JPH07625B2 - Method for producing cephalosporin intermediate - Google Patents
Method for producing cephalosporin intermediateInfo
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- JPH07625B2 JPH07625B2 JP60501797A JP50179785A JPH07625B2 JP H07625 B2 JPH07625 B2 JP H07625B2 JP 60501797 A JP60501797 A JP 60501797A JP 50179785 A JP50179785 A JP 50179785A JP H07625 B2 JPH07625 B2 JP H07625B2
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、式： 〔式中、R1は式： で示される基であり、R2は、水素、アセトキシ、カルバ
モイルオキシ、またはＳ−Ｙ基（ここでＹは非置換のま
たは置換された複素環を表わす）、またはR2は式： （式中、R8およびR9は同一または異なって、それぞれ、
水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシア
ミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノを表わすか、または、一緒
になって所望により置換されていてもよい５員または６
員環式炭素環を表わす） で示され、所望により置換されていてもよいピリジニウ
ムであり、そしてR3はカルボキシル、カルボキシレート
またはカルボン酸エステル基である〕 で示されるセファロスポリン中間体の製造方法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention has the formula: [In the formula, R 1 is the formula: R 2 is hydrogen, acetoxy, carbamoyloxy, or an S—Y group (wherein Y represents an unsubstituted or substituted heterocycle), or R 2 is a group represented by the formula: (In the formula, R 8 and R 9 are the same or different,
5 members or 6 which represent hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, carboxamido, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino, or are taken together and are optionally substituted
Represents a membered carbocycle), is an optionally substituted pyridinium, and R 3 is a carboxyl, carboxylate or carboxylic acid ester group] Regarding the method.
また、この発明は式： （式中、R3、R8およびR9は上記と同意義である） で示される新規セファロスポリン中間体を提供すること
ができる。The invention also has the formula: (Wherein R 3 , R 8 and R 9 have the same meanings as above), a novel cephalosporin intermediate can be provided.
式（If）のセファロスポリン中間体生成物から、有用な
セファロスポリン抗生物質を製造することができる。Useful cephalosporin antibiotics can be prepared from cephalosporin intermediate products of formula (If).
これらの化合物において、R2は水素であり、また、カル
バモイルオキシであることもできる。但し、好ましく
は、R2はアセトキシ、−Ｓ−Ｙまたは所望により置換さ
れたピリジニウムを表わす。Ｙとして好適な複素環類は
既知である。好ましい複素環は、例えばチアジアゾリ
ル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリルピリジル、プリニル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびドリアジ
ニルである。これらの複素環類は置換されなくてもよ
く、または例えば３個まで置換されていることもでき
る。好適な置換基は、（C1-4）アルキル、（C1-4）アル
コキシ、ハロゲン、トリハロ−（C1-4）アルキル、ヒド
ロキシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、
カルバモイル、ジ−（C1-4）アルキルアミノ、カルボキ
シメチル、カルバモイルメチル、スルホメチルおよびメ
トキシカルボニルアミノである。従来、文献上開示され
ている好ましい複素環には、テトラゾリル、特に１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル、およびトリアジニ
ル、特に1,2,5,6−テトラヒドロ−２−メチル−5,6−ジ
オキソ−as−トリアジン−３−イル、2,5−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリア
ジン−３−イル、または1,4,5,6−テトラヒドロ−４−
メチル−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−３−イルが
含まれる。R2は、好ましくはアセトキシ、１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ、2,5−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イルチオ、またはピリジニウムである。In these compounds R 2 is hydrogen and can also be carbamoyloxy. However, preferably R 2 represents acetoxy, —S—Y or optionally substituted pyridinium. Heterocycles suitable as Y are known. Preferred heterocycles are, for example, thiadiazolyl, diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, thiatriazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolylpyridyl, purinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazolyl and doriadinyl. These heterocycles can be unsubstituted or substituted, for example up to 3. Suitable substituents are (C 1-4 ) alkyl, (C 1-4 ) alkoxy, halogen, trihalo- (C 1-4 ) alkyl, hydroxy, oxo, mercapto, amino, carboxyl,
Carbamoyl, di- (C 1-4 ) alkylamino, carboxymethyl, carbamoylmethyl, sulfomethyl and methoxycarbonylamino. Conventionally, the preferred heterocycles disclosed in the literature include tetrazolyl, especially 1-methyl-1H-tetrazol-5-yl, and triazinyl, especially 1,2,5,6-tetrahydro-2-methyl-5,6. -Dioxo-as-triazin-3-yl, 2,5-dihydro-
6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-yl, or 1,4,5,6-tetrahydro-4-
Included is methyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl. R 2 is preferably acetoxy, 1-methyl-
1H-tetrazol-5-ylthio, 2,5-dihydro-6
-Hydroxy-2-methyl-5-oxo-as-triazin-3-ylthio, or pyridinium.
