JPH0764870B2 - １１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤 - Google Patents

１１β‐アリール‐エストラジエン、その製法及びこれを含有する抗ゲスターゲン及び抗糖質コルチコイド製剤

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JPH0764870B2
JPH0764870B2 JP61034034A JP3403486A JPH0764870B2 JP H0764870 B2 JPH0764870 B2 JP H0764870B2 JP 61034034 A JP61034034 A JP 61034034A JP 3403486 A JP3403486 A JP 3403486A JP H0764870 B2 JPH0764870 B2 JP H0764870B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規の11β−フエニル−エストラジエン、その
製法及びこの化合物を含有する製薬学的製剤に関する。
従来の技術 11β−フエニル−エストラジエンはすでに公知である、
すなわち、例えば11β−アリール−17α−プロピニル−
及びエチニル−4,9（10）−エストラジエンが欧州特許
出願（europische Patentanmeldung）第824000251号
明細書（公開（Publikatcions）第0057115号明細書）及
び米国特許第4386085号明細書に、並びに11β−フエニ
ル−17α−（３−ヒドロキシプロピル）−4,9（10）−
エストラジエンが欧州特許出願第841017213号明細書
（公開第0116974号明細書）に記載される。これらの化
合物は、それ自体ゲスターゲン活性を持たずに、ゲスタ
ーゲン受容体への強い親和性を有する。これらの化合物
はプロゲステロン（抗−ゲスターゲン）の競争拮抗物質
であり、かつ流産誘発に適し、それというのもこれらの
化合物は妊娠の維持に必要なプロゲステロンを受容体か
ら排除するからである。従つてこれらの化合物は、性交
後の受精コントロールのためのその使用に関して重要で
かつ興味深い。
これらの化合物はホルモン異常に対して、月経誘発のた
めに、かつ分娩誘発のために使用することもできる。
欧州特許出願第841017213号明細書に記載された化合物
はその抗ゲスターゲン特性に付加的に更に抗鉱物コルチ
コイド作用も有する。
これに対して、最初に挙げた11β−アリール−17α−プ
ロピニル−及び−エチニル−4,9（10）−エストラジエ
ンは抗糖質コルチコイド活性を示し、従つてコルチコイ
ド−誘発障害の治療用の、並びに糖質コルチコイドでの
長期治療の際に現われる副作用（クツシング−症候群
（Cushing-Syndrom））の克服用の薬剤としても使用す
ることができる。従つてこれらは糖質コルチコイドの過
分泌に帰因すべき障害、殊に脂肪症、動脈硬化症、骨粗
鬆症、糖尿病並びに不眠症を克服することもできる。
発明を達成する手段 ところで、新規の一般式Ｉの化合物は驚異的にもこの物
質の種類の従来公知の化合物よりも明らかに強い作用を
有することが判明した。この際従来公知の化合物のそれ
に比較して、一方では抗ゲスターゲン作用も抗糖質コル
チコイド作用よりも強いが、他方では両作用をより強く
することもできる。
抗ゲスターゲン作用の特徴付けのために、堕胎作用を測
定した。
実験は体重約200gのメスのラツトで実施した。交尾の行
なわれた後に、膣内容塗抹標本中の精子の検出により妊
娠開始を確認した。精子−検出日は妊娠の第１日とした
（＝d1p.c.）。
そのつど試験すべき物質もしくは溶剤での動物処理は、
d5p.c.〜d7p.c.の胞胚の着床後に行なつた。d9p.c.で動
物を殺し、子宮を着床物及び吸収部位について調べた。
全子宮について写真を取つた。着床物の欠損は流産とし
て評価した。
試験物質を安息香酸ベンジル−ヒマシ油混合物（割合１
＋９）中に溶かした。１回用量当りの賦形容量は0.2ml
であつた。処置は皮下で行なつた。（s.c.）。
本発明に依る化合物の卓越性は、本発明に依る化合物11
β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−メトキシ
メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３
−オン（Ａ）の生物学的特性を、欧州特許第824000251
号明細書に記載された11β−（４−ジメチルアミノ−フ
エニル）−17β−ヒドロキシ−17α−（プロピン−１−
イル）−4,9（10）−エストラジエン−３−オンRU38486
（Ｂ）のそれ、及び欧州特許第841017213号明細書に記
載された11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17β
−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシ−プロピル）−
4,9（10）−エストラジエン−３−オン（Ｃ）のそれと
比較することにより示されるはずである： 表１から、本発明による化合物Ａのみが1mgの用量で堕
胎的に完全に有効であり、すなわちこれは公知技術水準
の化合物（エンドクリノロジイ（Endocrinology）1984
年、239頁）よりも３フアクタ−程有効であることが判
る。
抗糖質コルチコイド作用の特徴付けのために本発明によ
る物質のチロシン−アミノ基転移酵素への影響を測定し
