JPH0762066B2 - ラクチド―カプロラクトン重合体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はラクチド−カプロラクトン重合体、本重合体の
生成法、本重合体と炭素繊維との複合物、並びに本複合
物を使って得られる人工的補てつ物に関する。

背景技術 傷ついた靭帯や腱の治療は、相変わらず深刻な臨床問題
である。これらの構造物の損傷に対する修復が不十分で
あると、痛みや機能の損傷を生じ、また場合によっては
引き続いて変性関節炎を生じる結果となる。外傷や病気
で重度に損傷を受けている場合には、繊維組織の修復は
不可能なことがしばしばある。多くの研究者達が、この
様な損傷組織の代りに代替構造物を使用する事を示唆し
ている。しかしながら現時点では、長期移植用の十分に
良好な結果の得られる人工補てつ物は開発されていな
い。

ジヤーナルオブボーンアンドジヨイントサージエリー
（J.Bone and Joint Surgery）.,59−B:53−57,1977に
掲載のジエンキンズ等（Jenkins et al.）著「炭素繊維
による腱及び靭帯形成の誘起」並びにTrans.3rd Ann.Mt
g.,Soc.for Biomat.,126,1977に掲載のウオルター等（W
olter et al.）著「熱分解炭素を被着した炭素繊維を用
いての膝関節中靭帯の置換」に従って、靭帯や腱が糸状
炭素移植片によって代替されうる事が最近証明された。
新しい繊維組織が生長して次第に整列するとこれが炭素
片の支持体に取って替わると共に炭素片支持体は割れを
生じて機械的に退化する。

Trans.4th Ann.Mtg.,Soc.for Biomat.,123,1978に記載
のアレキサンダー等著「腱及び靭帯代替用の炭素重合体
複合物」には、移植の困難さ、生体内での早期破損及び
炭素繊維の外科手術部位からの移動を避ける為にこわれ
やすい炭素繊維を物理的に保護する事の必要性が示され
ている。

Arch.Surg.,93,839−843,1966に掲載のクルカーニ等著
（Kulkarni et al.）著「ポリ乳酸の外科移植片への利
用」並びにOral Surg.,31:134−139,1971に掲載のカツ
トライト等（Cutrigh et al.）著「生分解可能なポリ乳
酸構造物に対する組織反応」では、ポリ乳酸重合体の生
体との共存可能性、生分解可能性及び本重合体を用いて
外科用機器を製造する事が容易である事が明示されてい
る。

米国特許4,127,902及び3,971,670には、生体との共存が
可能な薄膜、この薄膜に一定方向の編み目を持たない生
体との共存が可能な布を接合して得られる構造物、及び
生きている組織の内部生長を助長する生体との共存が可
能な多孔性材料などの生体内移植用構造物を靭帯や腱の
代替物として利用する旨が記載されている。これらの構
造物は損傷した靭帯や腱を修復する為の傷当て（patc
h）として利用され、新しい靭帯組織や腱組織の生長を
促進する様に考案されている。また一方ではこの傷当て
（patch）は、移植を受ける動物体中に永久的に移植さ
れる様に意図されたものである。

米国特許3,276,448は、損傷組織修復用構造物として使
用される非被吸収性でしかも繊維を含んでいる布をコラ
ーゲンで被覆する考えを、開示している。このコラーゲ
ンというのは、修復部位に於る新組織の生長を刺激する
働きをするといわれている物質である。

米国特許3,992,725には、炭素繊維が生体との共存可能
性を有しておりその為に新しい組織の生長を助長する特
性を持っているので、これを生体内移植用材料として利
用する事が提起されている。本発明は、比較的永久的な
移植用材料を提供する為にこの炭素繊維を結合材ポリ四
フツ化エチレンと組み合わせる事を、提案している。

米国特許3,463,158は、組織の修復あるいは置換用の移
植片としてポリグリコール酸と非被吸収性繊維材料との
複合体を使用する旨を、開示している。本複合体は、新
組織の生長が非被吸収性組織材料をとり巻く様に考案さ
れているものである。

米国特許3,893,196には、黒鉛繊維を医学的に不活性な
プラスチツクの被覆物中に包埋して成る、人工的補てつ
物作成用材料が記述されている。

米国特許3,272,204は、非被吸収性材料のひもで補強し
た被吸収性コラーゲン含有人工的補てつ物移植片を開示
している。

米国特許4,045,418及び4,057,537には、ラクチドの方が
多量に含まれているラクチド−カプロラクトン重合体が
記述されている。これらのポリマーは生分解可能である
という事が知られている。更に詳細に述べると、米国特
許4,057,537は、Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカ
プロラクトンとの共重合体を開示しており、Ｌ−（−）
−ラクチドと共重合体を形成する際に加熱されるイプシ
ロンカプロラクトンとの総濃度は全混合物に対して約50
wt％から約90wt％の範囲であり好ましくは約75wtから約
90wtまでの範囲である（欄3,11〜48行目）としている。
本特許の実施例１は、粘着性で引張強さが小さい事を特
徴とするＬ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロラク
トンとの50:50の割合の共重合体の調製法を開示してい
る。

米国特許3,268,487は、ラクチドの重合法を開示してい
る。

米国特許3,531,561は、高分子ポリラクチド重合体を押
出し成型して得られる外科用縫合糸を開示している。本
重合体中にはたとえば５〜15重量％の少量のコモノマー
が含まれていてもよい。

米国特許3,636,956は、ポリラクチド重合体を押出し成
型して得られる被吸収性外科用縫合糸を開示しており、
本重合体は最高限度35モル％までのグリコライドを含有
していてもよいとしている。

米国特許3,839,297は、押出し成型によって被吸収性外
科用縫合糸を作成する事ができる、ラクチドとグリコラ
クチドとの高分子料共重合体を開示している。

米国特許4,300,565は、グリコライド単量体をグリコラ
イド以外の環式エステル単量体好ましくはラクチドと共
重合させて得られる被吸収性合成共重合体を使って作成
される、無菌性外科用品を開示している。