セファロスポリンの分野でよく知られているように、こ
れらの化合物は遊離の酸の形（R3＝COOH）またはその
塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、
好ましくはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で
存在することができる。また、これらの化合物はエステ
ルの形、例えばピバロイルオキシメチルエステルの形で
存在し、またそれだけでなく、例えばアセトキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル、５−インダノイル、または好ましくはヘキ
サノイルメチル、フタリジル、カルベトキシメトキシメ
チルまたは３−カルベトキシ−１−アセトニルエステル
の他のエステルの形で存在することもできる。もしR
2が、所望により置換基を有するピリジニウム基である
場合は、式（Ｉ）の化合物は分子内塩の形で存在するこ
ともできる。またR2が塩基性残基を含んでいる基であれ
ば、この基は同様に塩の形で存在することができる。As is well known in the cephalosporin field, these compounds are in the free acid form (R 3 = COOH) or salts thereof, such as alkali metal salts and alkaline earth metal salts,
It can be present preferably in the form of an alkali metal salt such as the sodium salt. Also, these compounds exist in the form of esters, for example in the form of pivaloyloxymethyl ester, and also as well as, for example, acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 5-indanoyl, or preferably. Can also be present in the form of hexanoylmethyl, phthalidyl, carbetoxymethoxymethyl or other esters of 3-carbetoxy-1-acetonyl ester. If R
When 2 is an optionally substituted pyridinium group, the compounds of formula (I) can also be present in the form of inner salts. If R 2 is a group containing a basic residue, this group can likewise be present in the form of a salt.
既に述べたように、式（If）の化合物から製造できるセ
ファロスポリン抗生物質は既知であり、それらの製造に
関しては、既にさまざまな方法が提案されている。これ
らの方法のうちの１つは、所望により保護されていても
よい対応する７−アミノセファロスポラン酸誘導体を、
式： R1-COOH （Ａ） （式中、R1は前記と同意義である） でアシル化することから成る。As already mentioned, cephalosporin antibiotics which can be produced from the compound of formula (If) are known, and various methods have already been proposed for their production. One of these methods is to provide the corresponding optionally protected 7-aminocephalosporanic acid derivative,
Acylation with the formula: R 1 —COOH (A), where R 1 is as defined above.
また提案された多くの活性物質には、活性エステル類も
含まれている。Many of the proposed active substances also include active esters.
式（If）で示される好ましい化合物の製造の際に生じる
１つの問題点は、実施に当たって、酸官能基の活性化の
前に側鎖のチアゾリル環にあるアミノ基を保護しておか
なければならないことである。もし保護しておかないと
競合的な反応を生じ、それによって目的生成物の収量の
著しい低下を招くこととなるからである。然し、アシル
化段階の前に保護基を導入し、次いでこれを分離するこ
とは、通常、目的生成物の収量および純度を低下するこ
ととなり、従って、反応時間、反応エネルギー、消耗量
およびコストのかなりの増大を招くこととなる。One problem that arises in the preparation of the preferred compounds of formula (If) is that in practice the amino group on the side chain thiazolyl ring must be protected prior to activation of the acid functionality. That is. If it is not protected, a competitive reaction will occur, resulting in a significant decrease in the yield of the desired product. However, introducing a protecting group prior to the acylation step, and then separating it usually reduces the yield and purity of the desired product, thus reducing reaction time, reaction energy, consumption and cost. This will cause a considerable increase.
この発明は、式（If）で示される所望の化合物類を高収
量、高純度で製造する方法を包含する。特に、式（If）
の化合物において、その側鎖のチアゾリル環にあるアミ
ノ置換基を保護することなく、高収量、高純度でこれら
を得ることができる。This invention includes a method for producing the desired compound represented by the formula (If) in high yield and high purity. In particular, the expression (If)
In the compound (3), these can be obtained in high yield and high purity without protecting the amino substituent on the thiazolyl ring of the side chain.
特にこの発明は、式： R1-CO-S-Z （IVe） 〔式中、R1は上記と同意義であり、Ｚは２−ピリジルま
たは２−ベンゾチアゾリアルである。〕 で示される化合物を、式： （式中、R2およびR3は上記と同意義であり、R10は水素
またはアミノ保護基を表わす） で示される化合物と反応させ、所望により得られた目的
生成物を脱保護化し、そしてR3がCOOHである目的生成物
を所望により塩に変換し、またはその逆に変換すること
を特徴とする、式（If）の化合物およびその塩の製造方
法を提供する。In particular, the invention provides the formula: R 1 —CO—SZ (IVe) where R 1 is as defined above and Z is 2-pyridyl or 2-benzothiazorial. ] The compound represented by the formula: (Wherein R 2 and R 3 are as defined above, R 10 represents hydrogen or an amino protecting group), and the desired product obtained is deprotected, and There is provided a process for the preparation of compounds of formula (If) and salts thereof, characterized in that the desired product wherein R 3 is COOH is optionally converted into a salt or vice versa.