た。試験システムはRHC（ラツト肝腫細胞（Rat Hepatom
a Cells））細胞の培養物中の肝酵素チロシンアミノ基
転移酵素の活性の測定に基づく。この酵素はチロシンの
代謝において第一段階を触媒し、肝臓中並びに肝腫細胞
中で糖質コルチコイドにより誘発可能である。その活性
は粗抽出物中で容易に測定できる（グランナー（Granne
r）及びトムキンズ（Tomkins））、（1970年）メソーズ
イン エンチモロジイ（Meth.Enzymol.）第15巻第633
頁）。この酵素はチロシンのアミノ基を２−オキソグル
タール酸に転移する。その際グルタミン酸及びｐ−ヒド
ロキシフエニルピルベートが生成する。アルカリ性溶液
中でｐ−ヒドロキシフエニルピルベートからより安定し
たｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドが生成され、その33
1nmでの吸収が測定される。RHC−細胞中のTAT−活性
は、コーチゾル（10-6Mで最高活性（max.Akt.））又は
デキサメサゾン（10-7Mで最高活性）で用量依存の誘発
を示す。その活性は基礎値より４〜６フアクター程刺激
される。コルチコイド及び抗糖質コルチコイドでの同時
の処理でTAT−活性が減少する。
本発明による化合物Ａはこの試験で、標準とみなされる
物質RU38486（Ｂ）と同じ活性を示す（第７インターナ
シヨナル コングレスオブ エンドクリノロジイ（7 th
Int.Congress of Endocrinology）７月１〜７日、1984
年、ケベツクシテイ、カナダ；エクスセプタメデイカ
（Excerpta Medica）、アムステルダム−オツクスフオ
ード−プリンセトン（Amsterdam-Oxford-Princeton）；
ドラツグス オブザ フユーチヤー（Drugs of the Fut
ure）第９巻第755頁、1984年）。
その他の本発明に依る例としては、11β−（４−ジメチ
ルアミノフエニル）−17α−（ブト−１−イン−３−エ
ニル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３
−オン（Ｄ）が挙げられる；この化合物は抗ゲスターゲ
ン−試験でRU38486（Ｂ）と比較可能な作用を示し、抗
糖質コルチコイド作用についてのTAT−試験ではRU38486
（Ｂ）よりも強く作用する。
抗−チモリーゼ−試験は抗糖質コルチコイド作用につい
てのラツトにおける生体内−試験である。この試験は糖
質コルチコイドが胸腺の抑圧を誘発することに基づく。
抗糖質コルチコイド作用を有する物質により、このコル
チコイド作用の失効又は減少が期待される。この試験で
オスの副腎剔除ラツトに４日間にわたり試験すべき物質
を標準−デキサメサゾン有効用量0.01mg/日（ｄ）と組
合せて皮下（s.c.）注射する。５日目に剖検する。その
時胸腺重量を測る。試験物質の抗糖質コルチコイド作用
の評価のために、溶剤−対照（１＋４の割合の安息香酸
ベンジル−ヒマシ油−混合物）及びデキサメサゾンのみ
を含有する群の間の胸腺重量の差を100％にする。平均
的％の抗糖質コルチコイド作用（デキサメサゾン−誘発
の胸腺−抑圧の失効（％））が算出される。
第１図及び第２表が示すように、例として挙げた本発明
による化合物Ａは、生体内−抗−チモリーゼ−試験で、
標準とみなされる化合物RU38486（Ｂ）よりも明らかに
強い抗糖質コルチコイド作用を有する。
本発明は一般式Ｉの化合物を含有する製薬学的製剤にも
関する。
薬物学的に有効な本発明による一般式Ｉの化合物は自体
公知のガレヌス法により、経腸、経皮又は腸管外適用の
ための製薬学的製剤に加工することができる。
本発明による化合物の投与量は人間の場合１日当り約１
〜1000mgである。
添付図面は、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
一般式ＩのR3中に含有されるアルキル基もしくはアシル
基はそのつど１〜４個の炭素原子を有し、その際メチル
基及びエチル基もしくはホルミル基、アセチル基及びプ
ロピオニル基が有利である。
新規の一般式Ｉの13−アルキル−11β−フエニルエスト
ラジエンは本発明により特許請求の範囲第13項による方
法により製造される。
一般式IIの化合物から出発して、４（５）−二重結合の
生成下の脱水のために、かつ存在する保護基の同時の分
離のために、酸又は酸性のイオン交換体で処理する。酸
性処理は自体公知の方法で、少なくとも１個の保護基を
有する式IIの化合物を、水と混合可能な溶剤、例えば水
性メタノール、エタノール又はアセトン中に溶かし、こ
の溶液に触媒量の鉱酸又はスルホン酸、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホン酸、又
は有機酸、例えば酢酸を、水が分解されかつ１個以上の
保護基が分離されるまで作用させる。０℃〜100℃の温
度で経過する反応は酸性のイオン交換体を用いて行なう
こともできる。反応の経過は分析的な方法で、例えば取
り出した試料の薄層クロマトグラフイーにより続けられ
て良い。
一般式IIにおいてＫ及びＲ２′から成る保護基は酸性の
環境中で容易に分離できる基、例えばエチレンジオキシ
ケタール−、エチレンジチオケタール−、2,2−ジメチ
ルトリメチレンジオキシケタール−、ヒドロキシイミノ
−、メトキシイミノ−、テトラヒドロピラニル−、メト
キシメチル−又はエトキシメチル基である。
そうして得られる、酸素原子を表わすＸを有する一般式
Ｉの化合物は、所望の場合には、ヒドロキシルアミン−
