JPH0768136B2 - 抗ウイルス治療 - Google Patents
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- JPH0768136B2 JPH0768136B2 JP3509424A JP50942491A JPH0768136B2 JP H0768136 B2 JPH0768136 B2 JP H0768136B2 JP 3509424 A JP3509424 A JP 3509424A JP 50942491 A JP50942491 A JP 50942491A JP H0768136 B2 JPH0768136 B2 JP H0768136B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は一般的には抗ウイルス治療に関し、より詳細に
は、サイトカイン、ロイコレグリン（leukoregulin）の
使用を包含するウイルス産生を阻害する方法に関する。
は、サイトカイン、ロイコレグリン（leukoregulin）の
使用を包含するウイルス産生を阻害する方法に関する。
背景情報 ヘルペスウイルス感染は世界中の多くの人々を冒す広範
囲の急性および再発生の疾患に関係する（Johnson等,N.
Engl.J.Med.1989,321:7−12;Corey等,N.Engl.J.Med.198
6,314:686−91,749−57）。ヘルペスウイルスおよびそ
の他のウイルス病の有効な薬剤処置および予防に対する
必要性は重要さを増してきている。エイズおよびHIV関
連感染の増加する流行は抗ウイルス化学療法への新たな
興味を刺激した（Crumpacker,N.Engl.J.Med.1989,321:1
63−172）。
囲の急性および再発生の疾患に関係する（Johnson等,N.
Engl.J.Med.1989,321:7−12;Corey等,N.Engl.J.Med.198
6,314:686−91,749−57）。ヘルペスウイルスおよびそ
の他のウイルス病の有効な薬剤処置および予防に対する
必要性は重要さを増してきている。エイズおよびHIV関
連感染の増加する流行は抗ウイルス化学療法への新たな
興味を刺激した（Crumpacker,N.Engl.J.Med.1989,321:1
63−172）。
過去５年の間に、ウイルス感染に対する単一様式の治療
が組合せ治療ほと有効ではないことが明らかになってい
る。この結論に対する多くの支持は、種々の悪性疾患を
処置するための化学療法の組合せ使用におけるサイトカ
インおよびその他の「生物学的応答変性剤」の発見であ
る（Foon,Can.Res.1989,49:1621−39）。このような背
景があって、ガン細胞中で薬剤の取込みを増やす新規サ
イトカインであるロイコレグリンが抗ウイルス化学療法
を高めるのに有用であるかどうかを決定するために研究
が開始された（U.S.P.4849506号参照）。アシクログア
ノシン（ACG;9−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グ
アノシン）はヒトヘルペスウイルスに対し試験管内およ
び生体内の両方で活性であるので、急性のヘルペスウイ
ルス産生のACG阻害はロイコレグリンの抗ウイルス化学
療法作用を高める能力を試験するためのモデル系として
選択された（Elion,New Directions for Clinical Appl
ication and Research in Antiviral Chemotherapy.J.M
ills＆L.Corey編，（Elsevier,New York,1986）pp118−
137;Elion,Sci.1989,244:47−47;Crumpacker等,Antimic
robiol.Agents＆Chem.1979,15:642−645;およびErlich
等,N.Engl.J.Med.1989,320:293−６）。
が組合せ治療ほと有効ではないことが明らかになってい
る。この結論に対する多くの支持は、種々の悪性疾患を
処置するための化学療法の組合せ使用におけるサイトカ
インおよびその他の「生物学的応答変性剤」の発見であ
る（Foon,Can.Res.1989,49:1621−39）。このような背
景があって、ガン細胞中で薬剤の取込みを増やす新規サ
イトカインであるロイコレグリンが抗ウイルス化学療法
を高めるのに有用であるかどうかを決定するために研究
が開始された（U.S.P.4849506号参照）。アシクログア
ノシン（ACG;9−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グ
アノシン）はヒトヘルペスウイルスに対し試験管内およ
び生体内の両方で活性であるので、急性のヘルペスウイ
ルス産生のACG阻害はロイコレグリンの抗ウイルス化学
療法作用を高める能力を試験するためのモデル系として
選択された（Elion,New Directions for Clinical Appl
ication and Research in Antiviral Chemotherapy.J.M
ills＆L.Corey編，（Elsevier,New York,1986）pp118−
137;Elion,Sci.1989,244:47−47;Crumpacker等,Antimic
robiol.Agents＆Chem.1979,15:642−645;およびErlich
等,N.Engl.J.Med.1989,320:293−６）。
1984年に初めて記載されたロイコレグリンは形質転換さ
れた細胞に独特な制御活性を有するリンホカインである
［Ransom等,Cancer Res.1985,45:851−862;Evans,Leuko
reglin mechanisms of anticancer action.“Leukolysi
ns and Cancer"（Ransom,J.H.,Ortaldo,J.R.編）所収,T
he Humana Press,Inc.,Clifton,N.J.1988,pp198−21
6］。今日では、このサイトカインが多様な生物学的作
用に反映される多機能性を有することは明らかである。
ロイコレグリンは化学発ガン物質形質転換を予防し、悪
性細胞増殖を阻害し、そしてナチュラルキラー（NK）細
胞の細胞毒性に対する標的細胞感受性を増加し得る［Ev
ans,Leukoreglin mechanisms of anticancer action.