この発明の方法は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタ
ンのような塩素化炭化水素または酢酸エチルのような酸
エステル、またはアセトン、ジメチルホルミルアミドま
たはジメチルスルホキシド等の溶媒中、またはそのよう
な溶媒と水との混合液中で、−40〜＋60℃、特に−15〜
＋25℃、都合よくは０〜20℃の温度で好ましく実施され
る。反応時間は、およそ1/2〜48時間である。式（IVe）
および式（Ｖ）の反応は化学量論的な量を用いるか、ま
たは式（IVe）の化合物を25％過剰量まで使用する。The process of the invention is carried out in an inert solvent, for example a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane or an acid ester such as ethyl acetate, or a solvent such as acetone, dimethylformylamide or dimethylsulfoxide, or such a solvent and water. -40 to + 60 ° C, especially -15 to
It is preferably carried out at a temperature of + 25 ° C, conveniently 0-20 ° C. The reaction time is approximately 1/2 to 48 hours. Formula (IVe)
And the reaction of formula (V) uses stoichiometric amounts or the compound of formula (IVe) is used up to a 25% excess.
R3がCOOHである式（If）の化合物およびそれらの塩類を
製造するには、式（Ｖ）で示される出発物質のカルボキ
シ基を保護することができる。好適な保護基が知られて
おり、それらは上記に示したものだけに留まらず、シリ
ルエステル保護基、特に、例えば遊離酸とN,O−ビス
（トリメチルシリル）アセトアミドとの反応によって誘
導することができるトリメチルシリル保護基を包含す
る。To prepare compounds of formula (If) where R 3 is COOH and salts thereof, the carboxy group of the starting material of formula (V) can be protected. Suitable protecting groups are known and they are not limited to those shown above but may be derived from silyl ester protecting groups, especially by reaction of eg the free acid with N, O-bis (trimethylsilyl) acetamide. Includes possible trimethylsilyl protecting groups.
同様に、式（Ｖ）の出発物質の７−アミノ基も保護する
ことができる。好適な保護基が知られており、例えばカ
ルボキシル基の保護と同様の方法によって誘導できるト
リメチルシリル基等が、これに包含される。Similarly, the 7-amino group of the starting material of formula (V) can be protected. Suitable protecting groups are known, and include, for example, a trimethylsilyl group and the like which can be derived by a method similar to the protection of a carboxyl group.
式（IVe）と式（Ｖ）の反応に引き続き、既知方法を用
いて脱保護反応を実施できる。同様に既知方法により、
遊離酸の形（Ｒ＝COOH）を塩に変換することができる。Following the reaction of formula (IVe) and formula (V), the deprotection reaction can be carried out using known methods. Similarly, by known methods,
The free acid form (R = COOH) can be converted into a salt.
目的生成物は既知の方法により、単離し、精製すること
ができる。The desired product can be isolated and purified by known methods.
この発明の方法において、複素環チオエステルを式
（Ａ）の酸の反応性誘導体として使用できる。更に意外
にも、これらのエステルの複素環に存在するアミノ基は
自己反応を起こさないことが判明した。これらの結果か
ら、以後のアシル化反応において、このアミノ基の保護
は必要ではない。式（IV）の化合物において、Ｚで表さ
れる複素環は２−ピリジルまたは、特に２−ベンゾチア
ゾリルである。Heterocyclic thioesters can be used as reactive derivatives of the acids of formula (A) in the process of this invention. It was also surprisingly found that the amino groups present on the heterocycles of these esters do not undergo self-reaction. From these results, it is not necessary to protect this amino group in the subsequent acylation reaction. In the compound of formula (IV), the heterocycle represented by Z is 2-pyridyl or especially 2-benzothiazolyl.
式（IVe）の化合物は、式： R1-COOH （VI） （式中、R1は同意義である） で示される化合物のエステル化によって得ることができ
る。A compound of formula (IVe) can be obtained by esterification of a compound of formula: R 1 —COOH (VI), where R 1 has the same meaning.
エステル化は、例えば式： Ｚ−Ｓ−Ｓ−Ｚ （VII） （式中、Ｚは上記と同意義である） で示される化合物との反応によって実施できる。The esterification can be carried out, for example, by a reaction with a compound represented by the formula: Z-S-S-Z (VII) (wherein Z has the same meaning as above).
