JPH0764752B2 - 酵素−洗浄剤抽出ストレプトコツカス・エクイワクチンの調製方法 - Google Patents

酵素−洗浄剤抽出ストレプトコツカス・エクイワクチンの調製方法

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JPH0764752B2
JPH0764752B2 JP60261603A JP26160385A JPH0764752B2 JP H0764752 B2 JPH0764752 B2 JP H0764752B2 JP 60261603 A JP60261603 A JP 60261603A JP 26160385 A JP26160385 A JP 26160385A JP H0764752 B2 JPH0764752 B2 JP H0764752B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酵素の消化および洗浄剤の処理を用いてストレ
プトコッカス・エクイ（Streptococcus equi）バクテリ
アから免疫性蛋白質物質を調製すること、およびこの物
質をウマ科の動物におけるStrep. equiの感染に対する
ワクチンとして使用することに関する。
ストレプトコッカス・エクイ（Streptococcus equi）
（以下、Strep. equiと呼ぶ）は、ランスフィールド（L
ancefield）の群Ｃのストレプトコッカス（Streptococc
us）として分類される。例えば、バーゲイ（Bergey）の
マニュアル・オブ・ディターミニティブ・バクテリオロ
ジー（Manual of Determinitive Bacteriology）（第８
版）498ページ（1974）参照。それは「伝染性熱病（Str
angles）」と呼ばれるウマの重い呼吸器の病気の病原因
子として認識されている。この病気は世界の大部分にお
いて地方流行病であり、そして米国において流行してい
る。レースおよびショウのウマは、移動のストレスおよ
び新しい接触体への暴露のために、反復した感染をとく
に受けやすい。この病気は粘液膿状の鼻の排出物、39.4
〜41.1℃（103〜106゜F）の体温、および上方の呼吸器
の粘膜の重い炎症を伴なって開始する。それは最終的に
リンパ腺炎および膿瘍の形成に進行し、時には十分に重
くなって空気の取入れを制限しそして動物を窒息させ
る。伝染性熱病はしばしば４〜６週間続くので、状態の
広範な損失（体重の損失）を起こす。
ウマのStrep. equiの感染の衰弱作用およびある場合に
は致死作用のために、活性免疫化の目的で使用すること
ができるStrep. equiワクチンを調製する試みが多年に
わたってなされてきている。不幸なことには、Strep. e
qui調製物は皮膚組織に対する親和性が認められてお
り、そのため注射部位における重い膨化およびが生成し
そして膿瘍を形成することさえある。これらの既知の反
応性は免疫化Strep. equi生産物の開発および／または
商業的使用を失望させる傾向があった。しかしながら、
２種類の伝染性熱病ワクチンを商業的に事実入手するこ
とが可能である。第１の商用生産物は全培養物の化学的
に不活性化されたStrep. equi調製物［Ft.ドッジ・コー
ポレーション（Dodge Corporation）から供給される］
であった。第２の商用生産物は、「Strep. equiから誘
導された精製抗原の濃縮された水酸化アルミニウム−吸
着懸濁液」と記載される細胞不含Ｍ様タンパク質ワクチ
ン［ブオウフス・ウェルカム・カンパニー（Burroughs
Wellcome Co.）から入手可能］であった。このワクチン
を調製する方法は、米国特許第3,793,150号および米国
特許第3,852,420号に記載されていると考えられる。Str
ep. equiからこのような「Ｍ様タンパク質」の精製は、
また、文献:J.B.ウールコック（Woolcock），インフェ
クション・アンド・イムノロジー（Infect. and Immu
n.）,1974年７月,116−122ページに記載されている。こ
こで使用されているように、「Ｍ様タンパク質」という
表現は、群Ａのストレプトコッカス属（streptococci）
のＭ様タンパク質に分子量および活性が類似すると思わ
れるStrep. equi有機体の免疫原蛋白質（類）を意味す
る。
Ｍ様タンパク質と呼ぶStrep. equiの有機体の細胞壁上
の蛋白質がバクテリアの抗原性部分であるという理論
は、文献:S.K.スリバスタバ（Srivastava）およびD.A.