“Leukolysins and Cancer"（Ransom,J.H.,Ortaldo,J.
R.編）所収,The Humana Press,Inc.,Clifton,N.J.1988,
pp198−216］。さらに最近、このサイトカインは腫瘍細
胞の膜透過性を高め、そして薬剤取込みを高めることが
明らかにされている（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2
686−92;Evans等,J.Nat.Cancer Inst.1988,80:861−
４）。薬剤取込みを高めるロイコレグリンの能力は腫瘍
細胞において膜透過性の増加と一緒に生じるが、正常細
胞では生じない。
れた細胞に独特な制御活性を有するリンホカインである
［Ransom等,Cancer Res.1985,45:851−862;Evans,Leuko
reglin mechanisms of anticancer action.“Leukolysi
ns and Cancer"（Ransom,J.H.,Ortaldo,J.R.編）所収,T
he Humana Press,Inc.,Clifton,N.J.1988,pp198−21
6］。今日では、このサイトカインが多様な生物学的作
用に反映される多機能性を有することは明らかである。
ロイコレグリンは化学発ガン物質形質転換を予防し、悪
性細胞増殖を阻害し、そしてナチュラルキラー（NK）細
胞の細胞毒性に対する標的細胞感受性を増加し得る［Ev
ans,Leukoreglin mechanisms of anticancer action.
“Leukolysins and Cancer"（Ransom,J.H.,Ortaldo,J.
R.編）所収,The Humana Press,Inc.,Clifton,N.J.1988,
pp198−216］。さらに最近、このサイトカインは腫瘍細
胞の膜透過性を高め、そして薬剤取込みを高めることが
明らかにされている（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2
686−92;Evans等,J.Nat.Cancer Inst.1988,80:861−
４）。薬剤取込みを高めるロイコレグリンの能力は腫瘍
細胞において膜透過性の増加と一緒に生じるが、正常細
胞では生じない。
ロイコレグリンがウイルスに急性感染された細胞の膜透
過性を高めるということは以下に続く開示を読めば明ら
かになるであろう。本明細書は、ロイコレグリンのこれ
まで認識されていなかった生物学的役割、すなわちウイ
ルス急性感染細胞を認識し、そして変更する能力を記載
している。それ故に、ロイコレグリンでの処置はウイル
ス感染細胞中への薬学的に活性な薬剤の進入を標的化す
るために使用され得る。ウイルス感染細胞の透過容易性
および関連する高められた薬剤有効性は、ウイルス例え
ばパピローマウイルス、サイトメガロウイルスおよびヒ
ト免疫不全症ウイルス（HIV）により誘導される感染に
対する薬剤の標的化への別の試みを提供する。
過性を高めるということは以下に続く開示を読めば明ら
かになるであろう。本明細書は、ロイコレグリンのこれ
まで認識されていなかった生物学的役割、すなわちウイ
ルス急性感染細胞を認識し、そして変更する能力を記載
している。それ故に、ロイコレグリンでの処置はウイル
ス感染細胞中への薬学的に活性な薬剤の進入を標的化す
るために使用され得る。ウイルス感染細胞の透過容易性
および関連する高められた薬剤有効性は、ウイルス例え
ばパピローマウイルス、サイトメガロウイルスおよびヒ
ト免疫不全症ウイルス（HIV）により誘導される感染に
対する薬剤の標的化への別の試みを提供する。
本発明は従って、その一つの態様において、免疫治療
（特にロイコレグリン治療）および抗ウイルス化学療法
の組み合わせた使用に基づいたウイルス感染の治療方法
を提供する。
（特にロイコレグリン治療）および抗ウイルス化学療法
の組み合わせた使用に基づいたウイルス感染の治療方法
を提供する。
発明の要約 動物における感染性ウイルスの産生を阻害する方法を提
供することが本発明の一つの目的である。
供することが本発明の一つの目的である。
上記の方法における使用に適当である薬剤組成物を提供
することが本発明のもう一つの目的である。
することが本発明のもう一つの目的である。
一態様において、本発明は、動物におけるウイルス感染
を処置する方法において、 ｉ）ウイルスに感染された動物の細胞の透過性を高める
のに十分なロイコレグリンの量、および、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産生を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法剤の量、 を前記処置が達成される条件下で動物に投与することか
らなる、前記処理方法に関する。
を処置する方法において、 ｉ）ウイルスに感染された動物の細胞の透過性を高める
のに十分なロイコレグリンの量、および、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産生を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法剤の量、 を前記処置が達成される条件下で動物に投与することか
らなる、前記処理方法に関する。
もう一つの態様において、本発明は、 ｉ）ウイルスに感染された動物の細胞を透過性にするの