このエステル化反応は、トリ（低級アルキル）−または
トリ（アリール）−ホスフィンまたは−ホスフィットの
存在、特にトリフェニルホスフィンの存在下に、好まし
くは−30〜＋50℃、特に−20〜＋25℃、都合よくは−５
〜＋５℃の温度で好ましく実施される。使用する溶媒は
水酸基を含んでいない不活性有機溶媒、例えばジクロロ
メタンのような塩素化炭化水素等である。目的生成物を
低級アルコールで処理することにより、結晶化し、精製
することができるが、この際、温度が20℃を越えないよ
う、好ましくは０℃を越えないように注意しなければな
らない。This esterification reaction is carried out in the presence of tri (lower alkyl)-or tri (aryl) -phosphine or -phosphite, especially triphenylphosphine, preferably -30 to + 50 ° C, especially -20 to + 25 ° C, Conveniently -5
It is preferably carried out at a temperature of ~ + 5 ° C. The solvent used is an inert organic solvent containing no hydroxyl groups, for example a chlorinated hydrocarbon such as dichloromethane. The desired product can be crystallized and purified by treating it with a lower alcohol, but care must be taken not to exceed 20 ° C, preferably 0 ° C.
既に述べた通り、式（If）の化合物は、既知抗生物質の
製造の際の中間体生成物である。これらは、例えば、ス
タフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・
ピオゲネス、ストレプトコッカス・フェカーリス、エシ
エリキア・コリ、プロテウス・ブルガリス、プロテウス
・ミラビリス、プロテウス・モルガニイ、シゲラ・デイ
ゼンテリエ、シゲラ・リンネイ、シゲラ・フレクスネ
リ、アルカリゲネス・フェカーリス、クレブシエラ・エ
ロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエ、セレイシア・
マルセッセンス、サルモネラ・ハイデルベルグ、サルモ
ネラ・チフィムリウム、サルモネラ・エンテリチジスお
よびナイセリア・ゴノロエエ等の種々の菌株を使用し、
連続希釈法を用いるイン・ビトロ（試験管内）測定、お
よびマウスを用いるイン・ビボ（生体内）試験によって
示される如く、細菌阻止作用を現わす。この阻止作用
は、約0.01〜50μg/mlの濃度、または体重当たり、それ
ぞれ約0.1〜100mg/kgの投与量で認められた。As already mentioned, the compound of formula (If) is an intermediate product in the production of known antibiotics. These are, for example, Staphylococcus aureus, Streptococcus
Piogenes, Streptococcus faecalis, Esherichia coli, Proteus bulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella deisentelier, Shigella Linney, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella erogeneus, Klebsierra
Using various strains such as Marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis and Neisseria gonorrhoeae,
It exhibits a bacteriostatic effect as shown by in vitro (in vitro) measurements using the serial dilution method and in vivo (in vivo) tests using mice. This inhibitory effect was observed at a concentration of about 0.01 to 50 μg / ml or a dose of about 0.1 to 100 mg / kg of body weight, respectively.
従って、これらのセファロスポリン抗生物質は抗細菌作
用性抗生物質として使用することができる。この適用に
投与すべき用量は、使用する化合物、投与形態および処
置の形式により左右される。１日用量、約１〜6gを投与
することによって、満足すべき効果が得られる。必要で
あれば、0.25〜3gに対応する量を、少量づつに分割し
て、１日２〜４回に投与することができ、あるいは徐放
性剤形として投与することができる。Therefore, these cephalosporin antibiotics can be used as antibacterial antibiotics. The dose to be administered for this application depends on the compound used, the mode of administration and the mode of treatment. A satisfactory effect is obtained by administering a daily dose of about 1-6 g. If necessary, the dose corresponding to 0.25 to 3 g can be divided into smaller doses, and administered 2 to 4 times a day, or as a sustained release dosage form.
R3がカルボキシルである化合物は、遊離酸の形または生
理学的に許容し得る塩の形で使用できる。この場合、こ
れらの塩は遊離酸の活性と同じオーダーの活性を示す。
好適な塩の形態はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩であり、好ましくはアルカリ金属塩であり、特にナ
トリウム塩である。これらの化合物は、有機性または無
機性の薬理学的に不活性な希釈剤または担体または補助
剤（アジュバント）と共に投与することができる。これ
らは、例えばカプセル、注射または点滴用製剤として使
用することができる。Compounds in which R 3 is carboxyl can be used in the free acid form or in the form of physiologically acceptable salts. In this case, these salts show an activity of the same order as the activity of the free acid.