ヒドロクロリドとの反応により、三級アミンの存在で、
−20℃及び＋40℃の間の温度で、オキシム（ヒドロキシ
イミノ−基Ｎ〜OHを表わすＸを有する式Ｉ、この際ヒド
ロキシ基はシン−又はアンチ位であつても良い）に変え
られ得る。適当な三級塩基は、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−ノネン−
５（DBN）及び1,5−ジアザ−ビシクロ〔5.4.0〕ウンデ
カン−５（DBU）であり、この際ピリジンが有利であ
る。
置換基R2がヒドロキシ−又はメルカプト基を有する一般
式Ｉの化合物のエステル化もしくはエーテル化を所望の
場合には、このアシル化もしくはエーテル化は自体公知
の方法で行なう。エステル化は例えばピリジン中の酸無
水物との反応により室温で行なう。エーテル化は例えば
沃化メチルを用いて塩基、例えばｎ−ブチルリチウムの
存在で行なわれて良い。
一般式IIの出発化合物の製造は、例えば欧州特許出願第
841017213号明細書及び同第824000251号明細書に記載さ
れているように、一般式III: のエポキシドから出発する。
Δ9,10−５α−ヒドロキシ−構成要素の生成下に11β−
フエニル基の導入は、相応するアリールマグネシウムハ
ロゲニドとのCu（Ｉ）−触媒のグリニヤール反応（テト
ラヘドロン レタース（Tetrahedron Letters）1979、2
051頁）に依るか、又は式：R2Cu(CN)Li2の混合有機銅酸
塩との反応（ジヤーナル オブザ アメリカン ケミカ
ル ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）第103巻（1981
年）第7672頁）により行なわれる。
置換基R2の導入は、C17−側鎖構成の常法に依り、C17−
ケトンもしくはそれから製造可能な一般式IV: 〔式中Ｋは前記のものである〕の17−スピロオキシラン
への求核的付加〔ピュプナー（M.Huebner）等著、ジヤ
ーナル フュアープラクテイツシエ ヒエミイ−（Jour
nal f.prakt.Chemie）第314巻、第667頁（1972年）、ヒ
ュプナー（M.Huebner）等著、西ドイツ国特許公開公報
第2335143号明細書（DOS）（1973年）、アルツナイミツ
テル フオーシュング（Arzneim.Forsch.）第30巻第401
頁（1980年）〕及び場合により連続反応（“テルペノイ
ズ アンド ステロイズ（Terpenoids and Steroid
s）”、スペシヤリスト ピアリアデイカル リポート
（Specialist Periodical Report）、ザ ケミカル ソ
サエテイ（The Chemical Society）ロンドン第１−12
巻）により行なわれる。
相応する17α−置換誘導体へのスピロオキシランの開環
は自体公知の方法により（例えばポンソルド（K.Ponsol
d）等著、W.P.DDR 第72259号〔1968年〕、ポンソルド
（K.Ponsold）等著、ツアイトシュリフト フュアー
ヒエミイー（Z.Chem.）第11巻第106頁〔1971年〕参
照）、例えばナトリウムメチラートとの反応により（17
α−エトキシメチル−化合物になる）又は例えばナトリ
ウムチオエチラートとの反応により（17α−エチルチオ
メチル−化合物になる）行なわれる。
17α−位へのブト−１−イン−３−エニル−側鎖の導入
は、ブチニル−THP−エーテルと17−ケトンとの反応に
より、塩基、例えばカリウム−ｔ−ブチラートの存在
で、２−ヒドロキシ−テトラヒドロピランの同時の分離
下に行なわれ得る。
３−ヒドロキシプロピン、−プロペンもしくは−プロパ
ンの17−位への導入は、17−ケトンと、プロパルギルア
ルコールの金属化誘導体と、例えば１−リチウム−３−
テトラヒドロピラン−２′−イルオキシ−プロピン−１
との反応により行なわれ、17−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−17−ヒドロキシ−化合物が得られ、これ
は引続き17−（３−ヒドロキシプロピル−もしくは３−
ヒドロキシプロペニル）−17−ヒドロキシ−化合物に水
素添加される。水素添加は、Ｃ−Ｃ−三重結合への攻撃
のみを保証し、場合により存在する四置換の９（10）−
二重結合を飽和することのない条件下で実施されねばな
らない。例えば室温及び標準圧で溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン
（THF）又は酢酸エステル中で貴金属−触媒、例えば白
金又はパラジウムの添加下での水素添加の場合に成功す
る。
同族体のヒドロキシアルキン−、ヒドロキシアルケン−
及びヒドロキシアルカン基の導入は相応する方法でプロ
パルギルアルコールの同族体を用いて行なわれる。
ヒドロキシプロペニル基中のＺ−配置の二重結合を有す
る化合物は、脱活性化貴金属触媒を用いたアセチレン系
三重結合化合物の水素添加により生成する（フリード
（J.Fried）、エドワーズ（J.A.Edwards）：オルガニツ
ク リアクシヨンス イン ステロイド ケミストリイ
（Organic Reactions in Steroid Chemistry）、ヴアン
ノストランド ラインホールド カンパニイ（Van No
strand Reinhold Company）、1972、134頁、及びホース
（H.O.House）：モダーン シンセテツク リアクシヨ
ンス（Modern Synthetic Reactions）1972、19頁）。脱
