JPH0768129B2

JPH0768129B2 - 臓器保護剤

Info

Publication number: JPH0768129B2
Application number: JP63069845A
Authority: JP
Inventors: 清坂内; 利男田中; 精二黒住; 透玉置
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1987-03-26
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1995-07-26
Anticipated expiration: 2010-07-26
Also published as: JPS6420A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、臓器保護剤に関し、更に詳しくはプロスタサ
イクリン類を活性成分として含有する臓器保護剤に関す
る。

＜従来の技術＞プロスタグランジン類は強い血小板凝集抑制作用，血圧
降下作用，胃酸分泌制作用，平滑筋収縮作用，利尿作用
等多彩な生理作用を有しており、末梢循環障害，心筋硬
塞，狭心症，動脈硬化，高血圧症，胃潰瘍，十二脂腸潰
瘍，分娩誘発，中絶等の治療または予防に有用な物質で
ある。

最近、これらのプロスタグランジン類のある種のものは
生体内組織の細胞を保護する、いわゆる細胞保護作用を
有することがわかってきた。この細胞保護作用は、生体
内のすべての細胞に対して存在し、例えば胃潰瘍に対す
る治療効果，心筋硬塞巣の縮小効果，エンドトキシンシ
ョックによる肺損傷の予防効果等もこの細胞保護作用に
由来しているといわれている（医学のあゆみ,125巻,250
ページ,1983年参照）。また肝細胞に対してもプロスタ
グランジン類は細胞保護作用を示すことが知られてい
る。例えばPGE₂の構造修飾体である16,16−ジメチル−P
GE₂はラットの四塩化炭素誘発およびガラクトサミン誘
発の肝細胞壊死を防止することが報告され［フォリア・
ヒトスケミカ・エト・サイトケミカ（Folia Histochemi
ca et Cytochemica）,18巻,311ページ1980年：およびガ
ストロエンテロロジィ−（Gastroenterology）,81巻,21
1ページ,1981年参照］、またPGE₂およびその構造修飾体
（15−メチルPGE₂,16,16−ジメチル−PGE₂等）の肝細胞
保護作用については、アメリカ合衆国特許4,374,856号
にも記載されている。また６−オキソ−PGE₁の構造修飾
体の細胞保護作用に就いても特開昭58−164512号，特開
昭58−203911号に報告されている。

さらにプロスタサイクリン（PGI₂）はネコの肝組織の乏
酸素状態における保護作用を有することが報告されてい
る［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジィー
（Amer.J.Physiol）,238巻,176ページ,1980年参照］。
また、プロスタサイクリンの誘導体である6,9α−ニト
リロ−PGI₁類等も肝細胞保護作用があることが報告され
ている（特開昭58−164512号，同58−203911号各公報参
照）。さらにカルバサイクリン誘導体のイロプロストや
シアノプロスタサイクリン類のニレプロスト等にも肝
臓，膵臓，腎臓の保護作用があることが報告されている
（特公表61−502819号公報参照）。

また、最近プロスタグランジン類はその強力な細胞保護
作用により臓器移植の領域においても利用されている
（太田和夫，「現代医療」第18巻,2693−2697頁,1986年
参照）。即ち、臓器移植時に、臓器提供者より摘出した
臓器を保護し、移植手術の時まで臓器の障害を最小限に
くい止め、良好な状態で保存するための臓器保存にプロ
スタグランジン類は利用されている。例えば、天然プロ
スタサイクリン（PGI₂）は、肝臓や腎臓の保存に有効で
あることが報告されている（M.Monden,et al,Ann.Sur
g.,vol.196,p38,1982;J.W.Bradley,et al,Transplant.P
roc.,vol.15,p424,1983）し、プロスタサイクリンの誘
導体であるOP−41483は腎保存に有効であること（M.Tob
imatsu,et al,Transplant,Proc.,vol.17,p1461,1985）
や、プロスタグランジン類がその強力な細胞保護作用に
より、臓器移植時の拒絶反応抑制に有効であること（上
記太田和夫，「現代医療」）が報告されている。

ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性，
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する重要な
因子であることを利用して、このものを直接医薬品とし
て供する試みがおこなわれている「ピー。ジェー・ルイ
ス，ジェー・オー・グラディー（P.J.Lewis,J.O.Grad
y）ら，“クリニカル・ファーマコロジー・オブ・プロ
スタサイクリン（Clinical Pharmacologyof Prostacycl
in）",Raven Press,N.Y.,1981）が天然プロスタサイク
リンは分子内に非常に加水分解されやすいエノールエー
テル結合を有するため、中性又は酸性条件では容易に失
活し、医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサイクリ
ン、と同様の生理活性を有する化学的に安定な合成プロ
スタサイクリン誘導体が鋭意検討されてきた［シンセシ
ス（Synthesis）,1984年,449ページ参照］。本発明者ら
は、プロスタサイクリンの6,9位の酸素原子をメチン基
（−CH＝）に置き換えることにより、化学的安定性を充
分に満足するプロスタサイクリン類である９（Ｏ）−メ
タノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁類（イソカ
ルバサイクリン類）の合成に成功した（特開昭59−2100
44号公報参照）。この誘導体は、天然プロスタサイクリ
ンに匹敵する強力な血小板凝集抑制作用，血圧降下作用
等の生物活性を有しており、循環器用剤として有用であ
った（特開昭59−210044号，同61−197518号各公報参
照）。

＜発明の目的＞本発明者らは、種々のプロスタグランジン類の臓器保護
作用を検討したところ、特定のプロスタサイクリン類が
高い保護作用を有することを見出し、本発明に到達し
た。

＜発明の構成及び作用効果＞すなわち本発明は、下記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類および／またはその
鏡像体を活性成分として含有する臓器保護剤特に肝臓に
有効な臓器保護剤である。

上記式［Ｉ］において、R¹は水素原子,C₁〜C₁₀のアルキ
ル基または１当量のカチオンを表わす。C₁〜C₁₀のアル
キル基としては、例えば、メチル，エチル,n−プロピ
ル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブチル,tert−ブチ
ル,n−ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オクチ
ル,n−ノニル,n−デシル等の直鎖状または分岐状のもの
を挙げることができる。１当量のカチオンとしては例え
ばNa⁺,K⁺などのアルカリ金属カチオン;1/2 Ca²⁺,1/2 Mg
²⁺1/3 Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン；ア
ンモニウムイオン，テトラメチルアンモニウムイオンな
どのアンモニウムカチオンなどが挙げられる。R¹として
は特に水素原子，メチル基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてR²は水素原子またはメチル基を表
わし、特にメチル基が好ましい。

上記式［Ｉ］においてR³は直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀
アルキル基；直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アルケニル
基；直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アルキニル基；置換さ
れていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基：置換されて
いてもよいフェニル基；置換されていてもよいフェノキ
シ基；または置換されていてもよいフェニル基，置換さ
れていてもよいフェノキシ基もしくは置換されていても
よいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直鎖も
しくは分岐鎖C₁〜C₅アルキル基を表わす。

直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₁₀アルキル基としては、ｎ−
プロピル,n−ブチル,,n−ペンチル,n−ヘキシル,n−ヘ
プチル,n−オクチル,n−デシル,1−メチルペンチル,1−
メトリヘキシル,1,1−ジメチルペンチル,2−メチルペン
チル,2−メチルヘキシル,5−メチルヘキシル,2,5−ジメ
チルヘキシル基等が挙げられ、好ましくはｎ−ブチル,n
−ペンチル,n−ヘキシル，（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−も
しくは（RS）−１−メチルペンチル，（Ｒ）−もしくは
（Ｓ）−もしくは（RS）−２−メチルヘキシル基が挙げ
られる。