に十分なロイコレグリンの量、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産性を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法性組成物の量、
および iii）薬学的に許容され得る担体 からなる抗ウイルス組成物に関する。
に十分なロイコレグリンの量、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産性を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法性組成物の量、
および iii）薬学的に許容され得る担体 からなる抗ウイルス組成物に関する。
本発明のその他の目的および利点は本明細書の以下の詳
細な記載から明らかになるであろう。
細な記載から明らかになるであろう。
図面の簡単な説明 図１は、HSV−１に急性感染されたヒト半膜（WISH）細
胞の形質膜の透過性を高めるロイコレグリンの能力を示
す。膜透過性の尺度としてヨウ化プロピジウムの取込み
がHSV−１ウイルス接種の５時間後にWISH細胞に対して
フローサイトメトリーにより決定された。（○）WISH細
胞、（●）HSV−１感染させたWISH細胞。
胞の形質膜の透過性を高めるロイコレグリンの能力を示
す。膜透過性の尺度としてヨウ化プロピジウムの取込み
がHSV−１ウイルス接種の５時間後にWISH細胞に対して
フローサイトメトリーにより決定された。（○）WISH細
胞、（●）HSV−１感染させたWISH細胞。
図２はWISH細胞による感染性HSV−１ウイルス産生のACG
阻害のロイコレグリン（LR）増強を示す。WISH細胞を示
された濃度のACGと、またはACGおよび５単位のロイコレ
グリン/mlと、HSV−１での感染３時間後に２時間処理さ
れた。WISH細胞培養培地はHSV−１の存在に対して24時
間後に検定された。（○）ACG処理を行った、（●）ACG
＋ロイコレグリン処理を行った。
阻害のロイコレグリン（LR）増強を示す。WISH細胞を示
された濃度のACGと、またはACGおよび５単位のロイコレ
グリン/mlと、HSV−１での感染３時間後に２時間処理さ
れた。WISH細胞培養培地はHSV−１の存在に対して24時
間後に検定された。（○）ACG処理を行った、（●）ACG
＋ロイコレグリン処理を行った。
図3A−3DはWISH細胞による感染生HSV−１ウイルス産生
を阻害するACGの能力の増強におけるロイコレグリン、I
L−１α、IFN−γまたはIFN−αの比較評価を示す。WIS
H細胞をHSV−１に感染させ、３時間後ACG単独で、また
はACGと2u IL−１α、100u IFN−γまたは100u IFN
−αとで２時間処理した。３回の実験の試料からのWISH
細胞培養培地が24時間後に感染性HSV−１に対して分析
された。示された値は平均値＋2SEである。ロイコレグ
リンの結果（左上のグラフ）は図１および２に示した実
験とは別に行った、２回の別々の実験の平均値である。
を阻害するACGの能力の増強におけるロイコレグリン、I
L−１α、IFN−γまたはIFN−αの比較評価を示す。WIS
H細胞をHSV−１に感染させ、３時間後ACG単独で、また
はACGと2u IL−１α、100u IFN−γまたは100u IFN
−αとで２時間処理した。３回の実験の試料からのWISH
細胞培養培地が24時間後に感染性HSV−１に対して分析
された。示された値は平均値＋2SEである。ロイコレグ
リンの結果（左上のグラフ）は図１および２に示した実
験とは別に行った、２回の別々の実験の平均値である。
発明の詳細な説明 本発明は一般的にはウイルス産生を阻害する方法に関す
る。特に、本発明は、サイトカイン、ロイコレグリン単
独での、または抗ウイルス化学療法性化合物と組合せて
の、感染細胞によるウイルスの産生を完全に阻害するた
めの使用に関する。
る。特に、本発明は、サイトカイン、ロイコレグリン単
独での、または抗ウイルス化学療法性化合物と組合せて
の、感染細胞によるウイルスの産生を完全に阻害するた
めの使用に関する。
以下の実施例は単独ヘルペスウイルスの感染に特に関す
る。しかしながら、当業者は、本発明がＢ型肝炎ウイル
ス、ヒト免疫不全症ウイルス、サイトメガロウイルス、
パピローマウイルスその他を包含するエンベロープを有
するあらゆるウイルスの感染の処置に等しく適用可能で
あることを理解するであろう。さらに、本発明は化学療
法剤アシクログアノシンと組合せたロイコレグリンの使
用に限定されない。むしろ、ロイコレグリンは、免疫療
法／化学療法の組合せ処方で使用される場合、あらゆる
抗ウイルス化学療法性化合物の能力を高め、感染性ウイ
ルス粒子の細胞放出を阻害し得る。
る。しかしながら、当業者は、本発明がＢ型肝炎ウイル
ス、ヒト免疫不全症ウイルス、サイトメガロウイルス、
パピローマウイルスその他を包含するエンベロープを有
するあらゆるウイルスの感染の処置に等しく適用可能で
あることを理解するであろう。さらに、本発明は化学療
法剤アシクログアノシンと組合せたロイコレグリンの使
用に限定されない。むしろ、ロイコレグリンは、免疫療
法／化学療法の組合せ処方で使用される場合、あらゆる
抗ウイルス化学療法性化合物の能力を高め、感染性ウイ
ルス粒子の細胞放出を阻害し得る。
ロイコレグリンは化学療法剤の投与の前、投与と同時
に、または投与の後に投与され得る。サイトカインは化
学療法剤の投与の前に投与され、２つの薬剤の投与間の
間隔はロイコレグリンが標的細胞膜透過性の増加を開始