バルヌム（Barnum），カナディアン・ジャーナル・オブ
・コンパレイティブ・メディシン（Can.J.Comp.Med.）,
Vol.46,51−56ページ、1982、S.K.スリバスタバ（Sriva
stava）およびD.A.バルヌム（Barnum），アメリカン・
ジャーナル・オブ・ベテリナリー・リサーチ（Am.J.Ve
t.Res.）,Vol.44,41−45ページおよびE.D.エリクソン
（Erickson）およびN.L.ノルクロス（Norcross），カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・コンパレイティブ・メデ
ィシン（Can.J.Comp.Med.）,Vol.39,110−115ページ,19
75。すべての以前の研究において、このＭ様タンパク質
は、Strep. equi有機体から、この有機体を低いpH条件
（pH2）および高い温度（95〜100℃）に所定の時間（10
〜15分）暴露することによって抽出された。これはＭ様
タンパク質を調製する「熱抽出」法と呼ばれてきた。蛋
白質はこれらの条件下に沈殿し、そしてこの溶液のpHを
pH7以上に上げることによって可溶化される。
今回、Ｍ様タンパク質をStrep. equi有機体から取り出
す改良された方法をわれわれは開発した。その詳細をこ
こに記載する。
今回、抗原性Ｍ様タンパク質をStrep. equi培養物から
２工程において分解酵素の消化を使用し、次いでアニオ
ン系洗浄剤で処理することにより効率よく取り出すこと
ができること、およびこと抽出物を使用してStrep. equ
iによる感染に対してウマを免疫化するとき有効なワク
チンを調製できることが発見された。この抗原調製物の
効能は、1982年12月30日提出の「ストレプトコッカスの
調製物の効能の決定（Ditermining Potency of Strepto
coccal Preparation）」と題する特許出願S.N.454,906
号に記載される方法を使用して決定され、そしてここに
記載するウマの対抗研究において確証された。
ストレプトコッカス（Streptococcus）のＭ様タンパク
質の本発明の酵素抽出の手順は、ストレプトコッカス
（Streptococcus）の培養物を生長誘導条件（例えば、3
7℃において適当な倍地中）下に生長させ、次いで細胞
を濃縮する（遠心分離または濾過）ことを含む。細胞濃
縮物を適当な緩衝液で希釈または洗浄する。次いで、溶
菌酵素、例えば、ムタノリシン（mutanolysin）を細胞
濃縮物に添加し、そして細胞壁の部分の酵素溶解のため
に十分な温度および時間でインキュベーションする。部
分溶解（partial lysis）は、Ｍ−タンパク質を引続く
洗浄剤抽出に有効とするが、Ｍ−タンパク質に悪影響を
与えないために十分な溶解を意味する。一般に、これは
Strep. equi培養物を溶解酵素に37℃において原培養物
体積の1mlにつき約１〜10単位の酵濃度度で約24時間以
下暴露することによって達成できることが発見された。
次いで、アニオン系洗浄剤、例えば、ラウリル硫酸ナト
リウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウムを細
胞濃縮物へ添加し、そしてインキュベーションしてStre
p. equiの細胞抽出処理を完結する。次いで、細胞およ
び細胞破片を遠心分離または濾過により除去し、そして
最終細胞不含抗原溶液を濾過または化学処理により滅菌
する。この細胞不含抗原溶液は免疫原性であり、Strep.
equi有機体による感染に対してウマを免疫化するため
に有用であり、そして次の特性を有する:25,000〜75,00
0ダルトンの分子量；約95℃への熱安定性；およびトリ
プシン感受性。
本発明の方法において使用する好ましい溶菌酵素はムタ
ノリシン（Ｎ−アセチルムラミダーゼ）であり、これは
ストレプトマイセス・グロビスポルス（Streptomyces g
lobisporus）の培養物濾液から得られ、そしてシクグマ
・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co., St. Lo
uis, Mo. 63178）および大日本製薬会社（大阪）から商
業的に入手可能である。ストレプトコッカス（Streptoc
occus）の細胞壁を溶解する方法としてムタノリシンを
用いる研究は、Ｍ様タンパク質の回収以外の目的で実施
されてきている。これらの研究の文献は、次の通りであ
る:K.ヨハガワ（Yohagawa）ら，抗微生物剤および化学
療法（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）,1974
年５月,156−165ページ、G.B.カランダー（Calanda
r），インフェクション・アンド・イムノロジー（Infec
t. and Immun.）,1980年６月,1033−1037ページ、およ
びB.J.デクエニンク（DeCueninck）ら，インフェクショ
ン・アンド・イムノロジー（Infect. and Immun.）,198
2年２月,572−582ページ。ムタノリシンおよび他の溶菌
酵素（グリコシダーゼ）、例えば、卵白リソチームは、
バクテリアの細胞壁のＮ−アセチルグルコサミン類およ
びＮ−アセチルムラミン酸残基類の線状配列に使用する
と考えられる。
実施例 １、 アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
（American Type Culture Collection, Rockville, Md.