前述の参照例から明らかな様に、多くの被吸収性共重合
体が知られており、糸状炭素を移植片用材料として用い
る事は新奇なことではない。事実、新しい繊維組織の成
長が炭素繊維によって促進され、その結果この新組織が
次第に整列して炭素質支持体に取って替わると共に炭素
質支持体は割れを生じて機械的に退化するという事が明
らかにされているのである。一方、糸状炭素はポリマー
でできた基体上で通常生成され、しかもポリマーででき
たのり剤が添加される事がしばしばある。これらのポリ
マーは、基体用材料として普通よく用いられているポリ
アクリロニトリルがそうである様に、多くの場合、組織
に対して不利な反応を及ぼすか又は発癌物質である。こ
の場合、のり剤をメチルエチルケトンを使って除去する
と痕跡量のポリマー物質が除去されないで残るかもしれ
ない事が示唆されている。4000゜Fまで加熱してのり剤
と基体からの混入残物を完全に取り除くと、強い材料が
得られるが、残念なことにこれはもろくてしかも剪断力
と曲げ変形に弱い。

更に、保護処理をしていない炭素は移植中に破砕して移
植部位から移動することが知られている。場合によって
は、非保護炭素は皮膚に湾曲跡を形成する事がある。

炭素繊維を単に他の物質で機械的に補強するだけでは、
この移動性という問題は十分に解決されない。

最近、「生体内被吸収性複合体組織支持体」という名称
の米国特許4,329,743中に、生体内被吸収性重合体と複
数種の炭素繊維中の一種以上の基質との複合体から成
り、人間又は動物の体の一部を修復したり置換したりす
るのに用いる外科用成型品を作成するのに用いられる生
体との共存が可能な組成物が開示されている。適当な生
体内被吸収性重合体としては、ポリグリコール酸、ポリ
乳酸及びコラーゲンがある。炭素繊維基質を生体内被吸
収性重合体で包み込むことによって、新組織の生長を妨
げないで移植後の糸状炭素の移動を防ぐことができ、そ
の結果炭素繊維基質の特性が助長されるのである。この
重合体は組織が生長している間炭素繊維の機械的補強材
として働き、この重合体の退化に伴って新組織の生長が
これに置き換わる結果、本複合体から新組織への負荷の
移動がより長期間に亘って行われることになる。

しかしながら、上記特許中に開示されているポリ乳酸重
合体は非常に堅く、例えばポリエチレングリコールで可
塑化した場合にさえも、得られる被覆炭素繊維束は非常
に堅く炭素繊維は曲げると折れる。加えるに、可塑化剤
は重合体と繊維との間の接着性を減少させる傾向があ
る。従って、重合体の生体内被吸収性、複合体の可撓性
及び重合体が炭素繊維基質に損傷を与えないで炭素繊維
に良く接着するという長所を兼ね備えた重合体並びにそ
の複合体が依然として要望されているのである。

発明の開示 従って、本発明の一つの目的は、炭素繊維基質上に塗布
されると炭素繊維が壊れない様に保護する強くてたわみ
易い膜を形成する、生体内被吸収性重合体を提供する事
である。

本発明の更に別の目的は、炭素繊維上に塗布すると強靭
でたわみ易い膜を形成する、生体内被吸収性重合体の生
成法を提供する事である。

本発明の更に別の目的は、生体内被吸収性重合体と複数
本の炭素繊維で構成される一つ以上の基質との複合体か
ら成り、人間又は動物の体の一部を修復したり置換した
りするのに用いる外科用成形品を構成するのに適する、
生体との共存が可能な組成物を提供する事である。

本発明の更に別の目的は、人間又は動物の体の一部を修
復又は置換する為に体内に取り込まれるのに適してお
り、上記の複合体組成物で構成されている、生体との共
存が可能な外科用成形品を提供する事である。

本発明の更に別の目的としては、複数本の炭素繊維でな
る一つ以上の基質を用意してこれを生体との共存が可能
な重合体で被覆した後適当な形と大きさの外科用成形品
に整形する事から成る、生体との共存が可能な外科用成
形品の製造法が含まれる。

本発明の更に別の目的としては、人間又は動物の体の一
部中に上述の外科用成形品を取り込ませることによって
その部分を修復又は置換する外科的方法をも含む。

簡潔に言えば、これらの目的及び以下の記述で更に容易
に明らかになるであろう他の目的は、イプシロンカプロ
ラクトンがラクチドよりもより多量に存在する単量体の
混合物から得られるラクチドとイプシロンカプロラクト
ンとの重合体を提供する事によって達成することができ
る。

図の簡単な説明 本発明のより完ぺきな評価並びにその利点の多くが、下
記の詳細にわたる説明を付随している図との関連を考え
ながら参照することによって本発明をより深く理解すれ
ば、容易に得られるであろう。

図は種々の方法を用いて修復した靭帯の引張強さを手術
後の経過時間に対して表したグラフである。

本発明の実施に最良の様式 本発明の重合体はラクチドとイプシロンカプロラクトン
との共重合体である。ラクチドとイプシロンカプロラク
トンの比率は、反応して共重合体を形成するところのラ
クチドとイプシロンカプロラクトンとの混合物中にイプ
シロンカプロラクトンの方が多量に存在する限り、かな
り広い範囲で変えうる。好ましくは、反応して共重合体
を形成するところのラクチドとイプシロンカプロラクト
ンとの混合物中のイプシロンカプロラクトンの濃度が、
混合物の総重量の約60重量％から約95重量％の範囲にあ
るのが良い。反応して共重合体を形成するところのラク
チドとイプシロンカプロラクトンとの混合物中のラクチ
ドの濃度は、混合物の総重量の約40〜50重量％の範囲で
ある。最も好ましいのは、約75重量％のイプシロンカプ
ロラクトンと約25重量％のラクチドとの混合物を用いれ
ば、強靭で、優れた伸張性と高張力を有し、平均分子量
約200,000〜500,000の所望の共重合体が得られる。