活性化貴金属触媒としては、例えばアミンの存在する硫
酸バリウム上の10％パラジウム又は酢酸鉛（II）の添加
下での炭酸カルシウム上の５％パラジウムがこれに該当
する。水素添加は当量の水の収容により中止される。
ヒドロキシプロペニル基中にＥ−配置の二重結合を有す
る化合物はアセチレン系三重結合化合物の還元により自
体公知の方法で生成する。文献にはトランス−オレフイ
ンへのアルキンの変換のための多数の方法、例えば液体
アンモニア中のナトリウムを用いる（ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.Am.Chem.
Soc.）第63巻（1941年）第216頁）、液体アンモニア中
のナトリウム−アミドを用いる（ジヤーナル オブ ザ
ケミカル ソサエテイ（J.Chem.Soc.）1955年、第355
8頁）、低分子アミン中のリチウムを用いる（ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）第77巻（1955年）第3378頁）、ボランを
用いる（ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）第93巻、（1971年）第3395頁及び第
94巻（1971年）第6560頁）、水素化ジイソブチルアルミ
ニウム及びメチル−リチウムを用いる（ジヤーナル オ
ブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.Am.Che
m.Soc.）第89巻（1967年）第5085頁）及び特に水素化ア
ルミニウムリチウム／アルコラートを用いる（ジヤーナ
ル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.
Am.Chem.Soc.）第89巻（1967年）第4245頁）還元が記載
されている。もう１つの可能性は、弱酸性環境中で水又
はジメチルホルムアミドの存在で硫酸クロム（II）を用
いる三重結合化合物の還元であり（ジヤーナル オブ
ザ アメリカン ケミカル ソサエテイ第86巻（1964
年）第4358頁）、並びに一般に酸化段階の交換下での遷
移金属化合物の作用による還元である。
実施例 例１ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（ブト
−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロキシ−4,9（1
0）−エストラジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（ブト
−１−イン−３−エニル）−3,3−（2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン−５α
−17β−ジオール11gを70％の酢酸7ml中で１時間45℃で
攪拌する。引続き水相をNaHCO3−飽和溶液で中和し、塩
化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介し
て乾燥し、溶剤を真空中で蒸留し、かつ残渣をヘキサン
／酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラフイー
にかけて、表題の化合物633mg（71％）が得られる。
1H-NMR（TMS内部標準として；（CHCl3）： δ（ppm） 0.58（3H,s,H−18）； 2.92（（H,s,N（CH3)2）； 4.25-4.45（1H,m,H−11）； 5.35-6.05（3H,m,H−オレフイン）； 5.75（1H,s,H−４）； 6.85（4H,dd,J1＝９ 及び J2＝33Hz,H−芳香族）。
出発物質は次の方法で製造される： 無水のテトラヒドロフラン（THF）20ml中の11β−（４
−ジメチルアミノフエニル）−3,3−（2,2−ジメチルプ
ロパン−1,3−ジオキシ）−５α−ヒドロキシ−９（1
0）−エストレン−17−オン987mg（２ミリモル）の溶液
に、ブチニル−THP−エ−テル1.64ml（10ミリモル）及
びカリウム三級ブチラート2.24g（20ミリモル）を室温
で添加する。３時間攪拌後、反応混合物を2n HCl10ml及
びNH4Cl−飽和溶液40mlよりなる混合物に注入し、水相
を塩化メチレンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を
介して乾燥し、真空中で濃縮する。ヘキサン／酢酸エス
テルを用いるアロツクス（Alox）（III段階、中性）で
のクロマトグラフイーで所望の生成物1.191g（92％）が
得られる。
例２ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（メト
キシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9（10）−エスト
ラジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−メトキ
シメチル−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ）−９（10）−エストレン−５α,17β−ジオール1
024g（1.9ミリモル）を例１に記載した様に反応させ
る。粗生成物900mgが得られる。ヘキサン／酢酸エステ
ルを用いて珪酸ゲル上でのクロマトグラフイーにより、
所望の最終化合物669mg（78％）が得られる。
