JPH0764733B2 - 15-keto-prostaglandin E or F compound uterine contractile agent - Google Patents
15-keto-prostaglandin E or F compound uterine contractile agentInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、15−ケト−プロスタグランジンＥまたはＦ
化合物からなる子宮収縮剤に関するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to 15-keto-prostaglandin E or F.
It relates to a uterine contractile agent comprising a compound.
［従来の技術］ プロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはPGと
して示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に
含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸
の１群である。天然に存在するPG類は一般的な構造特性
として、プロスタン酸骨格を有する。PRIOR ART Prostaglandins (hereinafter prostaglandins are designated as PG) are a group of organic carboxylic acids contained in human or other mammalian tissues or organs and exhibit a wide range of physiological activities. Naturally occurring PGs have a prostanoic acid backbone as a general structural feature.
一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然PG類は５員環の構造特性によって、PGA類、PGB
類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI
類およびPGJ類に分類され、さらに鎖部分が、不飽和お
よび酸化の存在および不存在によっても 下付1...15−OH 下付2...5,6−不飽和−15−OH 下付3...5,6−および17,18−ジ不飽和−15−OHとして、 分類される。 On the other hand, some synthetic analogs have modified backbones. Natural PGs have PGAs and PGBs depending on the structural characteristics of the 5-membered ring.
, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGI
And PGJs, and the chain portion is also subscript 1 ... 15-OH subscript 2 ... 5,6-unsaturated-15-OH depending on the presence or absence of unsaturation and oxidation. Appendix 3 ... Classified as 5,6- and 17,18-diunsaturated-15-OH.
さらに、PGF類は９位の水酸基の配置によってα（水酸
基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ
配置である）に分類される。Further, PGFs are classified into α (hydroxyl group has alpha configuration) and β (hydroxyl group has beta configuration) depending on the configuration of the 9th hydroxyl group.
［発明の背景］ 天然PGE1、PGE2およびPGE3は血管拡張、血圧降下、胃液
分泌減少、腸管連動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張
および抗潰瘍活性を持つことが知られている。また、天
然PGF1α、PGF2αおよびPGF3αは血圧上昇、血管収縮、
腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活
性を有することが知られている。さらに、PGF2αは実際
に分娩促進剤として使用され、抗妊娠活性を持つことも
知られている。しかしながら、PGF2αの使用には、それ
自身の望ましくない副作用、例えば腸管収縮および眼圧
昇圧活性のため限度がある。BACKGROUND OF THE INVENTION Native PGE 1 , PGE 2 and PGE 3 are known to have vasodilatory, hypotensive, gastric secretory decrease, intestinal tract hyperactivity, uterine contraction, diuresis, bronchodilator and anti-ulcer activity. In addition, natural PGF 1 α, PGF 2 α and PGF 3 α increased blood pressure, vasoconstriction,
It is known to have intestinal hyperactivity, uterine contraction, luteal regression and tracheal contractile activity. Furthermore, PGF 2 α is actually used as a parturition-promoting agent and is also known to have anti-pregnancy activity. However, the use of PGF 2 α is limited due to its own undesirable side effects, such as intestinal contraction and intraocular pressure-pressor activity.
また、幾つかの15−ケト（すなわち、水酸基の代わりに
15位にオキソ基を持つ）プロスタグランジン類および1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン類は、
天然プロスタグランジン類の代謝中に酵素の作用によっ
て自然に産生される物質として知られている［アクタ・
フィジオロジカ・スカジナビカ（Acta Physiologica Sc
andinavica）、66巻、509頁、1966年］。さらに、15−
ケト−プロスタグランジンF2αは抗妊娠活性を持つこと
も報告されている。Also, some 15-ketos (ie, instead of hydroxyl groups
Prostaglandins with oxo group at position 15 and 1
3,14-dihydro-15-keto-prostaglandins are
Known as a substance naturally produced by the action of enzymes during the metabolism of natural prostaglandins [Acta
Acta Physiologica Sc
andinavica), 66, 509, 1966]. Furthermore, 15-
Keto-prostaglandin F 2 α has also been reported to have anti-pregnancy activity.
［発明の構成］ この発明は、 6,15−ジケト−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、
15−ケト−△２−プロスタグランジンＥまたはＦ化合
物、15−ケト−３−低級アルキル−プロスタグランジン
ＥまたはＦ化合物、15−ケト−16−低級アルキル−プロ
スタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト−16−ハロ
ゲン−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト
−16−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥまたはＦ化合
物、15−ケト−16−アリールオキシ−プロスタグランジ
ンＥまたはＦ化合物、15−ケト−17−低級アルキル−プ
ロスタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト−19−低
級アルキル−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、お
よび15−ケト−20−低級アルキル−プロスタグランジン
ＥまたはＦ化合物（ただし、15−ケト−△２−プロスタ
グランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト−16−低級アル
キル−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、および15
−ケト−16−アリールオキシ−プロスタグランジンＥま
たはＦ化合物である場合には13位と14位の炭素原子の間
の結合は一重結合である）からなる群から選択される15
−ケト−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物を有効成
分とする子宮収縮剤を提供するものである。[Structure of the Invention] The present invention relates to a 6,15-diketo-prostaglandin E or F compound,
15-keto-Δ 2 -prostaglandin E or F compound, 15-keto-3-lower alkyl-prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-lower alkyl-prostaglandin E or F compound, 15 -Keto-16-halogen-prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-hydroxy-prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-aryloxy-prostaglandin E or F compound, 15- Keto-17-lower alkyl-prostaglandin E or F compounds, 15-keto-19-lower alkyl-prostaglandin E or F compounds, and 15-keto-20-lower alkyl-prostaglandin E or F compounds ( However, 15-keto - △ 2 - prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-lower alkyl - prostaglandin E or F compounds, and 15
In the case of a -keto-16-aryloxy-prostaglandin E or F compound, the bond between the carbon atoms at positions 13 and 14 is a single bond) 15
-To provide a uterine contractor containing a keto-prostaglandin E or F compound as an active ingredient.
ここで使用した、「子宮収縮」の語は、子宮の一部また
は全部および通常子宮筋層の収縮を意味する。As used herein, the term "uterine contraction" refers to the contraction of some or all of the uterus and usually the myometrium.
「妊娠中絶」の語は、妊娠の人工中絶、受精または着床
の防止または妊娠初期〜中期の流産を意味する。The term "abortion" means abortion of pregnancy, prevention of fertilization or implantation or miscarriage in the early to middle trimesters.
［15−ケト−プロスタグランジンＥ化合物類」は15−ケ
ト−PGE化合物類と略称し、13および14位の間の２重結
合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の15
位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロスタ
グランジンＥ誘導体を含む。“15-Keto-prostaglandin E compounds” is abbreviated as 15-keto-PGE compounds, which have a prostanoic acid skeleton of 15 regardless of the presence or absence of a double bond between positions 13 and 14.
It includes any prostaglandin E derivative having an oxo group in place of a hydroxyl group.
「15−ケト−プロスタグランジンＦ化合物類」は15−ケ
ト−PGF化合物類と略称し、13および14位の間の２重結
合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の15
位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロスタ
グランジンＦ誘導体を含む。"15-Keto-prostaglandin F compounds" is abbreviated as 15-keto-PGF compounds, and is composed of 15-keto-prostaglandin F compounds, regardless of the presence or absence of a double bond between positions 13 and 14.
It includes any prostaglandin F derivative having an oxo group in place of a hydroxyl group.
本発明のPGF類の命名に際しては式（Ａ）に示したプロ
スタン酸の番号を用いる。The nomenclature of PGFs of the present invention uses the number of prostanoic acid shown in formula (A).
前記式（Ａ）はＣ−20の基本骨格のものであるが、本発
明では炭素数がこれによって限定されるものではない。
即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１
とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、
８〜12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付
しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から
順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボ
キシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命
名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、20位
から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、21
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。The above formula (A) has a basic skeleton of C-20, but the number of carbon atoms is not limited thereto in the present invention.
That is, the carbon number of the basic skeleton is 1 for carboxylic acid.
To the carbon on the α chain from 2 to 7 in order toward the 5-membered ring,
8 to 12 are attached to the carbon of the 5-membered ring, and 13 to 20 are attached to the ω chain, but if the number of carbons decreases on the α chain, the numbers are sequentially deleted from the 2nd position on the α chain. In the case of increasing the number, the compound is named as having a substituent at the 2-position in place of the carboxyl group (1-position). Similarly, when the carbon number decreases on the ω chain, the carbon number is sequentially decreased from the 20th position, and when it increases on the ω chain, 21
Subsequent carbon atoms are designated as substituents. Regarding the stereoscopic configuration, the stereoscopic configuration of the basic skeleton is used unless otherwise specified.
従って、ω鎖に10個の炭素原子を有する15−ケト−PGE
類を15−ケト−20−エチル−PGE類と命名する。Therefore, a 15-keto-PGE with 10 carbon atoms in the ω chain
The classes are designated as 15-keto-20-ethyl-PGEs.
上記式は最も典型的な配置である特定配置を示すが、お
よびこの明細書において、特にことわらない限り化合物
は、上記の配置を有するものとする。Although the formulas above show the particular configuration being the most typical configuration, and throughout this specification, unless otherwise stated, compounds are intended to have the configuration described above.
PGE類およびPGF類とは、一般にプロスタン酸の11位に水
酸基を持つ化合物を指すが、この発明の15−ケト−プロ
スタグランジンＥ化合物類および15−ケト−プロスタグ
ランジンＦ化合物類は11位に他の基を有する化合物類ま
で拡張して包含する。上記化合物類は11−デヒドロ−11
−置換化合物類と称する。PGEs and PGFs generally refer to compounds having a hydroxyl group at the 11-position of prostanoic acid, but the 15-keto-prostaglandin E compounds and 15-keto-prostaglandin F compounds of the present invention are at the 11-position. To include compounds having other groups. The above compounds are 11-dehydro-11
-Referred to as substituted compounds.