本発明のラクチドは一般式（Ｉ）で表わされる。

本発明に使用するラクチドは、例えばＬ−（−）−ラク
チドの様に光学的に活性であってもよいし、例えばD,L
−ラクチドの様に光学的に不活性であってもよい。Ｌ−
（−）−ラクチドはＬ−（＋）−乳酸の環状二量体であ
り、市販されている。Ｌ−（−）−ラクチドは分子量14
4の白色粉末である。所望ならば、市販のＬ−（−）−
ラクチドは無水メチルイソブチルケトン、エチル酢酸又
はアセトン中から再結晶させることによって精製するこ
とができる。Ｌ−（−）−ラクチドの雪の様に白い結晶
は95〜98℃で溶解する。D,L−ラクチドはD,L−乳酸の環
状二量体で市販されている。D,L−ラクチドはD,D−ラク
チドとL,L−ラクチドとD,L−ラクチドの混合物から成る
ことがしばしばある。従って、D,L−ラクチドという言
葉を以下において使う場合には、D,L−ラクチド並びに
これとD,D−ラクチド及び／またはL,L−ラクチドとの混
合物を含むものである。D,L−ラクチドは分子量144の白
色粉末である。Ｌ−（−）−ラクチドの場合と同じよう
に、市販のD,L−ラクチドは従来の方法で、即ち無水メ
チルイソブチルケトン、エチル酢酸またはアセトン中か
らの再結晶によって、精製することができる。こうして
得ることができる雪の様に白い結晶は約115〜129℃で溶
解する。

本発明のイプシロンカプロラクトンは一般式（II）で表
わされる。

本発明に使用するイプシロンカプロラクトンは市販され
ている。市販のイプシロンカプロラクトンは真空蒸留、
即ち56〜57℃/0.4torr.で沸騰する部分を捕集すること
によって、精製することができる。イプシロンカプロラ
クトンは水の様に白く、ガスクロマトグラフィー分析で
単一のピークを示す。

本発明に従ってラクチド−イプシロンカプロラクトン共
重合体を生成する際、反応を大気圧で液相中で（溶融物
としてかあるいは不活性液状希釈剤中で）、しかも例え
ば窒素等の不活性ガスでおおわれた触媒の存在下で行う
のが好ましい。これらの共重合体は、密閉した真空排気
した容器中でもまた生成可能である。もし重合を空気の
存在下で行うと、変色が生じると共に重合体の特性が低
下する結果となる。この生成法はラクチドの融点より高
ければどんな温度ででも行いうるが、ラクチドの融点よ
り10℃高い温度で行うのが好ましい。しかしながら、20
0℃より高い温度では共重合体の特性低下の傾向が生じ
るので望ましくない。もし反応物を不活性液体中に分散
するか溶解するならばラクチドの融点以下の温度も利用
できるが、より低温で反応を行う事は反応を長引かせよ
り望ましくない重合体を生じる結果となる可能性があ
る。反応の温度をラクチドの融点から200℃までの範囲
で上げていくと、重合速度が次第に速くなる。好ましく
は、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの混合物を
約140〜150℃の温度で反応させるのがよい。

本発明で使用される触媒はカルボン酸の金属エステルで
ある。このカルボン酸は最高18個の炭素原子を含むのが
好ましい。その様な酸の実例としては、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸
（オクタン酸）、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及び安
息香酸がある。好ましいエステルは最高18個の炭素原子
を含むカルボン酸のスズエステル及び亜鉛エステルであ
る。オクタン酸第一スズ及びオクタン酸亜鉛を用いて良
好な結果が得られている。

触媒の濃度は、ラクチドとイプシロンカプロラクトンと
の総重量に対して約0.01〜1.0重量％の範囲にあるのが
好ましい。約0.02〜約0.03重量％の範囲の触媒濃度を用
いて良好な結果が得られている。どんな場合でも、触媒
の正確な量は、使用される触媒並びに時間、温度及び圧
力を含めた作用要素に大きく左右される。

ほとんどの例に於て、反応時間は例えば温度、圧力、触
媒、触媒量及び液状媒体が用いられているかどうか等そ
の他の反応要素によって支配される。一般的に、反応時
間は、使用される条件の個々の組合わせによるが、時間
単位から日単位までの範囲となる。例えば、触媒濃度が
0.02％重量％の場合、大気圧で140℃に於て大量の重合
反応を完了するのに最低48時間かかる。

重合は常にそれ以上反応が検出されなくなるまで行われ
る。それは例えば熱重量測定分析（TGA）を用いて、反
応時間に対するモノマー反応物の変換率を観察すること
によって容易に測定できる。

一般的に、活性水素を含む不純物の無いところで重合を
行うのが好ましく、それはこうした不純物が触媒を不活
性化すると共に／かまたは反応誘導時間を長くするから
である。重合をかなりの無水条件下で行うこともまた好
ましい。

本発明の共重合体は大量重合、懸濁重合または溶液重合
によって生成できる。本重合は、例えば以下に示す様な
不活性な通常は液状である有機媒体の存在下で行うこと
ができる：ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン等の芳香属炭化水素；アニソール、エチレングリコ
ールのジメチルエステル、エチレングリコールのジエチ
ルエステル等の酸素化有機化合物；及びヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、アルキルシクロヘキサン類、デ
カヒドロナフタレン等の開鎖状、環状及びアルキル置換
環状の飽和炭化水素を含めた通常は液状の飽和炭化水
素。

重合法としては、例えばバツチ法、半継続法または継続
法といったどんな都合のよい方法で行うこともできる。
反応容器としては、従来重合体の生成に使われているど
んな装置でも使用することができる。またモノマー反応
物は、従来の重合技術に従って、どんな順序で混合して
もよい。

一般的に、重合物塊中には常に多少の未反応モノマー成
分が存在するが、これは従来の方法例えば重合物塊を減
圧下で加熱してから／するかまたは未反応モノマーに選
択的な溶媒で抽出してから／するかまたは重合体溶液を
非溶媒中で沈澱させることによって取り除くことができ
る。後記の二法を用いると、重合物塊から大部分の触媒
もまた除去することができる。最終的に得られる精製さ
れた重合物塊中の残存鉛（スズ中に存在する不純物）の
典型的な量は10ppm以下であり、この量では不都合な生
物学的反応を生じる事はない。重合物塊を加熱する方法
では未反応モノマーもまた取り除くことができるが、触
媒は依然として重合物塊中に残ることになる。この場合
には、オクタン酸亜鉛が毒性が無くしかもより生体との
共存可能性が大きいのでこれを使うことが好ましい。