C₃〜C₁₀アルケニル基としては２−ブチニル,2−ペンテ
ニル,3−ペンテニル,2−ヘキセニル,4−ヘキセニル,2−
メチル−４−ヘキセニル,2,6−ジメチル−５−ヘプテニ
ル基等が挙げられる。

C₃〜C₁₀アルキニル基としては２−ブチニル,2−ペンチ
ニル,3−ペンチニル,2−ヘキシニル,4−ヘキシニル,2−
オクチニル,5−デシニル,1−メチル−３−ペンチニル,1
−メチル−３−ヘキシニル,2−メチル−４−ヘキシニル
基等が挙げられる。

置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基として
は、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチル，
（C₁〜C₆）アルキルシクロペンチル，（C₁〜C₄）アルキ
ルシクロヘキシル，ジメチルシクロペンチル，ジメチル
シクロヘキシル，クロロシクロペンチル，ブロモシクロ
ヘキシル，ヨ−ドシクロペンチル，フルオロシクロヘキ
シル基等が挙げられるが、好ましくはシクロペンチル
基，シクロヘキシル基である。

置換されていてもよいフェニル基，置換されていてもよ
いフェノキシ基の置換基としては例えばハロゲン原子，
ヒドロキシ基,C₂〜C₇アシロキシ基，ハロゲン原子で置
換されていてもよいC₁〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基，ニトリル
基，カルボキシル基または（C₁〜C₆）アルコキシカルボ
ニル基等が好ましい。ハロゲン原子としては、弗素，塩
素または臭素等、特に弗素または塩素が好ましい。C₂〜
C₇アシロキシ基としては、例えばアセトキシ，プロピオ
ニルオキシ,n−ブチリルオキシ,iso−ブチリルオキシ,n
−バレリルオキシ,iso−バレリルオキシ，カプロイルオ
キシ，エナンチルオキシまたはベンゾイルオキシを挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜
C₄アルキル基としては、メチル，エチル,n−プロピル,i
so−プロピル,n−ブチル，クロロメチル，ジクロロメチ
ル，トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げる
ことができる。ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄
アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エトキシ,n−
プロポキシ,iso−プロポキシ,n−ブトキシ，クロロメト
キシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキシ等を好
ましいものとして挙げることができる。（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニ
ル，エトキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ヘキシ
ルオキシカルボニル等を挙げることができる。

置換フェニル基または置換フェノキシ基は、上記の如き
置換基を１〜３個、好ましくは１個持つことができる。
置換されていてもよいフェニル基，置換されていてもよ
いフェノキシ基，置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C₁〜C₅
アルキル基のうちで置換されていてもよいフェニル基，
置換されていてもよいフェノキシ基としては前記のもの
をそのまま好適に挙げることができる。C₃〜C₁₀シクロ
アルキル基としても前記のものをそのまま好適に挙げる
ことができ、また置換基も上記した置換フェニルと，置
換フェノキシ基の置換基と同様のものが挙げられる。直
鎖もしくは分岐鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル，エ
チル，プロピル,iso−プロピル，ブチル,iso−ブチル,s
ec−ブチル,t−ブチル，ペンチル基などを挙げることが
でき、置換基はその任意の位置に結合していてもよい。

R³は、これらのなかで、ｎ−ブチル,n−ペンチル,1−メ
チルペンチル,2−メチルヘキシル，シクロペンチル，シ
クロヘキシル,2,6−ジメチル−５−ヘプテニル,1−メチ
ル−３−ペンテニル,1−メチル−３−ヘキシニルが好ま
しい。

本発明で用いられる上記式［Ｉ］で表わされる化合物
は、16位が（Ｒ）−配置，（Ｓ）−配置およびそれらの
任意の割合の混合物を含む。

上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類の８
位,9位,11位,12位の立体配置は天然プロスタグランジン
と同じであるため特に有用な立体異性体であるが、本発
明ではそれぞれの位置の立体配置がことなることによる
立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも
含むものである。