するのに十分な時間であることが有利である。最適な間
隔は難しい実験をすることなく当業者により決定され得
る。
に、または投与の後に投与され得る。サイトカインは化
学療法剤の投与の前に投与され、２つの薬剤の投与間の
間隔はロイコレグリンが標的細胞膜透過性の増加を開始
するのに十分な時間であることが有利である。最適な間
隔は難しい実験をすることなく当業者により決定され得
る。
ロイコレグリンは抗ウイルス化学療法剤と同様に、例え
ば静脈内に薬学的に許容され得る担体と一緒に、そのよ
うな処置の必要な動物（例えばヒトまたはヒト以外の哺
乳動物）に投与され得る。組成物中のサイトカインの最
適濃度および全体の伝達される投与量は当業者により簡
単に決定され得る。投与されるべき化学療法剤の量は、
いずれかの特定の処置計画のために、当業者により最も
効果的であるように決定され得ると理解されるであろ
う。
ば静脈内に薬学的に許容され得る担体と一緒に、そのよ
うな処置の必要な動物（例えばヒトまたはヒト以外の哺
乳動物）に投与され得る。組成物中のサイトカインの最
適濃度および全体の伝達される投与量は当業者により簡
単に決定され得る。投与されるべき化学療法剤の量は、
いずれかの特定の処置計画のために、当業者により最も
効果的であるように決定され得ると理解されるであろ
う。
ロイコレグリンは抗ウイルス化学療法剤と同様に、局部
的に、そのような処置の必要な動物に投与されてもよ
い。組成物はローション、ゲル、軟膏、フォームまたは
クリームの形態を採り得る。局部投与のために、全体の
伝達される投与量は1000ないし100000単位が有利である
〔１単位は50％のK562ヒト白血球において膜透過性を高
めるロイコレグリンの量に等しい（Barnett等,Cancer R
es.1986,46:2686−92）〕。
的に、そのような処置の必要な動物に投与されてもよ
い。組成物はローション、ゲル、軟膏、フォームまたは
クリームの形態を採り得る。局部投与のために、全体の
伝達される投与量は1000ないし100000単位が有利である
〔１単位は50％のK562ヒト白血球において膜透過性を高
めるロイコレグリンの量に等しい（Barnett等,Cancer R
es.1986,46:2686−92）〕。
本発明は上記の処置方法の他に、ｉ）ウイルスに感染さ
れた動物細胞の形質膜の透過性を高めるのに十分な量の
ロイコレグリン;ii）ウイルスの産生を阻害するのに十
分な量の抗ウイルス化学療法剤；およびiii）薬学的に
許容され得る担体からなる薬剤組成物に関する。
れた動物細胞の形質膜の透過性を高めるのに十分な量の
ロイコレグリン;ii）ウイルスの産生を阻害するのに十
分な量の抗ウイルス化学療法剤；およびiii）薬学的に
許容され得る担体からなる薬剤組成物に関する。
以下の実施例（本発明はこれに限定されない）は本発明
の特定の面をより詳細に記載する。
の特定の面をより詳細に記載する。
実施例 次のいくつかの技術的詳細はそれに続く実施例に関連し
ている。
ている。
ロイコレグリンおよびその他のサイトカイン pI5.1の50kDaロイコレグリンは、植物凝集素刺激された
新たに単離されたヒト末梢単核白血球により分泌された
サイトカインから、Evans等（Evans等,Anal.Biochem.19
89,117;358−363）により記載されたように、逐次DEAE
陰イオン交換、ロトフォー水平カラム等電点電気泳動お
よび球形シリカゲル高性能液体クロマトグラフィーを用
いて精製された。
新たに単離されたヒト末梢単核白血球により分泌された
サイトカインから、Evans等（Evans等,Anal.Biochem.19
89,117;358−363）により記載されたように、逐次DEAE
陰イオン交換、ロトフォー水平カラム等電点電気泳動お
よび球形シリカゲル高性能液体クロマトグラフィーを用
いて精製された。
組換えヒトIFN−α（比活性１×109単位/mgタンパク
質）および組換えIFN−γ（比活性１×107単位/mgタン
パク質）がカリフォルニア州サウザンドオークスにある
アムゲン・バイオロジクス（Amgen Biologics）から得
られた。組換えヒトαIL−１（108単位/mg）がマサチュ
ーセッツ州ボストンにあるゲンザイム・コーポレーショ
ン（Genzyme Corp.）から得られた。IFN調製物の抗ウイ
ルス活性は微量滴定プレート中に増殖させたWISH細胞で
の水疱性口内炎ウイルスのプラーク形成における減少に
より決定された（Hooks等,N.Engl.J.Med.1979,301:5−
８）。IFN単位で表現された抗ウイルス活性はウイルス
プラーク数を50％まで減少させる試料の最高希釈の逆数
として計算された。
質）および組換えIFN−γ（比活性１×107単位/mgタン
パク質）がカリフォルニア州サウザンドオークスにある
アムゲン・バイオロジクス（Amgen Biologics）から得
られた。組換えヒトαIL−１（108単位/mg）がマサチュ
ーセッツ州ボストンにあるゲンザイム・コーポレーショ
ン（Genzyme Corp.）から得られた。IFN調製物の抗ウイ
ルス活性は微量滴定プレート中に増殖させたWISH細胞で
の水疱性口内炎ウイルスのプラーク形成における減少に
より決定された（Hooks等,N.Engl.J.Med.1979,301:5−
８）。IFN単位で表現された抗ウイルス活性はウイルス
プラーク数を50％まで減少させる試料の最高希釈の逆数
として計算された。