本発明のラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重
合体は、従来の形成方法で作られる薄層、繊維、鋳造物
及び合板製品の製造に利用される。特に注目されるの
は、本共重合体を生体内移植片用の炭素繊維との複合体
品の形成に使用する事である。炭素繊維基質に被覆する
か含浸させると、良好な強度と高い伸びを有し非常にた
わみ易い本共重合体は、炭素繊維上に保護被覆物を形成
するがこれによってもまだ炭素繊維基質のすぐれた可撓
性は維持される。これによって、炭素繊維を壊す恐れな
く被覆物でおおわれた基質を取り扱う事ができる。先行
技術による材料と違って、本共重合体と炭素繊維とから
得られる複合体は堅くて曲がりにくいこともなくまた可
塑剤を必要ともしない。

最終的に得られる移植用成形品を損傷を受けた腱、靭帯
または他の繊維組織の修復または置換用に使用するに際
しては、新しい繊維組織の生長が適した方向に向くのを
促進する為に、炭素繊維の縦軸が大体同じ方向に即ち修
復または置換しようとしている繊維組織の縦軸に平行に
なる様に配向させるのが好ましい。

炭素繊維基質を本発明の共重合体で完全に包むと移植後
の糸状炭素の移動を効果的に防げる事が見い出されてい
る。本共重合体は生体内被吸収性を有しているので、新
組織の生長を妨げる事がなく炭素繊維基質の特徴を助長
する。本共重合体は、移植の過程中、炭素繊維を機械的
に補強する役目をするのである。繊維組織の修復の場合
には、新繊維組織はそれ自体炭素繊維の縦軸に沿って生
長し配向する。生体によって吸収される生体内被吸収性
重合体の割合が新組織の生長の割合と大体一致する様に
外科用成形品を考案する事によって、より長期間に亘っ
て負荷を炭素繊維と重合体との複合体から新組織へと移
す事が可能になる。組織生長期間中のこの負荷の移動
は、健康と新組織の安定性の為に不可欠であることがわ
かっている。本発明のラクチド−イプシロンカプロラク
トン重合体は、加水分解的脱エステル反応を受ける事に
よって生分解するので、生体内被吸収性である。本発明
の共重合体は熱可塑性物質であり、二塩化メチレン、ト
ルエン、1,1,1−トリクロロエチレン、クロロホルム、
ベンゼン、ジオキサン等の通常の有機溶媒中に可溶であ
る。本発明のラクチド−イプシロンカプロラクトン共重
合体は、その分子量、組成、質量及び厚さの故に、生体
内で機械的に完全な状態を維持し得る。更に、生体外で
は、適切な条件下例えば低温の冷却状態即ち０℃以下に
保存することによって、本重合体を機械的に完全な状態
に維持する事が可能である。

本発明の組成物、成形品及び方法に於ては、その引張強
さが約1.5から約2.75GPaまでの範囲にあり、その引張係
数が約100から約500GPaまでの範囲にありしかもその極
度伸びが約0.4から約3.0％の範囲にあれば、容易に入取
可能なのり付けされていない炭素繊維のいかなる物でも
使用してよい。移植片用材料を調製するには、約５から
約15ミクロンまでの範囲、好ましくは約10ミクロン、の
直径を有する炭素繊維が良い。およそ一万本の炭素繊維
を含む連続した太束状または束状素材から移植用の組成
物及び成形品を作るのが、とりわけ好ましい。一般的
に、太束状または束状炭素繊維は適する形態に整えられ
た後、乾燥するとこの基質が重合体で完全に包まれる様
に共重合体の溶液を吹き付けるか塗布するかあるいはこ
の溶液中に基質をくぐらせる。

勿論本組成物を使って作られる外科用成形品の究極の使
用法に依るが、本組成物は、腱や靭帯の置換に用いる場
合は約30から約95重量％の好ましくは約90重量％の炭素
繊維を含有してもよい。本組成物は、共重合体で被覆さ
れた炭素繊維基質と考える事もできるし、あるいは炭素
繊維で満たされた共重合体と考えてもよい。

繊維組織の修復または置換にとって不可欠な事は、外科
用成形品の移植に際して新組織の成長が好ましい配向を
示す様に、炭素繊維の縦軸方向を大体同じ方向に向ける
事である。実例をあげると、炭素繊維から作られる網目
状または不規則に配向した形状の組成物は、新組織の生
長は促進させるが、好ましくない向きに並んだ新組織を
生じさせ従って不安定であることがわかっている。

移植片用成形品は、標準的な既知法に従って人及び動物
の体内に挿入してよい。例えば、外科用成形品が置換用
の腱または靭帯である場合には、これを標準的手順に従
って損傷した靭帯または腱に貼付ける。また例えば損傷
した腱を修復する場合には、適切な骨にあけたドリル穴
を貫通して置換用成形品を挿入しこれを修復しようとし
ている腱の適切な部分にしっかりと固定する。

これまで本発明を一般的に説明してきたが、以下に掲げ
られている特殊な実施例を参照する事によって更に深い
理解を得る事ができる。これらの実施例は単に例示の目
的で掲げられているので、別に特記しない限り本発明を
限定するものではない。

実施例Ｉ−Ｌ−（−）ラクチドとイプシロンカプロラク
トンとの5:95の割合の共重合体の調製法 98.3〜99.3℃で融解する精製乾燥Ｌ−（−）−ラクチド
7.5gと92〜94℃/2mmHgで蒸留する純粋なイプシロカプロ
ラクトン142.5gを、磁石撹拌棒が入った三ツ口ガラスフ
ラスコ中に入れる。そしてこのフラスコ中のモノマー反
応物に0.0276gの純粋なオクタン酸第一スズを加える。
このフラスコとその内容物を加熱油浴中に浸す。このフ
ラスコの内容物を約５分間真空乾燥機で処理しながら激
しく混合して揮発性物質を除去する。その後乾燥窒素を
フラスコ中に導入して反応物をこれでおおう。反応物を
２時間かけて140℃までゆっくりと加熱した後、最低48
時間140℃に保つ。