本発明において用いられるプロスタサイクリン類の好ま
しい具体例を挙げれば、例えば次のとおりである。

（１）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−９（Ｏ）−メタ
ノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （２）15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ （３）（１），（２）の（16S）−体（４）（１），（２）の（16R）−体（１）〜（４）のメチルエステル、エチルエステル、ブ
チルエステル、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウ
ム塩、およびこれらの化合物の鏡像体などを挙げること
ができるが、これらに限定されるものではない。

以上の化合物のうち、代表的なものの物性値を下に示
す。15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ NMR（CDCl₃,δppm） 0.88（3H,t,J＝6Hz）,1.10（3H,s）， 2.65−3.2（1H,m）,3.5−3.9（1H,m）， 4.6−5.2（3H,br;D₂ Oで消失）， 5.26（1H,bs）,5.25−5.55（2H,m）． IR（液膜,cm^-1） 3350.3100−2400.1705.965. 上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類は、公
知の方法により容易に製造され、その製造方法は、例え
ば特開昭59−210044号および同61−197518号公報等に詳
しく記載されている。また例えば、本発明者らが別途出
願した、下記SchemeIに示した方法によっても得ること
ができる。

上記SchemeIのStep1はアルキル化反応であり、村橋らの
方法（J.Am.Chem.Soc.,99巻,2361ページ,1977年）に準
じて、アリルアルコール［II］をｎ−ブチルリチウム，
次いでヨウ化第１銅と反応せしめ、その後さらに下記式
［VI］で表わされる１−［３−リチオプロピル］−４−メチル
−2,6,7−トリオキサビシクロ［2.2.2］オクタンとN,N
−メチルフェニルアミノトリフェニルホスホニウム＝ヨ
−ジドの存在下反応せしめることにより合成することが
できる。上記式［VI］で表わされる１−［３−リチオプ
ロピル］−４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ
［2.2.2.］オクタンは、１−［３−ブロモプロピル］−
４−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ［2.2.2.］オ
クタンとｔ−ブチルリチウムとを反応させることにより
得ることができる（E.J.Coreyら,Tetrahedron Letters,
24巻,5571ページ,1983年参照）。

Step2はオルトエステルの加水分解反応であり、酸触媒
を用いる通常のオルトエステルの加水分解反応を用いる
ことにより進行する。例えば、オルトエステル体［II
I］をメタノール−水混合溶媒に溶解し、少量のｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジン塩を加えることによりジオー
ルエステル体［IV］を得ることができる。

Step3はエステルの加水分解反応であり、通常のアルカ
リ加水分解反応により達成できる。例えば、ジオールエ
ステル体［IV］のテトラヒドロフラン溶液に水酸化リチ
ウム，水酸化ナトリウムなどの水溶液を加え反応させる
ことにより、カルボン酸体［Ｖ］をることができる。

Step4は脱シリル反応であり、通常の脱シリル化反応で
あるテトラブチルアンモニウムフルオリドフッ化水素酸
等のフッ素化合物または酢酸,p−トルエンスルホン酸等
の酸を用いることにより進行させることができる。例え
ば、ジシリル体［Ｖ］にテトラヒドロフラン中テトラブ
チルアンモニウムフルオリドを反応させることにより、
イソカルバサイクリン類［Ｉ−３］に導くことができ
る。

Step5はエステル化反応または塩生成反応であり、通常
のエステル化法または塩生成法を用いることにより達成
される。例えば、ジアゾメタンを使用することによりメ
チルエステルを得ることができ、またヨウ化アルキル／
ジイソプロピルエステルアミンを用いることによっても
アルキルエステルを得ることができる。また例えば、水
酸化ナトリウム，水酸化カリウム等を用いる通常の塩生
成反応を用いることにより、カルボン酸塩を得ることが
できる。