ウイルス調製物 単純ヘルペスウイルス１型（HSV−１）は米国国立衛生
研究所の初期口内ヘルペス感染をもつ13才の女性患者か
らの口内病巣から単離された。ウイルスは初期のウサギ
腎臓細胞中で３回、そしてヒト羊膜（WISH）細胞（メリ
ーランド州ロックビィレにあるアメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクションのATCC番号CCL25）中で４回継
代培養された。HSV感染力滴定、組織培養感染投与量50
（TCID50/0.1ml）が96ウエル微量滴定プレート中に維持
されたWISH細胞中で行われた。各希釈物は４回の実験で
評価された。プラーク形成性単位で表現されるHSV感染
力滴定は75mm組織培養皿中に維持されたWISH細胞中で予
め決定された（Crumpacker等,Antimicrobiol.Agents＆C
hem.1979,15:642−645）。
研究所の初期口内ヘルペス感染をもつ13才の女性患者か
らの口内病巣から単離された。ウイルスは初期のウサギ
腎臓細胞中で３回、そしてヒト羊膜（WISH）細胞（メリ
ーランド州ロックビィレにあるアメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクションのATCC番号CCL25）中で４回継
代培養された。HSV感染力滴定、組織培養感染投与量50
（TCID50/0.1ml）が96ウエル微量滴定プレート中に維持
されたWISH細胞中で行われた。各希釈物は４回の実験で
評価された。プラーク形成性単位で表現されるHSV感染
力滴定は75mm組織培養皿中に維持されたWISH細胞中で予
め決定された（Crumpacker等,Antimicrobiol.Agents＆C
hem.1979,15:642−645）。
薬剤： アシクログアノシン（ACG;9−（２−ヒドロキシエトキ
シメチル）グアノシン）はミズーリ州セントルイスにあ
るシグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）から得ら
れた。
シメチル）グアノシン）はミズーリ州セントルイスにあ
るシグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）から得ら
れた。
実施例Ｉ WISH細胞膜透過性の測定 従来の研究は、ロイコレグリンが腫瘍細胞において膜透
過性を高めるが、「正常」な形質転換されていない細胞
の膜透過性を変更しないことを示す。ヒト羊膜WISH細胞
をHSV−１ウイルスに感染させ、急性ウイルス感染が細
胞をロイコレグリンの膜透過作用に対して感受性にする
か否かを決定する。
過性を高めるが、「正常」な形質転換されていない細胞
の膜透過性を変更しないことを示す。ヒト羊膜WISH細胞
をHSV−１ウイルスに感染させ、急性ウイルス感染が細
胞をロイコレグリンの膜透過作用に対して感受性にする
か否かを決定する。
膜透過性は、K562ヒト白血球に対して以前記載されたよ
うに（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）、ヨ
ウ化プロピジウムを排除するWISH細胞の能力によりフロ
ーサイトメトリーで測定された。２×106細胞の濃度のW
ISH細胞が12×75mmファルコンポリスチレンチューブ中
に置かれ、そして５×14 TCID50の濃度でHSV−１に感
染させた。90分の吸着期間の後、細胞を３回洗浄し、次
いでさらに90分間培地中で保温した。細胞を再びRPMI16
40培地中で２回洗浄し、そして0.5、１、２および５単
位/mlのロイコレグリンと37℃で処理した。保温２時間
後、ヨウ化プロピジウム40μg/mlを含有する培地等容量
を添加し、そして細胞の蛍光をFACSアナライザー〔カリ
フォルニア州マウンテンビューにあるベクトン・ディキ
ンソン・イムノサイトメトリー・システムズ（Becton D
ickinson Immunocytometry Systems）〕を用いて５分後
に測定した。ヨウ化プロピジウムの取込みにより示され
る膜透過性の本アッセイは＜＋５％の標準誤差を有する
（Barnett等,Canser Res.1986,46:2686−92;Evans等,J.
Nat.Cancer Inst.1988,80:861−４）。
うに（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）、ヨ
ウ化プロピジウムを排除するWISH細胞の能力によりフロ
ーサイトメトリーで測定された。２×106細胞の濃度のW
ISH細胞が12×75mmファルコンポリスチレンチューブ中
に置かれ、そして５×14 TCID50の濃度でHSV−１に感
染させた。90分の吸着期間の後、細胞を３回洗浄し、次
いでさらに90分間培地中で保温した。細胞を再びRPMI16
40培地中で２回洗浄し、そして0.5、１、２および５単
位/mlのロイコレグリンと37℃で処理した。保温２時間
後、ヨウ化プロピジウム40μg/mlを含有する培地等容量
を添加し、そして細胞の蛍光をFACSアナライザー〔カリ
フォルニア州マウンテンビューにあるベクトン・ディキ
ンソン・イムノサイトメトリー・システムズ（Becton D
ickinson Immunocytometry Systems）〕を用いて５分後
に測定した。ヨウ化プロピジウムの取込みにより示され
る膜透過性の本アッセイは＜＋５％の標準誤差を有する
（Barnett等,Canser Res.1986,46:2686−92;Evans等,J.