前述のように、本明細書ではPGE類およびPGF類の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行う。これをIUPACに基づ
いて命名すると、例えば13,14−ジヒドロ−15−ケト−1
6R,S−フルオロ−PGE2は（Ｚ）−７｛（1R,2R,3R）−３
−ヒドロキシ−２−［（4R,S）−４−フルオロ−３−オ
キソ−１−オクチル］−５−オキソ−シクロペンチル｝
−ヘプト−５−エン酸;13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−11−デヒドロキシ11R−メチル−PGE2メチル
エステルはメチル ７−｛（1R,2S,3S）−３−メチル−
２−［３−オキソ−１−デシル］−５−オキソシクロペ
ンチル｝−ヘプト−５−エノエート;13,14−ジヒドロ−
6,15−ジケト−19−メチル−PGE2エチルエステルはエチ
ル ７−｛（1R,2S,3S）−３−ヒドロキシ−２−（７−
メチル−３−オキソ−１−オクチル）−５−オキソ−シ
クロペンチル｝−６−オキソヘプタノエートである。1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF2αイソプ
ロピルエステルはイソプロピル（Ｚ）−７−［（1R,2R,
3R,5S）−3,5−ジヒドロ−２−｛３−オキソ−１−デシ
ル｝シクロペンチル］−ヘプト−５−エノエートであ
り;13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGF2αメ
チルエステルはメチル（Ｚ）−７−［（1R,2R,3R,5S）
−3,5−ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−ノニ
ル）−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエートであ
る。As mentioned above, the nomenclature of PGEs and PGFs herein is based on the prostanoic acid backbone. When this is named based on IUPAC, for example, 13,14-dihydro-15-keto-1
6R, S-fluoro-PGE 2 is (Z) -7 {(1R, 2R, 3R) -3
-Hydroxy-2-[(4R, S) -4-fluoro-3-oxo-1-octyl] -5-oxo-cyclopentyl}
-Hept-5-enoic acid; 13,14-dihydro-15-keto-20
- ethyl-11-dehydroxy-11R- methyl -PGE 2 methyl ester methyl 7 - {(1R, 2S, 3S) -3- methyl -
2- [3-oxo-1-decyl] -5-oxocyclopentyl} -hept-5-enoate; 13,14-dihydro-
6,15-Diketo-19-methyl-PGE 2 ethyl ester is ethyl 7-{(1R, 2S, 3S) -3-hydroxy-2- (7-
Methyl-3-oxo-1-octyl) -5-oxo-cyclopentyl} -6-oxoheptanoate. 1
3,14- dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF 2 alpha isopropyl ester isopropyl (Z) -7 - [(1R , 2R,
3R, 5S) -3,5-dihydro-2- {3-oxo-1-decyl} cyclopentyl] -hept-5-enoate; 13,14-dihydro-15-keto-20-methyl-PGF 2 α Methyl ester is methyl (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S)
It is -3,5-dihydroxy-2- (3-oxo-1-nonyl) -cyclopentyl} -hept-5-enoate.
本発明において用いられる15−ケト−PGE化合物類は15
位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるPGEの
誘導体類であり得、さらに１つの一重結合（15−ケト−
PGE1化合物類）、５位と６位の間に１つの二重結合（15
−ケト−PGE2化合物類）、または５位と６位および17位
と18位の間に２つの二重結合（15−ケト−PGE3化合物
類）を有し得る。The 15-keto-PGE compounds used in the present invention are 15
It may be any derivative of PGE having an oxo group instead of a hydroxyl group at the position, in addition to one single bond (15-keto-
PGE 1 compounds) One double bond between the 5 and 6 positions (15
- keto -PGE 2 compounds), or 5-position and 6-position and 17-position and two double bonds between the 18-position (15-keto -PGE 3 compounds) may have.
同様に15−ケト−PGF化合物類は、（α型およびβ型を
含めて）15−ケト−PGF1化合物類、15−ケト−PGF2化合
物類または15−ケト−PGF3化合物類であり得る。Similarly, the 15-keto-PGF compounds can be 15-keto-PGF 1 compounds (including the α and β forms), 15-keto-PGF 2 compounds or 15-keto-PGF 3 compounds. .
本発明に用い得る代表的な例は、15−ケト−PGE1、15−
ケト−PGE2、15−ケト−PGE3、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−PGE1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−PGE3、15−ケト−PGF1、15−ケ
ト−PGF2、15−ケト−PGF3、13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PGF1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2、13,14−
ジヒドロ−15−ケト−PGF3等およびそれらの誘導体であ
る。A typical example that can be used in the present invention is 15-keto-PGE 1 , 15-
Keto -PGE 2, 15-keto--PGE 3, 13,14-dihydro-15
Keto -PGE 1, 13,14-dihydro-15-keto -PGE 2, 13, 14
- dihydro-15-keto -PGE 3, 15-keto-PGF 1, 15-keto-PGF 2, 15-keto-PGF 3, 13,14-dihydro-15-keto-PGF 1, 13,14-dihydro - 15-keto-PGF 2 , 13,14-
Dihydro-15-keto-PGF 3 and the like and their derivatives.
置換体または誘導体の例としては上記15−ケト−PG類の
α鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、
生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結
合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合
物、３位、６位、16位、17位、19位および／または20位
の炭素に置換基を有する化合物、９位および／たは11位
の水酸基の代りに低級アルキル基あるいはヒドロキシ
（低級）アルキル基を有する化合物等である。Examples of the substitution product or derivative are compounds in which the carboxyl group at the α chain end of the above 15-keto-PGs is esterified,
Physiologically acceptable salt, compound in which carbon bond at 2-3 position has double bond or carbon bond at 5-6 position has triple bond, 3-position, 6-position, 16-position, 17-position, 19-position and And / or a compound having a substituent at the 20th carbon, a compound having a lower alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group in place of the hydroxyl group at the 9th and / or 11th position, and the like.
本発明において３位、17位および／または19位の炭素原
子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４のア
ルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があげら
れる。16位の炭素原子に結合する置換基としては、例え
ばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基あ
るいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリフルオロ
メチルフェノキシ等のアリールオキシ基（この基をもつ
化合物は抗妊娠作用の発現が高く、好ましい。）があげ
られる。20位の炭素原子に結合する置換基としては、C
1-4アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル
基、C1-4アルキルのような低級アルコキシ基、C1-4アル
コキシ−C1-4アルキルのような低級アルコキシアルキル
を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル
基を形成するオキソ基を含む。９位及び／または11位の
炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒ
ドロキシ）アルキル置換基を有する立体配置はα，βま
たはそれらの混合物であってもかまわない。In the present invention, examples of the substituent bonded to the carbon atom at the 3-position, 17-position and / or 19-position include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly a methyl group and an ethyl group. Examples of the substituent bonded to the carbon atom at the 16-position include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a hydroxyl group or a halogen atom such as chlorine and fluorine, an aryloxy group such as trifluoromethylphenoxy (compounds having this group Has a high expression of an anti-pregnancy effect, which is preferable). The substituent bonded to the carbon atom at position 20 is C
It includes a saturated or unsaturated lower alkyl group such as 1-4 alkyl, a lower alkoxy group such as C 1-4 alkyl, and a lower alkoxyalkyl such as C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl. Substituents on the 6th carbon atom include oxo groups that form carbonyl groups. The configuration having a hydroxy group, a lower alkyl or a lower (hydroxy) alkyl substituent at the 9- and / or 11-position carbon atom may be α, β or a mixture thereof.
さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のPG類より短い化合
物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル
基等の置換基を有するものであってもよい。Further, the above derivative may be one having a substituent such as an alkoxy group, a phenoxy group or a phenyl group at the ω chain end of a compound having a ω chain shorter than that of natural PGs.
特に好ましい化合物は、16位の炭素に例えばメチル基、
エチル基などの低級アルキル基を有し、塩素、フッ素な
どのハロゲン原子を有する化合物、20位の炭素に例えば
メチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合
物であり、また、16位の炭素以後のアルキル鎖の代わり
にハロゲン原子またはハロゲ化アルキル基等の置換基を
有することもあるフェニル基あるいはフェノキシ基が16
位の炭素原子に結合した化合物において、子宮収縮作用
の発現性が高いので好ましい。Particularly preferred compounds are, for example, a methyl group at the 16th carbon,
A compound having a lower alkyl group such as an ethyl group and a halogen atom such as chlorine or fluorine, a compound having a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group at the 20-position carbon, and a carbon at the 16-position. Subsequent phenyl or phenoxy groups that may have substituents such as halogen atoms or halogenated alkyl groups instead of alkyl chains
The compound bonded to the carbon atom at the position is preferable because the uterine contractile action is highly expressed.
この発明に使用される好ましい化合物は式（Ｉ） ［式中、Ａは水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルま
たはヒドロキシ（低級）アルキル、Ｙは上記で定義され
たＡの基またはオキソ（但し、ＡおよびＺの基の内少な
くとも１つは水素以外の基である）、 Ｚは−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはその官能性誘導
体、 R1は非置換またはオキソまたはアリールで置換された、
二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残
基、 R2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アル
キル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽
和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基（但し、
ＡおよびＹが共にヒドロキシ、R1−Ｚが−CH2CH＝CH（C
H2）3COOHおよびR2は３−ヒドロキシ炭化水素残基（炭
素原子数＝８）の場合、R2のαおよびβ炭素原子間の結
合は一重結合である）、 を有する。The preferred compounds used in this invention are of formula (I) [Wherein A is hydrogen, hydroxy, halo, lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl, Y is a group of A as defined above or oxo (provided that at least one of the groups of A and Z is other than hydrogen) A group), Z is —CH 2 OH, —COCH 2 OH, —COOH or a functional derivative thereof, R 1 is unsubstituted or substituted with oxo or aryl,
Divalent saturated or unsaturated, low to medium aliphatic hydrocarbon residue, R 2 is unsubstituted or substituted with oxo, hydroxy, halo, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, cyclo (lower) alkyl, aryl or aryloxy A saturated or unsaturated, low to medium aliphatic hydrocarbon residue (provided that
A and Y are both hydroxy, R 1 -Z is -CH 2 CH = CH (C
H 2 ) 3 COOH and R 2 have a 3-hydroxy hydrocarbon residue (the number of carbon atoms is 8), and the bond between the α and β carbon atoms of R 2 is a single bond.