SchemeIで示した製造法の原料であるエノール［II］
は、文献既知の方法を用いることにより容易に合成する
ことができる（T.Maseら,Tetra−hedron Letters,25巻,
5087ページ,1984年等参照）。

上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類は、驚
くべきことに非常に強い臓器保護作用を有している。例
えば、ラット肝移植時に臓器提供ラット（ドナー）より
摘出された肝臓を保存液中冷蔵保存する際に、上記式
［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類を添加するこ
とにより、保存肝の障害を最小限に食い止めることがで
き、その結果肝移植後の移植ラットの生存率がプロスタ
サイクリン類を添加せずに保存・移植したコントロール
群よりも大幅に向上する。

上記活性化合物は、臓器移植手術時に臓器提供者（ドナ
ー）より摘出された臓器の保存において、その臓器の障
害を最小限に食い止めるための臓器保護剤として、保存
液中または潅流液中に添加して使用することができる。
また、本活性化合物は、臓器移植後の拒絶反応を抑制ま
たは予防するための臓器保護剤として移植患者に投与す
ることができる。この活性化合物は、臓器移植における
臓器保存および／または拒絶反応抑制の目的で臓器保護
剤として使用する場合の対照となる臓器としてはすべて
の臓器が挙げられるが、その中でも例えば、肝臓，腎
臓，心臓，膵臓，肺，骨髄等の臓器に対して有効であ
り、特に肝臓に対して有効である。

この活性化合物を移植臓器保存における保護剤として使
用する場合、この活性化合物は保存液中または潅流液中
に、原体のまま添加するかあるいは活性化合物が均一に
溶解または分散しうる種々の溶媒の溶液または懸濁液と
して添加することができる。上記目的の溶媒としては、
例えばエタノール，プロピレングリコール，グリセリ
ン，ポリエチレングリコール等のアルコール類や、水，
生理食塩水，トリアセチン等，およびこれらの任意の割
合の混合物が特に好ましい。これらの溶液剤，懸濁剤
は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす過，熱
滅菌，殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行なう
ことによって無菌化できる。また無菌の原体あるいは固
形製剤を製造し、使用直前に無菌の上記溶媒を加えて使
用してもよい。

また、この活性化合物を臓器移植後の拒絶反応を抑制ま
たは予防するための臓器保護剤として使用する場合は、
経口的にあるいは直腸内，皮下，筋肉内，静脈内，動脈
内，経皮等の非経口的に投与するが、好適には経口投与
または静脈内投与によるのがよい。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤，丸剤，
散剤或いは顆粒剤がある。このような固形製剤において
は１つまたはそれ以上の活性物質が少なくとも１つの薬
学的に許容しうる担体、例えばよく用いられる重炭酸ナ
トリウム，炭酸カルシウム，バレイショデンプン，ショ
糖，マンニトール，カルボキシメチルセルロースなどと
混合される。製剤操作は常法に従って行なわれるが、上
記以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン酸カ
ルシウム，ステアリン酸マグネシウム，グリセリンのよ
うな潤滑剤を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤，溶液剤，
懸濁剤，シロップ剤あるいはキシル剤を含む。これらの
製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる担体、例
えば水あるいは流動パラフィンを含む。

ココナッツ油，分画ココナッツ油，大豆油，トウモロコ
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。

経口投与のための製剤は、例えば上記の如き固形製剤
に、例えばセルロースアセテートフタレート，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート，ポリビニルア
ルコールフタレート，スチレン無水マレイン酸共重合体
あるいはメタクリル酸，メタクリル酸メチル共重合体の
如き腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹き付け
て腸溶性被覆をほどこして腸溶性製剤として製剤化する
こともできる。散剤，顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカ
プセルで包むこともできる。

薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用
いられる補助剤，芳香剤，安定剤，あるいは防腐剤を含
む。