フラスコを油浴から取り出して冷却させる。こうしてフ
ラスコ中に得られる固型の共重合体塊に二塩化メチレン
を加える。この二塩化メチレン中の重合体溶液（約15重
量％の）を自動撹拌機を備えた大きな容器中に入れる。
そして重合体溶液を激しく撹拌した後、4xイソプロピル
アルコールを加えて共重合体を沈澱させる。未反応のモ
ノマー反応物と触媒の大半がこうして共重合体塊から除
去される。この共重合体塊は、低温に於てブレンダー中
で細かい粉末状に切り刻むことができる。こうして得ら
れる共重合体粉末を冷イソプロピルアルコールで抽出し
て触媒並びにまだ残っている未反応のモノマー反応物を
更に取り除く。溶媒を室温で高真空下で蒸発させた後得
られる共重合体粉末は白色で、弾力性があり強靭であ
る。この生成物は、Ｌ−（−）−ラクチドの単一重合体
のイプシロンカプロラクトンの単一重合体との単なる物
理的混合物とは明らかに異なる特性を持っているので、
共重合体に間違いない。熱分解によると、Ｌ−（−）−
ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体とこ
れらの夫々の単一重合体の混合物との間には、示差走査
熱量計（DSC）曲線に明らかな違いが見られる。ゲル浸
透クロマトグラフイー（GPC）で測定される本共重合体
の平均分子量（ｗ）は419,000である。数平均分子量
（ｎ）は230,000である。DSC分析によると本共重合体
はわずかな結晶化度を有し、吸熱融点が54℃である。熱
自動分析で測定される本重合体のガラス転移温度（Tg）
は約−60℃である。

本共重合体の薄膜は共重合体溶液を平滑なガラス面上で
鋳造する事によって形成される。溶媒を除去した後に得
られる共重合体の薄膜は半透明で強靭で弾力性があり、
良好な引張り強さ特性と伸び特性を有している。共重合
体の物理的特性を表１に示す。なお、表１中、ksiはキ
ロポンド／平方インチを示す。

本重合体の加水分解的分解可能性を調べる為に、共重合
体薄膜を37℃に於て塩水（0.9重量％のNaCl）中に浸
し、共重合体の分子量の変化をGPCを使って分析する。
第一次分解速度定数を、分子量の対数を時間に対してプ
ロツトしたグラフから定めて、これもまた表１中に示し
ている。

実施例II−Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロラ
クトンとの25対75の割合の共重合体の調製法 98.3〜99.3℃で融解する精製乾燥Ｌ−（−）−ラクチド
122gと92〜94℃/2mmHgで蒸留される純粋なイプシロンカ
プロラクトン366gを、磁石攪拌棒が入った三ツ口ガラス
フラスコ中に入れる。そしてこのフラスコ中のモノマー
反応物に0.138gの純粋なオクタン酸第一スズを加える。
このフラスコとその内容物を加熱油浴中に浸す。このフ
ラスコの内容物を約５分間真空乾燥機処理を施しながら
激しく混合して揮発性物質を除去する。その後乾燥窒素
をフラスコ中に導入して反応物をこれでおおう。反応物
を２時間かけて140℃までゆっくりと加熱した後、94時
間140℃に保つ。フラスコを油浴から取り出して冷却さ
せる。こうしてフラスコ中に得られる固型の共重合体塊
に二塩化メチレンを加える。この二塩化メチレン中の重
合体溶液（約15重量％の）を自動撹拌機を備えた大きな
容器中に入れる。そして重合体溶液を激しく撹拌した
後、４×イソプロピルアルコールを加えて共重合体塊を
沈澱させる。未反応のモノマー反応物と触媒の大半が共
重合体塊から除去される。この共重合体塊は、低温に於
てブレンダー中で細かい粉末状に切り刻むことができ
る。こうして得られる共重合体粉末を冷イソプロピルア
ルコールで抽出して触媒並びにまだ残っている未反応の
モノマー反応物を更に取り除く。溶媒を室温で高真空下
で蒸発させた後に得られる共重合体粉末は白色であり、
弾力性があると共に強靭である。この生成物は、Ｌ−
（−）−ラクチドの単一重合体とイプシロンカプロラク
トンの単一重合体との単なる物理的混合物とは明らかに
異なる特性を持っているので、共重合体に間違いない。
熱分析によると、本共重合体はＬ−（−）−ラクチドと
イプシロンカプロラクトンの夫々の単一重合体の混合物
とは明らかに異なるDSC曲線を示す。GPCで測定される本
共重合体の重量平均分子量（ｗ）は364,000である。
数平均分子量（ｎ）は172,000である。DSCを用いた熱
分析並びに示差熱分析（DTA）によると本共重合体のガ
ラス転移温度は−32℃であり融点は47℃である。共重合
体溶液を平滑なガラス面上で鋳造する異によって本共重
合体の薄膜が得られる。溶媒を除去した後に得られる共
重合体の薄膜は半透明で強靭で弾力性があり、良好な引
張り強さ特性と伸び特性を有している。本共重合体の物
理的特性を表１に示す。

本共重合体の加水分解的分解可能性を調べる為に、共重
合体薄膜を37℃に於て塩水（0.9重量％のNaCl）中に浸
し、共重合体の分子量の変化をGPCを使って分析した。
第一次分解速度定数を、分子量の対数を時間に対してプ
ロツトしたグラフから定めて表１に示している。

本重合体の安全性と生体との共存可能性は表２に示す試
験結果によって証明される。

実施例III−Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロ
ラクトンとの30対70の割合の共重合体の調製法 15gのＬ−（−）−ラクチドと35gのイプシロンカプロラ
クトンと0.0105gの純粋なオクタン酸第一スズ触媒とを
ガラスフラスコ中で乾燥窒素でおおってから140〜142℃
で45時間加熱する以外は、実施例IIと同じ手順を繰り返
す。本共重合体は強靭で弾力性があり、良好な引張り強
さ特性と伸び特性を有している。本共重合体のGPC分子
量はｗ＝150,000及びｎ＝82,000である。DSC分析に
よると本共重合体は低い結晶化度を有し吸熱融点が39℃
であると共に、−31℃のガラス転移温度を有する。本共
重合体の物理的特性を表１に示す。

実施例IV−Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロラ
クトンとの40対60の割合の共重合体の調製法 20gのＬ−（−）−ラクチドと30gのイプシロンカプロラ
クトンと0.0105gの純粋なオクタン酸第一スズとをガラ
スフラスコ中に入れて窒素でおおった後140〜142℃で45
時間加熱する以外は、実施例IIと同じ手順を繰り返す。
本共重合体は強靭で弾力性があり、良好な引張り強さ特
性と伸び特性を有している。本重合体のGPC分子量は
ｗ＝323,000及びｎ＝180,000である。DSC分析による
と本共重合体は低い結晶化度を有し吸熱融点が42℃であ
ると共に−16℃のガラス転移温度を有する。本共重合体
の物理的特性を表１に示す。