上式中、R1およびR2における「不飽和」の語は、主鎖ま
たは側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つま
たはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤
立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命
名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方
の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つ
の位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好
ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合
または３重結合である。In the above formula, the term “unsaturated” in R 1 and R 2 means that at least one or more double bond and / or triple bond is isolated as a bond between carbon atoms of a main chain or a side chain, It is meant to include separately or continuously. In accordance with common nomenclature, unsaturation between two consecutive positions is indicated by displaying the younger position number, and unsaturation between two non-consecutive positions is indicated by displaying both position numbers. Preferred unsaturation is a double bond at the 2-position and a double or triple bond at the 5-position.
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜14の直
鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが
好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましくはR1の
場合炭素数２〜８の炭化水素であり、R2の場合炭素数６
〜12の炭化水素である。The term "low to middle aliphatic hydrocarbon" means a hydrocarbon having a straight or branched chain having 1 to 14 carbon atoms (however, the side chain preferably has 1 to 3 carbon atoms), and Is a hydrocarbon having 2 to 8 carbon atoms in the case of R 1 and 6 carbon atoms in the case of R 2.
~ 12 hydrocarbons.
「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。Unless otherwise specified, the term "lower" has 1 carbon atom.
It is intended to include groups having ~ 6.
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。The term "lower alkyl" includes straight or branched chain saturated hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Includes t-butyl, pentyl and hexyl.
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを意味する。The term "lower alkoxy" means lower alkyl-O-phenyl, where lower alkyl is as defined above.
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１ヒドロ
キシエチルである。The term "hydroxy (lower) alkyl" means at least 1
By alkyl as described above substituted by one hydroxy group is meant, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 1-methyl-1hydroxyethyl.
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式RCO−Ｏ（ここ
で、RCO−は上記のような低級アルキルが酸化されて生
じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味す
る。The term "lower alkanoyloxy" means a group of the formula RCO-O, where RCO- is an acyl resulting from the oxidation of a lower alkyl as described above, such as acetyl.
「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基を意味する。The term "cyclo lower alkyl" means a group resulting from ring closure of a lower alkyl group as described above.
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。The term "aryl" embraces optionally substituted aromatic carbocyclic or heterocyclic groups, preferably monocyclic groups,
Examples include phenyl, tolyl, xylyl and thienyl. The substituent includes halogen and a halogen-substituted lower alkyl group (wherein the halogen atom and the lower alkyl group have the same meanings as described above).
「アリールオキシ」の語は、式ArO−（ここで、Arは上
記のようなアリール基）で示される基を意味する。The term "aryloxy" means a radical of the formula ArO-, where Ar is an aryl radical as described above.
Ｚで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語
は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステル
およびアミド類を含む。The term "functional derivative" of the carboxyl group represented by Z includes salts (preferably pharmaceutically acceptable salts), esters and amides.
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣例される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム
塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルア
ミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベ
ンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、
エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エ
タン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン
塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸
塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキル
アンモニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例え
ば対応する酸および塩基から常套の方法によってまたは
塩交換によって製造し得る。Suitable "pharmaceutically acceptable salts" include conventional non-toxic salts, salts with inorganic bases such as alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salt, Magnesium salt, etc.), ammonium salt, salt with organic base, for example, amine salt (eg, methylamine, dimethylamine salt, cyclohexylamine salt, benzylamine salt, piperidine salt, ethylenediamine salt,
Ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, tris (hydroxymethylamino) ethane salt, monomethyl-monoethanolamine salt, lysine salt, procaine salt, caffeine salt, etc., basic amino acid salt (eg, arginine salt, lysine) Salt etc.) Tetraalkylammonium salt and the like. These salts may be prepared, for example, from the corresponding acids and bases by conventional methods or by salt exchange.
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）
アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メト
キシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキ
ルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニ
ルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエス
テル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
（低級）アルキルエステルがあげられる。Examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester,
Lower alkyl ester such as pentyl ester and 1-cyclopropylethyl ester, lower alkenyl ester such as vinyl ester and allyl ester, lower alkynyl ester such as ethynyl ester and propynyl ester,
Hydroxy (lower) such as hydroxyethyl ester
Aliphatic esters such as lower alkoxy (lower) alkyl esters such as alkyl ester, methoxymethyl ester, 1-methoxyethyl ester and the like and phenyl ester, tosyl ester, t-butylphenyl ester, salicyl ester, 3,4-dimethoxyphenyl Examples include optionally substituted aryl esters such as esters and benzamidophenyl esters, and aryl (lower) alkyl esters such as benzyl esters, trityl esters and benzhydryl esters.
アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくは低級アルキルアミド、アニリ
ド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニル
アミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルア
ミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等
があげられる。Examples of the amide include mono- or lower alkyl amides such as methyl amide, ethyl amide and dimethyl amide, aryl amides such as anilide and toluidide, and alkyl or aryl sulfonyl amides such as methylsulfonylamide, ethylsulfonylamide and tolylsulfonylamide.
好ましいＺ基の例は、−COOH、−COOCH3、−COOCH2C
H3、−COOCH（CH3）２、−CONHSO2CH3である。Examples of preferred Z groups, -COOH, -COOCH 3, -COOCH 2 C
H 3, -COOCH (CH 3) 2, a -CONHSO 2 CH 3.
上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の
混合物も包含する。In the above formula (I), the arrangement of the ring, α and / or ω chain is
The arrangement of natural prostaglandins may be similar or different. However, the invention also includes mixtures of compounds having a natural configuration and compounds having a non-natural configuration.
この発明の典型的な化合物類の例は、 15−ケト−PGE類、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類
および６−ケト誘導体、△２−誘導体、3R,S−メチル誘
導体、16R,S−メチル誘導体、16,16−ジメチル誘導体、
16R,S−フルオロ誘導体、16,16−ジフルオロ誘導体、17
S−メチル誘導体、19−メチル誘導体、20−メチル誘導
体および15−ケト−PGE類、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−PGE類、15−ケト−PGF類および13,14−ジヒドロ−15
−ケト−PGF類の16−デスブチル−16−トリフルオロメ
チルフェノキシ誘導体である。Typical examples of compounds of this invention, 15-keto -PGE compounds, 13,14-dihydro-15-keto -PGE acids and 6-keto derivatives, △ 2 - derivative, 3R, S- methyl derivatives, 16R , S-methyl derivative, 16,16-dimethyl derivative,
16R, S-fluoro derivative, 16,16-difluoro derivative, 17
S-methyl derivatives, 19-methyl derivatives, 20-methyl derivatives and 15-keto-PGEs, 13,14-dihydro-15-keto-PGEs, 15-keto-PGFs and 13,14-dihydro-15
A 16-desbutyl-16-trifluoromethylphenoxy derivative of keto-PGFs.
この発明に使用する化合物類の内のあるものは、新規で
あり、特願昭63−18326号および特願昭63−108329号に
記載の方法によって製造し得る。別法として、これらの
化合物類は、ここで記述したのと同様の方法または既知
方法によって製造し得る。Some of the compounds used in the present invention are novel and can be produced by the methods described in Japanese Patent Application Nos. 63-18326 and 63-108329. Alternatively, these compounds may be prepared by methods similar to those described herein or known.
13,14−ジヒドロ−15−ケト化合物類の具体的製造法と
しては、合成チャート（Ｉ）から（III）に示すごと
く、市販のコーリーラクトン（１）にコリンズ酸化して
得たアルデヒド体（２）にジメチル（２−オキソヘプチ
ル）ホスホネートアニオンを反応させて、α、β−不飽
和ケトン（３）を得、これを還元して対応飽和ケトン
（４）を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応
させて対応ケタール（５）として保護し、次いで脱ｐ−
フェニルベンゾイル化によって対応アルコール（６）を
得、この新たに生じた水酸基をジヒドロピランで保護
し、対応テトラヒドロピラニルエーテル（７）とする。
これによって、ω鎖が13,14−ジヒドロ−15−ケトアル
キル基であるプロスタグランジンＥ類の前駆体を得る。As a specific method for producing the 13,14-dihydro-15-keto compounds, as shown in Synthesis Charts (I) to (III), an aldehyde derivative (2 ) Is reacted with a dimethyl (2-oxoheptyl) phosphonate anion to obtain an α, β-unsaturated ketone (3), which is reduced to give the corresponding saturated ketone (4), and the carbonyl group of the ketone is converted to a diol. Protected with the corresponding ketal (5) by reaction with p-
Phenylbenzoylation gives the corresponding alcohol (6) and the newly generated hydroxyl group is protected with dihydropyran to give the corresponding tetrahydropyranyl ether (7).
This gives a precursor of prostaglandin Es in which the ω chain is a 13,14-dihydro-15-ketoalkyl group.
上記テトラヒドロピラニルエーテル（７）を原料として である６−ケト−プロスタグランジンE1類（15）はテト
ラヒドロピラニルエーテル（７）をジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドなどを用いて還元しラクトール（８）を
得、これに（４−カルボキシブチル）トリフェニルホス
ホニウムブロミドから得たイリドを反応させ、次いでエ
ステル化した後、5,6−位の二重結合と９位の水酸基と
をNBS又はヨウ素を用いて環化して、ハロゲン化物（1
1）を得、これをDBU等を用いて脱ハロゲン化して、６−
ケト体（13）を得、ジョーンズ酸化後、保護基を外すこ
とによって得ることができる。Using the above tetrahydropyranyl ether (7) as a raw material In a 6-keto - prostaglandin E 1 compound (15) to obtain a reduced lactol (8) with tetrahydropyranyl ether (7), such as diisobutylaluminum hydride, to (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium After reacting the ylide obtained from bromide and then esterifying, the double bond at the 5,6-position and the hydroxyl group at the 9-position are cyclized with NBS or iodine to give a halide (1
1) was obtained, and this was dehalogenated with DBU or the like to give 6-
The keto compound (13) can be obtained by oxidizing Jones and then removing the protecting group.
更に、 であるプロスタグランジンE2（19）は、上記テトラヒド
ロピラニルエーテル（７）を還元してラクトール（８）
を得、これに（４−カルボキシブチル）トリフェニルホ
スホニウムブロミドから得たイリドを反応させてカルボ
ン酸（16）を得、次いでエステル化（17）した後、ジョ
ーンズ酸化（18）し、次いで保護基を外すことにより得
ることができる。Furthermore, Is a prostaglandin E 2 (19) which is obtained by reducing the above tetrahydropyranyl ether (7) to lactol (8).