Suitable salt forms are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, preferably alkali metal salts, especially sodium salts. These compounds can be administered with organic or inorganic pharmacologically inactive diluents or carriers or adjuvants. These can be used, for example, as capsules, injections or infusion preparations.
この発明を更によく説明するため、以下の実施例を提示
する。但し、この発明の範囲はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。なお、温度はすべて摂氏で示す。The following examples are presented to better illustrate the invention. However, the scope of the present invention is not limited to these examples. All temperatures are given in degrees Celsius.
実施例１ ７−〔〔２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソア
セチル〕アミノ〕−３−〔〔１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オクタ−２−エン−２
−カルボン酸 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕セファ−３−エム−４−カルボ
ン酸3.29gをジクロロエタン25mlに懸濁し、N,O−ビス−
（トリメチルシリル）アセトアミド2.7mlと混合する。1
5分後、透明な溶液となる。これを−15°に冷却し、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソチ
オ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル3.9g
を加える。−15°で４時間攪拌後、反応混合物をエタノ
ール100mlへ攪拌しながら加えることにより、目的生成
物が沈澱する。これを０°で１時間攪拌し、濾過し、エ
タノールで洗滌し、真空乾燥する。収量:3.9g、即ち80.
7％。M.P.:145°より（分解）。Example 1 7-[[2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3-[[1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5 -Thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2
-Carboxylic acid 7-amino-3-[(1-methyl-1H-tetrazole-
5-yl) thiomethyl] cepha-3-em-4-carboxylic acid (3.29 g) was suspended in dichloroethane (25 ml), and N, O-bis-
Mix with 2.7 ml of (trimethylsilyl) acetamide. 1
After 5 minutes it becomes a clear solution. Cool it to -15 °, 2
-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester 3.9 g
Add. After stirring for 4 hours at -15 °, the reaction product is added to 100 ml of ethanol with stirring to precipitate the desired product. It is stirred for 1 hour at 0 °, filtered, washed with ethanol and dried in vacuo. Yield: 3.9g or 80.
7%. MP: From 145 ° (disassembled).
IR:3350 Ｎ−Ｈ、1800 Ｃ＝０（β−ラクタム）、169
0 Ｃ＝０（アミド）、1545（アミドII）。IR: 3350 N-H, 1800 C = 0 (β-lactam), 169
0 C = 0 (amide), 1545 (amide II).
実施例２ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−（１−ピリジニウム）−メチ
ル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.
0〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸・クロリド ７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）セファ−
３−エム−４−カルボン酸クロリド3.28gをジクロロメ
タン25mlに懸濁し、N,O−ビス−（トリメチルシリル）
アセトアミド3mlと混合する。10分後、透明な溶液とな
る。これを−15°に冷却し、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−オキソチオ酢酸−Ｓ−ベンゾチア
ゾール−２−イルエステル3.9gを加える。−15°で４時
間攪拌後、反応混合物をエタノール100mlへ攪拌しなが
ら加えると、目的生成物が沈澱する。これを０°で１時
間攪拌し、濾過し、エタノールで洗滌し、真空乾燥す
る。収量:4.0g、即ち83.0％。M.P.:162°より（分
解）。Example 2 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3- (1-pyridinium) -methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.
0] Oct-2-ene-2-carboxylic acid chloride 7-amino-3- (1-pyridiniummethyl) cepha
3.28 g of 3-em-4-carboxylic acid chloride was suspended in 25 ml of dichloromethane, and N, O-bis- (trimethylsilyl) was suspended.
Mix with 3 ml of acetamide. After 10 minutes, it becomes a clear solution. It is cooled to -15 ° and 3.9 g of 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester are added. After stirring for 4 hours at -15 °, the reaction mixture is added to 100 ml of ethanol with stirring and the expected product precipitates. It is stirred for 1 hour at 0 °, filtered, washed with ethanol and dried in vacuo. Yield: 4.0 g, or 83.0%. MP: From 162 ° (disassembled).
IR:NH 3300（広い）、1765 Ｃ＝０（β−ラクタ
ム）、1645 Ｃ＝０（アミド）、1610（アミドII）。IR: NH 3300 (broad), 1765 C = 0 (β-lactam), 1645 C = 0 (amide), 1610 (amide II).
実施例３ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−アセトキシメチルセファ−３
−エム−４−カルボン酸 ７−アミノ−３−アセトキシメチルセファ−３−エム−
４−カルボン酸5.44gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメ
タン50mlに懸濁し、N,O−ビス−（トリメチルシリル）
アセトアミド5.4mlと混合する。透明な溶液となるま
で、反応混合物を室温で攪拌し、次いで−15°に冷却す
る。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル8.