▲〔α〕25 D▼＝203.5°（ｃ＝103;CHCl3） 出発物質は次の方法で製造される： ａ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−５α−ヒ
ドロキシ−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ）−９（10）−エストレン−17β−スピロ−１′,
2′−オキシラン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−3,3−（2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ）−５α−ヒドロキ
シ−９（10）−エストレン−17−オン2.6g（5.3ミリモ
ル）を無水のジメチルホルムアミド50ml中に保護気体下
で溶解し、沃化トリメチルスルホニウム2.15g（10.6ミ
リモル）及びカリウム三級ブチラート1.18g（10.6ミリ
モル）を順々に加える。室温で16時間の後攪拌後、反応
混合物をNaHCO3飽和溶液110ml上に注ぎ、有機相を分離
し、水相を酢酸エステルで抽出する。合一した有機相を
Na2SO4を介して乾燥し、真空で溶剤の蒸留後に、粗生成
物2.67gが単離される。ヘキサン／酢酸エステルを用い
るアロツクス（III段階、中性）でのクロマトグラフイ
ーにより、所望の化合物2.43g（91％）が得られる。
1H-NMR（TMS 内部標準として；（CHCl3）： δ（ppm） 0.5（3H,s,H−18）； 0.85（3H,s,CH3−ケタール）； 1.02（3H,s,CH3−ケタール）； 2.57（1H,d,J＝5Hz,H−エポキシド）； 2.92（1H,d,J＝5Hz,H−エポキシド）； 2.89（6H,s,2xNCH3）； 3.4−3.6（4H,m,OCH2）； 4.05−4.25（1H,m,H−11）； 4.37（1H,S,三級.OH）； 6.8（4H,dd,J1＝６及び J2＝34Hz,芳香族．−Ｈ）。
ｂ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（メトキシメチル）−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ）−９−（10）−エストレン−５α,17β
−ジオール エポキシド1g（1.97ミリモル）を無水メタノール10ml中
に溶解し、3mメタノール性ナトリウムメタノレート溶液
20mlを混合する。室温で３時間攪拌後、反応混合物をNH
4Cl−飽和溶液150ml上に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽
出する。合一した有機相を水で洗浄し、Na2SO4を介して
乾燥し、かつ真空で溶剤を蒸留して粗生成物1024g（96
％）が得られる。
例３ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17−（２−メ
トキシエチル）−17β−ヒドロキシ−4,9（10）−エス
トラジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17−（２−メ
トキシエチル）−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3
−ジオキシ）−９（10）−エストレン−５α,17β−ジ
オール632mg（1.14ミリモル）を例１で記載した様に反
応させる。ヘキサン／酢酸エステルを用いる珪酸ゲルで
のクロマトグラフイーにより、所望の最終生成物285mg
（56％）が得られる。
1H-NMR（TMS内部標準として；（CHCl3）： δ（ppm） 0.59（3H,s,H−18）； 2.9（6H,s;N（CH3)2）； 3.35（3H,s,OCH3;3.43 （1H,s,OH）； 3.6−3.72（2H,m,o−CH2）； 4.32（1H,d,J＝6,5Hz,H−11）； 5.73（1H,s,H−４）； 6.8（4H,dd,J1＝９及び J2＝34Hz,H−芳香族．）。
出発物質は次の方法で製造する： ａ）17α−（三級ブトキシカルボニルメチル）−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−3,3−（2,2−ジメチ
ルプロパン−1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン
−５α,17β−ジオール 酢酸三級ブチルエステル4.09ml（30.38ミリモル）を、
無水テトラヒドロフラン150ml中のリチウムジイソプロ
ピルアミド31.9ミリモルの溶液に−78℃で滴加する。１
時間の後攪拌後、反応溶液を−60℃に加熱し、無水テト
ラヒドロフラン50ml中の11β−（４−ジメチルアミノフ
エニル）−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ）−５α−ヒドロキシ−９（10）−エストレン−17
オン3g（6.08ミリモル）の溶液を徐々に添加する。添加
終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液100mlを
加える前に、１時間後攪拌する。水相を塩化メチレンで
抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、か
つ溶剤を真空中で蒸留した後に、残渣をヘキサン／酢酸
エステルを用いるアロツクスカラム（中性、III段階）
を介してクロマトグラフイーにかける。所望の生成物2.
67g（72％）が得られる。
ｂ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（２−ヒドロキシエチル）−3,3−（2,2−ジメチルプロ
パン−1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン−５α,
17β−ジオール ａ）で得られる三級ブチルエステル1.35g（2.21ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン30ml中に溶かし、水素化
アルミニウムリチウム672mg（10当量（eq.））を加え
る。引続き反応混合物を８時間40℃に加熱し、一夜室温
で後攪拌する。塩化メチレン50mlの添加後、反応溶液を
０℃に冷却し、綿状沈殿物が生じるまで、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液を加える。上澄の液相を傾斜除去し、沈
殿を強攪拌下で塩化メチレンで数回洗浄する。真空中溶
剤の蒸留後、残渣を酢酸エステル／エタノールを用いる
Al2O3（中性、III段階）を介してクロマトグラフイーに
かける。所望の化合物1066g（89％）が得られる。
ｃ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17−（２
−メトキシエチル）−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン−５α,17β−
ジオール ｂ）で得られる物質1.06g（1.97ミリモル）を無水テト
ラヒドロフラン50ml中に溶かし、1.5モルのｎ−ブチル
リチウム溶液2.9ml（4.35ミリモル）を０℃で加える。
引続き沃化メチル0.31ml（５ミリモル）を徐々に滴加す
る。６時間の後攪拌後、メタノール25mlを添加し、反応
混合物を真空で濃縮する。塩化メチレン100mlの添加
後、有機相をNaHCO3−飽和溶液で洗浄する。Na2SO4を介
して有機相を乾燥し、溶剤を真空蒸留して粗生成物が得
られる。酢酸エステル／ヘキサンを用いるアロツクス
（中性、III段階）でのクロマトグラフイーで、所望の
ケタール632mg（58％）が得られる。
例４ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−エトキ
シメチル−17β−ヒドロキシ−4,9（10）−エストラジ
エン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−エトキ
シメチル−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオ
キシ）−９−エストレン−５α,17β−ジオール665mg
（1.2ミリモル）を例１に記載した様に反応させる。ヘ
キサン／酢酸エステルを用いて珪酸ゲルを介するクロマ
トグラフイー後、所望の最終化合物376mg（80.4％）が
得られる。
▲〔α〕25 D▼＝192°（ｃ＝0.5;CHCl3）。
出発物質は次の方法で製造される： 例2a）に依り得られるエポキシド760mg（1.5ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン50ml中に溶かし、２モルのエ
タノール性エタノラート溶液23mlを加える。引続き12分
間50℃に加熱し、次いで溶液を一夜後攪拌する。反応混
合物をNH4Cl飽和溶液50ml上に注ぎ、水相を塩化メチレ
ンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で溶剤を蒸留する。粗生成物829mg（99.8％）
が得られる。
例５ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（４−
ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）−17β−ヒドロキ
シ−4,9（10）−エストラジエン−３−オン ヒドロキシブチニル付加物（5a）で参照）500mg（0.887
ミリモル）から水素添加により得られる粗生成物11β−
（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（４−ヒドロ
キシブト−１（Ｚ）−エニル）−3,3−（2,2−ジメチル
プロパン−1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン−
５α,17β−ジオールを、例１で記載した条件下で反応
させる。残渣をヘキサン／酢酸エステルでの珪酸ゲルの
クロマトグラフイーにかけることにより表題の化合物32
0mg（78％）が得られる。
1H-NMR（TMS 内部標準として；（CHCl3）： δ（ppm） 0.62（3H,s,H−18）； 2.92（6H,s,N（CH3)2）； 3.5−3.85（2H,m,O−CH2）； 4.28（1H,d,J＝6,5Hz,H−11）； 5.3−5.8（2H,m,H−オレフイン）； 5.72（1H,s,H−４）； 6.8（4H,dd,J1＝９ 及び J2＝34Hz,H−芳香族）。
出発物質は次の方法で得られる： ａ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−3,3−（2,2−ジ
メチルプロパン−1,3−ジオキシ）−９（10）−エスト
レン−５α,17β−ジオール 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−3,3−（2,2−
ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ）−５α−ヒドロキ
シ−９（10）−エストレン−17−オン2.962g（６ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン100ml中に０℃で前もつ
て装入し、カリウム三級ブチラート7.56g（90ミリモ
ル）を加える。３−ブチン−１−オール3.4ml（45ミリ
モル）の滴加後、反応混合物を徐々に22℃に加熱し、16
時間同じ温度で後攪拌する。引続き2nHCl35ml及びNH4Cl
飽和溶液25mlよりなる混合物上に注ぎ、水相を塩化メチ
レンで抽出する。合一した有機相をNa2SO4を介して乾燥
し、真空で濃縮乾固する。粗生成物をヘキサン／酢酸エ
ステルでのAl2O3（中性、III段階）のクロマトグラフイ
ーにかけて、所望の生成物2.43g（72％）が得られる。
ｂ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（４−ヒドロキシブト−１（Ｚ）−エニル）−3,3−
（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオキシ）−９（10）
−エストレン−５α,17β−ジオール ヒドロキシブチニル付加物500mg（0.887ミリモル）をメ
タノール20ml中に溶かし、順次にトリエチルアミン1.1m
l及びBaSO4（10％）上のパラジウム50mgを加える。標準
圧下での水素添加を当量の水素の吸収後中止する。濾過
及び濾液の濃縮乾固で所望の粗生成物が得られる。
例６ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（２−
ヒドロキシエチル）−17β−ヒドロキシ−4,9（10）−
エストラジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（２−
ヒドロキシエチル）−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−
1,3−ジオキシ）−９（10）−エストレン−５α,17β−
ジオール1gを、例１で記載した条件下で、ジエノンに分
離する。粗生成物を酢酸エステル／エタノールでの珪酸
ゲルのクロマトグラフイーにかけた後に、表題の化合物
610mg（75％）が得られる。
