化ナトリウムを32.6mlの蒸留
水に溶かしたもの、すなわち30％（w/w）水酸化ナトリ
ウム水溶液）に加えられ、撹拌によって溶解され、70℃
まで加温すると、透明な黄色の溶液が得られた。その
後、この混合物は氷浴で冷却され、均一な状態に保たれ
た溶液に、撹拌しながら、（Ｓ）−プロピレンオキシド
（5g、0.086mol）が加えられた。中和後、エバポレート
され、エタノールで抽出し、そして、実施例５と全く同
じ方法で透析を行い、白い粉末状の生成物（9.22g）が
得られた。

実施例８ 過メチル化（Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンのワンポット製法 水素化ナトリウム（鉱油中に80％分散されたものを5.51
g、すなわち0.31mol）を、無水ジメチルスルホキシド
（65ml）中に加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で１時間
反応させた。その後、無水β−シクロデキストリン（10
g、0.088mol）を無水ジメチルスルホキシド（65ml）に
溶かしたものが加えられて室温で３時間撹拌された後、
この溶液に、（Ｓ）−プロピレンオキシド（2.05g、0.0
35mol）のジメチルスルホキシド（10ml）溶液がゆっく
りと加えられた。この反応混合物は室温で15時間撹拌さ
れた。この後、ヨウ化メチル（26ml）が滴下され（氷浴
で冷却されている）、この混合物は室温で一昼夜撹拌さ
れた。水（100ml）で分解された後、精製物はクロロホ
ルムで抽出された（２×150ml）。このクロロホルム抽
出層は水（100ml）、飽和食塩水で洗浄された後、エバ
ポレートされた。残渣は、水（25ml）とジメチルエーテ
ル（２×100ml）に分配された。エーテル抽出層は水（2
0ml）で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、酸
化アルミニウム（8g）で濾過された後、これがエバポレ
ートされることにより、薄黄色のシロップとして生成物
が得られた（10.2g）。

実施例９ （Ｓ）−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
の過メチル化 使用された全ての方法は、以下のものと同様である。水
素化ナトリウム（鉱油中に80％分散されたものを2.1g、
すなわち0.07mol）を、無水ジメチルスルホキシド（20m
l）中に加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で１時間反応
させた。その後、よく乾燥させた（３時間、110℃）ヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリンをジメチル
スルホキシド（15ml）に溶解した溶液を加えて、更に３
時間反応させる（アルゴン雰囲気下で室温で撹拌す
る）。その後、反応混合物は氷浴中で冷却し、ヨウ化メ
チル（10ml、0.161mol）を滴下した。更に１時間氷浴の
温度にした後、この混合物を終夜撹拌した。その後、冷
却しながら水（24ml）を加え、生成物をクロロホルムで
２回抽出した（総量90ml）。このクロロホルム抽出層は
水（20ml）で洗浄されてた後エバポレートされた。残渣
は、水（25ml）で処理され、エーテルで３回抽出した後
（総量75ml）、このエーテル抽出層を水で洗浄してから
エバポレートした。残渣は、エーテルに溶かされ、中性
のアルミナと一緒に30分撹拌され、これを濾過し、エバ
ポレートした。これにより、3.7gの過メチル化生成物が
得られた。

実施例10 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの過剰に
メチル化された誘導体の分析 前記過メチル化生成物（3mg）は、1Mトリフルオロ酢酸
水溶液（0.5ml）に溶かされ、ネジ蓋の付いた管中に100
℃で一晩おかれた後、空気でフラッシングされ濃縮され
た。残渣と水素化ホウ素ナトリウム（10mg）は1Mアンモ
ニア水（0.5ml）に溶かされ、室温で１時間反応させ
た。この水溶液は、50％酢酸（２滴）により酸性にさ
れ、その後濃縮された。硼酸は、最初に酢酸−メタノー
ル（1:9,5ml）で、次にメタノール（25ml）で共沸させ
ることにより除去された。残渣は、無水酢酸とピリジン
（2:1,0.5ml）で100℃で30分間処理され、濃縮され、そ
の後クロロホルムと水（2:1,6ml）に分配された。この
クロロホルム相は濃縮され、残渣は気液クロマトグラフ
ィー（g.l.c.）と気液クロマトグラフィー質量分析器
（g.l.c.−m.s.）で分析した。