実施例Ｖ−非毒性のオクタン酸亜鉛を共重合用の触媒と
して使用する方法 12.5gのＬ−（−）−ラクチドと37.5gのイプシロンカプ
ロラクトンと0.0366gの純粋なオクタン酸亜鉛をガラス
フラスコ中に入れて乾燥窒素でおおった後140〜145℃で
68時間加熱する以外は、実施例IIと同じ手順を繰り返
す。本共重合体は強靭で弾力性があり、1190PSIの高い
引張り強さと＞2000％の高い伸び率を有する。本共重合
体のGPC分子量はｗ＝226,000及びｎ＝121,000であ
る。DSC分析によると本共重合体は低い結晶化度を有し
吸熱融点が47℃であると共に−28℃のガラス転移温度を
有する。

実施例VI−D,L−ラクチドとイプシロンカプロラクトン
との25対75の割合の共重合体の調製法 25gの純粋なD,L−ラクチド（128.5℃で融解）と75gのイ
プシロンカプロラクトンと0.0221gの純粋なオクタン酸
第一スズをガラスフラスコ中に入れて乾燥窒素でおおっ
た後145±３℃で78時間加熱する以外は、実施例IIと同
じ手順を繰り返す。本共重合体は強靭で弾力性があり、
良好な引張り強さ特性と伸び特性を有している。本共重
合体のGPC分子量はｗ＝307,000及びｎ＝156,000で
ある。DSC分析によると本共重合体はわずかの結晶化度
を有し吸熱融点が39℃であると共に−30℃のガラス転移
温度を有する。物理的特性を表１に示している。

実施例VII−被覆炭素繊維移植片の作成 実施例IIの方法で得られるＬ−（−）−ラクチドとイプ
シロンカプロラクトンとの元重合体を二塩化メチレン中
に溶解して10％（w/v）ポリマー溶液を調製する。一万
本の繊維を含む一本の炭素繊維の太束をこの共重合体溶
液中に浸して、溶媒を完全に蒸発させた後に５〜８重量
％の共重合体で被覆されるようにする。Ｌ−（−）−ラ
クチド−イプシロンカプロラクトン共重合体は非常にた
わみ易く高い強度と優れた伸びを有しているので、炭素
繊維上に良好な被覆保護膜を形成しながらしかも炭素繊
維に優れた可撓性を与える。この共重合体で被覆された
炭素繊維はかなり容易に取り扱うことができ、非常に多
い回数曲げても被覆物が壊れて炭素繊維が保護されてい
ない状態になる事はない。

これに反して、同様の方法で作ったＬ−（−）−ポリラ
クチド（Ｌ−（−）−PLA）で被覆された炭素繊維の太
束は、非常に堅くて取り扱いが非常に困難なだけでなく
炭素の太束を曲げる毎に炭素繊維がすぐに壊れる。これ
はＬ−（−）−ポリラクチドは可撓性を持たず、本発明
の共重合体の様に著しく伸びないからである。

Ｌ−（−）−ポリラクチドをポリエチレングリコール
（PEG）で可塑化してもその可撓性がわずかに改善され
るだけである。しかしながら、PEGは炭素繊維とＬ−
（−）−PLAとの間の界面強度を低下させることがあ
り、その結果わずかなせん断力を加えるとＬ−（−）−
PLA被覆物が炭素繊維から離れることになる。

実施例VIII−Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロ
ラクトンとの共重合体で被覆された炭素繊維で形成した
靭帯用移植片の評価 クリニカルオルトペディツクスアンドリレーテツドリサ
ーチ（Clinical Orthopaedics and Related Researc
h）,160号、1981年10月、ページ268−278に記載のアラ
ゴナ等（Aragona et al.）著「糸状炭素と被吸収性重合
体とから成る腱及び靭帯用置換体の柔組織への結合性」
に記載されているのと同一の方法で評価を行った。Ｌ−
（−）−ラクチド−イプシロンカプロラクトン共重合体
で被覆された炭素繊維から成る靭帯用移植片を、実施例
VIIの方法に従って作成した。重合体被覆物を除いて
は、これらの移植片は上述の参考文献（アラゴナ等）で
用いられているものと同一である。本研究の目的は、こ
れらの移植片の生体との共存可能性並びに柔組織への結
合性を決定することであった。

うさぎのアキレス腱を1cm長に切り取った後、これに換
わって移植片を、残部アキレス腱を背側に向って貫通さ
せてから筋腱結合部位を近位方向に貫通させて編む様に
挿入する。この研究には十匹の成熟した雄ニユージーラ
ンドうさぎを使用して、これらの動物を１週間目、２週
間目、４週間目、８週間目及び12週間目に二匹ずつ殺し
た。各組の二匹中の一匹は組織学的研究に用いた。各組
の他の一方の方は、上記のアラゴナ等（Aragona et a
l.）の参考文献に略述されている機械的試験研究用に利
用した。屠殺時に、10検体中の８検体は申し分なくがっ
しりして見えた。他の２検体は一週間目の検体と２週間
目の検体であったが、これらは恐らく不適切な殺菌法が
原因で手術時に引き起こされたであろう感染の徴候を現
わしていた。けれども成功した８移植片は、中枢側及び
末梢側の柔組織吻合部中に速やかに取り込まれていった
らしかった。結果はアラゴナ等（Aragona et al.）によ
って述べられているのとほとんど同じであった。

アラゴナ等（aragona et al.）の参考文献に述べられて
いる様に機械的試験を行った。試験の前に、組成物でで
きた腱が吻合部から引き抜かれていないかまた切れてい
ないかを注意深く調べた。本研究の初期には全うさぎが
足を最大限に動かして活発に使っていた。試験から得ら
れた腱の機能停止を生じる力を、アラゴナ等（Aragona
et al.）の結果に重ねて図中に示している。これらの結
果から解るように、再成長構造物は速やかに強度を増し
た。これらの再成長構造物は時によっては４〜８週間で
正常な腱の単位強度にまで近付きしかもその強度を12週
目まで保持した。結果はアラゴナ等（Aragona et al.）
によって得られたものと全く同様である。