1H-NMR（TMS内部標準として；（CHCl3）： δ（ppm） 0.58（3H,s,H−18）； 2.93（6H,s,N（CH3)2）； 3.75−4.1（2H,m,O−CH2）； 4.35（1H,d,J＝6,5Hz,H−11）； 5.74（1H,s,H−４）； 6.82（4H,dd,J1＝９ 及び J2＝33Hz,H−芳香族）。
出発物質は例3b）として記載された化合物である。
例７ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−エチル
チオメチル−17β−ヒドロキシ−4,9（10）−エストラ
ジエン−３−オン 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−エチル
チオメチル−3,3−（2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジ
オキシ）−９（10）−エストレン−５α−17β−ジオー
ル774mgを、例１に記載した条件下で反応させる。粗生
成物をヘキサン／酢酸エステルでの珪酸ゲルのクロマト
グラフイーにかけた後に、表題の化合物312mg（47％）
が得られる。
▲〔α〕25 D▼＝163°（ｃ＝0.5、CHCl3）。
出発物質は次の方法で得られる： 例2a）に依り得られるエポキシド1.02g（２ミリモル）
を無水THF40ml中に溶かし、エタンチオール2.22ml（30
ミリモル）を加える。溶液を５℃に冷却後、KOtBu2.24g
（20ミリモル）を加え、14時間室温で後攪拌する。引続
き反応混合物をNH4Cl飽和溶液25ml上に注ぎ、水相を1n
HCl−溶液で注意深くpH8にする。塩化メチレンでの抽
出、Na2SO4を介する有機相の乾燥及び真空での溶剤の蒸
留で粗生成物1.13gが得られる。ヘキサン／酢酸エステ
ルでの珪酸ゲルを介するクロマトグラフイーで、所望の
化合物774mg（68％）が得られる。
例８ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（メト
キシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−３−オン−アンチ−オキシム 及び 例９ 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（メト
キシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエ
ン−３−オン−シン−オキシム 例２に依り得られる11β−（４−ジメチルアミノフエニ
ル）−17α−（メトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−３−オン1.5gのピリジン20ml中
の溶液に、氷水冷却下でヒドロキシルアミンヒドロクロ
リド980mgを少量ずつ加える。添加後、＋５℃で30分間
攪拌し、次いで氷水/0.5n−HClよりなる混合物中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出する。粗生成物をヘキサン／酢
酸エステルでの珪酸ゲルのクロマトグラフイーにかけ、 ａ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（メトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−３−オン−アンチ−オキシム820mg 〔UV（MeOH）＝288（27400）〕、 ｂ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（メトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エスト
ラジエン−３−オン−シン−オキシム320mg 〔UV（MeOH）＝289（28200）〕 が単離される。
例10 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（ブト
−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシム 及び 例11 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−（ブト
−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−３−オン−シン−オキシム 例８及び９のための処方に依り、11β−（４−ジメチル
アミノフエニル）−17α−（ブト−１−イン−３−エニ
ル）−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン（例１）1.5gから、後処理及びクロマトグラフイー
後に、 ａ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（ブト−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシム905
mg 〔UV（MeOH）＝288（27100）〕、 ｂ）11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−
（ブト−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−３−オン−シン−オキシム310mg 〔UV（MeOH）＝290（27500）〕が単離される。
【図面の簡単な説明】
添付図面は、11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−メトキシ−メチル−17β−ヒドロキシ−4,9−エ
ストラジエン−３−オン（Ａ）によるデキサメサゾン−
誘発の胸腺−抑圧の影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ ８アー (72)発明者 ジイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン31・ウーラント シユトラーセ 121 (72)発明者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33・シヨルレマ ー・アレー 12ベー (72)発明者 デヴイツド・ヘンダーソン ドイツ連邦共和国ベルリン28・ヤーンシユ トラーセ 17 (56)参考文献 特開 昭60−226893（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−157099（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−168000（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−145197（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−143319（ＪＰ，Ａ)

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表
    わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
    であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
    は−Ｃ≡Ｃ−CH＝CH2、−CH2−（CH2）ｎ−Ｙ−R3、又
    は−CH＝CH−（CH2）ｍ−Ｙ−R3基を表わし、この際、
    Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｎは数字０又は１
    を表わし、ｍは数字1,2又は３を表わし、かつR3は水素
    原子、そのつど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    又はアシル基を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素
    原子を表わす場合には、R3は１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル基を表わす条件で）］の11β−アリール−エ