気液クロマトグラフィーは水素炎イオン化検出器が備え
られているヒューレットパッカード5830A（Hewlett Pac
kard 5830 A）により、キャリアーガスとして水素を用
いて行った。気液クロマトグラフィー質量分析は、ヒュ
ーレットパッカード5790−5970（Hewlett Packard 5790
−5970）でキャリアーガスとしてヘリウムを用いて行っ
た。ヒューレットパッカードウルトラ２（Hewlett Pack
ard Ultra2）（架橋した５％フェニルメチルシリコー
ン）を溶融したシリカキャピラリーカラム（25,m,0.20m
m i.d.）が使用された。温度プログラムは、180℃で８
分、250℃まで１分あたり５℃、250℃で10分間である。

実施例11 （Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキスト
リンの混合物の製造 α−シクロデキストリン（5.41gの水和物、これは4.87g
の無水物、すなわち5mmolに相当する）を水酸化ナトリ
ウム水溶液（５％、14.2g）に溶解させ、氷浴で冷却し
てから、（Ｓ）−プロピレンオキシド（3.48g、60mmo
l）がゆっくりと加えられた。添加の間に、プロピレン
オキシドとα−シクロデキストリンの錯体の沈殿が一時
的に生成した。この錯体の化学量論（核磁気共鳴スペク
トルにより決定された）は、1:2に近い。この混合物は
０℃で６時間撹拌されてから、室温で11時間撹拌され
た。その後、塩酸で中和し、蒸留水で５時間透析され
た。この後、残留した生成物は、エバポレートされるこ
とにより単離され、5.1gの白色の粉末が得られた。

置換のパターンを分析するために、実施例１〜10に示さ
れた方法で、ヨウ化メチルとジメチルスルホキシドと水
素化ナトリウムとによって、この生成物（2.5g）は完全
にメチル化された。ショートカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒として、メチレンクロライド：メタノール＝
20:1を用いた）の後で、過メチル化された誘導体（2.96
g）が得られた。完全にメチル化された誘導体は加水分
解され、還元され、アセチル化され、その結果得られた
混合物を気−液クロマトグラフィーと質量分析とによっ
てで分析した。

実施例12 （Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキスト
リンの混合物の製造 γ−シクロデキストリン（15.05gの水和物、すなわち1
2.97gの無水物、10mmol）を水酸化ナトリウム水溶液
（５％w/w、28.4g）に溶解させ、氷浴で冷却してから、
（Ｓ）−プロピレンオキシド（3.48g、60mmol）がゆっ
くりと加えられた。この溶液は懸濁し、懸濁したまま氷
浴中で６時間撹拌した。その後、室温まで昇温すると、
溶液は完全に透明になった。その後更に39時間この混合
物を撹拌した後で中和して、実施例11と同様に透析を行
った。残った溶液は、減圧下でエバポレート（エタノー
ル（190度、２×100ml）で共沸すると白い泡を発生す
る）されることにより粘稠なシロップが得られた。これ
が、酢酸エチル（75ml）と共に撹拌され、濾過され、乾
燥されそして凍結乾燥されると、生成物が白い非晶質の
粉として得られた（収量18.5g）。核磁気共鳴スペクト
ルから計算された置換の程度は10.9であり、²⁵²CFプラ
ズマ吸収マススペクトルから計算された置換の程度は9.
9であった。

過メチル化された誘導体の製造及び分析は、実施例11と
同様に行われた。

実施例13 （Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンの混合物の製造 β−シクロデキストリン（2.3gの水和物、すなわち2gの
無水物、1.76mmol）を、60℃で撹拌しながら水酸化ナト
リウム水溶液（1.5％w/w、9.4g）に溶解させた。この溶
液は氷浴で冷却され、（Ｓ）−プロピレンオキシド（2
g、34.4mmol）がゆっくりと加えられた。これを氷浴中
で５時間反応させてから、室温で36時間反応させ、実施
例11と同様の方法で生成物2.8gを得た。核磁気共鳴スペ
クトルから得られた置換の程度は7.6であり、²⁵²CFプリ
ズマ吸収マススペクトルから得られた結果は8.6であっ
た。生成物の試料は過剰にメチル化され、実施例11に示
された方法と同様の方法で分析された。