この移植片系の簡潔な評価から得られる結論は、本発明
は臨床用移植片の取り扱い特性をずっと向上させると共
に、移植片に対する生物学的組織反応又は移植片が柔組
織中に速やかに取り入れられるという特質に変化を生ぜ
ずその結果柔組織吻合を速やかに形成するという事であ
る。

（１） 細胞毒性（重合体） Ｌ−929マウスの繊維芽細胞の単層を生長させて集合体
を形成しこれを、199培地に血清、抗体、中性赤及び寒
天を添加したもので一面に薄くおおった。そして固型化
した上層の上に検査用試料（1cm²の大きさの不規則な重
合体片）をのせた。24時間インキユベーシヨンした後す
ぐに細胞の脱色が生じていないかどうか培養基を肉眼で
観察して細胞溶解の領域を決定した。細胞溶解を確める
為にいずれの脱色部域も顕微鏡的に調査した。

（２） 細胞毒性（重合体抽出物） Ｌ−929マウスの繊維芽細胞の単層を生長させて集合体
を形成しこれを、199培地に血清、抗生物質、中性赤及
び寒天を添加したもので一面に薄くおおった。そして固
型化した上層の上に検査用試料（4gの重合体を20mlの食
塩水で70℃に於て24時間抽出して得られた抽出液の0.1m
lを濾過用多孔性物質の円板に塗布したもの）をのせ
た。24時間インキユベーシヨンした後すぐに細胞の脱色
が生じていないかどうか培養基を肉眼で観察して細胞溶
解の領域を決定した。細胞溶解を確める為にいずれの脱
色部域も顕微鏡的に調査した。

（３） 急性全身的毒性 体重が17〜23gまでの健康な若い白マウスを検査用動物
に用いた。動物はストツクケージに収容して食物と水を
欲しいだけ与えた。

各抽出液について、各５匹のマウスから成る２つのマウ
ス群を使用した。抽出液は4gの重合体を20mlの適当な抽
出用溶媒で50℃に於て72時間抽出する事によって得た。
検査用材料の抽出物を一群に注射する一方、他の一群に
はブランクを注射した。注射の直後、４時間後、24時間
後、48時間後及び72時間後に動物の観察を行った。死亡
率及び／または反応と共に初期体重及び最終体重を記録
した。もし観察期間中にブランクで処理した動物よりも
著しく大きい反応を示す動物が検査用材料で処理した動
物の中に出なければ、その材料は検査の要件にかなうも
のである。

（４） 皮内毒性 各抽出液について、２匹の健康で以前に使われていない
ニユージランドうさぎを使用した。4gの重合体を20mlの
適当な抽出用溶媒で50℃に於て72時間抽出する事によっ
て抽出液を調製した。動物は個々別々に収容して食物と
水を欲しいだけ与えた。注射を行う前に、各うさぎの背
中と横腹の毛を刈り取った。

正確に0.2mlの量の検査用材料の抽出液を各動物の背中
の右側に別々に設けた十ケ所の部位に皮内注射すると共
に、0.2mlの抽出用溶媒（ブランク）を左側に別々に設
けた五ケ所の部位に注射した。注射部位は紅斑や浮腫が
生じていないかどうか注射の24、48及び72時間後に調査
した。検査用材料の抽出物に対する平均組織反応をブラ
ンクと比較した。もし有意な差が観察されなければ、検
査の要件にかなうものである。

（５） 移植試験（肉眼的反応） 体重が2.5kgを上まわる二匹の健康な成熟したニユージ
ーランド白うさぎを試験用動物として使用した。二匹の
うさぎは別々に収容して食物と水を欲しいだけ与えた。
移植を行う前に、各動物の背中の脊柱の両側を刈り込ん
だ。毛が移植部位に入り込むのを防ぐ為に、刈り込みの
後と移植の前に抜けそうな毛を全部取り除いた。約1mm
幅で10mm長の水蒸気殺菌した試験用材料を４本、各うさ
ぎの右側脊椎旁筋に導入した。U.S.P.の負の対照重合体
を２本各うさぎの左側脊椎旁筋へ移植した。

移植５日後に動物を殺して、脊柱の両側の脊椎旁筋を全
部切り取った。筋の横断面から移植片の位置決めを行っ
た。各移植片の中心部を取り囲む組織を肉眼的に調査し
た。

反応指数 Ｘ（試験用）−Ｘ（対照）＝0.1 ０−0.5 取るに足らない 0.6−1.0 ほんのわずか 1.1−2.0 わずか 2.1−3.0 中程度 ＞3.1 著しい （６） アメスの突然変異性試験 重合体の食塩水抽出液がサルモネラ・チフイムリム（Sa
lmonera・Typhimurium）菌のヒスチジン依存性突然変異
株に突然変異的変化を生じるかどうかを決定する為に、
哺乳類のサルモネラ菌を使った突然変異原性試験を行っ
た。哺乳類のサルモネラ菌を使った突然変異原試験で発
癌物質と突然変異誘導物質を検出する方法（1975）に報
告されているアメス等の方法を用いた。

試験用試料−重合体の食塩水（0.85％）抽出液を、20ml
の食塩水中に4gの試料を加えた後121℃に於て１時間オ
ートクレーブにかける事によって得た。

試験用細菌株−バークレーに在るカリフオルニア大学の
B.アメス博士によって開発された、サルモネラ・チフイ
ムリムの特別に構成されたヒスチジン突然変異体の４
株、即ちTA98、TA100、TA1535及びTA1537を使用した。

活性化系−Ｓ−９活性化ミツクスは、ラツトの肝ホモジ
ネートから得られるミクロゾーム分画を主成分としてい
る。このＳ−９ミツクスは、活発な突然変異誘発形を現
わす為には代謝的生体内変化を必要とする突然変異誘発
特性を検出する為に用いた。用いたＳ−９ミツクスはア
ロクロール1254（Aroclor 1254）で誘起して得られたも
のであった（Litton Bionetics,Inc.,Kensington,Md.,L
ot＃REL 091）。