また、粉の液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される座薬が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液
剤，懸濁剤，または乳濁剤として与えられる。非水性の
溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール，ポリ
エチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油，
オレイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬
学的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防
腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤，懸濁剤および乳
濁剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす
過，殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜行なうこ
とによって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶液に溶解し
て使用することができる。

また本発明化合物は、α，βまたはγ−サイクロデキス
トリンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接
化合物を形成せしめて用いることもできる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって成形される。

また、この活性化合物は、その強い細胞保護作用，臓器
保護作用により、各種の臓器障害治療剤例えば、肝障害
の治療または予防に用いることができる。例えば患者
に、中毒性肝障害，脂肪肝，肝炎（特にアルコール制肝
炎，ウイルス制肝炎），肝硬変，劇症肝炎，肝性昏睡，
肝臓肥大，閉塞性黄疸，寄生虫性肝疾患，肝腫瘍，肝膿
瘍，肝臓結核等の急性もしくは慢性の肝疾患の治療もし
くは予防のために投与することができる。また、その他
にも腎臓，膵臓，胃，心臓，肺等の臓器疾患の治療もし
くは予防のために投与することができる。

本活性化合物を各種の臓器障害治療剤として用いるため
には、経口的あるいは直腸内，皮下，筋肉内，静脈内，
動脈内，経皮等の皮経口的に投与されうるが、好適には
経口投与または静脈内投与によるのがよい。これらの製
剤については、本活性化合物を臓器移植後の拒絶反応を
抑制または予防するための臓器保護剤として用いる場合
について述べた製剤と同じである。

本プロスタサイクリン類を移植臓器保存における保護剤
として使用する場合の使用量は、臓器の種類，単純保存
あるいは潅流保存の違い、また移植臓器の状態，重量等
によって異なるが、通常保存または潅流液中の濃度が10
^-12〜10^-3mg/mlの範囲で用いられ、好ましくは10^-10〜1
0^-5mg/mlの範囲で用いられる。また、本プロスタサイク
リン類を臓器移植後の拒絶反応を抑制するための臓器保
護剤として、あるいは各種の臓器障害治療剤として用い
る場合の投与量は、投与を受ける対象の状態，年令，性
別，体重，投与経路等により異なるが、通常焼く0.01μ
ｇ〜100mg/Kg−体重／日の量で投与することができる。
かかる投与量は、日に１回あるいは数回、例えば２〜６
回に分けて投与することもできる。

以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。

実施例１次の組成によりなる臓器保存液を製造した。

（１）等張クエン酸溶液（コントロール保存液）下記化合物（化合物群（Ａ））を１の蒸溜水に溶解し
た。

この溶液に0.1規定塩酸を加えpHを7.1に調節した後、バ
クテリア保留フィルター（0.22μｍ）で過滅菌した。

（２）プロスタサイクリン類含有等張クエン酸溶液（PG
含有保存液）（ｉ） PG含有保存液−ａ（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁（化合物ａ）のエタノール溶液（10mg/ml）10μを生理食塩水990μ
に加えた（PG原液）。（１）と同様に化合物群（Ａ）
を１の蒸溜水に溶解し、それに上記PG原液1mlを加え
た。この溶液に0.1規定塩酸を加えpHを7.1に調節した
後、バクテリア保留フィルター（0.22μｍ）で過滅菌
した。

（ii） PG含有保存液−ｂ 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−９−
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁
（化合物ｂ）のエタノール溶液（10mg/ml）10μを生理食塩水990μ
に加えた（PG原液）。（１）と同様に化合物群（Ａ）
を１の蒸溜水に溶解し、それに上記PG原液1mlを加え
た。この溶液に0.1規定塩酸を加えpHを7.1に調節した
後、バクテリア保留フィルター（0.22μｍ）で過滅菌
した。