20852）にATCC No. 39,506で受託されているStrep. eq
uiを使用した。化学的に規定された培地［I.ヴァン・デ
・リジン（van de Rijin），インフェクション・アンド
・イムノロジー（Infect. and Immun.）,27:444−448,1
980］中でStrep. equiを37℃において16時間生長させ
る。
２、 Strep. equiを交差流濾過により10〜50倍に濃縮
した。NaOHでpH6.5に調節した0.1モルのトリズマ（Triz
ma）−HCl緩衝液の添加により、細胞を洗浄する。
３、 洗浄したStrep. equiを交差流濾過により20〜100
倍に濃縮する。
４、 ムタノリシンを5,000単位/ml溶液として濃縮細胞
に添加して、原培養物溶液の1mlにつき５単位の最終酵
素濃度にする。37℃で16時間インキュベーションする。
５、 10％のラウリル硫酸ナトリウムを0.05％の最終濃
度に添加する。37℃で30分インキュベーションする。
６、 Strep. equiの細胞および細胞破片を交差流濾過
または遠心分離により除去する。
７、 フィルターの流出液を0.2ミクロンのフィルター
に通して滅菌し、そして４℃に保持する。
この実施例に従い調製された抗原を、前述のマウス結合
力アッセイにより効力について試験した。アッセイにお
いて、ワクチンの抗原性を抗血清物質の対照のLD50を超
えるLD50の増加により測定する。このLD50が大きく増加
すればするほど、ワクチンの抗原性は大きく増加する。
表１はこのアッセイにより試験したワクチンの結果を示
す。1:200程度に大きく希釈した抗原は結合力をなお示
すことに注意すべきである。
酵素−洗浄剤処理が抗原の回収（retrieval）に寄与す
る重要な因子であることを立証するために、次の実験を
実施した： １、 Strep. equiを生長させ、次いで細胞を遠心分離
により収穫した。
２、 細胞の緩衝液中に再懸濁し、そして懸濁液のアリ
コートを次の方法で処理した：（すべての場合におい
て、細胞は遠心分離による処理に従い除去し、そして上
澄み液を0.2ミクロンの滅菌フィルターを通して濾過し
た。） Ａ、 懸濁液を50℃で16時間インキュベーションし、次
いで0.05％のラウリル硫酸ナトリウム（SLS）を添加
し、そして懸濁液を37℃に30分間保持した。
Ｂ、 0.05％のSLSの添加後、懸濁液を37℃で30分間イ
ンキュベーションした。
Ｃ、 0.05％のSLSの添加後、懸濁液を37℃で16時間イ
ンキュベーションした。
Ｄ、 ５単位/mlのムタノリシンの添加後、懸濁液を50
℃で16時間インキュベーションした。
Ｅ、 ５単位/mlのムタノリシンの添加後、懸濁液を50
℃で16時間インキュベーションし、次いで0.05％のSLS
の添加後37℃で30分間インキュベーションした。
Ｆ、 pHを0.2に調節した後、懸濁液を95℃に15分間加
熱した。懸濁液を冷却し、そしてpHを7.0に調節した。
次いで、これらの調製物（Ａ〜Ｆ）の各々をマウス結合
力アッセイにおいて試験して、開放された抗原の量を決
定した。結果（表２）が示すように、洗浄剤単独または
熱との組み合わせ（Ａ、Ｂ、Ｃ）は抗原を取り出さな
い。50℃においてインキュベーションしたムタノリシン
（Ｄ）は、ムタノリシンと洗浄剤との組み合わせ（Ｅ）
と比較すると、最小量の抗原を取り出す。事実、後者の
技術（Ｅ）は、この表に示す結合力の結果の基づくと、
米国特許第3,793,150号および米国特許第3,852,420号に
記載されている熱酸抽出（熱抽出）法（Ｆ）と同じよう
によく抗原を取り出すように思われる。
ムタノリシン−洗浄剤法を使用する他の研究は、最近、
抗原の取り出しが50℃におけるよりも37℃においていっ
そう効果的であることを示した。したがって、表１に示
し試験したワクチンを調製するために使用した現在の方
法は、37℃のこの好ましい低い温度において確立され
た。マウス結合力アッセイにおいて測定されたワクチン