Nat.Cancer Inst.1988,80:861−４）。
上記したように、３時間の保温期間後、細胞を洗浄し、
次にロイコレグリン（0.5ないし５単位）で２時間処理
した。この５時間のウイルス感染後の期間の間、ウイル
スは細胞溶菌または新しい感染性後代ウイルスの放出な
しに感染細胞の表面にウイルス抗原の発現を誘導し得る
（Lodmel等,J.Exp.Med.1973,137:706−20:Lodmel等,J.E
xp.Med.1974,140:764−78）。これらのウイルス感染細
胞および対照非感染細胞の膜透過性が透過性に依存した
染料ヨウ化プロピジウムの取込みの測定により評価され
た（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）。この
分子の取込みは水銀灯フローサイトメーターを用いたス
ペクトル蛍光定量法により追跡された。
次にロイコレグリン（0.5ないし５単位）で２時間処理
した。この５時間のウイルス感染後の期間の間、ウイル
スは細胞溶菌または新しい感染性後代ウイルスの放出な
しに感染細胞の表面にウイルス抗原の発現を誘導し得る
（Lodmel等,J.Exp.Med.1973,137:706−20:Lodmel等,J.E
xp.Med.1974,140:764−78）。これらのウイルス感染細
胞および対照非感染細胞の膜透過性が透過性に依存した
染料ヨウ化プロピジウムの取込みの測定により評価され
た（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）。この
分子の取込みは水銀灯フローサイトメーターを用いたス
ペクトル蛍光定量法により追跡された。
図１に示されるように、ロイコレグリンがない場合、非
感染WISH細胞またはHSV−１感染WISH細胞においてヨウ
化プロピジウムの最低の取込みがある。２時間のロイコ
レグリンの存在はウイルス感染細胞において膜透過性を
劇的に高める。対照的に、ロイコレグリンはHSV−１に
感染していないWISH細胞の透過性を高めない。これらの
データは、HSV−１ウイルス感染がリンホカインである
ロイコレグリンにとっては十分に細胞表面を変更し、膜
透過性を高めることを示す。
感染WISH細胞またはHSV−１感染WISH細胞においてヨウ
化プロピジウムの最低の取込みがある。２時間のロイコ
レグリンの存在はウイルス感染細胞において膜透過性を
劇的に高める。対照的に、ロイコレグリンはHSV−１に
感染していないWISH細胞の透過性を高めない。これらの
データは、HSV−１ウイルス感染がリンホカインである
ロイコレグリンにとっては十分に細胞表面を変更し、膜
透過性を高めることを示す。
実施例II 抗ウイルス化学療法へのサイトカインの作用の測定 ロイコレグリンはHSV−１感染細胞において膜透過性を
選択的に高めるので、ロイコレグリンがHSV−１感染性
を直接変更し得るか、またはそれとは別にアシクロビー
ルの抗HSV−１複製作用を高め得るか否かを決定するこ
とが重要だった。ロイコレグリン５単位/mlの濃度が、
膜透過性の最大増加を得るために、図１の結果に基づい
て選択された。
選択的に高めるので、ロイコレグリンがHSV−１感染性
を直接変更し得るか、またはそれとは別にアシクロビー
ルの抗HSV−１複製作用を高め得るか否かを決定するこ
とが重要だった。ロイコレグリン５単位/mlの濃度が、
膜透過性の最大増加を得るために、図１の結果に基づい
て選択された。
WISH細胞を96ウエル微量滴定プレート中で増殖させた。
５×104TCID50/0.1mlの濃度でHSV−１を各微量滴定ウエ
ルに添加した。90分の吸着期間の後、上澄み培地を除去
し、そして細胞を３回洗浄する。各実験に対し、培地、
ロイコレグリン、ACGまたはロイコレグリン−ACG混合物
0.1mlをHSV−１感染WISH細胞の５ウエルの各々に特記し
ない限りにおいて添加した。ACGおよび／またはロイコ
レグリンを種々の時間に添加した。HSV感染力滴定は24
時間の保温期間の後、各ウエルから培養培地の各々に関
して行われた。WISH細胞培養培地の各希釈は４回の実験
で評価された。HSV−１感染力は各処置の平均力価（TCI
D50/0.1ml）として記録される。
５×104TCID50/0.1mlの濃度でHSV−１を各微量滴定ウエ
ルに添加した。90分の吸着期間の後、上澄み培地を除去
し、そして細胞を３回洗浄する。各実験に対し、培地、
ロイコレグリン、ACGまたはロイコレグリン−ACG混合物
0.1mlをHSV−１感染WISH細胞の５ウエルの各々に特記し
ない限りにおいて添加した。ACGおよび／またはロイコ
レグリンを種々の時間に添加した。HSV感染力滴定は24
時間の保温期間の後、各ウエルから培養培地の各々に関
して行われた。WISH細胞培養培地の各希釈は４回の実験
で評価された。HSV−１感染力は各処置の平均力価（TCI
D50/0.1ml）として記録される。
初期の研究は、１ないし100μＭのACGを同時に添加した
場合、ロイコレグリンがACG単独による阻害に比べ感染
性HSV−１の産生においてさらに１−2logの低下を生じ
ることを示した（図２）。ロイコレグリンが標的細胞膜
透過性を高め始めるのに十分な期間である、ACGの30分
前の、HSV−１感染WISH細胞のロイコレグリンでの前処
理は（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）、ACG
単独および100μＭのACGのみに比べ、HSV−１感染性ウ
イルス産生における顕著であるが、よりわずかな、すな
わち＜1logの低下を生じる。
場合、ロイコレグリンがACG単独による阻害に比べ感染
性HSV−１の産生においてさらに１−2logの低下を生じ
ることを示した（図２）。ロイコレグリンが標的細胞膜
透過性を高め始めるのに十分な期間である、ACGの30分
前の、HSV−１感染WISH細胞のロイコレグリンでの前処
理は（Barnett等,Cancer Res.1986,46:2686−92）、ACG
単独および100μＭのACGのみに比べ、HSV−１感染性ウ
イルス産生における顕著であるが、よりわずかな、すな
わち＜1logの低下を生じる。
ロイコレグリンおよびACGでHSV−１感染３時間後に処理
したWISH細胞の２つの追加の実験から得られたデータが
図３にまとめられる。ロイコレグリンだけの存在（左上
のグラフ）はHSV−１感染力を大きく変えない。ウイル
ス感染力は100μＭ ACGの存在下で103.2TCID50/mlから
102.0TCID50/mlに消失する（ｐ＜0.001）。ロイコレグ
リンの添加はウイルス感染力における低下を100.9TCID
50/mlまで増加させる（ｐ＜0.001）。これらのデータ
は、ロイコレグリンがHSV−１ウイルス複製を阻害するA
CGの能力を高め得ることを明らかに示す。さらに、感染
性ウイルスの産生を低下させるのに必要なACGの濃度は
ロイコレグリンが存在する場合に10倍またはそれ以上大
きく減少される。ロイコレグリン（５μ/ml）が細胞に2
4時間（すなわち、アッセイの期間）残されるならば、
ウイルス産生の完全阻害が抗ウイルス化学療法剤の不在
下で観察される。
したWISH細胞の２つの追加の実験から得られたデータが
図３にまとめられる。ロイコレグリンだけの存在（左上
のグラフ）はHSV−１感染力を大きく変えない。ウイル