実施例２肝移植実験近交系のルイスラット（体重175〜290g）を用いて肝移
植実験を行なった。肝提供ラット（ドナー）からの肝の
摘出、および同所性肝移植の技法は、Kamadaらの方法に
原則的に従って行なった（玉置透，「移植」,21巻,46〜
53ページ,1986年参照）。ドナーラットの肝臓には、50
ユニットのヘパリンを添加し４℃に冷却したハルトマン
液（Hartmann′s solusion）を、次いで４℃に冷却した
5mlの下記各保存液に門脈より潅流した。潅流した肝臓
は摘出後、ハルトマン液の入ったビーカーに入れ重量を
測定後、下記各保存液の入ったビーカーに入れ、０℃で
16時間保存した。保存した肝臓は再度重量を測定した
後、10mlの血漿液を潅流し、同所性移植を行なった。

＊保存液・コントロール群… 実施例1,（１）のコントロール保存液・プロスタサイクリン群… 実施例1,（２）のPG含有保存液−ａおよびPG含有保存液
−ｂ。

移植後２週間以上生存したラットの生存率および肝汁排
泄の有無を調べた結果を表１に示す。

表１から明らかなように、上記プロスタサイクリン類は
臓器移植における保存肝の障害を最小限に食い止める臓
器保護作用を有することがわかる。ことに、本発明に係
るPG含有保存液−ｂは、PG含有保存液−ａと比較して、
胆汁排泄、生存率いずれの点からみても、明らかにその
作用が強い。

参考例１（アンプル剤の製剤）１本のアンプル中に次の組成を含有するアンプルを製造
した。

即ち、活性成分をエタノールに溶解後蒸溜水を加え、無
菌状態下にバクテリア保留フィルターを通して過し無
菌のアンプルに充填した。

なお活性成分としては（17S）−17,20−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁
および（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−
△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁ナトリウム塩を用
いた。

参考例２（アンプル剤の製剤）１本のアンプル（5ml容量）に次の組成を含有するアン
プルを製造した。

即ち、ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素下
に水中に溶解させ、これを沸騰させ、窒素下に冷却さ
せ、かつ蒸留した。この溶液に前処理した水を加えて与
えられた容量にして、無菌状態下に過した。本製造は
散光中にて行なわれる。

充填は窒素気流中にて行なわれ、滅菌は121℃にて20分
間行なった。

なお、上記活性成分としては、（17S）−17,20−ジメチ
ル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグラン
ジンI₁を用いた。

参考例３１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

即ち、活性成分，乳糖およびジャガイモデンプンを混合
し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液
で均等に湿潤させ、20mmメッシュのフルイを通し、45℃
にて乾燥させ、かつ再び15mmメッシュのフルイを通し
た。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に（17S）−17,20−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジン
I₁を用いた。

参考例４１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。

即ち、細かく粉末化した形の活性成分，微晶セルロース
および未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラ
チンカプセルに詰めた。

活性成分として、代表的に15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プ
ロスタグランジンI₁を用いた。

参考例５（17S）−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△
^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁を、分画ココナッツ
油に溶解した、また下記処方による剤皮成分を加温溶解
し、１カプセル中に（17S）−17,20−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△^{６（９α）}−プロスタグランジンI₁
が50μｇ含有するように軟カプセル製造機を用いて、常
法により軟カプセル剤を製造した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイクリン類および／またはその
鏡像体を活性成分として含有する臓器保護剤。
【請求項２】上記式［Ｉ］においてR¹が水素原子または
メチル基である請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項３】上記式［Ｉ］においてR²が水素原子である
請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項４】上記式［Ｉ］においてR³が２−メチルヘキ
シル基である請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項５】上記式［Ｉ］においてR²がメチル基である
請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項６】上記式［Ｉ］においてR³がｎ−ブチル基で
ある請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項７】上記式［Ｉ］で表わされるプロスタサイク
リン類が15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
９（０）−メタノ−Δ^{６（９α）}−プロスタグランジン
I₁である請求項１記載の臓器保護剤。
【請求項８】上記臓器が肝臓である請求項１〜７記載の
いずれかの臓器保護剤。