負の対照−各試験の細菌数のうち自発的に復帰変異した
コロニーの数を決定する為に、用いた溶出用溶媒を各菌
株について試験した。これらのデータが表わす基準的割
合と各試験用試料板中に発生する復帰変異コロニー数と
を比べて、試験用試料が有意な突然変異誘発特性を有し
ているかどうかを決定した。試験菌株の自然的復帰変異
コロニーと比較して最低二倍数の復帰変異コロニーが試
験用試料によって誘発される場合にその試料の突然変異
原性が証明される。

正の対照−既知の突然変異誘導物質であるデキソン（De
xon）とメチレンジアニリン（MDA）とを正の対照として
用いて、各試験用株がヒスチジン突然変異に感受性であ
ること（自発的復帰変異率の最低２倍の変異を生じる）
を証明した。突然変異を誘発する為にはMDAは代謝的活
性化を必要とするので、それをＳ−９ミツクスを使用す
る例と使用しない例で（TA100株のみ）試験してＳ−９
ラツト肝製品の生物活性化特性を証明した。

毒性の予備選別−試料用抽出物をまず、抗細菌領域を形
成することを特徴とする阻止テストにならって考案され
たスポツトプレート法によつて評価した。この分析法で
試料濃度が毒性を示すかどうかが測定される。毒性溶液
によって細菌の生長が阻止される場合には、アメスのプ
レート取り込み分析の妨げになる。被検試料の食塩水抽
出液によっては何らの有意な阻止も生じなかった。

アメスのプレート取り込み分析−アメス試験の主要な試
験方式はプレート取り込み分析からなり、この分析では
試験プレートから復帰変異コロニーの総数が直接得られ
る。最小量の栄養物を含んだ寒天培地上に、被検菌株体
と試験用溶液の両方を一緒に半固型層中に懸濁したもの
をのせる。上載せ層中にＳ−９活性化ミツクスが含まれ
る場合と含まれない場合の両方に備えて試験用プレート
を調製する。30℃に於て48時間インキユベートした後、
すぐに各試験用プレート中のコロニーの数を復帰変異コ
ロニーとして記録して各菌株の自然的復帰変異率と比較
する。

試験用材料の食塩水抽出液が存在する場合には、試験用
菌株の復帰変異率が二倍の増加を示す例はなかった。

（７） 微量金属 重合体の4.09gを濃硫酸で湿らせて焦がした後550℃で灰
化した。残留物を２％硝酸で12.0mlに希釈して、興味の
的となる元素を原子吸光分析で測定した。

結 果 鉄 −元の試料中に1.0ppmより低濃度に存在 鉛 −元の試料中に1.0ppmより低濃度に存在 スズ−元の試料中に3.8ppm存在 今や本発明について十分説明してきたので、本文献中に
記載の発明の趣旨又は範囲から逸脱すること無く多いに
変更及び修正をすることが可能である事は、当業者にと
っては明らかなことであろう。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】基本的に60〜95重量％のイプシロンカプロ
   ラクトンと５〜40重量％のラクチドとの共重合体であっ
   て、少なくとも1600ポンド／平方インチの引張り強さと
   2000％を超える損傷発生時の伸び率を有する生体内被吸
   収性共重合体。
2. 【請求項２】ラクチドが光学的に活性または光学的に不
   活性である、請求の範囲第１項記載の生体内被吸収性共
   重合体。
3. 【請求項３】光学的に活性なラクチドが約95〜98℃の融
   点を有するＬ−（−）−ラクチドである、請求の範囲第
   ２項記載の生体内被吸収性共重合体。
4. 【請求項４】光学的に不活性なラクチドが約115〜129℃
   の融点を有するD,L−ラクチドである、請求の範囲第２
   項記載の生体内被吸収性共重合体。
5. 【請求項５】共重合体が約75重量％のイプシロンカプロ
   ラクトンと約25重量％のラクチドを含む、請求の範囲第
   １項記載の生体内被吸収性共重合体。
6. 【請求項６】基本的に60〜95重量％のイプシロンカプロ
   ラクトンと５〜40重量％のラクチドとの混合物を当該ラ
   クチドの融点以上かつ200℃以下の温度に加熱すること
   を特徴とする、基本的に60〜95重量％のイプシロンカプ
   ロラクトンと５〜40重量％のラクチドとの共重合体であ
   って、少なくとも1600ポンド／平方インチの引張り強さ
   と2000％を超える損傷発生時の伸び率を有する生体内被
   吸収性共重合体の製造方法。
7. 【請求項７】混合物が75重量％のイプシロンカプロラク
   トンと25重量％のラクチドからなるものである請求の範
   囲第６項記載の方法。
8. 【請求項８】加熱をラクチドの融点より10℃高い温度で
   しかも200℃以下に於て行う、請求の範囲第６項記載の
   方法。
9. 【請求項９】加熱を約140〜150℃の温度で行う、請求の
   範囲第６項記載の方法。
10. 【請求項１０】加熱を触媒の存在下で行う、請求の範囲
    第６項記載の方法。
11. 【請求項１１】触媒がラクチドとイプシロンカプロラク
    トンとの混合物量に対して0.01〜1.0重量％存在する、
    請求の範囲第10項に記載の方法。
12. 【請求項１２】触媒がラクチドとイプシロンカプロラク
    トンとの混合物量に対して0.02〜0.03重量％存在する、
    請求の範囲第10項に記載の方法。
13. 【請求項１３】触媒がカルボン酸の金属エステルであ
    る、請求の範囲第10項記載の方法。
14. 【請求項１４】カルボン酸が最大数18の炭素原子を含ん
    でいる、請求の範囲第13項記載の方法。
15. 【請求項１５】カルボン酸がギ酸、酢酸、プロピオン
    酸、ブチル酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラ
    ルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パ
    ルミチン酸、ステアリン酸及び安息香酸から成る群から
    選ばれる、請求の範囲第14項記載の方法。
16. 【請求項１６】触媒が最高数18の炭素原子を含むカルボ
    ン酸のスズエステルまたは亜鉛エステルである、請求の
    範囲第13項記載の方法。
17. 【請求項１７】触媒がオクタン酸第１スズである、請求
    の範囲第16項記載の方法。
18. 【請求項１８】触媒がオクタン酸亜鉛である、請求の範
    囲第16項記載の方法。