の抗原性を確証するために、表１に示すワクチンを使用
してウマにおいてワクチンの効能の研究を実施した。ウ
マに３週間の間隔でワクチンを２回投与し、次いで有毒
のStrep. equiで対抗した。ワクチンの効能は、対抗後
に観測される臨床的症候の減少により測定した。臨床指
数値を、効能の評価の目的で伝染性熱病の症候に割り当
てた。これらの臨床指数値を表３に示し、そして確ウマ
に対抗後に観測された各日の症候について割り当てた。
ウマの観測は対抗後49日間隔日に実施した。
ワクチンの効能の研究の結果は、49日間の観測期間の間
評価された臨床指数値の蓄積として表４に示されてい
る。臨床指数の減少は、また、ワクチン接種しない対照
群に比較して、ワクチン群の指数の減少百分率として表
４に示されている。これらのデータが示唆するように、
効能のよいワクチンはStrep. equiの酵素−洗浄剤抽出
を溶いて生産することができる。
上に開示したように、種々の変更が当業者には考えられ
るであろう。したがって、上の特定の実施例は開示した
発明がなされた時の最良の方法の例示であると解釈すべ
きであり、そして本発明は特許請求の範囲によってのみ
限定されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ケネス・エス・ルイス アメリカ合衆国カンザス州66062オレイ ス・ウエストワンハンドレツドアンドフオ ーテイ フイフスストリート 16637 (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．81，Ｎｏ．17，ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．102909ｔ 大阪大学歯学雑誌 第23巻 第２号 第252〜276ページ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】工程： （ａ）ストレプトコッカス・エクイ（Streptococcus eq
    ui）を生長誘導条件下に生長させ、 （ｂ）工程（ａ）のバクテリアを細胞壁を部分的に溶解
    するために十分な条件下に溶菌酵素に暴露し、 （ｃ）工程（ｂ）の部分的に溶解された生産物を、１種
    または２種以上の免疫原性Ｍ様タンパク質を上澄み液の
    中に抽出するために十分な条件下に、アニオン系洗浄剤
    に暴露し、 （ｄ）可溶性の抽出されたＭ様タンパク質の上澄み液を
    バクテリアの細胞および細胞破片から分離し、 （ｅ）工程（ｄ）の生産物を滅菌する、 からなることを特徴とするウマをストレプトコッカス・
    エクイ（Streptococcus equi）バクテリアに対して免疫
    化するとき有用な細胞不含抗原溶液の調製方法。
  2. 【請求項２】工程（ｂ）の酵素がムタノリシンであり、
    そして暴露が37℃において原培養物体積の1mlにつき１
    〜10単位の酵素濃度で約24時間以下である特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】工程（ｃ）の洗浄剤がラウリル硫酸ナトリ
    ウムであり、そして暴露が37℃において0.01〜0.10％の
    洗浄剤濃度で約60分以下である特許請求の範囲第１項記
    載の方法。
  4. 【請求項４】工程（ｄ）の分離が遠心分離または濾過に
    よる特許請求の範囲第１項記載の方法。
  5. 【請求項５】工程（ｅ）の滅菌が工程（ｄ）の生産物を
    0.2ミクロンのフィルターに通過させこと、あるいは適
    当な化学滅菌剤を添加することを含む特許請求の範囲第
    １項記載の方法。
JP60261603A 1984-11-23 1985-11-22 酵素−洗浄剤抽出ストレプトコツカス・エクイワクチンの調製方法 Expired - Lifetime JPH0764752B2 (ja)

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