    ストラジエン。
  2. 【請求項２】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（ブト−１−イン−３−エニル）−17β−ヒドロ
    キシ−4,9−エストラジエン−３−オンである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（メトキシメチル）17β−ヒドロキシ−4,9−エ
    ストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（２−メトキシエチル）−17β−ヒドロキシ−4,
    9−エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  5. 【請求項５】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（エトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（４−ヒドロキシブト−１−（Ｚ）−エニル）−
    17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オンで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（ヒドロキシエチル）17β−ヒドロキシ−4,9−
    エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（エチルチオメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9
    −エストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  9. 【請求項９】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）−
    17α−（メトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9−
    エストラジエン−３−オン−アンチ−オキシムである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）
    −17α−（メトキシメチル）−17β−ヒドロキシ−4,9
    −エストラジエン−３−オン−シン−オキシムである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）
    −17α−（ブト−１−イン−３−エニル）−17β−ヒド
    ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン−アンチ−オ
    キシムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】11β−（４−ジメチルアミノフェニル）
    −17α−（ブト−１−イン−３−エニル）−17β−ヒド
    ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン−シン−オキ
    シムである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】一般式I: ［式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表
    わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
    であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
    は−Ｃ≡Ｃ−CH＝CH2、−CH2−（CH2）ｎ−Ｙ−R3、又
    は−CH＝CH−（CH2）ｍ−Ｙ−R3基を表わし、この際、
    Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｎは数字０又は１
    を表わし、ｍは数字1,2又は３を表わし、かつR3は水素
    原子、そのつど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    又はアシル基を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素
    原子を表わす場合には、R3は１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル基を表わす条件で）］の化合物を製造するに
    当り、一般式II: ［式中Ｋは、ケタール、チオケタール、オキシム又はメ
    チルオキシムの形で遮断されたケト基を表わし、R1は前
    記のものであり、かつR2′はR2と同じものであり、この
    際、場合により存在するヒドロキシ基又はメルカプト基
    は保護されている］の化合物に、自体公知の方法で、４
    （５）−二重結合の同時生成下に脱水するために、保護
    官能基の分離にも可能である脱水剤を作用させ、かつ所
    望の場合には、R2中に存在するヒドロキシ基又はメルカ
    プト基を、酸素原子を表わすＸを有する一般式Ｉの生成
    物の生成下に、エーテル化もしくはエステル化させ、か
    つ所望の場合には、引続きヒドロキシルアミン−ヒドロ
    クロリドと、三級アミンの存在で、−20℃〜＋40℃の温
    度で反応させることを特徴とする11β−アリール−エス
    トラジエンの製法。
  14. 【請求項１４】一般式I: ［式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表
    わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
    であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
    は−Ｃ≡Ｃ−CH＝CH2、−CH2−（CH2）ｎ−Ｙ−R3、又
    は−CH＝CH−（CH2）ｍ−Ｙ−R3基を表わし、この際、
    Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｎは数字０又は１
    を表わし、ｍは数字1,2又は３を表わし、かつR3は水素
    原子、そのつど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    又はアシル基を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素
    原子を表わす場合には、R3は１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル基を表わす条件で）］の11β−アリール−エ
    ストラジエンを含有する抗ゲスターゲン製剤。
  15. 【請求項１５】一般式I: ［式中Ｘは酸素原子又はヒドロキシイミノ基Ｎ〜OHを表
    わし、この際、ヒドロキシ基はシン−位又はアンチ−位
    であって良く、R1はメチル基又はエチル基を表わし、R2
    は−Ｃ≡Ｃ−CH＝CH2、−CH2−（CH2）ｎ−Ｙ−R3、又
    は−CH＝CH−（CH2）ｍ−Ｙ−R3基を表わし、この際、
    Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｎは数字０又は１
    を表わし、ｍは数字1,2又は３を表わし、かつR3は水素
    原子、そのつど１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    又はアシル基を表わす（ｍが１を表わし、かつＹが酸素
    原子を表わす場合には、R3は１〜４個の炭素原子を有す
    るアルキル基を表わす条件で）］の11β−アリール−エ
    ストラジエンを含有する抗糖質コルチコイド製剤。
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