Which was reacted with an ylide obtained from (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide to obtain a carboxylic acid (16), which was then esterified (17), followed by Jones oxidation (18), and then a protecting group. Can be obtained by removing.
上記テトラヒドロピラニルエーテル（７）を原料とし
て、 である 化合物を得るには、 であるプロスタグランジンE2類と同様にし、得られた化
合物（18）の５位−６位の二重結合を接触還元し、次い
で、保護基を外すことにより得ることができる。５−、
６−および７−位の炭化水素鎖 である5,6−デヒドロ−PGE2類の合成は、下に示すよう
なモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体を 4R−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペン
テン−１−オンに1,4−付加して生じる銅エノレートを
６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシンある
いはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る。11
β型PGE類は合成チャート（III）によって製造し得る。
PGF類は、PGE類と同様にして合成し得る。Using the above tetrahydropyranyl ether (7) as a raw material, To obtain the compound, In the same manner as for the prostaglandin E 2 which is the compound (18), the compound (18) can be obtained by catalytically reducing the double bond at the 5th to 6th positions and then removing the protecting group. 5-,
6- and 7-position hydrocarbon chains Synthesis of 5,6-dehydro-PGE 2 is a monoalkyl copper complex or dialkyl copper complex as shown below. 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-one 1,4-addition to copper enolate formed by capturing with 6-carboalkoxy-1-iodo-2-hexyne or its derivative You can 11
β-type PGEs can be produced by the synthetic chart (III).
PGFs can be synthesized in the same manner as PGEs.
11位の水酸基の代りにメチル基を有するPG類は、11−ト
シレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得られ
るPGAタイプに、ジメチル銅錯体を作用させることによ
りPGEタイプが得られる。これを例えば水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することによりPGFタイプを合成しう
る。あるいは、不飽和ケトン（３）を還元して得られた
飽和ケトン（４）のカルボニル基を保護し、ｐ−フェニ
ルベンゾイル基を脱離後に得られるアルコールをトシレ
ートとし、これをDBU処理して得られる不飽和ラクトン
をラクトールとし、ウィティヒ反応を用いてα−鎖を導
入後、得られるアルコール（９位）を酸化してPGAタイ
プとし、これにジメチル銅錯体を作用させ、11−位にメ
チル基を導入することによって11−メチルPGEタイプが
合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還
元することにより11−メチルPGFタイプを合成しうる。1
1−ヒドロキシメチル−PGEタイプは、PGAタイプに対す
るメタノールのベンゾフェノン増感光化学付加によって
も得られ、これを例えば水素化ほう素ナトリウムで還元
して11−ヒドロキシPGFタイプを得る。PGs having a methyl group instead of the 11-position hydroxyl group can be obtained as a PGE type by reacting a dimethyl copper complex with a PGA type obtained by Jones-oxidizing the 9-position hydroxyl group of an 11-tosylate compound. The PGF type can be synthesized by reducing this with, for example, sodium borohydride. Alternatively, the carbonyl group of the saturated ketone (4) obtained by reducing the unsaturated ketone (3) is protected, the alcohol obtained after elimination of the p-phenylbenzoyl group is converted to tosylate, and this is treated with DBU to obtain it. The unsaturated lactone used is lactol, the α-chain is introduced using the Wittig reaction, the resulting alcohol (9-position) is oxidized to PGA type, and the dimethyl copper complex is allowed to act on this, and the methyl group at the 11-position. The 11-methyl PGE type can be synthesized by introducing The 11-methyl PGF type can be synthesized by reducing this with, for example, sodium borohydride. 1
The 1-hydroxymethyl-PGE type is also obtained by the benzophenone-sensitized chemical addition of methanol to the PGA type, which is reduced, for example with sodium borohydride, to give the 11-hydroxy PGF type.
本発明化合物の合成法は、これに限定されるものではな
く、各官能基の保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手
段を採用すればよい。The method for synthesizing the compound of the present invention is not limited to this, and a suitable method may be adopted as a method for protecting each functional group, a redox method, and the like.
［効果］ この発明で使用する化合物は、強力な子宮収縮作用を示
すので、子宮収縮剤または医薬組成物、特に治療的流
産、人工妊娠中絶および／または避妊、不完全流産にお
ける胎児の排出と出血、流産後の出血、産褥出血、陣痛
促進、掻爬後の出血、分娩誘導、分娩後の子宮復位、月
経時の不正出血等の処置に用いることができる。[Effects] The compound used in the present invention exhibits a strong uterine contractile action, and therefore, a uterine contractor or a pharmaceutical composition, particularly therapeutic abortion, artificial abortion and / or contraception, and fetus excretion and bleeding in incomplete abortion. It can be used for the treatment of postpartum bleeding, postpartum bleeding, labor acceleration, bleeding after curettage, induction of labor, repositioning of the uterus after delivery, and irregular menstrual bleeding.
これらの化合物は、上記適応に使用した場合、腸管収縮
のような副作用をほとんど完全に回避する点で優れてい
る。When used in the indications, these compounds are excellent in almost completely avoiding side effects such as intestinal contraction.
この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、坐剤、卵膜
外投与などの方法で使用される。投与量は動物、ヒト、
年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投
与方法、処置期間等により変化するが、１日２から４分
割用量または持続形態で投与する場合0.001〜500mg/kg
の投与量で通常十分な効果がえられる。The compound used in this invention can be used as a drug for animals and humans, and is usually systemically or topically administered orally, intravenously (including drip), subcutaneously injected, suppository, and extraovular administration. Used in. The dose is animal, human,
It varies depending on the age, body weight, symptom to be treated, desired therapeutic effect, administration method, treatment period, etc., but when administered in 2 to 4 divided doses or continuous form per day, 0.001 to 500 mg / kg
A dose of is usually sufficient.
この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミ酸マグ
ネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−βまたはヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化シクロデキストリン、グリコシル−，マルトシル−
シクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホル
ミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリ
ン、ミソプロトール、リン脂質のような安定剤を含んで
いてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合は
シクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性が
増大する場合がある。また、リン脂質を用いたポリソー
ム化することにより安定性が増大する場合がある。錠剤
または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィル
ムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆しても
よい。更にゼラチンのような吸収され得る物質のカプセ
ル剤としもよい。速効性を必要とするときは、舌下錠と
してもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いれ
ばよい。The solid composition for oral administration according to the present invention includes:
Tablets, troches, sublingual tablets, capsules, pills, powders, granules and the like are included. In such solid compositions, the one or more active substances comprise at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. Acid mixed with magnesium aluminate. According to a conventional method, the composition comprises an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as calcium fibrin gluconate, α, β or γ-cyclodextrin, dimethyl- Etherified cyclodextrins such as α-, dimethyl-β-, trimethyl-β or hydroxypropyl-β-cyclodextrin, glycosyl-, maltosyl-
It may contain a stabilizer such as branched cyclodextrin such as cyclodextrin, formylated cyclodextrin, sulfur-containing cyclodextrin, misoprotol and phospholipid. When the above cyclodextrins are used, they may form an inclusion compound with the cyclodextrins to increase the stability. In addition, stability may be increased by forming polysomes using phospholipids. If necessary, the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or may be coated with two or more layers. Further, it may be a capsule of an absorbable substance such as gelatin. When fast-acting is required, sublingual tablets may be used. As the base, glycerin, lactose, etc. may be used.
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般
的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈
剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。Examples of liquid compositions for oral administration include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. It may contain an inert diluent generally used, for example, purified water, ethanol and the like. In addition to the inert diluent, this composition may contain an auxiliary agent such as a wetting agent and a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an aromatic agent, and a preservative.
経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。Other compositions for oral administration include sprays which contain one or more active substances and are formulated in a manner known per se.
この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。
水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。Injections for parenteral administration according to the present invention include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions.
Aqueous solutions and suspension media include, for example, distilled water for injection, physiological saline and Ringer's solution.
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。Examples of non-aqueous liquids and suspension media include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbates and the like. Such compositions may further contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a sterilizing agent, gas sterilization or radiation sterilization. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
この発明の子宮収縮剤の別の形態は坐薬または腔坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。Another form of uterine contractile agent of this invention is a suppository or cavity suppository. These suppositories can be prepared by mixing an active ingredient with a base that softens at body temperature, such as cocoa butter, and may improve absorbability by using a nonionic surfactant having an appropriate softening temperature.
［実施例］ 以下に示す実施例を参照することによって、この発明を
さらに完全に理解することが可能である。実施例は、例
示することのみを目的とし、この発明の範囲を限定する
ものではない。EXAMPLES The present invention can be more completely understood by referring to the following examples. The examples are for purposes of illustration only and are not intended to limit the scope of the invention.
［化合物の製造］ 製造例１ （３−ｍ−トリフロロメチルフェノキシ−２−オキソプ
ロピル）ホスホン酸ジメチルの製造。[Production of Compound] Production Example 1 Production of dimethyl (3-m-trifluoromethylphenoxy-2-oxopropyl) phosphonate.
トリフルオロメチルクレゾール8.1gを、水酸化ナトリウ
ム2gを含む水30mlに溶解した。一方、クロロ酢酸9.45g
を水酸化ナトリウム4gを含む水50mlに溶解し、室温でト
リフルオロメチルクレゾールの水溶液に加えた。攪拌し
ながら、28時間110℃に加熱した。冷却後、希塩酸で酸
性とし、生じた白色沈殿をろ別し、水洗後、酢酸エチル
に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶解を減圧濃
縮し、ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸を得た。8.1 g of trifluoromethylcresol was dissolved in 30 ml of water containing 2 g of sodium hydroxide. On the other hand, 9.45 g of chloroacetic acid
Was dissolved in 50 ml of water containing 4 g of sodium hydroxide and added to an aqueous solution of trifluoromethylcresol at room temperature. Heated to 110 ° C. for 28 hours with stirring. After cooling, the mixture was acidified with diluted hydrochloric acid, the white precipitate formed was filtered off, washed with water, dissolved in ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The dissolution was concentrated under reduced pressure to obtain m-trifluoromethylphenoxyacetic acid.
上記のｍ−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸をエーテ
ル中で、ジアゾメタンを用いてメチルエステルとした。
濃縮として得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。The above m-trifluoromethylphenoxyacetic acid was made into a methyl ester using diazomethane in ether.
The crude product obtained as a concentrate was purified by column chromatography.
収量:7.3g メチルホスホン酸ジメチル7.8gの乾燥テトラヒドロフロ
ン（THF）200ml溶液を−78℃に冷却し、これにｎ−ブチ
ルリチウム（1.6−Ｍ）を滴下した。40分間攪拌後、ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸メチル7.3gの乾燥
THF溶液を滴下した。４時間後−78℃に保った後、酢酸4
gを加えた。室温とした後、減圧濃縮し、得られた残査
を酢酸エチルで抽出し、乾燥した。酢酸エチル溶液を濃
縮し、出られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製し
（３−ｍ−トリフルロメチルフェノキシ−２−オキソプ
ロピル）ホスホン酸ジメチルを得た。Yield: 7.3 g A solution of 7.8 g of dimethyl methylphosphonate in 200 ml of dry tetrahydroflon (THF) was cooled to -78 ° C, and n-butyllithium (1.6-M) was added dropwise thereto. After stirring for 40 minutes, m
-Drying of 7.3 g of methyl trifluoromethylphenoxyacetate
The THF solution was added dropwise. After 4 hours at -78 ° C, acetic acid 4
g was added. After being brought to room temperature, it was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate and dried. The ethyl acetate solution was concentrated, and the resulting crude product was purified by chromatography to obtain dimethyl (3-m-trifluromethylphenoxy-2-oxopropyl) phosphonate.
収量:8.3g 製造例２ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オキソ−４−
ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−１−トランス−ブ
テニル）−7R−ｐ−フェニルベンゾイルオキシ−シス−
ビシクロ［3.3.0］オクタン（23）の製造。Yield: 8.3 g Preparation Example 2 IS-2-oxa-3-oxo-6R- (3-oxo-4-
m-trifluoromethylphenoxy-1-trans-butenyl) -7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-
Production of bicyclo [3.3.0] octane (23).
THF50mlに懸濁した水素化ナトリウム（60％）0.282gに
前記の（３−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−２−
オキソプロピル ホスピン酸ジメチル2.3gのTHF20ml溶
液を滴下後、30分内間攪拌し、これに先に（−）コーリ
ーラクトン（21）（2.5g）をコリンズ酸化して得たアル
デヒド（22）のTHF溶液30mlを加えた。常法の処理によ
り、α．ρ−不飽和ケトン（23）を得た。 To 0.282 g of sodium hydride (60%) suspended in 50 ml of THF, the above (3-m-trifluoromethylphenoxy-2-
A solution of 2.3 g of dimethyl oxopropylphospinate in 20 ml of THF was added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the THF of the aldehyde (22) obtained by Collins oxidation of (-) corey lactone (21) (2.5 g) was added. 30 ml of solution was added. By the conventional process, α. A p-unsaturated ketone (23) was obtained.
製造例３ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オキソ−４−
ｍ−トリフルオロメチルフェノキシブチル）−7R−ｐ−
フェニルベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］
オクタン（24）の製造。Production Example 3 IS-2-oxa-3-oxo-6R- (3-oxo-4-
m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R-p-
Phenylbenzoyloxy-cis-bicyclo [3.3.0]
Manufacture of octane (24).
製造例２で得た不飽和ケトン（23）を５％パシジウム・
炭素を用い酢酸エチル50ml中で接触還元した。収量:1.6
8g 製造例４ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3R,S−ヒドロキシ
−４−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシブチル）−7R
−ｐ−フェニルベンゾイルオキシ−シス−ビシクロ［3.
3.0］オクタン（25）の製造。 The unsaturated ketone (23) obtained in Production Example 2 was mixed with 5% P.
It was catalytically reduced with carbon in 50 ml of ethyl acetate. Yield: 1.6
8g Production Example 4 IS-2-oxa-3-oxo-6R- (3R, S-hydroxy-4-m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R
-P-phenylbenzoyloxy-cis-bicyclo [3.
3.0] Manufacture of octane (25).
チトン（24）1.68gをメタノール25ml中で水素化ホウ素
ナトリウム（0.027g）で還元し、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキンサン＝3:2→2:1）後アル
コール（25）を得た。 1.68 g of titone (24) was reduced with sodium borohydride (0.027 g) in 25 ml of methanol and subjected to silica gel chromatography (ethyl acetate: hekinsan = 3: 2 → 2: 1) to obtain an alcohol (25).
収量:1.58g 製造例５ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−［3R,S−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシブチル）−7R−ｐ−フェニルベンゾイルオキシ
−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（26）の製造。Yield: 1.58 g Preparation Example 5 IS-2-oxa-3-oxo-6R- [3R, S-t-butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R-p-phenylbenzoyloxy- Production of cis-bicyclo [3.3.0] octane (26).
アルコール（25）1.58gをジメシルホルムアミド（DMF）
3ml中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド1.20gおよびイ
ミダゾール1.08gを用いてシリルコーテル（26）とし
た。シリカゲルカテムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキンサン＝1:2）で精製した。 Alcohol (25) 1.58g Dimesylformamide (DMF)
A silyl coatel (26) was prepared using 1.20 g of t-butyldimethylsilyl chloride and 1.08 g of imidazole in 3 ml. It was purified by silica gel catem chromatography (ethyl acetate: hekinsan = 1: 2).
収量:1.28g 製造例６ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3R,S−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシブチル）−7R−ヒドロキシ−シス−ビシクロ
［3.3.0］オクタン（27）の製造。Yield: 1.28 g Preparation Example 6 IS-2-oxa-3-oxo-6R- (3R, S-t-butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R-hydroxy-cis-bicyclo [ 3.3.0] Manufacture of octane (27).
シリルエーテル（26）1.98gを乾燥メタノール40mlに溶
解し、炭酸カリウム0.383gを加え、室温で５時間攪拌し
た。氷冷し、酢酸0.333gを滴下後、常法の処理により、
粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキンサン＝1:2）で精製し、アルコール（2
7）を得た。 1.98 g of silyl ether (26) was dissolved in 40 ml of dry methanol, 0.383 g of potassium carbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After ice-cooling, 0.333 g of acetic acid was dropped, and then treated by a conventional method.
A crude product was obtained. Purify by silica gel chromatography (ethyl acetate: hekinsan = 1: 2), and use alcohol (2
7) got.
収量:1.21g 製造例７ IS−２−オキサ−３−オキソ−6R−（3R,S−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシブチル）−7R−（２−テトラヒドロピラニル）
オキシ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン（28）の製
造。Yield: 1.21 g Preparation Example 7 IS-2-oxa-3-oxo-6R- (3R, S-t-butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R- (2-tetrahydropyranyl )
Production of oxy-cis-bicyclo [3.3.0] octane (28).
アルコール（27）1.21gをジクロロメタン80ml中、ジヒ
ドロピラン（4ml）および触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸を用いてテトラヒドロピラニルエーテル（28）とし
た。 1.21 g of alcohol (27) was made into tetrahydropyranyl ether (28) using dihydropyran (4 ml) and catalytic amount of p-toluenesulfonic acid in 80 ml of dichloromethane.
収量:1.40g 製造例８ IS−２−オキサ−3R,S−ヒドロキシ−6R−（3R,S−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−４−ｍ−トリフルオロメ
チルフェノキシブチル）−7R−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシ−ビシクロ［3.3.0］オクタン（29）の製
造。Yield: 1.40 g Preparation Example 8 IS-2-oxa-3R, S-hydroxy-6R- (3R, S-t-
Preparation of butyldimethylsilyloxy-4-m-trifluoromethylphenoxybutyl) -7R- (2-tetrahydropyranyl) oxy-bicyclo [3.3.0] octane (29).
テトラヒドロピラニルエーテル（28）1.40gを乾燥トル
エン25ml中DIBAC−Ｈ（1.5−M.2.9ml）を用いて、ラク
トール（29）とした。1.40 g of tetrahydropyranyl ether (28) was made into lactol (29) using DIBAC-H (1.5-M.2.9 ml) in 25 ml of dry toluene.
収量:1.40g 製造例９ 13,14−ジヒドロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−16−デスブチル−16−ｍ−トリフルオロメチルフ
ェノキシ−11R−（２−テトラヒドロピラニル）−オキ
シ−PGF2α（30）およびそのメチルエステル（31）の製
造。Yield: 1.40g Production Example 9 13,14-dihydro -15R, S-t- butyldimethylsilyloxy-16-Desubuchiru -16-m-trifluoromethylphenoxy -11R- (2- tetrahydropyranyloxy) - oxy-PGF 2 alpha (30 ) And its methyl ester (31).
水素化ナトリウムとDMSOから得たメチルスルフィニカル
バニオンに（４−カルボキシブチル）トリフェニルホス
ホニウムブロミド（4.33g）のDMSO溶液を加えて得たイ
リドにラクトール（29）のDMSO溶液を加えた。３時間
後、常法処理により、13,14−ジヒドロ−15R,S−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−16−デスブチル−16−ｍ−
トリフルオロメチルフェノキシ−11R−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ−PGF2α（30）を得た。 A DMSO solution of lactol (29) was added to the ylide obtained by adding a DMSO solution of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide (4.33 g) to methylsulfinicarbanion obtained from sodium hydride and DMSO. After 3 hours, by conventional treatment, 13,14-dihydro-15R, S-t-butyldimethylsilyloxy-16-desbutyl-16-m-
Trifluoromethylphenoxy-11R- (2-tetrahydropyranyl) oxy-PGF 2 α (30) was obtained.
粗生成物（30）をジアゾメタンで処理し、13,14−ジヒ
ドロ−15R,S−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−16−
デスブチル−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−
11R−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF2α
メチルエステル（31）を得た。The crude product (30) was treated with diazomethane to give 13,14-dihydro-15R, S-t-butyldimethylsilyloxy-16-
Desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxy-
11R- (2-tetrahydropyranyl) oxy-PGF 2 α
Methyl ester (31) was obtained.
製造例10 13,14−ジヒドロ−15R,S−ヒドロキシ−16−デスブチル
−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシブチル−11R
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−PGF2αメチル
エステル（32）の製造。Production Example 10 13,14-Dihydro-15R, S-hydroxy-16-desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxybutyl-11R
- preparation of (2-tetrahydropyranyl) oxy-PGF 2 alpha methyl ester (32).
メチルエステル（31）0.67gをTHFに溶解し、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド（1M,1ml）を加え、室温で12
時間反応した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製し、ジオール（32）を
得た。 Dissolve 0.67g of methyl ester (31) in THF, add tetrabutylammonium fluoride (1M, 1ml), and add 12 at room temperature.
Reacted for hours. The crude product obtained by the conventional treatment was purified by silica gel chromatography to obtain a diol (32).
収量:0.227g 製造例11 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシブチル−11R−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ−PGE2メチルエステル
（33）の製造。Yield: 0.227g Preparation 11 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
-Trifluoromethylphenoxybutyl-11R- (2-
Preparation of tetrahydropyranyl) oxy-PGE 2 methyl ester (33).
ジオール（32）0.227gをアセトン30ml中、−18〜−20℃
でジョーンズ酸化した。常法の処理後に得た粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジケトン
（33）を得た。 0.227 g of diol (32) in 30 ml of acetone at -18 to -20 ° C
Jones oxidized. The crude product obtained after conventional treatment was purified by silica gel chromatography to give the diketone (33).
収量:0.135g 製造例12 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2メチルエステル
（34）の製造。Yield: 0.135 g Preparation 12 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
- preparation of trifluoromethylphenoxy -PGE 2 methyl ester (34).
ジケトン（33）0.135gを酢酸:THF:水（3:1:1、15ml）に
溶解し、40〜45℃に４時間保った。常法処理後に得た粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシPGE2（34）を得た。 0.135 g of diketone (33) was dissolved in acetic acid: THF: water (3: 1: 1, 15 ml) and kept at 40 to 45 ° C for 4 hours. The crude product obtained after conventional treatment was purified by silica gel chromatography,
13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
-Trifluoromethylphenoxy PGE 2 (34) was obtained.
収量:0.086g 製造例13 13,14−ジヒドロ−15−R,S−ヒドロキシ−16−デスブチ
ル−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−11R−
（２−テトラピラニル）オキシ−PGE2α（35）の製造。Yield: 0.086 g Preparation Example 13 13,14-Dihydro-15-R, S-hydroxy-16-desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxy-11R-
Production of (2-tetrapyranyl) oxy-PGE 2 α (35).
カルボン酸（34）0.327gのTHF溶液にテトラブチルアン
モニウムフルオリド（１−Ｍ、0.55ml）を加え、２日間
攪拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製し、ジオール（35）を得
た。 Tetrabutylammonium fluoride (1-M, 0.55 ml) was added to a THF solution of 0.327 g of carboxylic acid (34), and the mixture was stirred for 2 days. The crude product obtained by the conventional treatment was purified by silica gel chromatography to obtain a diol (35).
収量:0.152g 製造例14 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ−11R−（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシ−PGE2（36）の製造。Yield: 0.152g Preparation 14 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
- trifluoromethylphenoxy -11R- (2- tetrahydropyranyl) oxy -PGE 2 (36).
上記ジオール（35）0.152gをコリンズ酸化した。得られ
た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
ジケトン（36）を得た。 0.152 g of the above diol (35) was Collins-oxidized. The resulting crude product is purified by silica gel chromatography,
The diketone (36) was obtained.
収量:0.103g 製造例15 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2（37）の製造。Yield: 0.103g Preparation 15 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
- preparation of trifluoromethylphenoxy -PGE 2 (37).
上記ジケトン（36）0.103gを酢酸−THF−水（3:1:1、20
ml）に溶解し、35〜45℃に3.5時間保った。常法の処理
により得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル
−16−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2を得た。 0.103 g of the above diketone (36) was added to acetic acid-THF-water (3: 1: 1, 20
ml) and kept at 35-45 ° C for 3.5 hours. The crude product obtained by a conventional method was purified by silica gel chromatography to obtain 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-trifluoromethylphenoxy-PGE 2 .
収量:0.0373g ［製造例］ 製造例１ メタノール（10ml）に16−デスブチル−13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−16−（ｍ−トリフルオロメチル）フェノ
キシ−PGF2αメチルエステル（50mg）を溶解し、さらに
生成溶液をマンニトール（18.5g）と混合した。混合物
をふるい（孔径:300μｍ）に掛け、30℃で90分間乾燥さ
せてから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカ
ゲル（アエロシル、200g）と混合し、混合物を３番硬ゼ
ラチンカプセル（100）に充填した。カプセルは、１カ
プセル当たり0.5mgの13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−
デスブチル−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−
PGF2αメチルエステルを含有する腸溶性カプセルであ
る。Yield: 0.0373 g [Production Example] Production Example 1 16-desbutyl-13,14-dihydro-15-keto-16- (m-trifluoromethyl) phenoxy-PGF 2 α methyl ester (50 mg) was added to methanol (10 ml). It was dissolved and the resulting solution was mixed with mannitol (18.5 g). The mixture was screened (pore size: 300 μm), dried at 30 ° C. for 90 minutes and then screened again. The resulting powder was mixed with particulate silica gel (Aerosil, 200 g) and the mixture was filled into a # 3 hard gelatin capsule (100). Capsules contain 0.5 mg of 13,14-dihydro-15-keto-16- per capsule.
Desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxy-
An enteric-coated capsule containing PGF 2 α methyl ester.
製造例２（注射用粉末） （重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチル−フェノキシ−PGF2αメチルエス
テル １ ツイン80 0.1 マンニトール ５ 滅菌水 0.4 上記成分を混合し、攪拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。Production Example 2 (powder for injection) (parts by weight) 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
-Trifluoromethyl-phenoxy-PGF 2 α methyl ester 1 Twin 80 0.1 Mannitol 5 Sterile water 0.4 The above ingredients were mixed, stirred, sterilized, filtered and lyophilized to give a powder for injection.
製剤例３（注射用溶液） （重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチル−フェノキシ−PGF2αメチルエス
テル 0.2 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 98 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。Formulation Example 3 (solution for injection) (parts by weight) 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
-Trifluoromethyl-phenoxy-PGF 2 α methyl ester 0.2 Nonionic surfactant 2 Sterile water for injection 98 The above components were mixed and freeze-dried to obtain an injectable solution.
製剤例４（経口投与用粉末） （重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチル−フェノキシ−PGF2αメチルエス
テル ５ 軽量無水けい酸 ５ アビセル 20 ラクトース 70 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。Formulation Example 4 (powder for oral administration) (parts by weight) 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
-Trifluoromethyl-phenoxy-PGF 2 α methyl ester 5 Lightweight silicic acid anhydride 5 Avicel 20 Lactose 70 The above components were mixed to obtain a powder for oral administration.
製剤例５（ゼラチン軟カプセル） （重量部） 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチル−フェノキシ−PGF2αメチルエス
テル １ パナセート（Panasate） 899 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。Formulation Example 5 (gelatin soft capsule) (parts by weight) 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
- trifluoromethyl - a mixture of phenoxy-PGF 2 alpha methyl ester 1 Panasate (Panasate) 899 The above ingredients were filled in soft gelatin capsules.
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する
範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。In the above formulation examples, the active ingredient may be replaced with any other compound within the range used in this invention.
［生物学的試験］ 試験例１（子宮収縮） 被検動物として発情期のラット（雌、約150g）を用い
た。[Biological test] Test Example 1 (uterine contraction) Rats in estrus (female, about 150 g) were used as test animals.
ラットを放血致死後、子宮を取り出し、長さ1.5×2.5cm
程度切り取り、タイロード（Tyrode）液の入ったマグヌ
ス管につるした。After exsanguination of the rat, the uterus is removed and the length is 1.5 x 2.5 cm.
It was cut out and suspended in a Magnus tube containing Tyrode's solution.
摘出した子宮が安定するまで約５分間休止させた後、オ
キシトシン（Oxytocin）1mUで何回か収縮させる。安定
した子宮運動が得られた後、供試薬剤を投与する。供試
薬剤の収縮は、オキシトシン1mUの収縮を100とした比率
で表した。結果を第１表（15−ケト−PGE誘導体）およ
び第２表（15−ケト−PGF誘導体）に示した。After resting for about 5 minutes until the removed uterus becomes stable, it is contracted several times with 1 mU of Oxytocin. After stable uterine motility is obtained, the test reagent is administered. The contraction of the test reagent was expressed as a ratio with the contraction of 1 mU of oxytocin as 100. The results are shown in Table 1 (15-keto-PGE derivative) and Table 2 (15-keto-PGF derivative).
Ｘ−1: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE1エチルエス
テル Ｘ−2: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△２−PGE1 Ｘ−3: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1エチル
エステル Ｘ−4: ±13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1エチ
ルエステル Ｘ−5: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE1 n−ブ
チルエステル Ｘ−6: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチ
ル−PGE1メチルエステル Ｘ−7: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチ
ル−PGE1エチルエステル Ｘ−8: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメ
チル−PGE1エチルエステル Ｘ−9: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フル
オロ−PGE1エチルエステル Ｘ−10: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE1メチルエステル Ｘ−11: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル
−PGE1エチルエステル Ｘ−12: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒド
ロキシ−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE1メ
チルエステル Ｘ−13: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル
−PGE1エチルエステル Ｘ−14: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒド
ロキシ−11R−メチル−PGE1エチルエステル Ｘ−15: 13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フ
ルオロ−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE1エチル
エステル Ｘ−16: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2 Ｘ−17: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2メチルエス
テル Ｘ−18: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE2エチルエス
テル Ｘ−19: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−
PGE2メチルエステル Ｘ−20: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル
−PGE2メチルエステル Ｘ−21: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジ
メチル−PGE2メチルエステル Ｘ−22: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチ
ル−PGE2エチルエステル Ｘ−23: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロ
キシ−PGE2エチルエステル Ｘ−24: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−PGE2 Ｘ−25: 13,14−ジヒドロ−15−ケト16R,S−フルオロ
−PGE2メチルエステル Ｘ−26: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−PGE2エチルエステル Ｘ−27: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE2エチルエス
テル Ｘ−28: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキ
シ−11R−メチル−PGE2エチルエステル Ｘ−29: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチ
ル−20−メトキシ−PGE2メチルエステル Ｘ−30: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
E2エチルエステル Ｘ−31: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE2メチルエステル Ｘ−32: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロピ
ル−PGE2メチルエステル Ｘ−33: 15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE2メチルエチ
ル Ｘ−34: PGE2 Ｘ−35: PGE2メチルエステル Ｘ−36: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−20−メチル−PGE2メチルエステル Ｘ−37: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−△２−PGE1 Ｘ−38: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PG
E1 Ｘ−39: 15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE2 Ｘ−40: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−PGE1 Ｘ−41: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフル
オロ−PGE2メチルエステル Ｘ−42: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフル
オロ−PGE2 Ｘ−43: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル
−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2 Ｘ−44: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル
−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2 Ｙ−1: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2α Ｙ−2: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2αメチルエ
ステル Ｙ−3: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2αエチルエ
ステル Ｙ−4: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−９β−PGF2メチ
ルエステル Ｙ−5: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル
−PGF2αエチルエステル Ｙ−6: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ
−PGF2α Ｙ−7: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ
−PGF2αメチルエステル Ｙ−8: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオ
ロ−PGF2αメチルエステル Ｙ−9: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ
−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGF2αメチルエス
テル Ｙ−10: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオ
ロ−20−メチル−PGF2αメチルエステル Ｙ−11: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−16
R,S−フルオロ−PGF2α Ｙ−12: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−16
R,S−フルオロ−PGF2αメチルエステル Ｙ−13: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−16
R,S−フルオロ−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGF2
αメチルエステル Ｙ−14: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−
PGF2αメチルエステル Ｙ−15: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PG
F2Βαメチルエステル Ｙ−16: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F2α Ｙ−17: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F2αメチルエステル Ｙ−18: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F2αエチルエステル Ｙ−19: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F2αイソプロピルエステル Ｙ−20: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F2α n−ブチルエステル Ｙ−21: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGF2αメチルエステル Ｙ−22: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−プロピ
ル−PGF2αメチルエステル Ｙ−23: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−ｎ−ブチル
−PGF2αメチルエステル Ｙ−24: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル
−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−PGF2αメチ
ルエステル Ｙ−25: 15−ケト−16R,S−フルオロ−PGF2αメチルエ
ステル Ｙ−26: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF1αエチルエ
ステル Ｙ−27: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PG
F1αメチルエステル Ｙ−28: PGF2 Ｙ−29: 13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル
−16−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−PGF2α Ｙ−30: 15−ケト−17S−メチル−PGF2αエチルエステ
ル 試験例２（腸管収縮作用・参考例） ウイスター系雄ラットより回腸を摘出し、マグヌス管内
につるした。アセチルコリン１×10-6g/mlで数回収縮さ
せ、同じ大きさの収縮が２回以上得られた後、被験薬の
投与を行った。被験薬による腸管の収縮はアセチルコリ
ン１×10-6g/mlによる収縮を100％とした比率で表わ
し、50％の収縮を示す濃度をEC50値とした。結果を第３
表に示す。 X-1: 13,14-dihydro-15-keto-PGE 1 ethyl ester X-2: 13,14-dihydro-15-keto-Δ 2 -PGE 1 X-3: 13,14-dihydro-6,15 -Diketo-PGE 1 ethyl ester X-4: ± 13,14-dihydro-6,15-diketo-PGE 1 ethyl ester X-5: 13,14-dihydro-6,15-diketo-PGE 1 n-butyl ester X-6: 13,14-Dihydro-6,15-diketo-16R, S-methyl-PGE 1 methyl ester X-7: 13,14-Dihydro-6,15-diketo-16R, S-methyl-PGE 1 Ethyl ester X-8: 13,14-dihydro-6,15-diketo-16,16-dimethyl-PGE 1 Ethyl ester X-9: 13,14-dihydro-6,15-diketo-16R, S-fluoro- PGE 1 ethyl ester X-10: 13,14-dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE 1 methyl ester X-11: 13,14-dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE 1 Ethyl ester X-12: 13,14-dihydro- 6,15-Diketo-11-dehydroxy-11R-hydroxymethyl-19-methyl-PGE 1 methyl ester X-13: 13,14-dihydro-6,15-diketo-20-methyl-PGE 1 ethyl ester X- 14: 13,14-dihydro-6,15-diketo-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE 1 ethyl ester X-15: 13,14-dihydro-6,15-diketo-16R, S-fluoro-11 -Dehydroxy-11R-methyl-PGE 1 ethyl ester X-16: 13,14-dihydro-15-keto-PGE 2 X-17: 13,14-dihydro-15-keto-PGE 2 methyl ester X-18: 13,14-Dihydro-15-keto-PGE 2 ethyl ester X-19: 13,14-dihydro-15-keto-3R, S-methyl-
PGE 2 methyl ester X-20: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-methyl-PGE 2 methyl ester X-21: 13,14-dihydro-15-keto-3R, S, 16R, S- Dimethyl-PGE 2 methyl ester X-22: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-dimethyl-PGE 2 ethyl ester X-23: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-hydroxy- PGE 2 ethyl ester X-24: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-PGE 2 X-25: 13,14-dihydro-15-keto 16R, S-fluoro-PGE 2 methyl ester X -26: 13,14-Dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-PGE 2 ethyl ester X-27: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-11-dehydroxy-11R- methyl -PGE 2-ethyl ester X-28: 13,14-dihydro-15-keto-11-dehydroxy--11R- methyl -PGE 2-ethyl ester X-29: 13,14-dihydro-15-keto -16,16 Dimethyl-20-methoxy -PGE 2 methyl ester X-30: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl -PG
E 2-ethyl ester X-31: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl--11
- De-hydroxy -11R- methyl -PGE 2 methyl ester X-32: 13,14-dihydro-15-keto -20-n-propyl -PGE 2 methyl ester X-33: 15-keto -16R, S- fluoro - PGE 2 methyl ethyl X-34: PGE 2 X- 35: PGE 2 methyl ester X-36: 13,14-dihydro-15-keto -16R, S- fluoro-20-methyl -PGE 2 methyl ester X-37: 13,14-dihydro-15-keto - △ 2 -PGE 1 X-38 : 13,14- dihydro-15-keto-20-methyl -PG
E 1 X-39: 15-keto-16R, S-fluoro-PGE 2 X-40: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-PGE 1 X-41: 13,14-dihydro- 15-keto-16,16-difluoro-PGE 2 methyl ester X-42: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluoro-PGE 2 X-43: 13,14-dihydro-15-keto- 16 Desubuchiru -16-m-trifluoromethylphenoxy -PGE 2 X-44: 13,14- dihydro-15-keto-16-Desubuchiru -16-m-trifluoromethylphenoxy -PGE 2 Y-1: 13,14-dihydro-15-keto-PGF 2 α Y-2: 13,14-dihydro-15-keto-PGF 2 α methyl ester Y-3: 13,14-dihydro-15-keto- PGF 2 α ethyl ester Y-4: 13,14-dihydro-15-keto-9β-PGF 2 methyl ester Y-5: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-dimethyl-PGF 2 α ethyl ester Y-6: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-PGF 2 α Y-7: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-PGF 2 α methyl ester Y- 8: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluoro-PGF 2 alpha methyl ester Y-9: 13,14-dihydro-15-keto -16R, S- fluoro-11-dehydroxy -11R- Methyl-PGF 2 α methyl ester Y-10: 13,14-dihydro-15-keto-16R, S-fluoro-20-methyl-PGF 2 α methyl ester Y-11: 13,14-dihydro-15-keto- 20-ethyl-16
R, S-Fluoro-PGF 2 α Y-12: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-16
R, S-Fluoro-PGF 2 α methyl ester Y-13: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-16
R, S-Fluoro-11-dehydroxy-11R-methyl-PGF 2
α-methyl ester Y-14: 13,14-dihydro-15-keto-20-methoxy-
PGF 2 α methyl ester Y-15: 13,14-dihydro-15-keto-20-methyl-PG
F 2 βα methyl ester Y-16: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-PG
F 2 α Y-17: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-PG
F 2 α methyl ester Y-18: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-PG
F 2 α ethyl ester Y-19: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-PG
F 2 α isopropyl ester Y-20: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-PG
F 2 α n-butyl ester Y-21: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl-11
- De-hydroxy -11R- methyl-PGF 2 alpha methyl ester Y-22: 13,14-dihydro-15-keto -20-n-propyl-PGF 2 alpha methyl ester Y-23: 13,14-dihydro-15 Keto-20-n-butyl-PGF 2 α methyl ester Y-24: 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxy-PGF 2 α methyl ester Y-25: 15 -Keto-16R, S-fluoro-PGF 2 α methyl ester Y-26: 13,14-dihydro-15-keto-PGF 1 α ethyl ester Y-27: 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl -PG
F 1 α methyl ester Y-28: PGF 2 Y-29: 13,14-dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m-trifluoromethylphenoxy-PGF 2 α Y-30: 15-keto-17S -Methyl-PGF 2 α ethyl ester Test Example 2 (Intestinal tract contracting action / reference example) The ileum was extracted from a male Wistar rat and hung in the Magnus tube. Acetylcholine was contracted several times with 1 × 10 −6 g / ml, and after the contraction of the same magnitude was obtained twice or more, the test drug was administered. The contraction of the intestinal tract by the test drug was expressed as a ratio with the contraction by 1 × 10 −6 g / ml of acetylcholine as 100%, and the concentration showing the contraction of 50% was defined as the EC 50 value. The result is the third
Shown in the table.
試験例３（眼圧亢進作用・参考例） 日本産白色種の雄性のウサギを塩酸オキシブプロカイン
で点眼麻酔したのち、空圧圧平式電子眼圧計を用いて眼
圧を測定した。被験薬はエタノールに溶解後、生理食塩
水で少なくとも50倍以上希釈し、1mg/kg宛ウサギの耳静
脈内へ投与した。Test Example 3 (Intraocular pressure enhancing action / reference example) A Japanese white male rabbit was anesthetized with oxybuprocaine hydrochloride by eye drops, and then the intraocular pressure was measured using an air pressure flat type electronic tonometer. The test drug was dissolved in ethanol, diluted at least 50 times with physiological saline, and administered to the rabbit at 1 mg / kg into the ear vein.