実施例14 プロピレンオキシドによるβ−シクロデキストリンの塩
基で触媒されたアルキル化における陽イオンの影響 β−シクロデキストリン（6.44gの水和物、これは、無
水物5.602g、4.94mmolに相当する）を、60℃で15分間加
熱することにより、25mlで0.4Nのそれぞれの塩基性溶液
（使用された塩基は、LiOH、NaOH、KOH、Ba（OH）_２、N
Me₄OH）に溶解させた。この透明な溶液は氷浴で冷却さ
れ、（Ｓ）−プロピレンオキシド（4.06g、70mmol）が3
0分かけて加えられた。この混合物は、氷浴中で12時間
反応させてから、室温で４時間反応させた。この混合物
は、その後塩酸で中和されてから、室温で６時間蒸留水
に対して透析された。残留した溶液は、減圧下でエバポ
レートされ、残渣は真空乾燥され、6.2〜6.9gの間で生
成物が得られ、実施例11に記載された方法と同様の方法
で分析を行った。

実施例15 モノ（２−ヒドロキシプロピル）シクロデキストルンの
混合物の製法 それぞれのデキストリン（それぞれの異性体） 各シクロデキストリンは、室温（β−シクロデキストリ
ンの場合には60℃）で20分間撹拌されることによって1.
5％W/W NaOH溶液中に溶解される。溶液は氷溶中で冷却
され、プロピレンオキシドが１時間かけて入れられた
（フラスコにはアセトン−ドライアイスを含有するコン
デンサが装着されている）。混合物は、５−10時間氷溶
中で撹拌され、その後室温で８〜10時間にわたって撹拌
された。反応物の正確な量や反応条件を表４に要約し
た。反応混合物は、氷浴中で冷却され、塩酸で中和され
た。各生成物を分離するため、以下に詳細に記載される
ような異なる方法が用いられた。

モノ［（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−α−シクロ
デキストリン 反応混合物の冷却及び中和によって沈殿したα−シクロ
デキストリンが濾別された。濾液は、約200mlにまで濃
縮され、その後室温で６時間にわたって蒸留水に対して
透析された。残留した溶液は550mlにまで希釈され、シ
クロヘキサン（60ml）で24時間に撹拌された。沈殿した
α−シクロデキストリン及びシクロヘキサンの錯体が濾
別され、濾液は130mlにまで濃縮され、再度シクロヘキ
サン（300ml）で10時間撹拌され、濾過された。濾液は6
0℃でノーライト（norit,9g）により脱色された。無色
の液体を薄層クロマトグラフィーにかけたところ、いく
らかのα−シクロデキストリンがなお存在していること
が判明した。溶液は35mlにまで濃縮され、再度シクロヘ
キサン（10ml）により５時間撹拌され、そして濾過され
た。濾液はエバポレートされ、残渣は無水エタノール
（２×50ml）を用いた共沸により乾燥され、これによっ
てRf0.28（１−プロパノール−水−酢酸エチル−水酸化
アンモニウム,6:3:1:1）（図８）、MS（²⁵²Cf）m/e＝10
53.1（Ｍ＋Na⁺）である生成物が得られた。質量分析に
より、二置換化合物m/e＝1111.0（Ｍ＋Na⁺）により不純
物（14％）が存在することが示された。MS（FAB＋）m/e
1053.3（Ｍ＋Na⁺）、二置換化合物の不純物ではm/e＝11
11.3（Ｍ＋Na⁺）。¹H−NMR（D₂O）のδ値は5.28−5.18
及び5.15−4.97（m,6H,H−１）,4,16−3.42（m,39H）,
1.16（d,J＝6.4Hz,3H,CH₃）。分析された分子式C₃₉H₆₆O
₃₁・7H₂O。計算値C40.45,H6.91。実測値C40.37,H6.58
H。水に対する化合物の溶解性は、50％を超えることが
見いだされた。

２−Ｏ−［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−
シクロデキストリン 反応混合物の冷却及び中和によって得らえた懸濁液は、
600mlにまで濃縮され室温で７時間透析された。残留し
た懸濁液（約700ml）はトルエン（10ml）と共に14時間
撹拌され、更に水（500ml）が加えられて15分間撹拌さ
れ、濾過された。残渣は水（1.25）中に浮遊され、１
時間撹拌され、そして濾過された。合わせた濾液は200m
lにまで濃縮され、一晩冷却され、固体は濾過によって
収集され、熱水から再結晶され、白色結晶が得られた。
Rf0.25（１−プロパノール−水−酢酸エチル−水酸化ア
ンモニウム,6:3:1:1）（図６）、融点292〜293℃。MS
（FAB＋）m/e＝1193.2（Ｍ＋H⁺）,1210.3（Ｍ＋H₂O）。
MS（FAB−）m/e＝1191.1（Ｍ−H⁺）,1210.2（Ｍ＋H
₂O）。MS（²⁵²Cf）m/e＝1215.8（Ｍ＋Na⁺）。Ｈ−NMR
（D₂O）のδ値は5.30−5.23及び5.17−5.05（m,7H,H−
１）,4.16−3.40（m,45H）,1.17（d,J＝6.42,3H,C
H₃）。分析された分子式C₄₅H₇₆O₃₆・3H₂O;計算値C43.3
0,H6.58;実測値C43.31,H6.43.この化合物の水への溶解
度は、3.2mg/mlであり、過剰のトルエンが水相へ添加さ
れたときにわずかに変化することが見いだされた。

標題の化合物の硫酸エステル化は、次のように行われ
た。クロロスルホン酸（0.4ml）がピリジン（2ml）に添
加され、温度が10℃未満に保持された。その後、無水シ
クロデキストリン誘導体の粉末（0.2g）が加えられ、混
合物は70℃で１時間撹拌され、冷却した状態で水（4m
l）により分解され、減圧下で濃縮され、水酸化ナトリ
ウムて中和され、活性炭（0.5g）により脱色され、そし
て水に対して24時間透析された。残留した溶液をエバポ
レートするとにより、無色の生成物（0.494g）が得られ
た。元素分析の結果は、次の通りであった:C,14,45％;
H,2.618％;S,17.92％。硫黄成分の炭素成分に対する比
は、1.24であり、これは全水酸基が完全に硫酸エステル
化されたことに相当する。水に対する生成物の溶解性
は、50％を越える。

２−Ｏ−［（Ｒ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−
シクロデキストリン 反応混合物を冷却及び中和することによって得られた懸
濁液は濾過され、残渣及び濾液の双方が保存された。濾
液は、トルエン（50ml）と共に12時間撹拌され、濾過さ
れた。薄層クロマトグラフィーにより生成物は濾液中に
痕跡量しか存在しないことが判明したため、濾液は廃棄
された。はじめに得られた残渣は、水（500ml）中に浮
遊され、トルエン（50ml）と共に12時間撹拌された。水
（100ml）が添加され、１時間撹拌され、濾過され、残
渣は水（200ml）で洗浄され、そして濾液を合わせたも
のがエバポレートされた。熱水（200ml）から残渣を再
結晶することにより、白色結晶の生成物が得られた。Rf
0.25（１−プロパノール−水−酢酸エチル−水酸化ア
ンモニウム、6:3:1:1:）（図６）融点290−292℃。MS
（FAB＋）m/e＝1193.2（Ｍ＋H⁺）,1210.3（Ｍ−H₂O）。
MS（FAB^-）m/e＝1191.3（Ｍ−H⁺）。MS（²⁵²Cf）m/e＝1
215.7（Ｍ＋Na⁺）。¹H−NMR（D₂O）のδ値は5.30−5.22
及び5.20−5.07（m,7H,H−１）,4.20−3.49（m,45H）,
1.20（d,j＝6.24Hz,3H,CH₃）。分析された分子式C₄₅H₇₆
O₃₆・5H₂O.計算値:C 42.12,H6.71.実測値C41.94,H6.8
8。水に対するこの化合物の溶解性は、7.5mg/mlである
ことが判明した。

２−Ｏ−［（RS）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−
シクロデキストリン ワークアップ処理は、（Ｒ）−ジアステレオマーにおけ
る処理と同様に行った。Rf0.25（１−プロパノール−水
−酢酸エチル−水酸化アンモニウム、6:3:1:1）。融点3
00℃以上。MS（²⁵²Cf）m/e＝1215.6（Ｍ＋Na⁺）。MS（F
AB⁺）m/e＝1193.3（Ｍ＋H⁺）。¹H−NMR（D₂O）のδ値は
5.26−5.18及び5.15−5.02（m,7H,H−１）,4.20−3.52
（m,45H）,1.16及び1.15（d,j＝6.42Hz,3H,CH₃）．分析
された化学式C₄₅H₇₆O₃₆・5H₂O。計算値C42.12,H6.71。
実測値C42.11,H6.76.水に対する標題の化合物の溶解性
は、4.0mg/mlであった。

モノ（Ｓ−２′−ヒドロキシプロピル）−γ−シクロデ
キストリン 反応混合物が冷却され中和されることにより沈澱したγ
−シクロデキストリンは濾過され、濾液はｐ−シメン
（55ml）と共に12時間撹拌された。沈殿した複合体は濾
過され、濾液は200mlにまで濃縮され、６時間にわたっ
て室温で透析された。溶出しなかった溶液は100mlにま
で濃縮され、ｐ−シメン（20ml）と共に10時間撹拌さ
れ、濾過された。濾液は脱色炭（ノーライト、norit、9
g）によって60℃で脱色された。無色溶液は蒸留され、
残渣が無水エタノール（２×50ml）で共沸されることに
よって乾燥され、これによって標題の化合物が得られ
た。Rf＝0.21（１−プロパノール−水−酢酸エチル−水
酸化アンモニウム、6:3:1:1:）、図6.MS（²⁵²Cf）m/e＝
1377.8（Ｍ＋Na⁺）．質量分析により、ここでも二置換
化合物によって汚染（18％）されていることが判明した
（m/e＝1436.5（Ｍ＋Na⁺）.MS（FAB⁺）m/e1377.7（Ｍ＋
Na⁺））二置換化合物の不純物ではm/e＝1435.7（Ｍ＋Na
⁺）。分析された分子式C₅₁H₈₆O₄₁・4H₂O、計算値C42.8
0,H6.57、実測値C42.82,H6.60。水に対する５の溶解性
は50％を越えることが判明した。

実施例16 ６−Ｏ−［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−
シクロデキストリン β−シクロデキストリン（37.6g,無水物32.71gに相当、
28.82mmol）が30％W/WNaOH水溶液（144ml）に溶解さ
れ、氷浴中で冷却された。そして、Ｓ−（−）−プロピ
レンオキシド（2g,34.48mmol）が10分間にわたって添加
された。氷浴中10時間撹拌した後、室温で８時間撹拌さ
れ、反応混合物は塩酸で中和（氷浴中で冷却されなが
ら）され、得られた懸濁液が室温で８時間蒸留水に対し
て透析された。保持された懸濁液（−700ml）は濾過さ
れた。残渣（18.55g）は全てβ−シクロデキストリンで
あり、標題の化合物であった。複合体は、減圧下で水
（２×200ml）と煮沸して分解され、これによってシク
ロデキストリンと生成物（16.4g）の混合物が得られ
た。図７は、薄層クロマトグラフィー上での２及び６の
相対的な移動量を示している（１−プロパノール−水−
酢酸エチル−水酸化アンモニウム、6:3:1:1が展開溶液
として使用された）。Ｃ−２水酸基上に水酸化プロピル
置換体を有する化合物がRf＝0.25に現れるのに対し、Ｃ
−６水酸基上に同じ置換体を有する標題の化合物がRf＝
0.23に別に現れる。プラズマ吸収（²⁵²Cf陽イオン）ス
ペクトルから、混合物中におけるβ−シクロデキストリ
ン：モノヒドロキシプロピル誘導体：ビスヒドロキシプ
ロピル誘導体との比は、30:58:12となった。