4gを加え、−15°で２時間、次いで０°で２時間攪拌す
る。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く除去し、油
状の残渣をエタノール50mlと共にこすることによって標
記化合物が沈澱する。6.3gが黄色の粉末の形で得られ
る。Example 3 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3-acetoxymethylcepha-3
-M-4-carboxylic acid 7-amino-3-acetoxymethylcepha-3-m-
4-Carboxylic acid (5.44 g) was suspended in dry dichloromethane (50 ml) under a nitrogen atmosphere to give N, O-bis- (trimethylsilyl).
Mix with 5.4 ml of acetamide. The reaction mixture is stirred at room temperature until it becomes a clear solution, then cooled to -15 °. 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester 8.
Add 4 g and stir at -15 ° for 2 hours and then at 0 ° for 2 hours. The solvent is carefully removed on a rotary evaporator and the title compound is precipitated by rubbing the oily residue with 50 ml of ethanol. 6.3 g are obtained in the form of a yellow powder.
IR:3335NH、1800 Ｃ＝０（β−ラクタム）、1755C＝
０、 1685 Ｃ＝０（アミド）、1515（アミドII）。IR: 3335NH, 1800 C = 0 (β-lactam), 1755C =
0, 1685 C = 0 (amide), 1515 (amide II).
実施例４ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−メチルセファ−３−エム−４
−カルボン酸 ７−アミノ−３−メチルセファ−３−エム−４−カルボ
ン酸4.28gを、窒素大気中で乾燥ジクロロメタン80mlに
懸濁し、N,O−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド5.4mlと混合する。透明な溶液となるまで、反応混合
物を室温で攪拌し、次いで−15°に冷却する。２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソチオ酢酸−Ｓ
−ベンゾチアゾール−２−イルエステル8.4gを加え、−
15°で１時間、０°で１時間、次いで＋20°で２時間攪
拌する。回転式エバポレーターで溶媒を注意深く除去
し、油状の残渣をエタノール50mlと共にこする。得られ
た沈澱を濾取し、エタノールおよびエーテルで洗滌し、
40°で真空乾燥する。標記化合物5.3gを黄色粉末として
得る。Example 4 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3-methylcepha-3-em-4
-Carboxylic acid 7-Amino-3-methylcepha-3-em-4-carboxylic acid 4.28 g are suspended in 80 ml of dry dichloromethane in a nitrogen atmosphere and mixed with 5.4 ml of N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide. The reaction mixture is stirred at room temperature until it becomes a clear solution, then cooled to -15 °. 2- (2
-Amino-4-thiazolyl) -2-oxothioacetic acid-S
-Add 8.4 g of benzothiazol-2-yl ester,-
Stir at 15 ° for 1 hour, 0 ° for 1 hour, then at + 20 ° for 2 hours. The solvent is carefully removed on a rotary evaporator and the oily residue is rubbed with 50 ml of ethanol. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ethanol and ether,
Vacuum dry at 40 °. 5.3 g of the title compound are obtained as a yellow powder.
IR:3340 NH、1790 Ｃ＝０（β−ラクタム）、1685
Ｃ＝０、 1540（アミドII）。IR: 3340 NH, 1790 C = 0 (β-lactam), 1685
C = 0, 1540 (amide II).
実施例５ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−（1,2,3−トリアゾール−５
−イルチオメチル）セファ−３−エム−４−カルボン酸 ジクロロメタン50ml中で、N,O−ビス−（トリメチルシ
リル）アセトアミド5.4mlを加えることにより７−アミ
ノ−２−（1,2,3−トリアゾール−５−イルチオメチ
ル）セファ−３−エム−４−カルボン酸6.26gをシリル
エステル化する。この混合物を−15°に冷却し、これに
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソチオ
酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル10.1g
をテトラヒドロフランの溶媒和物の形態で加える。−15
°で２時間、０°で１時間経過後、回転式エバポレータ
ーでジクロロメタンを除去し、残渣をメタノール100ml
と混合する。沈積物を既知の方法で単離する。標記化合
物8.4gを黄色の粉末として得る。Example 5 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3- (1,2,3-triazole-5
-Ylthiomethyl) cepha-3-em-4-carboxylic acid 7-amino-2- (1,2,3-triazole-5 by adding 5.4 ml N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide in 50 ml dichloromethane. 6.26 g of -ylthiomethyl) cepha-3-em-4-carboxylic acid are silyl esterified. The mixture was cooled to -15 ° and to this was added 10.1 g of 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester.
Is added in the form of a solvate of tetrahydrofuran. −15
After 2 hours at 0 ° and 1 hour at 0 °, dichloromethane was removed by a rotary evaporator and the residue was added to 100 ml of methanol.
Mix with. The deposit is isolated by known methods. 8.4 g of the title compound are obtained as a yellow powder.