結果を第３表に示す。The results are shown in Table 3.
上記の結果から、この試験で使用した化合物類は、15−
ヒドロキシ型PGE類またはPGF類によって起こる腸管収縮
および眼圧亢進を付随させることなく特異的に子宮を収
縮する活性を持っていることがわかった。 From the above results, the compounds used in this test were 15-
It was found to have the activity of specifically contracting the uterus without concomitant intestinal contraction and increased intraocular pressure caused by hydroxy PGEs or PGFs.
試験例４（抗妊娠） ゴールデンハムスター（雌、９週令）に、膣の粘性物質
中に精子が観察された日（１日目とした）から数えて妊
娠の第４、５および６日目に試験化合物類を皮下に投与
した。８日目に、動物を殺し、妊娠の持続または中絶
を、子宮内着床徴候の存在または不存在によって決定し
た。妊娠中絶が処置動物の50％で起こる用量として抗妊
娠のED50値を計算した。結果を第４表に示した。Test Example 4 (anti-pregnancy) Golden hamsters (female, 9-week-old) on the 4th, 5th and 6th day of pregnancy counting from the day (the 1st day) when sperm was observed in the viscous substance of the vagina. The test compounds were subcutaneously administered to. On day 8, animals were sacrificed and the persistence or abortion of pregnancy was determined by the presence or absence of intrauterine implantation signs. The ED 50 value for anti-pregnancy was calculated as the dose at which abortion occurred in 50% of treated animals. The results are shown in Table 4.
試験例５（腸管収縮・参考例） 切片をウイスターラット（雄）の回腸から切断し、マグ
ヌス管につるした。アセチルコリン（１×10-6g/ml）を
投与することによって、切片を数回収縮させ、同程度の
強さの２回かまたはそれ以上の収縮が得られた後、試験
化合物を与えた。試験化合物によって得られた収縮は、
アセチルコリン（１×10-6g/ml）による収縮を100％と
し、これに対す比率で表し、50％収縮の濃度としてEC50
値を計算した。結果を第４表に示した。Test Example 5 (Gut Constriction / Reference Example) A section was cut from the ileum of a Wistar rat (male) and hung in a Magnus tube. The sections were contracted several times by administering acetylcholine (1 × 10 −6 g / ml), and the test compound was given after two or more contractions of comparable strength were obtained. The contraction obtained with the test compound is
The contraction caused by acetylcholine (1 x 10 -6 g / ml) was defined as 100%, and expressed as a ratio, and the EC 50 was defined as the concentration of 50% contraction.
The value was calculated. The results are shown in Table 4.
同様に、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGF2αメチルエ
ステルは、腸管収縮なしに50から500μg/ハムスター（E
D50値）で抗妊娠作用を示した。 Similarly, 13,14-dihydro-15-keto-PGF 2 α-methyl ester was used at 50 to 500 μg / hamster (E) without intestinal contraction.
Showed anti-pregnancy action with D 50 value).
13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−デスブチル−16−ｍ
−トリフルオロメチルフェノキシ−PGE2が500μg/ハム
スターの用量で投与された場合、着床の徴候のないこと
が、６匹の動物の内２匹に観察され、胎児の死亡が６匹
の動物の内の４匹に観察された。このことは抗妊娠作用
を有することを示している。13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m
When trifluoromethylphenoxy-PGE 2 was administered at a dose of 500 μg / hamster, no signs of implantation were observed in 2 of 6 animals and fetal death in 6 animals. It was observed in 4 of them. This indicates that it has an anti-pregnancy effect.
上記結果によると、試験で使用された化合物が、天然の
PGF2αで処置した場合に見られるような腸管収縮を付随
することなしに強い抗妊娠活性を示すことがわかった。The above results show that the compounds used in the test
It was found to show strong anti-pregnancy activity without the associated intestinal contraction as seen with PGF 2 α treatment.
Claims (19)
はＦ化合物、15−ケト−△２−プロスタグランジンＥま
たはＦ化合物、15−ケト−３−低級アルキル−プロスタ
グランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト−16−低級アル
キル−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト
−16−ハロゲン−プロスタグランジンＥまたはＦ化合
物、15−ケト−16−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥ
またはＦ化合物、15−ケト−16−アリールオキシ−プロ
スタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト−17−低級
アルキル−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、15−
ケト−19−低級アルキル−プロスタグランジンＥまたは
Ｆ化合物、および、15−ケト−20−低級アルキル−プロ
スタグランジンＥまたはＦ化合物（ただし、15−ケト−
△２−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物、15−ケト
−16−低級アルキル−プロスタグランジンＥまたはＦ化
合物、および15−ケト−16−アリールオキシ−プロスタ
グランジンＥまたはＦ化合物である場合には13位と14位
の炭素原子の間の結合は一重合である）からなる群から
選択される15−ケト−プロスタグランジンＥまたはＦ化
合物を有効成分とする子宮収縮剤。1. A 6,15-diketo-prostaglandin E or F compound, a 15-keto-Δ 2 -prostaglandin E or F compound, a 15-keto-3-lower alkyl-prostaglandin E or F compound. , 15-keto-16-lower alkyl-prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-halogen-prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-hydroxy-prostaglandin E
Or F compound, 15-keto-16-aryloxy-prostaglandin E or F compound, 15-keto-17-lower alkyl-prostaglandin E or F compound, 15-
Keto-19-lower alkyl-prostaglandin E or F compound and 15-keto-20-lower alkyl-prostaglandin E or F compound (provided that 15-keto-
Δ 2 -prostaglandin E or F compound, 15-keto-16-lower alkyl-prostaglandin E or F compound, and 15-keto-16-aryloxy-prostaglandin E or F compound The uterine contractile agent containing as an active ingredient a 15-keto-prostaglandin E or F compound selected from the group consisting of the bond between the 13- and 14-position carbon atoms is a monopolymer.
化合物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグラ
ンジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。3. 15-keto-prostaglandin E or F
The agent according to claim 1, wherein the compound is a 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin E or F compound.
化合物が、6,15−ジケト−プロスタグランジンＥまたは
Ｆ化合物である請求項１記載の剤。4. 15-keto-prostaglandin E or F
The agent according to claim 1, wherein the compound is a 6,15-diketo-prostaglandin E or F compound.
化合物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−△２−プロス
タグランジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の
剤。5. 15-keto-prostaglandin E or F
The agent according to claim 1, wherein the compound is a 13,14-dihydro-15-keto-Δ 2 -prostaglandin E or F compound.
化合物が、15−ケト−３−低級アルキル−プロスタグラ
ンジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。6. 15-keto-prostaglandin E or F
The agent according to claim 1, wherein the compound is a 15-keto-3-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
ランジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−３−低級アルキル−プロスタグランジンＥまたは
Ｆ化合物である請求項６記載の剤。7. A 15-keto-3-lower alkyl-prostaglandin E or F compound is 13,14-dihydro-15-
The agent according to claim 6, which is a keto-3-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
化合物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−低級アル
キル−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物である請求
項１記載の剤。8. 15-keto-prostaglandin E or F
The agent according to claim 1, wherein the compound is a 13,14-dihydro-15-keto-16-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
合物が、15−ケト−16−ハロゲン−プロスタグランジン
ＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。9. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 15-keto-16-halogen-prostaglandin E or F compound.
ンジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−16−ハロゲン−プロスタグランジンＥまたはＦ化合
物である請求項９記載の剤。10. The 15-keto-16-halogen-prostaglandin E or F compound is a 13,14-dihydro-15-keto-16-halogen-prostaglandin E or F compound. Agent.
Ｆ化合物が、15−ケト−16−ヒドロキシ−プロスタグラ
ンジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。11. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 15-keto-16-hydroxy-prostaglandin E or F compound.
ランジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15−
ケト16−ヒドロキシ−プロスタグランジンＥまたはＦ化
合物である請求項11記載の剤。12. A 15-keto-16-hydroxy-prostaglandin E or F compound is 13,14-dihydro-15-
The agent according to claim 11, which is a keto 16-hydroxy-prostaglandin E or F compound.
Ｆ化合物が、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−アリー
ルオキシ−プロスタグランジンＥまたはＦ化合物である
請求項１記載の剤。13. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 13,14-dihydro-15-keto-16-aryloxy-prostaglandin E or F compound.
Ｆ化合物が、15−ケト−17−低級アルキル−プロスタグ
ランジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。14. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 15-keto-17-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
グランジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15
−ケト−17−低級アルキル−プロスタグランジンＥまた
はＦ化合物である請求項14記載の剤。15. A 15-keto-17-lower alkyl-prostaglandin E or F compound is 13,14-dihydro-15.
15. The agent according to claim 14, which is a keto-17-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
Ｆ化合物が、15−ケト−19−低級アルキル−プロスタグ
ランジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。16. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 15-keto-19-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
グランジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15
−ケト−19−低級アルキル−プロスタグランジンＥまた
はＦ化合物である請求項16記載の剤。17. A 15-keto-19-lower alkyl-prostaglandin E or F compound is 13,14-dihydro-15.
The agent according to claim 16, which is a -keto-19-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
Ｆ化合物が、15−ケト−20−低級アルキル−プロスタグ
ランジンＥまたはＦ化合物である請求項１記載の剤。18. The agent according to claim 1, wherein the 15-keto-prostaglandin E or F compound is a 15-keto-20-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
グランジンＥまたはＦ化合物が、13,14−ジヒドロ−15
−ケト−20−低級アルキル−プロスタグランジンＥまた
はＦ化合物である請求項18記載の剤。19. The 15-keto-20-lower alkyl-prostaglandin E or F compound is 13,14-dihydro-15.
The agent according to claim 18, which is a -keto-20-lower alkyl-prostaglandin E or F compound.
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| JP1118026A JPH0764733B2 (en) | 1988-05-11 | 1989-05-11 | 15-keto-prostaglandin E or F compound uterine contractile agent |
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|---|---|---|---|---|
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-
1989
- 1989-05-11 JP JP1118026A patent/JPH0764733B2/en not_active Expired - Fee Related
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| JPH0285248A (en) | 1990-03-26 |
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