実施例17 ２−Ｏ−［（Ｓ）−２′,3′−ジヒドロキシプロピル］
−β−シクロデキストリン β−シクロデキストリン（26.45g、無水化合物の23.01g
に対応、20.27mmol）が1.5％W/WNaOH（100ml）中で15分
間撹拌することによって溶解され、氷浴中で冷却され、
そして15分間にわたって（Ｓ）−グリシドル（1g,13.51
mmol）が加えられた。混合物は氷浴中で12時間撹拌され
てから、室温で24時間撹拌された。混合物はその後再び
氷浴中で冷却され、pH＝7.0〜7.5になるように塩酸で中
和され、そして蒸留中に対して７時間透析された。溶出
しなかった溶液はトルエン（10ml）と共に24時間撹拌さ
れ、沈澱した未反応のβ−シクロデキストリンとトルエ
ンとの複合体が濾過され（20.8g）、水（50ml）で洗浄
された。合わされた濾過がエバポレートされて粗生成物
（5.69g）が得られた。この粗生成物は熱水で再結晶さ
れ、無色の結晶（3.0g）として純粋な標題の化合物が得
られた。Rf0.2（１−プロパノール−水−酢酸エチル−
水酸化アンモニウム、6:3:1:1）。融点300℃以上。MS
（FAB⁺）m/e＝1209.4（Ｍ＋H⁺）。¹H−NMR（D₂O）のδ
値は5.25−5.22（m,1H,H−１）,5.15−5.03（m,6H,H−
１）,4.15−3.47（m,47H）。水に対する生成物の溶解は
12.0mg/mlであることが判明した。

化合物は過メチル化され、その誘導体は加水分解、還
元、及びアセチル化された。結果として得られたアルジ
トール誘導体を分析することにより、次のように生成物
中のグルコース残基のモル百分率が判明した。未置換は
87.5;2−０−置換、11.5％、２−Ｏ−置換は1.0％。こ
れらの結果は、計算値：未置換は85.7％;2−Ｏ−置換は
14.3％と良く対応している。

実施例18 ラネーニッケルで触媒された２−Ｏ−［（Ｓ）−２′−
ヒドロキシプロピル］−β−シクロデキストリンとアン
モニアとの反応 濃水酸化アンモニウム（8ml）のＷ−２ラネ−ニッケル
（安定した体積で2ml、アルドリッチケミカルコーポレ
ーション（Aldrich Chemical Co.））の懸濁液に、２−
Ｏ−［（Ｓ）−２′−ヒドロキシプロピル］−β−シク
ロデキストリン（300mg）が加えられ、混合物がスチー
ルボンブ内で190−200℃で36時間加熱された。その後混
合物が濾過され、触媒は水（60ml）で洗浄され、濾液は
４時間にわたって透析された。保持された溶液は膜フィ
ルタ（0.4μ）により濾過され、エバポレートされるこ
とによってオフホワイトの固体（100mg）,Rf0.19（１−
プロパノール−水−酢酸エチル−水酸化アンモニウム、
6:3:1:1）が得られた。元素分析の結果は次のようにな
った:C.44.01％;H,7.04％;N,2.22％。炭素に対する窒素
の比は0.0504であった。すなわち、約２個の水酸基がア
ミノ基と交換された。水に対する化合物の溶解度は20mg
/mlであった。

β−シクロデキストリンとラネーニッケル−アンモニア
との反応 反応は先に記載されたものと同様の条件下でＷ−２ラネ
ーニッケル（6ml,静置した体積）、濃水酸化アンモニウ
ム（15ml），及びβ−シクロデキストリン（600mg）を
用いて行われた。先に記載したようにワークアップする
ことにより、オフホワイト固体（470mg）が得られた。
元素分析結果は次のようになった:C,44.10;H,6.62;N,2.
52;灰成分、3.05％）。炭素に対する窒素の比は0.0571
である。水に対する化合物の溶解度は25mg/mlであっ
た。

フロントページの続き (72)発明者 リンドバーグ ベングト スェーデン ストックホルム 11632 ア ソガタン 180 (56)参考文献 特開 昭50−36422（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】不均一触媒下でシクロデキストリンをアン
   モニア及びラネーニッケルと接触させることによってシ
   クロデキストリンをアミンと反応させる段階を含むシク
   ロデキストリンの溶解性を増大させる方法。
2. 【請求項２】請求項１に記載の方法において、該シクロ
   デキストリンはヒドロキシプロピルシクロデキストリン
   であることを特徴とするシクロデキストリンの溶解性を
   増大させる方法。
3. 【請求項３】少なくとも一種類のシクロデキストリン、
   アンモニア及びラネーニッケルを含有する組成物。
4. 【請求項４】請求項３に記載の組成物において、該シク
   ロデキストリンはヒドロキシプロピルシクロデキストリ
   ンであることを特徴とする組成物。
5. 【請求項５】請求項１に記載の方法において、該シクロ
   デキストリンの溶解性は、水溶液中で増大することを特
   徴とするシクロデキストリンの溶解性を増大する方法。