ス感染力は100μＭ ACGの存在下で103.2TCID50/mlから
102.0TCID50/mlに消失する（ｐ＜0.001）。ロイコレグ
リンの添加はウイルス感染力における低下を100.9TCID
50/mlまで増加させる（ｐ＜0.001）。これらのデータ
は、ロイコレグリンがHSV−１ウイルス複製を阻害するA
CGの能力を高め得ることを明らかに示す。さらに、感染
性ウイルスの産生を低下させるのに必要なACGの濃度は
ロイコレグリンが存在する場合に10倍またはそれ以上大
きく減少される。ロイコレグリン（５μ/ml）が細胞に2
4時間（すなわち、アッセイの期間）残されるならば、
ウイルス産生の完全阻害が抗ウイルス化学療法剤の不在
下で観察される。
HSV複製の阻害におけるロイコレグリンの効果をさらに
確認するために、HSV−１プラークアッセイが使用さ
れ、平均50％阻害投与量（ID50）として表現されるHSV
−１プラーク形成を50％まで阻害するACGおよびロイコ
レグリン濃度が決定された。HSV−１はACG単独でID5016
μＭに阻害された。ロイコレグリン５単位の存在はID50
を0.7μＭに20倍以上低下させた。
確認するために、HSV−１プラークアッセイが使用さ
れ、平均50％阻害投与量（ID50）として表現されるHSV
−１プラーク形成を50％まで阻害するACGおよびロイコ
レグリン濃度が決定された。HSV−１はACG単独でID5016
μＭに阻害された。ロイコレグリン５単位の存在はID50
を0.7μＭに20倍以上低下させた。
ACG抗HSV−１作用のロイコレグリン増強の特異性を評価
するために、HSV−１感染力のACG阻害への３種の別なサ
イトカインの作用が次に調べられた。図３に示されるよ
うに、IL−１α、IFN−αおよびIFN−γはACGの抗ウイ
ルス作用を大きく変えない。これとは対照的に、ロイコ
レグリンはACGの抗ウイルス作用を大きく高める。（ｐ
＜0.001）。IFNがウイルス感染前に細胞に添加される場
合、ウイルス複製の顕著な阻害が観察される。
するために、HSV−１感染力のACG阻害への３種の別なサ
イトカインの作用が次に調べられた。図３に示されるよ
うに、IL−１α、IFN−αおよびIFN−γはACGの抗ウイ
ルス作用を大きく変えない。これとは対照的に、ロイコ
レグリンはACGの抗ウイルス作用を大きく高める。（ｐ
＜0.001）。IFNがウイルス感染前に細胞に添加される場
合、ウイルス複製の顕著な阻害が観察される。
上に引用した全ての参考文献の全内容は参照により本明
細書に編入される。
細書に編入される。
形式および詳細における種々の変更が本発明の真の範囲
を逸脱することなくなされ得ることを当業者はこれまで
の開示を読めば理解するであろう。当該当業者はまた、
本発明が農業的な環境への用途を有し得ることを理解す
るであろう。
を逸脱することなくなされ得ることを当業者はこれまで
の開示を読めば理解するであろう。当該当業者はまた、
本発明が農業的な環境への用途を有し得ることを理解す
るであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デトリック，バーバラ アメリカ合衆国，メリーランド 20832, オルネイ，マクダッフ アベニュー 17613 (56)参考文献 米国特許4849506（ＵＳ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】ｉ）ウイルスに感染された動物の細胞を透
過性にするのに十分なロイコレグリンの量、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産性を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法性組成物の量、
および iii）薬学的に許容され得る担体 からなる抗ウイルス組成物。 - 【請求項２】前記組成物が投与単位形態にある請求項１
記載の組成物。 - 【請求項３】前記組成物が局部的投与に適当な形態にあ
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】前記化学療法剤がアシクログアノシンであ
る請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】ｉ）ウイルスに感染された動物の細胞を透
過性にするのに十分なロイコレグリンの量、 ii）前記の透過性にされる細胞においてウイルス産性を
阻害するのに十分な抗ウイルス化学療法性組成物の量、
および iii）薬学的に許容され得る担体 からなる動物におけるウイルス感染を処置するための組
成物。 - 【請求項６】前記ウイルスが単純ヘルペスウイルスであ
る請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】前記動物が哺乳動物である請求項５記載の
組成物。 - 【請求項８】前記化学療法剤がアシクログアノシンであ
る請求項５記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US521,706 | 1990-05-11 | ||
| US07/521,706 US5368853A (en) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | Leukoregulin anti-viral therapy |
| PCT/US1991/003239 WO1991018014A1 (en) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | Anti-viral therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508834A JPH05508834A (ja) | 1993-12-09 |
| JPH0768136B2 true JPH0768136B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=24077805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3509424A Expired - Fee Related JPH0768136B2 (ja) | 1990-05-11 | 1991-05-10 | 抗ウイルス治療 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5368853A (ja) |
| EP (1) | EP0531341B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768136B2 (ja) |
| AT (1) | ATE155795T1 (ja) |
| AU (1) | AU644661B2 (ja) |
| CA (1) | CA2082270C (ja) |
| DE (1) | DE69126977T2 (ja) |
| DK (1) | DK0531341T3 (ja) |
| ES (1) | ES2103811T3 (ja) |
| GR (1) | GR3024236T3 (ja) |