IR:3320 NH（広い）、1790 Ｃ＝０（β−ラクタ
ム）、1680 Ｃ＝０、1530（アミドII）。IR: 3320 NH (wide), 1790 C = 0 (β-lactam), 1680 C = 0, 1530 (amide II).
実施例６ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−〔（2,3−シクロペンテノ−
１−ピリジニウム）メチル〕−セファ−３−エム−４−
カルボキシラート ジクロロメタン100ml中で、７−アミノ−３−〔（2,3−
シクロペンテノ−１−ピリジニウム）メチル〕−セファ
−３−エム−４−カルボキシラート・１水和物9.88gを
N,O−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド11.4ml
でシリル化する。得られた溶液を−15°に冷却し、２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソチオ酢酸
−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル8.4gと混合
する。この溶液を−15°で３時間攪拌した後、エタノー
ル100mlおよびトリエチルアミン3mlを加える。この反応
混合物を０°で１時間攪拌し、得られた沈積物を濾取
し、洗滌し乾燥する。標記化合物11.5gをオレンジ色の
粉末として得る。Example 6 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3-[(2,3-cyclopenteno-
1-pyridinium) methyl] -cepha-3-em-4-
Carboxylate 7-amino-3-[(2,3-
Cyclopenteno-1-pyridinium) methyl] -cepha-3-em-4-carboxylate monohydrate (9.88 g)
N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide 11.4 ml
To silylate. The resulting solution was cooled to -15 °,
Mix with 8.4 g of (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester. After stirring this solution for 3 hours at -15 °, 100 ml of ethanol and 3 ml of triethylamine are added. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 °, the precipitate obtained is filtered off, washed and dried. 11.5 g of the title compound are obtained as an orange powder.
IR:3300 NH、2965 CH2、1795 Ｃ＝０（β−ラクタ
ム）、 1960 Ｃ＝０、1635（アミドＩ）、1545（アミドII）。 IR: 3300 NH, 2965 CH 2 , 1795 C = 0 (β- lactam), 1960 C = 0,1635 (amide I), 1545 (amide II).
実施例７ ７−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
アセチル〕アミノ〕−３−〔（2,5−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−1,2,4−トリアジ
ン−３−イル）−チオメチル〕セファ−３−エム−４−
カルボン酸 ジクロロメタン50ml中、N,O−ビス−（トリメチルシリ
ル）アセトアミド14.85mlを30°で７−アミノ−３−
〔（2,5−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−1,2,4−トリアジン−２−イル）−チオメチ
ル〕セファ−３−エム−４−カルボン酸（含水率:3.7
％）7.4gに加える。30°で２時間後、−15°に冷却す
る。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル8.
1gをこれに加え、−15°で６時間攪拌する。50°に加温
してあるエタノール500mlに反応混合物に加え、次いで
攪拌しながら冷却し、０°で１時間攪拌する。沈積物を
濾取し、洗滌し、乾燥する。標記化合物9.1gを黄色の粉
末として得る。Example 7 7-[[(2-amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetyl] amino] -3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2 , 4-Triazin-3-yl) -thiomethyl] cepha-3-em-4-
Carboxylic acid 14.85 ml of N, O-bis- (trimethylsilyl) acetamide in 50 ml of dichloromethane at 30 ° 7-amino-3-
[(2,5-Dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5
-Oxo-1,2,4-triazin-2-yl) -thiomethyl] cepha-3-em-4-carboxylic acid (water content: 3.7
%) Add to 7.4 g. After 2 hours at 30 °, cool to -15 °. 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester 8.
Add 1 g to this and stir at -15 ° for 6 hours. The reaction mixture is added to 500 ml of ethanol warmed to 50 °, then cooled with stirring and stirred at 0 ° for 1 hour. The deposit is filtered off, washed and dried. 9.1 g of the title compound are obtained as a yellow powder.
IR:3320 NH、1805 Ｃ＝０、1735 Ｃ＝０、1690 Ｃ
＝０、 1645（アミドＩ）、1555（アミドII）。IR: 3320 NH, 1805 C = 0, 1735 C = 0, 1690 C
= 0, 1645 (amide I), 1555 (amide II).
実施例８ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル アミノチアゾリルグリオキシル酸34.4gをジクロロメタ
ン500mlに懸濁し、攪拌しながらトリエチルアミン28ml
と混合する。この混合物を−15°に冷却し、これにトリ
フェニルホスフィン64gおよびビス−ベンゾチアゾール
−２−イル・ジスルフィド80gを加える。−15°で２時
間攪拌後、オレンジ色の沈積物を濾取し、冷ジクロロメ
タンで洗滌し、真空乾燥する。Example 8 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester Aminothiazolyl glyoxylic acid 34.4 g is suspended in dichloromethane 500 ml and stirred with triethylamine 28 ml.
Mix with. The mixture is cooled to -15 ° and to this are added 64 g of triphenylphosphine and 80 g of bis-benzothiazol-2-yl disulfide. After stirring for 2 hours at -15 °, the orange precipitate is filtered off, washed with cold dichloromethane and dried under vacuum.
収量:57.7g、即ち89.8％。Yield: 57.7 g, or 89.8%.
IR:3300 Ｎ−Ｈ、1675カルボニル（チオエステル）、1
645 カルボニル（アミド）、1540アミド・バンド。IR: 3300 NH, 1675 Carbonyl (thioester), 1
645 Carbonyl (amide), 1540 amide band.
実施例９ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ
チオ酢酸−Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル ビス−ベンゾチアゾール−２−イル−ジスルフィド80g
およびトリフェニルホスフィン64gをテトラヒドロフラ
ン500mlに懸濁し、−15°に冷却する。アミノチアゾリ
ルグリオキシル酸34.4gを加え、内温が−15°を越えな
いようにピリジン16.1gをこれに徐々に滴下する。オレ
ンジ色の懸濁液を−15°で２時間攪拌する。沈積物を濾
取し、冷テトラヒドロフランで洗滌し、真空乾燥する。
収量:62.2g（溶媒和物として）。Example 9 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-oxothioacetic acid-S-benzothiazol-2-yl ester bis-benzothiazol-2-yl-disulfide 80 g
And 64 g of triphenylphosphine are suspended in 500 ml of tetrahydrofuran and cooled to -15 °. Aminothiazolyl glyoxylic acid (34.4 g) is added, and pyridine (16.1 g) is gradually added dropwise thereto so that the internal temperature does not exceed -15 °. The orange suspension is stirred for 2 hours at -15 °. The precipitate is filtered off, washed with cold tetrahydrofuran and dried in vacuum.
Yield: 62.2 g (as solvate).
M.P.:80°でTHF放出、123°より分解。M.P .: THF released at 80 °, decomposed from 123 °.
THF含有率（ガスクロマトグラフィー法により）:17％。THF content (by gas chromatography): 17%.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フアイト、ベルネル オ−ストリア国ア−‐6330クフスタイン、 カイゼルイエーゲルストラツセ27番 (56)参考文献 特開 昭53−112895（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−152488（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−21682（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開3433147（ＤＥ，Ａ) ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Huite, Bernel Austria, Austria-6330 Kufstein, Kaisel Jägerstraße No. 27 (56) Reference JP-A-53-112895 (JP, A) JP-A-56-152488 (JP, A) JP-A-58-21682 (JP, A) West German patent application publication 3433147 (DE, A)
Claims (1)
シ、またはＳ−Ｙ基（ここでＹは非置換の、または置換
された複素環を表わす）、またはR2は式： （式中、R8およびR9は同一または異なって、それぞれ、
水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシア
ミド、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルア
ミノまたはジアルキルアミノを表すか、または、一緒に
なって所望により置換されていてもよい５員または６員
環式炭素環を表わす） で示されるピリジニウム基であり、そしてR3はカルボキ
シル、カルボキシレートまたはカルボン酸エステル基で
ある〕 で示されるセファロスポリン化合物を製造するにあた
り、式： 〔式中、Ｚは２−ピリジルまたは２−ベンゾチアゾリル
である。〕 で示される化合物を、式： 〔式中、R2およびR3は上記と同意義であり、R10は水素
またはアミノ保護基を表わす。〕 で示される化合物と反応させ、所望によりその成績体を
脱保護化し、そしてR3がCOOHである生成物を所望により
塩に変換し、またはその逆に変換することを特徴とする
製造方法。1. Formula (If): [Wherein R 2 is hydrogen, acetoxy, carbamoyloxy, or an S-Y group (wherein Y represents an unsubstituted or substituted heterocycle), or R 2 is a compound represented by the formula: (In the formula, R 8 and R 9 are the same or different,
Represents a hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, carboxamido, alkoxycarbonyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino, or together represents an optionally substituted 5- or 6-membered carbocycle. In which R 3 is a carboxyl, carboxylate or carboxylic acid ester group] is used to produce a cephalosporin compound represented by the formula: [In formula, Z is 2-pyridyl or 2-benzothiazolyl. ] The compound represented by the formula: [In the formula, R 2 and R 3 have the same meanings as described above, and R 10 represents hydrogen or an amino-protecting group. ] It is made to react with the compound shown by these, the derivation | purification product is deprotected if desired, and the product whose R < 3 > is COOH is transformed into a salt if desired, or vice versa.
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