| WO (1) | WO1991018014A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5368853A (en) * | 1990-05-11 | 1994-11-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Leukoregulin anti-viral therapy |
| WO2002018954A2 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Chemocentryx, Inc. | Inhibition of cmv infection and dissemination |
| CA2437201C (en) * | 2001-02-02 | 2008-11-18 | Chemocentryx, Inc. | Methods and compositions useful for stimulating an immune response |
| US7172085B2 (en) * | 2001-12-04 | 2007-02-06 | Beaudette Susan A | Squeezable, fillable feeding device |
| US11246905B2 (en) | 2016-08-15 | 2022-02-15 | President And Fellows Of Harvard College | Treating infections using IdsD from Proteus mirabilis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849506A (en) * | 1984-04-13 | 1989-07-18 | Akzo N.V. | Leukoregulin, an antitumor lymphokine, and its therapeutic uses |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL64501A (en) * | 1980-12-22 | 1985-07-31 | Astra Laekemedel Ab | 9-substituted 4-hydroxybutyl guanine derivatives,their preparation and antiviral use |
| US5082657A (en) * | 1984-04-13 | 1992-01-21 | Akzo N.V. | Leukoregulin, an antitumor lymphokine, and its therapeutic uses |
| EP0230574A3 (en) * | 1986-01-31 | 1989-03-22 | Yale University | Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof |
| US5368853A (en) * | 1990-05-11 | 1994-11-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Leukoregulin anti-viral therapy |
-
1990
- 1990-05-11 US US07/521,706 patent/US5368853A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-10 CA CA002082270A patent/CA2082270C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 EP EP91909492A patent/EP0531341B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 AT AT91909492T patent/ATE155795T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-10 ES ES91909492T patent/ES2103811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-10 JP JP3509424A patent/JPH0768136B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-10 WO PCT/US1991/003239 patent/WO1991018014A1/en not_active Ceased
- 1991-05-10 DK DK91909492.0T patent/DK0531341T3/da active
- 1991-05-10 AU AU78733/91A patent/AU644661B2/en not_active Ceased
- 1991-05-10 DE DE69126977T patent/DE69126977T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-29 US US08/348,838 patent/US5529771A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-24 GR GR960403504T patent/GR3024236T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849506A (en) * | 1984-04-13 | 1989-07-18 | Akzo N.V. | Leukoregulin, an antitumor lymphokine, and its therapeutic uses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0531341A4 (en) | 1993-07-28 |
| US5368853A (en) | 1994-11-29 |
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| EP0531341B1 (en) | 1997-07-23 |
| ATE155795T1 (de) | 1997-08-15 |
| GR3024236T3 (en) | 1997-10-31 |
| DE69126977T2 (de) | 1997-11-27 |
| ES2103811T3 (es) | 1997-10-01 |
| JPH05508834A (ja) | 1993-12-09 |
| DE69126977D1 (de) | 1997-08-28 |
| US5529771A (en) | 1996-06-25 |
| EP0531341A1 (en) | 1993-03-17 |
| DK0531341T3 (da) | 1997-09-22 |
| CA2082270C (en) | 1996-12-10 |
| CA2082270A1 (en) | 1991-11-12 |
| AU7873391A (en) | 1991-12-10 |
| AU644661B2 (en) | 1993-12-16 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |