JPH0768211B2 - 新規複素環式カルボキサミド誘導体 - Google Patents

新規複素環式カルボキサミド誘導体

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JPH0768211B2
JPH0768211B2 JP62091072A JP9107287A JPH0768211B2 JP H0768211 B2 JPH0768211 B2 JP H0768211B2 JP 62091072 A JP62091072 A JP 62091072A JP 9107287 A JP9107287 A JP 9107287A JP H0768211 B2 JPH0768211 B2 JP H0768211B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規複素環式カルボキサミド誘導体、より詳細
にはインドールカルボキサミド、インダゾールカルボキ
サミド及びインドリンカルボキサミドの新規安息香酸誘
導体（及びこれに関連するテトラゾール及びアシルスル
ホンアミド誘導体）であり、これらはロイコトリエンと
して公知のアラキドン酸代謝物質の１つ以上の薬理学的
作用に拮抗する（以降“ロイコトリエン拮抗性”と呼
ぶ）。新規誘導体はこのような拮抗が所望である場合に
有用である。こうして、このような化合物はロイコトリ
エンが関係している疾患の治療、例えばぜんそくのよう
なアレルギー性疾患、炎症性疾患、又は内毒素性又は外
傷性ショック状態の治療に重要である。本発明は新規誘
導体を含有する、このような治療に使用するための医薬
組成物、及び新規誘導体を製造するための方法及び中間
体にも言及する。
従来技術 ヨーロッパ特許公開第0107618号公報にはトロンボキサ
ン合成阻害性を有するＮ−置換−２−（１−イミダゾリ
ル）−インドールが開示されている。
発明の構成 ベンゼノイド環中にカルボキサミド置換分を、かつ特に
３位に置換されたアルキル基を有するインドール、イン
ダゾール及びインドリン誘導体が見い出され、これらは
意外にもロイコトリエンとして公知のアラキドン酸代謝
物質の１つ以上に拮抗する特性を有しており、これが本
発明の基礎となっている。
本発明により、式Ｉ 〔式中、基−Ｙ−Ｚ＜は、 （ａ） −Ｃ（Ra）＝Ｃ＜ （ｂ） −Ｎ＝Ｃ＜ 及び （ｃ） −CH（Ra）−CH＜ （ここで、“＜”は２つの独立した価標を表わす）から
なる群から選択されたものを表わし;Raは水素又は（１
〜4C）アルキルを表わし;Rbは水素又はメチルを表わ
し；R1は１つ又はそれ以上の弗素により置換されていて
よい（２〜10C）アルキルを表わすか、又はR1はフェニ
ル−（１〜6C）アルキル（ここで、（１〜6C）アルキル
部は弗素又は（１〜4C）アルコキシで置換されていてよ
く、かつフェニル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、
（１〜4C）アルコキシ及びトリフルオルメチルからなる
群から選択された置換分を有していてよい）を表わす
か、又はR1は（３〜8C）シクロアルキル又は（３〜8C）
シクロアルキル−（１〜6C）アルキル（ここで、環状部
は１つの不飽和結合を有していてもよく、かつ（１〜4
C）アルキル１つ又は２つにより置換されていてもよ
い）を表わし;Lは１つの二重結合又は三重結合を有して
いてよい（１〜10C）アルキレン鎖を表わし;Pはシア
ノ、1H−テトラゾール−５−イル、式CONR2R3のカルバ
モイル、NR4CONR2R3のウレイド、式OCONR2R3のカルバモ
イルオキシ、式NR4COOR5のカルバメート、式NR4COR5の
アシルアミノ、式OCOR5のアシロキシ及び式S(O)nR5の酸
化されていてよいチオ基からなる群から選択された極性
基をあらわし、ここでR2は水素、（１〜6C）アルキル及
びフェニルからなる群から選択されたものを表わし、こ
のフェニル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、（１〜
4C）アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から
選択された置換分１つ又は２つを有していてよく、かつ
R3及びR4は水素及び（１〜6C）アルキルからなる群から
独立して選択されたものを表わすか；又はR2及びR3は隣
接する窒素と共にピロール、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、ピペラジン又はＮ−（１〜6C）アルキルピ
ペラジン環を表わし、かつR4は水素又は（１〜6C）アル
キルを表わし；R5は（１〜4C）アルキル及びフェニルか
ら選択されたものを表わし、フェニル部はハロゲン、
（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフ
ルオルメチル基からなる群から選択された置換分１つ又
は２つを有していてよく、かつｎは0,1又は２を表わし;
Rcは水素及び（１〜4C）アルコキシからなる群から選択
されたものを表わし；かつＭはカルボキシ、式−CONHSO
2R6のアシルスルホンアミド残基及び1H−テトラゾール
−５−イルからなる群から選択された酸基であり、ここ
でR6は（１〜6C）アルキル、（３〜8C）シクロアルキ
ル、（６〜12C）アリール、原子５〜12個からなり、こ
の原子の少なくとも１つは炭素であり、かつこの原子の
少なくとも１つは酸素、硫黄、及び窒素から選択された
ものであるヘテロアリール、及び（６〜12C）アリール
−（１〜4C）アルキルから選択されたものを表わし、こ
こで芳香族又はヘテロ芳香族部はハロゲン、（１〜4C）
アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフルオルメチ
ル基からなる群から選択された置換分１つ又は２つを有
していてよい〕の化合物又は薬学的に認容性の塩が提供
される。
一般式Ｉの化合物の一定のものは、例えばR1が不斉に置
換された炭素原子を有しているものは、光学活性の形
で、及びラセミ形で存在してもよいし、かつ単離されて
もよい。更、に一般式Ｉの化合物の一定のものは、例え
ばＬが二重結合を有しているものは、この基に関する別
のステレオ異性体（Ｅ及びＺ）の形で存在してもよい
し、かつ単離されてもよい。いくつかの化合物は一種よ
り多い互変異性体の形で存在してもよい。いくつかの化
合物は多形を示してもよい。本発明は任意のラセミ体、
光学活性体、互変異性体、多形又はステレオ異性体又は
これらの混合物を包含し、これらのものはロイコトリエ
ン拮抗特性を有している、更に、いかに光学活性体を製
造するかということ（例えば、ラセミ体の分割により又
は光学活性出発物質からの合成により）及びいかに各Ｅ
及びＺステレオ異性体を製造するかということ（例え
ば、これらの混合物のクロマトグラフィーによる分離に
より）、及びいかに後記の標準テストによりロイコトリ
エン拮抗性を測定するかということは文献公知である。
本明細書中Ｌ、Ｐ、Ｍ、R1、Ra等は一般的な基を表わ
し、他の意味を有さない。一般的な語“（１〜6C）アル
キル”は直鎖及び分枝の両方のアルキル基を包含する
が、“プロピル”のような個々のアルキル基に関しては
直鎖（“normal"）基のみを表わし、分枝鎖は特別に
“イソプロピル”のように表わしている。同様なきまり
を他の一般的な基、例えば“アルキレン”及び“アルケ
ニレン”等にも適用する。ハロゲンは弗素、塩素、臭素
又は沃素である。
一般的な基の範囲及び意味は次のものを包含する： Raは水素を表わし;Rbは水素又はメチルを表わし；R1は
１つ又はそれ以上の弗素により置換されていてよい（３
〜7C）アルキル基を表わすか、又はR1はフェニル−（１
〜4C）アルキル（ここで、（１〜4C）アルキル部は弗素
又は（１〜4C）アルコキシで置換されていてよく、かつ
フェニル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、（１〜4
C）アルコキシ及びトリフルオルメチルからなる群から
選択された置換分を有していてよい）を表わすか、又は
R1は（３〜6C）シクロアルキル又は（３〜6C）シクロア
ルキル−（１〜4C）アルキル（ここで、環式部は１つの
不飽和結合を有していてもよく、かつ（１〜4C）アルキ
ル１つ又は２つにより置換されていてもよい）を表わ
し;Lは１つの二重結合又は三重結合を有していてよい
（１〜5C）アルキレン鎖を表わし;Pはシアノ、1H−テト
ラゾール−５−イル、式CONR2R3のカルバモイル、式OCO
NR2R3のカルバモイルオキシ及び式S(O)nR5の酸化されて
いてよいチオ基からなる群から選択された極性基をあら
わし、ここでR2は水素、（１〜6C）アルキル及びフェニ
ルからなる群から選択されたものを表わし、このフェニ
ル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アル
コキシ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され
た置換分１つ又は２つを有していてよく、かつR3は水素
又は（１〜6C）アルキルを表わすか；又はR2及びR3は隣
接する窒素と共にピロール、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、ピペラジン又はＮ−（１〜6C）アルキルピ
ペラジン環を表わし；R5は（１〜4C）アルキル及びフェ
ニルから選択されたものを表わし、フェニル部はハロゲ
ン、（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びト
リフルオルメチル基からなる群から選択された置換分１
つ又は２つを有していてよく、かつｎは１又は２を表わ
し;Rcは水素及び（１〜4C）アルコキシからなる群から
選択されたものを表わし；かつＭはカルボキシ、式−CO
NHSO2R6のアシルスルホンアミド残基及び1H−テトラゾ
ール−５−イルからなる群から選択された酸基であり、
ここでR6は（１〜4C）アルキル、（３〜6C）シクロアル
キル、（６〜12C）アリール、原子の数５〜12からな
り、この原子の少なくとも１つは炭素であり、かつこの
原子の少なくとも１つは酸素、硫黄、及び窒素から選択
されたものであるヘテロアリール、及び（６〜12C）ア
リール−（１〜4C）アルキルから選択されたものを表わ
し、ここで芳香族又はヘテロ芳香族部はハロゲン、（１
〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフルオ
ルメチル基からなる群から選択された置換分１つ又は２
つを有していてよい。
Ｌ、Ｐ、Ｍ、R1、Ra等として前記の一般的な基の範囲の
有利なものとしては次のものがあげられる： R1が（２〜10C）アルキルである場合のR1の有利なもの
は、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３
−メチル−ブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘ
プチル、１−エチルペンチル又はノニルであり;1つ以上
の弗素置換分を有する場合は、有利なものは、例えば2,
2,2−トルフルオルエチルである。
R1がフェニル−（１〜6C）アルキルを表わす場合、有利
なものは、例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、
２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェ
ニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−メチル−１
−フェニルエチル、１−フェニルブチル及び１−フェニ
ルペンチルであり；（１〜6C）アルキル部上の場合によ
る（１〜4C）アルコキシ置換分の有利なものは、例えば
メトキシ又はエトキシである。
前記R1のフェニル部上に存在していてよい置換分の特別
な例は次のようである； ハロゲン：弗素、塩素及び臭素からなる群から選択され
たもの； （１〜4C）アルキル：メチル及びエチルからなる群から
選択されたもの； （１〜4C）アルコキシ：メトキシ及びエトキシからなる
群から選択されたもの。
R1が（３〜8C）シクロアルキルである場合の特別な例
は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。R1が
（３〜8C）シクロアルキル−（１〜6C）アルキルである
場合の特別な例は、例えばシクロブチルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペ
ンチルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロ
ペンチルプロピル、１−シクロヘキシルプロピル、１−
シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシルブチルであ
る； R1がシクロアルキル環中に不飽和結合を含有する基であ
る特別な例は、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロペンテニル−（１〜6C）アルキル（例え
ば、シクロペンテニルメチル）又はシクロヘキセニル−
（１〜6C）アルキル（例えば、１−シクロヘキセン−４
−イルメチル又は１−シクロヘキセニル−ブチル）であ
る；このような基の環式部上の場合により存在する（１
〜4C）アルキル基は、例えばメチル、エチル又はイソプ
ロピルである。
Ｌが（１〜10C）−アルキレンである場合の特別な例は
メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレン、テト
ラメチレン、1,1−ジメチルエチレン、2,2−ジメチルエ
チレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレンである。Ｌ
が二重結合を有する場合の特別な例は、例えばビニレ
ン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−メチル
ビニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、1,2−ジ
メチルビニレン、1,1−ジメチル−２−プロペニレン又
は3,3−ジメチル−１−プロペニレンであり、Ｌが三重
結合を有する場合の特別な例は、例えばエチニレン、１
−プロピニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、
1,1−ジメチル−２−プロピニレン又は3,3−ジメチル−
１−プロピニレンである； R2、R3、R4又はピペラジンのＮ−置換分が（１〜6C）アル
キルを表わす場合の特別な例は、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル又は
ペンチルである； R5又はRaが（１〜4C）アルキルを表わす場合の特別な例
は、例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
である；R2又はR5のフェニル部分上に存在していてよい
置換分の特別な例はR1のフェニル部分との関連において
前記のものを包含する。
Rcが（１〜4C）−アルコキシである場合の特別な例は、
例えばメトキシ又はエトキシである； R6が（１〜6C）アルキルである場合の特別な例は、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル
である；R6が（３〜8C）シクロアルキルを表わす場合の
特別な例は例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルで
ある；R6が（６〜12C）アリールである場合、特別な例
は、例えばフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルで
ある；R6がヘテロアリールである場合の特別な例は、例
えばフリル、チエニル又はピリジルである。R6が（６〜
12C）アリール−（１〜4C）アルキルである場合の特別
な例は、例えばベンジル、１−ナフチルメチル又は２−
ナフチルメチルである。
R6の芳香族又はヘテロ芳香族部分に場合により存在して
よい置換分の特別な例はR1のフェニル部分に関して上記
したものを包含する。
こうして、R1に包含される基の特別な例はシクロペンチ
ルメチル基であり;Ra及びRbの例は水素;Rcの例はメトキ
シ;Lの例はメチレン、エチレン、２−メチルエチレン、
及びビニレンであり;Mの例はカルボキシ及び式−CONHSO
2R6のアシルスルホンアミド基であり、R6はフェニル又
は２−メチルフェニルであり；かつＰの例はシアノ、式
CONR2R3のカルバモイル及び式OCONR2R3のカルバモイル
オキシであり、R2及びR3は独立して水素又はメチルであ
るか、又はR2とR3は隣接窒素と共にピロリジン又はモル
ホリン環を形成する。
前記の基に関してより特別な例は以下に挙げる群から選
択されたものを例として包含する： R1：エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−メチ
ルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、
１−エチルペンチル、ノニル、ベンジル、４−クロルベ
ンジル、４−トリフルオルメチルベンジル、４−メチル
ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、
１−メチル−１−フェニルエチル、１−フェニルプロピ
ル、１−フェニルペンチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、２−シクロペンチルエチル、１
−シクロペンチルブチル、１−シクロヘキシルプロピ
ル、１−シクロヘキシルブチル、シクロペンテニルメチ
ル及び１−シクロヘキセン−４−イルメチル； R2：水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｔ−ブチル、フェニル、２−メチルフェニル及び４−ク
ロルフェニル； R3及びR4（独立して選択）：水素、メチル及びエチル； R2及びR3は隣接窒素と一緒になって：ピペリジン、モル
ホリン及びＮ−メチルピペラジン； R5：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニ
ル、２−メチルフェニル及び４−クロルフェニル； R6：メチル、イソプロピル、ブチル、シクロペンチル、
フェニル、４−クロルフェニル、４−メチルフェニル、
２−クロルフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキ
シフェニル、ナフチル、チエン−２−イル及び６−クロ
ルピリド−３−イル； Ra:水素及びメチル； Rb:水素；及び Rc:水素及びメトキシ。
特に興味深い、特別な基の例は次の群から選択されたも
のを包含する： R1：ブチル、３−メチルブチル、１−エチルペンチル、
１−フェニルプロピル、シクロペンチル及びシクロペン
チルメチル； R6：フェニル、２−メチルフェニル； Ra:水素；及び Rc:メトキシ。
前記の定義の範囲内で、いくつかの化合物の副グループ
が包含される、例えば： （ｉ） 式Ｉα のインドール （ii） 式Ｉβ のインダゾール、 （ii） 式Ｉγ のインドリン、及び薬学的に認容性のこれらの塩。
前記副グループ中でＭの有利な例は式−CONHSO2R6の基
であり、ここでR6はフェニルであり、場合により前記の
ように置換されていてよく、例えば２−メチルフェニル
である。R1の有利なものは（３〜6C）シクロアルキル−
（１〜4C）アルキルであり、特にシクロペンチルメチル
である。
本発明の化合物の有利な群は式IIα： 〔式中、R1、Ｌ、Ｍ及びＰは前記のものを表わす〕のイ
ンドール誘導体、及びIIβ： 〔式中、R1、Ｌ、Ｍ及びＰは前記のものを表わす〕のイ
ンダゾール誘導体、並びにこれらの薬学的に認容性の塩
である。
本発明の特別な化合物は実施例中に記載されている。し
かしながら、これらのうちでも化合物Ｎ−〔４−〔６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２
−（モルホリノカルボニル）エチル〕インドール−１−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチル
ベンゼンスルホンアミド及びＮ−〔４−〔６−（Ｎ−シ
クロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２−（ピロ
リジノカルボニル）エチル〕インドール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾイル〕−２−メチルベンゼン
スルホンアミドが特に有利であり、遊離酸の形でも、又
はその相応する薬理学的に認容性の塩の形でも使用する
ことができる。
好適な薬学的に認容性の塩の例は生理学的に認容性のカ
チオンを形成する塩基、例えばアルカリ金属（特にナト
リウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（特にカルシ
ウム及びマグネシウム）、アルミニウム及びアンモニウ
ム塩と共に形成される塩、並びに好適な有機塩基、例え
ばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン及びトリ
エタノールアミンと共に形成される塩である。十分に塩
基性である式Ｉの化合物に関する、好適な薬学的に認容
性の塩は、例えば塩酸、硫酸又は燐酸のような強酸で作
られるような酸付加塩を包含する。
式Ｉの化合物は構造的に類似の複素環式化合物のために
化学分野において公知の方法を含む工程によって製造さ
れる。
一般式Ｉの化合物又はその薬学的に認容性の塩の製造
は、 （Ａ） 式中、Ｍがカルボキシ基を表わす一般式Ｉの化
合物に関しては、式III: のエステルの分解； （Ｂ） 式R1NHRbのアミンの式IV: 〔式中、Ｔは前記Ｍのものから選択されたものを表わ
す〕のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化； （Ｃ） 式中、Ｙ−Ｚ＜が前記（ａ）のものを表わす一
般式Ｉの化合物に関しては、式V: 〔式中、Ｔは前記Ｍのものから選択されたものを表わ
す〕のインドールと式U.L.P.の試薬との反応； （Ｄ） 式VI: のイミノ化合物と式VII: 〔式中、Ｔは前記Ｍのものから選択されたものを表わ
す〕のアルキル化剤との反応； （Ｅ） 式中、Ｍが1H−テトラゾール−５−イル基であ
る一般式Ｉの化合物に関しては、一般式VIII: のシアノ誘導体とアジ化物との反応； （Ｆ） 式中、ＭがCO.NH.SO2．R6の基である一般式の
化合物に関しては、式中Ｍがカルボキシである一般式Ｉ
の化合物と、式R6SO2NH2のスルホンアミド誘導との脱水
剤の存在下での反応、又は式Ｉの酸の反応性誘導体と式
R6SO2NH2のスルホンアミド又はその塩との反応； （Ｇ） 式中、−Ｙ−Ｚ＜が（Ｃ）のものを表わす式Ｉ
の化合物に関しては、−Ｙ−Ｚ＜が（ａ）のものを表わ
す式Ｉのインドールの接触水素添加； （Ｈ） 式中、Ｌが二重結合１つを有する式Ｉの化合物
の二重結合を還元し、Ｌが二重結合を有さない式Ｉの相
応する化合物の獲得； （Ｉ） 式中、Ｐが式CONR2R3のカルバモイル基を表わ
す式Ｉの化合物に関しては、式HNR2R3のアミンの、式I
X: 〔式中、Ｔは前記のＭのものから選択されたものを表わ
す〕の相応する酸又はその反応性誘導体でのアシル化； （Ｊ） 式中、Ｐが1H−テトラゾール−５−イル基を表
わす式Ｉの化合物に関しては式X: 〔式中、Ｔは前記のＭのものから選択されたものを表わ
す〕のニトリルとアジ化物との、（Ｅ）で前記の方法と
類似の方法を用いての反応； （Ｋ） ＰがNR4CONR2R3、OCONR2R3、NR4COOR5、NR4COR
5又はOCOR5を表わす式Ｉの化合物に関しては、式XI: 〔式中、Ｔは前記のＭのものから選択されたものを表わ
し、QHはNR4H又はOHを表わす〕の化合物のアシル化剤で
のアシル化； （Ｌ） 式中ＰがS(O)nR5を表わし、ｎが０である式Ｉ
の化合物に関しては、式XII: 〔式中、Ｔは前記のＭのものから選択されたものを表わ
す〕の化合物と式R5SHのメルカプタンとの反応； （Ｍ） 式中ＰがS(O)nR5を表わし、ｎが１又は２を表
わす式Ｉの化合物に関しては、式中のｎが０であるか、
又はｎが１である相応する化合物Ｉの酸化； （Ｎ） 式中、ＬがＺに隣接する二重結合を有する式Ｉ
の化合物に関しては、式XIII: 〔式中、Ｔは前記のＭのものから選択されたものを表わ
し、R7は水素及び（１〜4C）アルキルからなる群から選
択されたものを表わす〕のアルデヒド又はケトンと両性
イオン試薬又はカルバニオン試薬との反応；を特徴と
し、ここで−Ｙ−Ｚ＜、Ra〜Rc、R1〜R6、Ｌ、Ｍ、Ｐ及
びｎは前記のものを表わし;Rhはアセトキシ、（１〜4
C）−アルコキシ又は（１〜4C）アルキルチオにより置
換されていてよいフェニル、ベンジル及び（１〜6C）ア
ルキル基から選択されたものを表わし;Uは塩素、臭素、
沃素、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基を表わし;Halは塩素、臭素又は沃素を表わ
し；かつその後、薬学的に認容性の塩が所望であれば一
般式Ｉの酸型と生理学的に認容性のカチオンを供給する
塩基とを反応させることを特徴とする。
前記のような一般式Ｉの化合物の製法を次の方法によっ
て詳細に示すが、この中で一般的な基は前記のものを表
わし、ＴはCOORh（ここでRhは以下の意味を有する）、C
N、及び前記Ｍで表わされたものからなる群から選択さ
れた基を表わし;Uは好適な脱離基、例えばハロゲン（特
に塩素、臭素又は沃素）又はアルカン−又はアレン−ス
ルホニルオキシ（特にメタンスルホニルオキシ又はｐ−
トルエンスルホニルオキシ）を表わし;Halは塩素、臭素
又は沃素を表わす： （Ａ） Ｍがカルボキシ基を表わす式Ｉの化合物に関し
ては、式III: 〔式中、Rhは都合よく脱離する酸保護基、例えばアセト
キシ、（１〜4C）アルコキシ又は（１〜4C）−アルキル
チオにより置換されていてよい（１〜6C）アルキル、フ
ェニル又はベンジルである〕の好適なエステルの分解。
Rhの特別なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、
ｔ−ブチル、アセトキシメチル、メトキシメチル、２−
メトキシエチル、メチルチオメチル、フェニル又はベン
ジルである。
式IIIの出発物質エステルの一定のものはそれ自体ロイ
コトリエン拮抗物質であろう（例えば、生体内で相応す
るカルボン酸への変換において）、例えばRhが（１〜6
C）アルキル基であるものがこれに属する。
分解は有機化学の分野で公知の種々の方法の任意の方法
を用いて行なうことができる。このようにして、例えば
酸又は塩基条件下での常用の加水分解により行なうこと
ができ、必要な場合は分子中の他の官能基の加水分解離
脱を最少に押さえるように調節する。Rhがメチルである
場合、このエステルを例えばN,N′−ジメチルプロピレ
ン尿素のような溶剤中でリチウムチオエトキシドを用い
て求核的脱メチルにより分解することも可能である。選
択的に、一定の条件においては、例えばRhがｔ−ブチル
である場合、分解を熱処理により、例えば式IIIのエス
テルを単独で、又はジフェニルエーテルのような好適な
溶剤又は希釈剤中で、例えば100〜150℃の温度で加熱す
ることにより、実施することも可能である。更に、Rhが
ｔ−ブチルである場合、分解を、例えばトリメチルシリ
ルトリフレート、次いで水を用いて常法で実施すること
ができる。更に、一定の条件においては、例えばRhがベ
ンジルである場合には、この分解を還元法により、例え
ば有利に支持体としての炭素上のパラジウム又は白金の
ような好適な触媒の存在下にほぼ大気圧で水素を用いて
実施することも可能である。
式IIIのエステルの分解のための有利な方法はエステル
と好適な塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物又は炭酸塩（例えば水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム又は
炭酸カリウム）とを好適な水性溶剤、又は希釈剤、例え
ば水、場合によっては水と水混和性のアルカノール、グ
リコール、ケトン又はエーテル（例えばメタノール、エ
タノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラ
ン又は1,2−ジメトキシエタン）との混合物中で、例え
ば15〜100℃及び有利に周囲温度又はその近辺の温度で
反応させることよりなる。そのような方法を適用する場
合、得られたＭがカルボキシル基である一般式Ｉのカル
ボン酸は加水分解のために使用した塩基の相応する塩と
してはじめに得られ、この塩のままで単離することもで
きるし、常用の酸性化法例えば塩酸又は硫酸のような好
適な強酸との反応によって遊離酸に変換することも可能
である。
（Ｂ） 式R1NHRbのアミンの式IV: 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わす〕のカルボン酸でのアシル化。
Ｍがカルボキシ基である場合、式IV中で示されたカルボ
キシ基の有利な反応性誘導体は式IV中で示されたカルボ
キシ基の低級アルキルエステル、例えばメチルエステル
である。
式IVの化合物の酸ハロゲン化物誘導体がアシル化剤とし
て使用される場合、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピリジン、2,6−ルチジン又は４−（ジメチル
アミノ）ピリジンのような好適な塩基を有利に好適な不
活性溶剤又は希釈剤、例えばジクロルメタン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキシエ
タンと共に使用する。
選択的に、好適な縮合剤、例えばカルボジイミド（例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド又
はこれらの塩）又は1,1′−カルボニルジイミダゾール
を式IVの酸と共に、有利に好適な不活性溶剤又は希釈
剤、例えば酸ハロゲン化物と共に使用するために上記の
ものの１つと共に使用することも可能である。
式IVの化合物の低級アルキルエステル誘導体をアシル化
剤として使用する時、反応を有利に縮合剤又は希釈剤の
不存在下に、かつアミンR1NHRbの過剰の存在下に行な
う。
一般にアシル化は、例えば−20〜60℃の範囲の温度で、
有利に周囲温度又は周囲温度近くで実施する。
（Ｃ） −Ｙ−Ｚ＜が前記の（ａ）の意味を有する一般
式Ｉの化合物に関しては、式V: 〔式中ＴはＭに関して前記のものを表わす〕のインドー
ルと式U.L.Pの試薬とを好適なルイス酸の存在で反応さ
せる。
特に好適なルイス酸は、例えば酸化銀、炭酸銀、フルオ
ロホウ酸銀、トリフルオロ酢酸銀、トリフルオロメタン
スルホン酸銀、塩化亜鉛、塩化第二鉄又は塩化第二錫で
ある。
一般に、この方法は好適な溶剤又は希釈剤、例えば、ア
セトン、ジクロルメタン、アセトニトリル又は1,2−ジ
メトキシエタン、ジオキサン又はテトラヒドロフランの
ようなエーテル溶剤中で、場合によりトルエン又はキシ
レンのような炭化水素希釈剤と共に、かつ15〜100℃、
更に有利には40〜80℃の範囲で実施される。
選択的に、ルイス酸触媒の不存在下に該方法を一般に好
適な溶剤又は希釈剤、例えば、極性溶剤（例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N′−ジメチルプロピレン尿
素又はＮ−メチルピロリドン）中又はエーテル溶剤（例
えばジオキサン又は1,2−ジメトキシエタン）中で、場
合によりトルエン又はキシレンのような炭化水素希釈剤
と共に実施し；かつアルキル化を一般的に例えば50〜16
0℃、有利には70〜100℃の範囲で実施する。
（Ｄ） 式VI: のイミノ化合物と式VII: 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わす〕のアルキル化剤との反応。
該反応は好適な塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウム又は水素化カリウムの存在下に不
活性溶剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、1,2
−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン又はN,N−
ジメチルホルムアミド中で実施する。選択的に、式VIの
化合物を、例えばナトリウム又はカリウムのメトキシ
ド、ｔ−ブトキシド又は水素化物、又はブチルリチウム
のような好適な塩基とあらかじめ反応させることにより
あらかじめ形成した無水アルカリ金属塩の形で使用する
こともでき、その場合にも常用の溶剤又は希釈剤の広範
囲のものがアルキル化剤との反応のために使用すること
ができる。
どちらの場合にも、アルキル化は一般に、例えば−10〜
40℃、有利に周囲温度又は周囲温度近くの温度で実施さ
れる。
（Ｅ） Ｍが1H−テトラゾール−５−イル基である一般
式Ｉの化合物に関して、一般式VIII: のシアノ誘導体とアジ化物との反応。
特に好適なアジ化物は、例えばアジ化ナトリウム又はア
ジ化カリウムのようなアルカリ金属アジ化物であり、有
利にハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム
又は臭化アンモニウムを一緒に、又は特にトリエチルア
ンモニウムクロリドを一緒に用いる。この反応は有利に
極性溶剤例えばN,N−ジメチルホルムアミド又はＮ−メ
チルピロリドン中で、有利に、例えば50〜160℃の範囲
の温度で行なわれる。
（Ｆ） Ｍが式CO.NH.SO2.R6の基である一般式Ｉの化合
物に関しては、Ｍがカルボキシである一般式Ｉの化合物
（この化合物を以降“式Ｉの酸”と呼ぶ）と式R6.SO2.N
H2のスルホンアミド誘導体との脱水剤の存在下での反
応、又は式Ｉの酸の反応性誘導体と式R6.SO2.NH2のスル
ホンアミド又はその塩との反応。
こうして、例えば式Ｉの遊離酸を好適な脱水剤、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドと共
に、又はこれらの塩酸塩又は臭素酸塩と共に、場合によ
り有機塩基、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン
と共に、かつ式R6.SO2.NH2のスルホンアミドと共に、好
適な溶剤又は希釈剤、例えばジクロルメタンの存在で、
例えば10〜50℃の範囲の温度、有利に周囲温度又は周囲
温度に近い温度で反応させることができる。
選択的に、式Ｉの酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン
化物（例えば酸クロリド）、酸無水物又は混合酸無水物
（例えばN,N−ジフェニルカルバミン酸と式Ｉの酸とか
ら、式Ｉの酸のナトリウム塩とN,N−ジフェニルカルバ
モイルピリジニウムクロリドとの反応により得られたも
の）を式R6.SO2.NH2の適当なスルホンアミドのアルカリ
金属塩（例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム塩）
と、有利に周囲温度又は周囲温度近くで、かつ好適な溶
剤又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメ
チルホルムアミド又はジクロルメタン中で反応させるこ
とができる。
（Ｇ） −Ｙ−Ｚが前記の（ｃ）のものを表わす一般
式Ｉの化合物に関しては、式中−Ｙ−Ｚが前記の
（ａ）のものを表わす一般式Ｉのインドールの接触水素
添加。
特に好適な接触水素添加条件は、接触転移水素添加の条
件、例えば炭素上パラジウム（10％w/w）及び蟻酸（99
％）、例えば15〜100℃、より有利には70〜85℃の範囲
の温度である。
（Ｈ） Ｌが二重結合を有する式Ｉの化合物の二重結合
を還元し、Ｌが二重結合を含まない一般式Ｉの相応する
化合物の提供。
有利な還元条件は、例えば好適な溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール又はテトラヒドロフラン中で、周囲温度
で、炭素上パラジウム上での接触水添を含み、かつ場合
により当量の塩基、例えば水酸化カリウム又はトリエチ
ルアミンの添加である。
（Ｉ） Ｐが式CONR2R3のカルバモイルである式Ｉの化
合物に関して、式HNR2R3のアミンの式IX: 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
である〕の相応する酸（又は好適なエステルを含む、こ
れの反応性誘導体）でのアシル化。
Ｍがカルボキシ基を表わす場合、反応性誘導体として式
IX中で示されたカルボキシ基の低級アルキルエステル誘
導体、例えばメチルエステルを使用することが有利であ
る。反応は（Ｂ）で前記の方法と類似の方法を使用する
のが有利である。
（Ｊ） 式中、Ｐが1H−テトラゾール−５−イルである
式Ｉの化合物に関して、式Ｘ 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わす〕のニトリルをアジ化物と、（Ｅ）で前記の方
法と類似の方法を用いて反応させる。
（Ｋ） 式中、ＰがNR4CONR2R3、OCONR2R3、NR4COOR5、
NR4COR5又はOCOR5である一般式Ｉの化合物に関して、一
般式XI: 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わし、QHはNR4H又はOHを表わす〕の化合物の適当な
アシル化剤、例えば式R2NCOのイソシアネート、式Hal.C
ONR2R3のカルバモイルハロゲン化物、式Hal.COOR5のハ
ロホルメート、（４−ニトロフェノキシ）．COOR5のよ
うな混合カルボネート、Hal.COR5のような酸ハロゲン化
物又はO(COR5)2のような混合無水物でのアシル化。
一般に、該方法は、例えば０〜60℃、有利に好適な不活
性溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中で実施され
る。酸ハロゲン化物をアシル化剤として使用する時、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン又
は４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような好適な塩基
が有利に使用される。
（Ｌ） 式中、ＰがS(O)nR5であり、ｎが０である式Ｉ
の化合物に関しては式XII: 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わす〕の化合物と式R5SHのメルカプタンとの反応。
一般に、この方法は適当な塩基、例えば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム又は水素化ナトリウムを用いて、例え
ば０〜80℃の範囲の温度で、場合により好適な不活性希
釈剤又は溶剤、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン又はN,N−ジメチルホルムアミド中で実施す
る。
（Ｍ） ＰがS(O)nR5で、ｎが１又は２を表わす式Ｉの
化合物に関して、ｎが０又はｎが１である相応する化合
物Ｉの酸化。
一般に、該方法は、例えば−20〜60℃の範囲の温度で、
好適な不活性希釈剤又は溶剤、例えば塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン又はジエチルエーテル又は水性メタノ
ール中で、好適な酸化剤、例えばペルオキシモノ硫酸カ
リウム、過沃素酸ナトリウムペルオキシ酸、例えばｍ−
クロルペル安息香酸で実施する。
（Ｎ） ＬがＺに隣接する１つの二重結合を有する一般
式Ｉの化合物に関しては、式XIII 〔式中、ＴはＭに関して前記のものから選択されたもの
を表わし、R7は水素及び（１〜4C）アルキルからなる群
から選択されたものを表わす〕のアルデヒド又はケトン
と好適な両性イオン試薬又はカルバニオン試薬、例えば
ホスホニウム塩又はホスホネートを塩基で処理すること
により誘導されたものとの反応。
この反応は有利に両性イオン試薬、例えばシアノメチレ
ントリフェニルホスホランの、又はカルバニオン試薬の
過剰と共に、好適な不活性溶剤又は希釈剤、例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタ
ン、N,N−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキ
シド中で、例えば20〜100℃の範囲の温度で実施する。
場合により、前記（Ａ）〜（Ｎ）の工程のすべてにおい
て、又は一部において保護基を使用することが有利であ
ろう；その場合、最終化合物を形成する時、保護基を脱
離するのがよい。
一般に、Ｍがカルボン酸である一般式Ｉの化合物が所望
である場合、好適なカルボン酸エステルを使用し前記方
法（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｋ）、
（Ｍ）及び（Ｎ）の１つの方法を実施し、最終工程とし
て前記方法（Ａ）を用いて必要な酸を遊離させることが
有利である。
薬学的に認容性の塩は文献公知標準法を用いて、例えば
式Ｉの化合物を生理学的に認容性のカチオンを提供する
好適な塩基と反応させることによって、又は十分に塩基
性の一般式Ｉの化合物と生理学的に認容性のアニオンを
提供する好適な酸とを反応させることによって得ること
ができる。
市販されていない場合、前記方法のために必要な出発物
質はヘテロ環化学の標準的技術、公知の構造的に類似の
化合物の合成と類似である技術、及び前記方法又は例に
記載された方法に類似の技術から選択された方法により
製造することができる。
こうして、例えば−Ｙ−Ｚが（ａ）（−Ｃ（Ra）＝Ｃ
）のものをあらわす中間体であるインドールのための
製造は相応する２−置換インドール−６−カルボン酸か
らはじまり、これを方法（Ｂ）の１つに類似の方法を用
いて相応する式XIV のアミドに変換することができる。式XIVの中間体のＮ
（１）−及びＣ（３）−位での置換は一連の工程で、任
意の有利な順序で実施することができる。
方法（Ｄ）に記載されたと類似の方法を用い、かつ式VI
Iの化合物を用いて、Ｙ−Ｚは（ａ）のものを表わす
式XIVの化合物を式Ｖの相応するインドールに変換する
ことが可能である。式Ｖのインドールは式中の−Ｙ−Ｚ
が（ａ）のものを表わす他の出発物質のための中間物
質としても使用可能である。例えば方法（Ｃ）に類似の
方法を用いると、式Ｖの化合物（ただし式中ＴはCOORh
である）を式III（式中−Ｙ−Ｚは（ａ）のものを表
わす）の化合物に変換することが可能である。同様に、
式Ｖの化合物（但しＴはCNを表わす）を−Ｙ−Ｚが
（ａ）を有する式VIIIの化合物に変換可能である。同様
にして、方法（Ｃ）のものと同様な方法及び好適なアル
キル化剤を用いて（又はこれの保護変換、引き続く脱保
護）、式Ｖのインドールを、式中のＹ−Ｚが前記
（ａ）のものを表わす式IX、Ｘ、XI又はXIIの相応する
中間体に変換することができる。
選択的に、式XIVのインドールを、方法（Ｃ）に記載さ
れた方法と類似の方法を用いてＣ（３）−位でまずアル
キル化し、式VI（式中−Ｙ−Ｚは前記（ａ）のものを
表わす）の相応する化合物を提供することも可能であ
る。方法（Ｃ）と類似の方法及び好適なアルキル化剤を
用いて（又はその保護変換、引き続く脱保護）、次いで
方法（Ｄ）に類似の方法及びアルキル化剤として式VII
の適当な化合物を用いて、式XIVのインドールを相応す
る式III、VIII、IX、Ｘ、XI又はVII（式中−Ｙ−Ｚは
前記（ａ）のものを表わす）の相応する中間体に変換す
ることが可能である。
更に、式XIVの化合物をＣ（３）位で、例えば式(CH3)2N
COR7の好適なN,N−ジメチルアミド及びオキシ塩化燐で
アシル化し、その後Ｎ（１）−位で（Ｄ）に記載された
と類似の方法を適用して式VIIの化合物でアルキル化
し、式XIII（ただし−Ｙ−Ｚは前記（ａ）のものを表
わす）の化合物を提供する。
一般に、式中の−Ｙ−Ｚが前記（ｃ）（−CH（Ra）−
CH）のものを表わすインドリン中間体は、方法（Ｇ）
と類似の方法を用いて、式中−Ｙ−Ｚが前記（ａ）の
ものを表わす相応するインドールから得ることが可能で
ある。
−Ｙ−Ｚが前記（ｂ）（−Ｎ＝Ｃ）のものを表わす
出発物質は有利にインダゾール−６−カルボン酸から製
造することができ、これを（ｉ）臭素化して３−ブロム
インダゾール−６−カルボン酸とし、（ii）方法（Ｂ）
中に記載されたと類似の方法を用いてアミドに変換し、
かつ（iii）方法（Ｄ）に類似の方法及びアルキル化剤
として式VIIの化合物を用いてＮ（１）−位でアルキル
化し、式XV: 〔式中、Ｔ′はCOORh又はCNを表わす〕のインダゾール
が得られる。
Ｔ′がCOORhである式XVのインダゾールを−Ｙ−Ｚが
前記（ｂ）のものを表わす式IIIの出発材料に変換する
ことが可能である。この際遷移金属触媒、例えばジクロ
ロ〔1,1′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ン〕パラジウム（II）及び試薬、例えばBr.Zn.L.P（た
だし−L.P部分はこの条件下に反応をさまたげないし、
かつ反応しない）及び好適な溶剤又は希釈剤、例えばエ
ーテル又はテトラヒドロフランを用いて、例えば０〜25
℃の範囲の温度でクロス結合反応により変換を行なう。
もし−L.P部分がこの条件下に反応を妨害したり、反応
したりする場合は、保護した形を使用し、引き続き脱保
護することも可能である。
同様に、−Ｙ−Ｚが前記（ｂ）のものを表わす式VIII
の出発物質は式XV（ただしＴ′はCNを表わす）の化合物
と例えばBr.Zn.L.P又はその保護誘導体のような試薬か
ら得ることができる。
類似の方法及び式XVの化合物を用いることにより、式I
X、Ｘ、XI又はXII（式中−Ｙ−Ｚは前記（ｂ）のもの
を表わし、ＴはCOORh又はCNを表わす）の出発物質はＣ
（３）置換に関して相応する前駆物質又はその保護形又
は遮蔽形から得られ、引き続き脱保護又は精製すること
により得られる。
式IVの出発物質が所望の場合は、インドール−６−カル
ボン酸又はインダゾール−６−カルボン酸を方法（Ｂ）
に類似の方法によってアミドに変換するかわりに（ｉ）
酸を相応するエステル、例えば式RhOHのアルコールのエ
ステルに変換し；（ii）前記と同様な方法を実施し、か
つ（iii）このエステルを方法（Ａ）に関して記載した
方法の１つの方法に類似の方法を用いて分解し、式IVの
酸にすることも可能である。
一般にRbがメチルである中間化合物はRbが水素である相
応する化合物から、例えば水素化ナトリウムのような塩
基、ヨードメタン又はジメチルスルフェートのようなメ
チル化剤、及びN,N−ジメチルホルムアミドのような溶
剤を用いて、０〜25℃の温度でアルキル化することによ
って得ることができる。
式XIIIの中間体も有機化学において通常の方法を用いて
他の相応する中間体、式III、VIII、IX、Ｘ、XI及びXII
に変換することが可能である。
一般に、式IIIの出発物質エステル又は式VIIIの出発物
質ニトリルは、それぞれアルキル化剤としてVII（式
中、ＴはCOORh又はCNを表わす）を用いて（Ｄ）に記載
されたと類似の一般式方法を用いて製造することができ
る。更に、一般に式IIIの出発物質エステル又は式VIII
の出発物質ニトリルを相応する中間体IV及びＶ（式中、
ＴはCOORh又はCNを表わす）を用いて（Ｂ）及び（Ｃ）
に記載されたと類似の一般的な方法を用いて製造可能で
ある。
式VIIIのニトリルはＭがカルボキシを表わす式Ｉの相応
する化合物から、例えばクロロスルホニルイソシアネー
ト及びN,N−ジメチルホルムアミドで処理することによ
り得ることができる。選択的に、式VIIIのシアノ化合物
は相応するＭがカルボキシである式Ｉのカルボン酸から
誘導された１級アミンの常用の脱水素により得ることも
できる。
式XI（式中−Ｙ−Ｚは前記（ａ）のものを表わす）の
中間物質アルコール及びアミンは前記（ｃ）で記載した
と類似の方法を用いて式U.L.QH（式中、QHは場合により
保護されている）の試薬で、相応する式Ｖの化合物をア
ルキル化することにより得られる。
選択的に、式XI（式中、Ｑは酸素である）の中間体アル
コールは相応する式IXの酸を、例えばテトラヒドロフラ
ン中のジボランを用いて周囲温度で選択的還元を行なう
ことによっても得ることが可能である。
中間体XIIは相応するアルコールXI（式中、Ｑは酸素で
ある）から適当な変換により、例えば好適な溶剤中での
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホニルク
ロリドとの反応により、又はトリフェニルホスフィン及
び四塩化炭素又は四臭化炭素との反応により得ることが
可能である。
式III、IV、Ｖ、VI、VIII、IX、Ｘ、XI及びXIIの出発物
質の多くのものは新規物質であり、化学的中間体として
の有用性を基礎とした本発明の実施態様である。
前記のように、式Ｉの化合物はロイコトリエン拮抗特性
を有する。このようにして、これらの化合物はロイコト
リエンとして公知のアラキドン酸代謝物質の１つ以上の
作用、例えばC4、D4及び／又はE4の少なくとも１つに拮
抗する。この代謝物質の作用が強力な痙攣誘発性（特に
肺に対し）であり、血管透過性を増大させるということ
は公知であり、喘息及び炎症〔J.L.マークス（Marx）、
Science、1982年、第215巻、第1380〜1383頁参照〕、並
びに内毒素ショック〔J.A.クック（Cook）等、J.Pharma
col.Exp.Ther.、1985年、第235巻、第470頁参照〕及び
外傷ショック〔C.デンツリンガー（Denzlinger）等、Sc
ience、1985年、第230巻、第330頁参照〕等の疾患に関
与している。こうして、一般式Ｉの化合物はロイコトリ
エンが関与し、その作用への拮抗が所望である疾患の治
療に使用することができる。このような疾患は、例えば
喘息、故草熱及びアレルギー性鼻炎のようなアレルギー
性肺疾病及び気管支炎、エクトピー性（ectopic）及び
アトピー性湿疹、乾癬のような一定の炎症性疾患、血管
痙攣性心臓血管疾患、及び内毒素ショック状態及び外傷
ショック状態である。
一般式Ｉの化合物は強力なロイコトリエン拮抗物質であ
り、その活性が望まれる場合には常に有用である。例え
ば、一般式Ｉの化合物は新しい病気モデルの開発及び規
準化のための薬理学的スタンダードとして、かつロイコ
トリエンが関与する病気を治療するための新規治療剤の
開発に使用するための効力検定として重要である。
前記疾患の１つ以上の治療に使用する時、一般式Ｉの化
合物は薬学的に認容性の希釈剤又は担体と共に前記一般
式Ｉの化合物からなる好適な医薬組成物として一般に投
与され、この組成物は選択された特別な適用経路に適合
される。これらの組成物は常用の方法及び賦形剤及び結
合剤を使用して得ることが可能であり、種々の投与形で
あってよい。例えば、これらは経口投与のための錠剤、
カプセル、溶液又は懸濁液の形；大腸適用のための坐剤
の形；静脈内又は筋肉内注射又は注入による適用のため
の滅菌溶液又は懸濁液の形；吸入による適用のためのア
エロゾル又は噴霧器用溶液又は懸濁液の形；及び通気法
による適用のためのラクトースのような薬学的に認容性
の不活性固体希釈剤と合わせた粉末の形であってよい。
経口適用においては、一般式Ｉの化合物250mgまで（及
び代表的には５〜100mg）を含有する錠剤又はカプセル
剤が有利に使用可能である。同様に、静脈内又は筋肉内
注射又は注入のためには一般式Ｉの化合物10％w/wまで
（代表的には0.05〜５％w/w）を含有する滅菌溶液又は
懸濁液が有利に使用される。
適用するべき一般式Ｉの化合物の投与量は、必要により
投与経路及び条件のきびしさ及び治療をうける患者の大
きさ及び年令を考慮に入れ、該分野において十分に公知
の原則に従って変化させる。しかしながら、一般に、一
般式Ｉの化合物は、例えば0.05〜25mg/kg（通常、0.5〜
10mg/kg）の範囲の用量が受けられるように温血動物
（例えば人）に投与される。
一般式Ｉの化合物のロイコトリエン拮抗特性はスタンダ
ードテストを用いて示すことが可能である。こうして、
例えばクレル（Krell）により記載されたスタンダード
モルモット気管片法を用いて試験管中で行なうことがで
きる（J.Pharmacol.Exp.Ther.、1979年、第211巻、第43
6頁）。この方法を用いて、気管組織片を８グループに
し、４つを時間／ベヒクル（ジメチルスルホキシド）コ
ントロールとして使用し、４つを各テスト化合物のため
に使用した。この切片のすべてをロイコトリエンE4(LTE
4)８×10-9Ｍにさらし、引き続き50分間平衡状態にし、
応答を記録する。このLTE4８×10-9Ｍの濃度はこの組織
中の働筋の最大効果の約70〜80％に等しい収縮を惹起す
る濃度である。LTE4を40〜45分間洗出し、該方法を２回
くりかえし、再現性のある応答がLTE4で得られるという
ことを確実にする。ロイコトリエンC4(LTC4)又はD4(LTD
4)を８×10-9Ｍの濃度で同じ方法でLTE4と交換すること
ができる。
１度組織の再現性を確認したら、40〜45分間の洗出期間
の後試験化合物を４つの浴に加える。試験化合物又はベ
ヒクルとの10分間の恒温保持の後、LTE4、LTD4又はLTC4
８×10-9Ｍを加え、応答を記録する。試験化合物による
抑制率又はベヒクルコントロールにおける変化率を各組
織に関して次の計算式により計算する： ベヒクルコントロール及びテスト化合物に関する平均変
化率を計算し、不対データに関するステューデント（St
udent′ｓ）Ｔ−テストにより有意な差異を計算する。
試験化合物にさらした組織を45分間洗出した後、LTE4、L
TD4又はLTC4に対する応答に関して再試験する。組織応
答性が試験化合物にさらす前の応答性と同じであるなら
ば、更に実験が行なわれる。もし応答が洗出工程によっ
てもとに戻らないならば、この組織は捨てる。シクロオ
キシゲナーゼ抑制剤、インドメタシンはすべての測定に
おいて５×10-6Ｍで存在する。
一般に、試験された一般式Ｉの化合物は前記テスト中約
10-5Ｍ以下の濃度でLTC4、LTD4及び／又はLTE4拮抗物質
として統計的に有意な活性を示す。
非特異的な平滑筋抑制剤に対するものとしてのロイコト
リエン拮抗剤としてのこれらの化合物の作用の選択性は
非特異性痙攣誘発性物質塩化バリウムを1.5×10-3Ｍの
濃度で用いて、インドメタシン５×10-6Ｍの存在で前記
試験管法を実施することにより示すことができる。
ロイコトリエン拮抗物質としての活性は実験動物、例え
ば慣用のモルモットでのアエロゾルテストにより生体内
で行なうことも可能であり、この方法ではロイコトリエ
ンLTD4をモルモットにアエロゾール投与（溶液1mlあた
り30μｇの溶液3mlで開始）する前に、試験化合物をあ
らかじめこのモルモットに投与し（一般に15分〜１時間
の間）、かつこの化合物の効果を呼吸パターンにおける
ロイコトリエンが惹起する変化（例えば呼吸困難の開
始）の平均時間に関して記録し、投与していないコント
ロールモルモットにおける平均時間と比較する。一般に
試験された式Ｉの化合物は約100mg/kg又はそれ以下の投
与量での吸入において、又は経口又は静脈内投与によ
り、ロイコトリエンが惹起する呼吸変化の開始の時間に
おいて有意な増大を生ぜしめ、最少有効量の数倍での都
合の悪い副作用を示すこともなく、例えば、例８の化合
物は2mmol/kgの投与量での経口投与により効果的であ
り、かつ30mmol/kgでの投与量での経口投与により明白
な毒性の徴候を全く示さない。
実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明するが、本発明は
これに限定されるものではなく、他に記載のないかぎ
り： （ｉ） 温度は℃で記載されており；実験は室温又は周
囲温度で、すなわち18〜25℃の範囲で実施した； （ii） 溶剤の蒸発は回転蒸発器を用いて、減圧下（60
0〜4000パスカル;4.5〜30mmHg）に60℃までの浴温で行
なった； （iii） フラッシュクロマトグラフィーはメルク・キ
ーゼルゲル（Merck Kieselgel）、（Art 9385）上で行
ない、カラムクロマトグラフィーはメルク・キーゼルゲ
ル（Art 7734）上で実施した；〔これらの材料はE.Merc
k社、Darmstadt、西独、から入手された〕；薄層クロマ
トグラフィー（TLC）はアナルテク（Analteck）0.25mm
シリカゲルGHLFプレート（Art 21521）上で実施した（A
nalteck社、Newark,DE,USAから入手）； （iv） 一般に、反応の経過はTLCにより追跡し、反応
時間は例として記載した； （ｖ） 融点は修正していない、（ｄ）は分解を示す；
記載された融点は記載したように製造した物質に関して
得られたものである；多形は同じ製造において異なる融
点を有する物質の単離において生じるであろう； （vi） すべての最終生成物はTLCにおいて純粋であ
り、満足のいく核磁気共鳴（NMR）スペクトル及び微量
分析データを有する； （vii） 収量は例として挙げた； （viii） 記載する場合、NMRデータは主なプロトンの
デルター値の形で、内部標準としてテトラメチルシラン
（TMS）に対するppmで表わした。溶剤としてCDCl3,DMSO
-d6又はCD3ODを用いて80MHz又は250MHzで測定した；シ
グナルの形に関しては慣用の省略形を使用した、例え
ば:s,単線;d,二重線;m,多重線;br,幅が広い；等；更にA
rは芳香族基又は芳香族のシグナルを示す； （ix） 減圧は絶対圧としてパスカル（Pa）で表示；他
の圧力はゲージ圧としてバールで表示； （ｘ） 化学記号はその通常の意味を表わす；次の省略
記号も使用されている:v（容量）、ｗ（重量）;mp（融
点）、ｌ（リッター）、ml（ミリリッター）、ｇ（グラ
ム）、mg（ミリグラム）； （xi） 溶剤の比は容量：容量（v/v）で示す。
例１ ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル〕イン
ドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸 ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−（２−メトキシカルボニルエチル）インドール−
１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（0.3g）及び
４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（0.07g）の混合物
を濃縮メチルアミン（75ml）と圧力容器中で合した。該
混合物を24時間攪拌した。次いでアミンを蒸発させた。
残分を水中に溶かし、10％（v/v）塩酸で酸性とした。
生じた沈殿を濾過により集め、水で洗浄すると表題化合
物（0.26g,89％）が白色粉末として得られた、mp274〜2
75°。
元素分析：C28H33N3O5・0.1H2O 計算値:C 68.13;H 7.15;N 8.51 実測値:C 67.83;H 6.75;N 8.46 出発物質は次のように製造した： （ａ） N,N−ジメチルホルムアミド（23ml）中の４−
メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（4.46g）の溶液を
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（8.18
g）で処理し、２時間130℃に加熱した。該溶剤を蒸発さ
せ、残分をエーテルで粉砕するとメチルＥ−〔４−〔２
−（ジメチルアミノビニル〕−３−ニトロベンゾエー
ト〕（5.58g,98％）が赤色粉末として得られる;NMR（80
MHz,CDCl3）:2.98〔s,6H,N(CH3)2〕、5.90（d,1H,CH
N）、7.14（d,1H,CHCHN）、7.45（d,1H,H5‐Ar）、7.90
（dd,1H,H6‐Ar）、8.47（d,1H,H2‐Ar）。
（ｂ） テトラヒドロフラン（100ml）中のメチルＥ−
〔４−〔２−（ジメチルアミノ）ビニル〕−３−ニトロ
ベンゾエート〕（5.58g）の溶液を10％（w/w）炭素上パ
ラジウム（1.1g）の存在で3.45バールで35分間水素添加
した。触媒を珪藻土を介して濾過することにより除去
し、濾液を蒸発させた。残分を酢酸エチル中に溶かし、
得られた溶液を十分に10％（v/v）塩酸、水、及び含塩
水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させる
とインドール−６−カルボン酸メチル（3.32g,85％）が
白色固体として得られる;NMR（80MHz,CDCl3）:3.92〔s,
3H,OCH3)、6.57（m,1H,H3−インドール）、7.32（t,1H,
H2−インドール）、7.10（d,1H,H4−インドール）、7.8
7（dd,1H,H5−インドール）、8.16（幅広s,1H,H7−イン
ドール）。
（ｃ） テトラヒドロフラン（150ml）、メタノール（1
50ml）及び水（63ml）の混合物中のインドール−６−カ
ルボン酸メチル（11.0g）の溶液を水酸化リチウム・１
水和物（15.8g）で処理した。該混合物を60℃で６時間
攪拌し、次いで有機溶剤を除去し、濃縮した。残分を水
中に溶かし、該溶液を50％（v/v）塩酸で酸性にした。
形成された沈殿物を濾過により集め、乾燥させるとイン
ドール−６−カルボン酸（9.6g,95％）が黄褐色粉末と
して得られた;mp253〜254℃;NMR（80MHz;CDCl3）:6.51
（m,1H,H3−インドール）、8.04（m,1H,H7−インドー
ル）、11.43（幅広s,1H,NH）、12.42（幅広s,1H,OH）。
（ｄ） 塩化メチレン（290ml）中のインドール−６−
カルボン酸（9.41g）及び1,1′−カルボニルジイミダゾ
ール（10.6g）の溶液を窒素雰囲気下に30分間加熱還流
した。該溶液を冷却し、シクロペンチルメチルアミン
（7.0g）で処理した。該混合物を30分間加熱還流した。
次いで、生じた溶液を塩化メチレンで希釈し、10％（v/
v）塩酸、20％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液及び食塩
水で十分に洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させる
と、６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）イ
ンドール（14.4g,91％）が象牙色粉末として得られた、
mp148〜150°;NMR（80MHz,DMSO-d6）:3.19（dd,2H,CH2N
H）,6.46（br,d,1H,H3−インドール）,7.91（d,1H,H7−
インドール）,8.29（t,1H,CH2NH）。
（ｅ） N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）（20ml）を
窒素雰囲気下に０℃に冷却し、注意深くオキシ塩化燐
（6.6ml）で処理した。該溶液を０℃で15分間攪拌し、
室温にあたため、DMF（100ml）中の６−（Ｎ−シクロペ
ンチルメチルカルバモイル）インドール（14.3g）の溶
液で処理した。黄色混合物を２時間攪拌し、次いで氷と
20％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液を添加することに
よりpH14にした。該混合物を５分間加熱還流させ、引き
続き冷却した。形成された沈殿を濾過により集め、エー
テルで粉砕し、６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバ
モイル）−３−ホルミルインドール（9.6g,60％）が黄
褐色粉末として得られた；融点224〜225℃ （ｆ） N,N−ジメチルホルムアミド（17ml）中の６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−ホル
ミルインドール（0.92g）、４−ブロムメチル−３−メ
トキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.2g）及び炭酸カリウム
（0.7g）の混合物を窒素雰囲気下に48時間攪拌した。水
を加えると、沈殿が生じ、これを濾過により集め、乾燥
させると４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバ
モイル）−３−ホルミルインドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.2g,71％）が象
牙色粉末として得られた；融点134〜135℃。
（ｇ） ジオキサン（12ml）中の４−〔６−（Ｎ−シク
ロペンチルメチルカルバモイル）−３−ホルミルインド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸ｔ−ブ
チル（1.2g）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢
酸メチル（1.8g）の溶液を48時間加熱還流した。溶剤を
蒸発させた。得られた残分をシリカゲル（600ml）上の
フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。酢酸
エチル・ヘキサン（3:7）で溶離すると、４−〔６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−（２
−メトキシカルボニルビニル）インドール−１−イルメ
チル〕−３−メトキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.1g,84
％）が黄色固体として得られる；融点163〜164℃。
（ｈ） メタノール（10ml）中の４−〔６−（Ｎ−シク
ロペンチルメチルカルバモイル）−３−（２−メトキシ
カルボニルビニル）インドール−１−イルメチル〕−３
−メトキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.11g）の溶液を10％
（w/w）炭素上パラジウム（0.28g）で処理し、水素圧3.
45バール下に24時間振盪した。触媒を珪藻土を介して濾
過することにより除去し、濾液を蒸発させると、４−
〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３
−（２−メトキシカルボニルエチル）インドール−１−
イル−メチル〕−３−メトキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.
04g,94％）が灰色泡状物として得られる、融点58〜60
℃。
（ｉ） ジオキサン（6ml）中の４−〔６−（Ｎ−シク
ロペンチルメチルカルバモイル）−３−（２−メトキシ
カルボニルエチル）インドール−１−イルメチル〕−３
−メトキシ安息香酸ｔ−ブチル（1.04g）の溶液をトリ
エチルアミン（0.65ml）及びトリメチルシリルトリフル
オルメタンスルホネート（0.8ml）で処理した。該溶液
を24時間攪拌し、次いで水で希釈すると粘性油状物質が
得られる。液体を傾瀉し、油状物質を水及びヘキサンと
共に十分に粉砕した。生じた固体を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶すると４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメ
チルカルバモイル）−３−（２−メトキシカルボニルエ
チル）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安
息香酸（0.3g,32％）が象牙色粉末として得られる；融
点181〜182℃。
（ｆ）項の出発物物質であるブロムエステルは次のよう
にして得られた： （ｊ） 塩化メチレン（200ml）中の３−メトキシ−４
−メチル安息香酸（10.0g）、濃硫酸（1ml）及び縮合イ
ソブチレン（200ml）の溶液を圧力容器中に入れ、16時
間攪拌した。次いで、未反応のイソブチレンを抜くため
に容器を開放した。残留溶液を10％（w/v）水酸化ナト
リウム溶液（150ml）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出
する。合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO
4）、かつ蒸発させた。残分をシリカゲル（700ml）上で
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この際
酢酸エチル：ヘキサン（1:9）で溶離すると３−メトキ
シ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル（9.1g,70％）が無
色油状物質として得られた;NMR（80MHz,CDCl3）:1.6
〔s,9H,C(CH3)3〕,2.27（s,3H,CH3）,3.86（s,3H,OC
H3）,7.11（d,1H）,7.49（m,2H）。
（ｋ） 四塩化炭素（150ml）中の３−メトキシ−４−
メチル安息香酸ｔ−ブチル（8.92g）、Ｎ−ブロムサク
シンイミド（8.57g）及びベンゾイルペルオキシド（0.1
g）の懸濁液を加熱還流し、１時間太陽灯で照射した。
室温に冷却した後、該懸濁液を濾過し；濾液を蒸発させ
た。残分をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル（700ml）上で精製したが、その際酢酸エチル5:95
で溶離し、４−ブロモメチル−３−メトキシ安息香酸ｔ
−ブチル（11.52g,95％）が淡黄色油状物質として得ら
れた;NMR（80MHz,CDCl3）:1.5〔s,9H,C(CH3)3〕,3.9
（s,3H,OCH3）,4.5（s,2H,CH2Br）,7.15（d,1H）,7.4
（m,2H）。
例２ Ｎ−〔４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチ
ル〕インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン（3.0ml）中の４−〔６−（Ｎ−シクロペ
ンチルメチルカルバモイル）−３−〔２−（Ｎ−メチル
カルバモイル）エチル〕インドール−１−イルメチル〕
−３−メトキシ安息香酸（0.25g、例１に記載したよう
に生成）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.07
g）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドヒドロクロリド（0.12g）及びｏ−ト
ルエンスルホンアミド（0.09g）の溶液を窒素雰囲気下
で24時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈
し、10％（v/v）−塩化水素酸，水及びブラィンで順序
に洗い、かつ蒸発させた。生じるアイボリーの固体をシ
リカゲル（10ml）上でフラッシュクロマトグラフィによ
り、メタノール／クロロホルム1:9で溶離して精製する
と表題化合物（0.06g、17％）がアイボリー粉末として
生成した;mp211-212°。
C35H40N4O6S0.1H2Oの分析： 計算値:C,65.02;H,6.27;N,8.66 実測値:C,64.73;H,6.29;N,8.66 例３ ｔ−ブチル４−〔３−（２−シアノビニル）−６−（Ｎ
−シクロペンチルメチルカルバモイル）インドール−１
−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートの
代りにシアノメチレントリフェニルホスホランを使って
例１（ｇ）と同様に行なうと、表題化合物が黄色固体
（78％）として得られた；部分NMR（80MHz,CDCl3）:3.4
1（dd,2H,CH2N）,3.93（s,21H,OCH3,E−異性体）,3.97
（s,0.9H,OCH3,Z−異性体）,5.20（d,0.3H,CHCN,Z−異
性体）,5.38（s,1.4H,ArCH2,E−異性体）,5.44（s,0.6
H,ArCH2,Z−異性体）,5,74（d,0.7H,CHCN,E−異性体）,
6.19（広幅,1H,NH）。
例４ ４−〔３−（２−シアノビニル）−６−（Ｎ−シクロペ
ンチルメチルカルバモイル）インドール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息酸 例３の化合物から出発して例１（ｉ）に記載の方法を適
用すると表題化合物が白色粉末（87％）として得られ
た;mp277〜279° C27H27N3O4の分析： 計算値:C70.88;H5.95;N9.18 実測値:C70.68;H6.02;N9.08 例５ Ｎ−〔４−〔３−（２−シアノビニル）−６−（Ｎ−シ
クロペンチルメチルカルバモイル）インドール−１−イ
ルメチル〕−３−メトキシベンゾイル〕２−メチルベン
ゼンスルホンアミド 例４の化合物から出発して、例２に記載した方法を適用
すると表題化合物が白色固体（79％）として得られた;m
p174〜176°（ｄ）。
C34H34N4O5S・0.5H2Oの分析： 計算値:C65.89;H5.69;N9.04 実測値:C65.62;H5.63;N9.00 例６ Ｎ−〔４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−〔２−（モルホリノカルボニル）エチル〕
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕ベンゼンスルホンアミド ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−〔２−（モルホリノカルボニル）エチル〕インド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸及びフ
ェニルスルホンアミドから出発して例２に記載した方法
と同様にして行なうと表題化合物が白色固体（69％）と
して得られた;mp244〜245° C37H42N4O7Ｓの分析： 計算値:C64.70;H6.16;N8.16 実測値:C64.65;H6.18;N7.96 出発インドールは次のようにして得られた： モルホリン（4ml）中の４−〔６−（Ｎ−シクロペンチ
ルメチルカルバモイル）−３−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）インドール−１−イルメチル）〕−３−メト
キシ安息香酸（0.68g、例１（ａ）〜（ｉ）により生
成）及び４−（ジメチルアミノピリジン（0.17g）の溶
液を80℃で48時間窒素雰囲気下に加熱した。水で稀釈し
かつ10％（v/v）−塩化水素酸で酸性にした。生成した
沈殿を過して捕集しかつ水洗した。生成物を酢酸エチ
ルから再結晶させることにより精製すると４−〔６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２
−（モルホリノカルボニル）−エチル〕インドール−１
−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸が白色粉末（0.
31g,41％）として得られた；部分NMR（80MHz,CDCl3）:
1.2-1.8（m,9H,シクロペンチル）,2.70（dd,2H,CH2N
H）,3.15（t,2H,COCH2）,3.2-3.7（m,8H,モルホリノ）,
3.92（s,3H,OCH3）,5.35（s,2H,ArCH2）,6.58（t,1H,N
H）,7.17（d,1H）,7.9（s,1H,H7−インドール）。
例７ Ｎ−〔４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−〔２−（モルホリノカルボニル）エチル〕
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド 例６に記載したように生成した４−〔６−（Ｎ−シクロ
ペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２−（モルホリ
ノカルボニル）−エチル〕インドール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシ安息香酸から出発して、例２に記載
の方法を適用することにより表題化合物が白色粉末（28
％）として得られた;mp159〜161°。
C38H44N4SO7の分析： 計算値:C65.12;H6.33;N7.99 実測値:C64.75;H6.34;N7.88 例８ Ｎ−〔４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−〔２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕
インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾイ
ル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−〔２−（ピロリジノカルボニル）エチル〕インド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸から出
発して例２に記載の方法を適用することにより表題化合
物が白色粉末（48％）として得られた;mp190〜191°。
C38H44N4SO6の分析： 計算値:C66.64;H6.48;N8.18 実測値:C66.44;H6.46;N8.02 出発インドールは次のように生成した： ピロリジン（5ml）中の４−〔６−（Ｎ−シクロペンチ
ルメチルカルバモイル）−３−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキ
シ安息香酸（0.84g,例１（ａ）〜（ｉ）により生成）及
び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.21g）の溶液を8
0℃で48時間窒素雰囲気下に加熱した。水で稀釈しかつ1
0％（v/v）−塩化水素酸で酸性にした。生成沈殿を取
しかつ水洗すると４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチ
ルカルバモイル）−３−〔２−（ピロリジノカルボニ
ル）エチル〕インドール−１−イルメチル〕−３−メト
キシ安息香酸が白色粉末（0.77g,85％）として得られ
た；部分NMR（80MHz,DMSO-d6）:1.1-2.0（m,12H）,2.1
（m,1H,NHCH2CH）,3,9（s,3H,OCH3）,6.7（d,1H,Ar）,
7.3（s,1H,H2−インドール）,8.3（t,1H,NH）。
例９ Ｎ−〔４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）プ
ロピル〕インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ
ベンゾイル〕−２−メチルベンゼンスルホンアミド ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−〔２−（N,N−ジメチルカルバモイル）プロピ
ル〕インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息
香酸から出発して例２に記載の方法を適用することによ
り表題化合物が黄色粉末（56％）として得られた;mp140
〜143°。
C37H44N4O6S・0.5H2Oの分析： 計算値:C65.18;H6.65;N8.21 実測値:C65.15;H6.65;N8.11 出発物質は次のように生成した： （ａ） ジオキサン（29ml）中のｔ−ブチル〔４−〔６
−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−ホ
ルミルインドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾエート（例１（ｆ）;2.8g）及びカルベトキシエチ
リデン）トリフェニルホスホラン（4.6g）の溶液を18時
間還流加熱した。溶剤を蒸発させた。生じた残分をシリ
カゲル（192ml）上フラッシュクロマトグラフィにより
酢酸エチル／ヘキサン1:4で溶離して精製するとｔ−ブ
チル４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイ
ル）−３−（２−エトキシカルボニル−１−プロペニ
ル）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート（3.3g,100％）が明黄色固体として得られた;m
p118〜120°;NMR（80MHz,CDCl3）:2.15（d,3H,CCH3）,
3.40（dd,2H,NHCH2）,5.42（s,2H,NCH2）,6.22（br t,1
H,NH）,6.78（d,1H,Ar）。
（ｂ） メタノール（30ml）中のｔ−ブチル４−〔６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−（２
−エトキシカルボニルプロピリデン−１−イル）インド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（3.3g）の溶液を10％（w/w）−パラジウウム／活性炭
（0.8g）で処理しかつ水素3.45バール下に18時間振盪し
た。触媒を珪藻土を通して別し、かつ液を蒸発させ
るとｔ−ブチル４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチル
カルバモイル）−３−（２−エトキシカルボニルプロピ
ル）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキシベン
ゾエート（3.3g,100％）が無色の油状物として得られ
る；部分NMR（80MHz,CDCl3）:3.40（t,2H,NHCH2）,3.94
（s,3H,OCH3）,4.10（q,2H,OCH2）,5.33（s,2H,NCH2）,
6.14（br,t,1H,NH）,6.63（d,1H,Ar）,7.04（s,1H,H2−
インドール）,7.85（br s,1H,H7−インドール）。
（ｃ） テトラヒドロフラン（3.5ml）、メタノール
（3.5ml）及び水（1.3ml）の混合物中のｔ−ブチル４−
〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３
−（２−エトキシカルボニルプロピル）−インドール−
１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（0.75
g）の溶液を水酸化リチウム１水化物（0.33g）で処理し
た。この混合物を30℃で６時間攪拌し、かつ有機溶剤を
除去して濃縮した。残分を水中に溶解し、かつ溶液を10
％（v/v）−塩酸で酸性にした。形成した沈殿を取し
かつ乾燥させると、ｔ−ブチル４−〔６−（Ｎ−シクロ
ペンチルメチルカルバモイル）−３−（２−カルボキシ
プロピル）インドール−１−イルメチル〕−３−メトキ
シベンゾエート（0.68g,95％）が白色粉末として得られ
た;mp195〜197°；部分NMR（80MHz,CDCl3）:2.55-3.24
（m,3H,CH2CHCH3）,3.38）t,2H,NHCH2）,3.91（s,3H,OC
H3）,5.24（s,2H,NCH2）,6.17（brt,1H,NH）,6.61（d,1
H,Ar）,7.04（s,1H,H2−インドール）,7.85（br s,1H,H
7−インドール）。
（ｄ） 塩化メチレン（9ml）中のｔ−ブチル４−〔６
−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−
（２−カルボキシプロピル）インドール−１−イルメチ
ル〕−３−メトキシベンゾエート（0.96g）及び1,1′−
カルボニルジイミダゾール（0.42g）の溶液を窒素下に
１時間還流加熱した。この溶液を窒素下に濃縮ジメチル
アミン（60ml）を含有する圧力釜に移した。釜を密閉し
た後で、混合物を90時間60°に加熱した。その後、アミ
ンを蒸発させた。残分を水で稀釈し、50％（v/v）−塩
酸で酸性にし、かつ塩化メチレンで抽出した。有機抽出
物を水及びブラインで洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸
発させた。残分をシリカゲル（160ml）上フラッシュク
ロマトグラフィにより、メタノール／クロロホルム1:9
で溶離して精製すると、ｔ−ブチル４−〔６−（Ｎ−シ
クロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２−（N,N
−ジメチルカルバモイル）プロピル〕インドール−１−
イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（0.53g,53
％）が白色結晶のフォーム状物として得られた;mp73〜7
5°；部分NMR（250MHz;CDCl3）:1.18（d,3H,CHCH3）,1.
56（s,9H,C(CH3)3）,2.07-2.28（m,1H,CH3CH）,2.75
（s,3H,NCH3）,2.83（s,3H,NCH3）,2.96-3.21（m,2H,CH
2CHCH3）,3.40（dd,2H,NHCH2）,6.17（brt,1H,NH）,6.6
0（d,1H,Ar）,7.06（s,1H,H2−インドール）,7.86（br
s,1H,H7−インドール）。
（ｅ） ジオキサン（3ml）中のｔ−ブチル４−〔６−
（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２
−（N,N−ジメチルカルバモイル）−プロピル〕インド
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート
（0.53g）の溶液をトリエチルアミン（0.31ml）及びト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.38
ml）で処理した。この溶液を窒素下に30分間還流加熱
し、冷却させ、その後で水で稀釈すると沈殿が生じ、こ
れを取しかつ真空下に乾燥させると、４−〔６−（Ｎ
−シクロペンチルメチルカルバモイル）−３−〔２−
（N,N−ジメチルカルバモイル）プロピル〕インドール
−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸（0.33g,66
％）が黄色粉末として得られた;mp120〜122°；部分NMR
（250MHz,DMSO-d6）:1.04（d,3H,CHCH3）,2.07-2.24
（m,1H,CH3CH）,2.71（a,3H,NCH3）,2.80（s,3H,NC
H3）,3.93（s,3H,OCH3）,5.42（s,2H,NCH2）,6.58（d,1
H,Ar）,7.30（s,1H,H2−インドール）,7.40（d,1H,H5−
インドール）,7.90（br,s,1H,H7−インドール）,8.33
（br,t,1H,NH）。
例10 ４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−インダ
ゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシ安息香酸 メチル４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモ
イル）−３−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）−
インダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾ
エートから出発して、例９（ｃ）に記載のエステル加水
分解法を適用することにより、表題化合物が固体として
得られる。
出発インダゾールは次のように製造した： （ａ） クロロホルム（450ml,Al2O3処理した）中の三
弗化硼素エーテレート（18ml）の溶液に−15°でテトラ
ヒドロフラン（150ml）中の３−アミノ−４−メチル安
息香酸（15.1g）の溶液を15分間で添加し、かつ生成混
合物を５分間攪拌した。この混合物に亜硝酸ｔ−ブチル
（14ml）を添加し、かつこれを５°に加熱した。１時間
攪拌した後で、酢酸カリウム（49g）及び18−クラウン
−６（2.65g）を添加した。反応混合物を室温に昇温さ
せかつ72時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、かつア
セトン／酢酸エチル3:7（500ml）及び1N−塩酸（150m
l）を添加した。２時間の攪拌後、ブライン（150ml）を
該混合物に加えかつ混合物を過した。水性液をアセ
トン／酢酸エチル3:7（２×100ml）で抽出した。合した
有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させた。生成
残分を熱い酢酸（250ml）中に溶かしかつ飽和エーテル
性HCl（250ml）及びエーテル（250ml）を順次添加し
た。室温に冷却後、沈殿を取しかつアセトン／酢酸エ
チル3:7（500ml）及びブライン（100ml）で１時間処理
した。相分離後、水相を酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。合した有機抽出物をブラインで洗い、乾燥させ（Mg
SO4）かつ蒸発させると６−カルボキシインダゾールが
褐色固体（9.8g,57％）として得られた;mp＞250°。
（ｂ） 酢酸（140ml）中の６−カルボキシインダゾー
ル（4.0g）の溶液に臭素（1.53ml）を添加し、かつ混合
物を24時間暗所で攪拌した。飽和重亜硫酸ナトリウム
（50ml）及びブライン（100ml）の添加後、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗い、乾燥さ
せ（MgSO4）かつ蒸発させた。生成固体を粉末化しかつ
真空乾燥させると３−ブロモ−６−カルボキシインダゾ
ールが明褐色固体（5.88g,99％）が得られた;mp＞250
°。
（ｃ） ３−ブロモ−６−カルボキシインダゾール（5.
84g）、シクロペンチルメチルアミン（3.48ml）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（3.25g）、塩化メチレン（120m
l）及びジメチルホルムアミド（40ml）の混合物に４−
ジメチルアミノピリジン（5.10g）を添加した。48時間
攪拌後、反応混合物を酢酸（450ml）に添加し、1N−塩
酸、0.5M−炭酸ナトリウム及びブラインで洗い、乾燥さ
せ（MgSO4）かつ蒸発させた。残分をシリカゲル175gを
介してフラッシュクロマトグラフィにより、順次に塩化
メチレン（350ml）、酢酸エチル／塩化メチレン15:85
（350ml）及び酢酸エチル／塩化メチレン1:3で溶離して
精製すると、３−ブロモ−６−（Ｎ−シクロペンチルメ
チルカルバモイル）インダゾールが明赤色固体（5.6g,7
2％）として得られた、mp119〜125°。
（ｄ） 60％−水素化ナトリウム分散液（13mg）の混合
物を石油エーテルで洗い、かつジメチルホルムアミド
（0.75ml）を加えた。この混合物を０°に冷却し、ジメ
チルホルムアミド（0.75ml）中の３−ブロモ−６−（Ｎ
−シクロペンチルメチルカルバモイル）インダゾール
（107mg）の溶液を加えた。30分間攪拌後、メチル４−
ブロモメチル−３−メトキシベンゾエート（95mg）を加
えた。０°で15分間攪拌後、混合物を室温に昇温させ
た。1.5時間攪拌しかつ酢酸エチル（40ml）を加えた。
溶液をブライン、水及びブラインで洗い、乾燥させ（Mg
SO4）、かつ蒸発させた。残分をシリカゲル10gを介して
フラッシュクロマトグラフィ処理し、その際に酢酸エチ
ル／塩化メチレン5:95で溶離すると、メチル４−〔３−
ブロモ−６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイ
ル）インダゾール−１−イルメチル〕−３−メトキシベ
ンゾエートが白色固体（136mg,82％）として得られた;m
p161.0〜162.5°。
C24H27BrN3O4の分析： 計測値:C57.49;H5.42;N8.38 実測値:C57.53;H5.29;N8.28 （ｅ） テトラヒドロフラン（90ml）中の臭化亜鉛（6.
75g,180°及び67Paで２時間乾燥させた）の溶液にエー
テル中の1M−臭化ビニルマグネシウム（25ml）を添加し
た。反応系を室温で攪拌してからジクロロ〔1,1′−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム
（II）（183mg）を反応系に添加し、45°で120時間加熱
した。更にパラジウム試薬分（それぞれ183mg）を、攪
拌して48時間後及び84時間後に加えた。反応混合物を０
°に冷却し、かつ、1N−塩酸（50ml）及び酢酸エチル
（250ml）を加えた。混合物を15分間攪拌し、その後で
珪藻土を通して酢酸エチルにより過した。有機相を水
及びブラインで洗い、乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させ
た。シリカゲル200gを介して残分をフラッシュクロマト
グラフィ処理し、その際に塩化メチレン（800ml）、酢
酸エチル／塩化メチレン2.5:97.5（500ml）及び酢酸エ
チル／塩化メチレン5:95で溶離すると固体が得られた。
塩化メチレン／石油エーテルからの再結晶によりメチル
４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−ビニルインダゾール−１−イルメチル〕−３−メ
トキシベンゾエートが無色の固体（944mg,42％）として
得られた;mp138〜140°。再固化し、その際に168.0〜17
0.0で溶融する；質量スペクトル（化学的イオン化）448
（Ｍ＋Ｈ） （ｆ） 塩化メチレン／メタノール1:1（30ml）中のメ
チル４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイ
ル）−３−ビニルインダゾール−１−イルメチル〕−３
−メトキシベンゾエート（700mg）の溶液を−78°で25
分間オゾン化した。過剰のオゾンは酸素を５分間通すこ
とにより除去した。硼水素化ナトリウム（100mg）を加
えかつ混合物を室温に昇温させた。２時間攪拌した後
で、混合物を０°に冷却し、1N−塩酸と急冷し、かつ酢
酸エチル（100ml）で抽出した。有機相を1N−塩酸、ブ
ライン及び水で洗浄した。不溶性の沈殿を含有する有機
相を約50mlに濃縮しかつ過した。固体を細かく粉砕し
かつ水酸化カリウム上で18時間真空乾燥するとメチル４
−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）−
３−ヒドロキシメチルインダゾール−１−イルメチル〕
−３−メトキシベンゾエートが無色の固体（569mg,81
％）として得られた。mp187.0〜187.5°；質量スペクト
ル（化学的イオン化）452（Ｍ＋Ｈ）。
（ｇ） テトラヒドロフラン（1ml）中の60％−水素化
ナトリウム分散液（13mg,石油エーテル洗浄）の懸濁液
に０°でジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン7:
1（8ml）中のメチル４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメ
チルカルバモイル）−３−ヒドロキシメチルインダゾー
ル−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエート（15
1mg）の溶液を加えた。45分間攪拌した後で、塩化ジメ
チルカルバモイル（0.033ml）を加えた。反応系を15分
間攪拌しかつ室温に昇温させた。３時間後、1N−塩酸を
加えかつ混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラ
インで洗いかつ乾燥させた（MgSO4）。蒸発させかつシ
リカゲル15gを介してフラッシュクロマトグラフィ処理
し、その際に酢酸エチル／塩化メチレン2:8（500ml）及
び酢酸エチル／塩化メチレン4:6で溶離すると、メチル
４−〔６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカルバモイル）
−３−（ジメチルカルバモイルオキシメチル）インダゾ
ール−１−イルメチル〕−３−メトキシベンゾエートが
無色の固体（40mg,23％）として得られた；質量スペク
トル（化学的イオン化）523（Ｍ＋Ｈ）。
注：本発明による他の化合物の例は、例6,8及び９に記
載のＩ式（Ｍ＝CO2H）の安息香酸出発物質により得られ
る。
例11 次に、治療又は予防のための投与に適用することのでき
る、式Ｉ（Ｍが前記のように酸基である）の酸化合物又
は製薬的に許容されるその塩（以下“化合物X"と記載）
の代表的な製薬的投与形について詳説する。
（ｉ）錠剤１ mg/錠剤 “化合物X" 100 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 澱粉 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ii）錠剤２ mg/錠剤 “化合物X" 20 微晶質セルロース 420 ポリビニルピロリドン 14.0 澱粉 43.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （iii）カプセル mg/カフ゜セル “化合物X" 10 ラクトース 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （iv）注射液１ (10mg/ml) “化合物X"（遊離酸形） 1.0％w/v リン酸ナトリウム 3.6％w/v 0.1M水酸化ナトリウム溶液 15.0％w/v 注射用水 ……100％まで （ｖ）注射液２（pH6に緩衝処理した） (1mg/ml) “化合物X"（遊離酸形） 0.1％w/v リン酸ナトリウム 2.26％w/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコール400 3.5％w/v 注射用水 ……100％まで （vi）アエロゾル mg/ml “化合物X" 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 前記の製薬的組成物を十分に公知の製薬的方法により量
を変えかつ活性成分の“化合物X"の種類を変えて調製し
得ることは明らかである。アエロゾル（vi）は標準と関
連させ、アエロゾル用量デイスペンサーで計量して使用
することができる。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、基−Ｙ−Ｚ＜は、 （ａ） −Ｃ（Ra）＝Ｃ＜ （ｂ） −Ｎ＝Ｃ＜ 及び （ｃ） −CH（Ra）−CH＜ （ここで、“＜”は２つの独立した価標を表わす）から
    なる群から選択されたものを表わし;Raは水素又は（１
    〜4C）アルキルを表わし;Rbは水素又はメチルを表わ
    し；R1は１つ又はそれ以上の弗素により置換されていて
    よい（２〜10C）アルキルを表わすか、又はR1はフェニ
    ル−（１〜6C）アルキル（ここで、（１〜6C）アルキル
    部は弗素又は（１〜4C）アルコキシで置換されていてよ
    く、かつフェニル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、
    （１〜4C）アルコキシ及びトリフルオルメチルからなる
    群から選択された置換分を有していてよい）を表わす
    か、又はR1は（３〜8C）シクロアルキル又は（３〜8C）
    シクロアルキル−（１〜6C）アルキル（ここで、環状部
    は１つの不飽和結合を有していてもよく、かつ（１〜4
    C）アルキル１つ又は２つにより置換されていてもよ
    い）を表わし;Lは１つの二重結合又は三重結合を有して
    いてよい（１〜10C）アルキレン連鎖を表わし;Pはシア
    ノ、1H−テトラゾール−５−イル、式CONR2R3のカルバ
    モイル、NR4CONR2R3のウレイド、式OCONR2R3のカルバモ
    イルオキシ、式NR4COOR5のカルバメート、式NR4COR5の
    アシルアミノ、式OCOR5のアシロキシ及び式S(O)nR5の酸
    化されていてよいチオ基からなる群から選択された極性
    基を表わし、ここでR2は水素、（１〜6C）アルキル及び
    フェニルからなる群から選択されたものを表わし、この
    フェニル部はハロゲン、（１〜4C）アルキル、（１〜4
    C）アルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から
    選択された置換分１つ又は２つを有していてよく、かつ
    R3及びR4は水素及び（１〜6C）アルキルからなる群から
    独立して選択されたものを表わすか；又はR2及びR3は隣
    接する窒素と共にピロール、ピロリジン、ピペリジン、
    モルホリン、ピペラジン又はＮ−（１〜6C）アルキルピ
    ペラジン環を表わし、かつR4は水素又は（１〜6C）アル
    キルを表わし；R5は（１〜4C）アルキル及びフェニルか
    ら選択されたものを表わし、フェニル部はハロゲン、
    （１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフ
    ルオロメチル基からなる群から選択された置換分１つ又
    は２つを有していてよく、かつｎは0,1又は２を表わし;
    Rcは水素及び（１〜4C）アルコキシからなる群から選択
    されたものを表わし；かつＭはカルボキシ、式−CONHSO
    2R6のアシルスルホンアミド残基及び1H−テトラゾール
    −５−イルからなる群から選択された酸基であり、ここ
    でR6は（１〜6C）アルキル、（３〜8C）シクロアルキ
    ル、（６〜12C）アリール、原子５〜12個からなり、こ
    の原子の少なくとも１つは炭素であり、かつこの原子の
    少なくとも１つは酸素、硫黄、及び窒素から選択された
    ものであるヘテロアリール、及び（６〜12C）アリール
    −（１〜4C）アルキルから選択されたものを表わし、こ
    こで芳香族又はヘテロ芳香族部はハロゲン、（１〜4C）
    アルキル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフルオロメチ
    ル基からなる群から選択された置換分１つ又は２つを有
    していてよい］の新規複素環式カルボキサミド誘導体及
    びその薬学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】式IIa ［式中、R1、Ｌ、Ｍ及びＰは前記のものを表わす］のイ
    ンドール誘導体及び式IIb ［式中、R1、Ｌ、Ｍ及びＰは前記のものを表わす］のイ
    ンダゾール誘導体からなる群から選択された特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Raが水素、メチル、エチル、プロピル及び
    イソプロピルからなる群からのものを表わし;Rbが水素
    を表わし；R1は、（ａ）それぞれが弗素１つ又はそれ以
    上により置換されていてよいエチル、プロピル、イソプ
    ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
    ル、ペンチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピ
    ル、ヘキシル、ヘプチル、１−エチルペンチル又はノニ
    ル；（ｂ）それぞれのアルキル部分がメトキシ又はエト
    キシ基により置換されていてよく、かつそれぞれのフェ
    ニル部分が弗素、塩素、臭素、メチル、エチル、メトキ
    シ及びエトキシからなる群から選択されたものにより置
    換されていてよいベンジル、１−フェニルエチル、２−
    フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−メチル
    −１−フェニルエチル、１−フェニルブチル及び１−フ
    ェニルペンチル；（ｃ）環式部のそれぞれがメチル、エ
    チル又はイソプロピルにより置換されていてよいシクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
    シル、シクロヘプチル、シクロブチルメチル、シクロペ
    ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペン
    チルエチル、２−シクロペンチルエチル、１−シクロペ
    ンチルプロピル、１−シクロヘキシルプロピル、１−シ
    クロペンチルブチル及び１−シクロヘキシルブチル；及
    び（ｄ）環式部のそれぞれがメチル、エチル又はイソプ
    ロピルにより置換されていてよいシクロペンテニル、シ
    クロヘキセニル、シクロペンテニルメチル、１−シクロ
    ヘキセン−４−イルメチル及び１−（シクロヘキセニ
    ル）ブチルからなる群から選択されたものを表わし;Lは
    （ａ）メチレン、エチレン、エチリデン、トリメチレ
    ン、テトラメチレン、1,1−ジメチルエチレン、2,2−ジ
    メチルエチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン；
    （ｂ）ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレ
    ン、２−メチルビニレン、１−ブテニレン、２−ブテニ
    レン、1,2−ジメチレビニレン、1,1−ジメチル−２−プ
    ロペニレン及び3,3−ジメチル−１−プロペニレン；及
    び（ｃ）エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニ
    レン、２−ブチニレン、1,1−ジメチル−２−プロピニ
    レン及び3,3−ジメチル−１−プロピニレンからなる群
    から選択されたものを表わし；R2は水素、メチル、エチ
    ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
    ンチル、及びフェニル部が弗素、塩素、臭素、メチル、
    エチル、メトキシ、エトキシ及びトリフルオロメチルか
    らなる群から選択された置換分１つ又は２つを有してい
    てよいフェニルからなる群から選択されたものを表わ
    し、かつR3及びR4は独立して水素、メチル、エチル、プ
    ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル及びペンチ
    ルからなる群から選択されたものを表わすか；又はR2及
    びR3は隣接窒素と一緒になってピロール、ピロリジン、
    ピペリジン、ピペラジン、又はＮ−アルキル基がメチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
    チル及びペンチルからなる群から選択されたものを表わ
    すＮ−アルキルピペラジン環を形成し、かつR4は水素、
    メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
    −ブチル及びペンチルからなる群から選択されたものを
    表わし；かつR5はメチル、エチル、プロピル、イソプロ
    ピル及びフェニルからなる群から選択されたものを表わ
    し、ここでフェニル基はR2のフェニル基のための前記の
    群から独立して選択された１つ又は２つの置換分を有し
    ていてよく;Rcはメトキシ又はエトキシを表わし；かつR
    6はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
    ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、１−
    ナフチル、２−ナフチル、フリル、チエニル、ピリジ
    ル、ベンジル、１−ナフチル又は２−ナフチルメチルを
    表わし、ここでそれぞれの芳香族又はヘテロ芳香族部は
    R2中のフェニル部のための記載のように置換されていて
    よい、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1はエチル、プロピル、イソプロピル、ブ
    チル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
    ル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
    ル、ヘプチル、１−エチルペンチル、ノニル、ベンジ
    ル、４−クロルベンジル、４−トリフルオロメチルベン
    ジル、４−メチルベンジル、１−フェニルエチル、２−
    フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１
    −フェニルプロピル、１−フェニルペンチル、シクロペ
    ンチル、シクロヘキシル、シクロブチルメチル、シクロ
    ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペ
    ンチルエチル、１−シクロペンチルブチル、１−シクロ
    ヘキシルプロピル、１−シクロヘキシルブチル、シクロ
    ペンテニルメチル又は１−シクロヘキセン−４−イルメ
    チルを表わし；R2,R3及びR4は、（ａ）R2は水素、メチ
    ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フ
    ェニル、２−メチルフェニル又は４−クロルフェニルで
    あり、かつR3及びR4は独立して水素、メチル又はエチル
    から選択されたものである；及び（ｂ）R2とR3は隣接窒
    素と一緒になってピペリジン、モルホリン又はＮ−メチ
    ルピペラジン環を形成し、かつR4は水素、メチル又はエ
    チルである；からなる群から選択されたものを表わし；
    R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニ
    ル、２−メチルフェニル又は４−クロルフェニルであ
    り；R6はメチル、イソプロピル、ブチル、シクロペンチ
    ル、フェニル、４−クロルフェニル、４−メチルフェニ
    ル、２−クロルフェニル、２−メチルフェニル、２−メ
    トキシフェニル、ナフチル、チエン−２−イル又は６−
    クロルピリド−３−イルであり;Raは水素又はメチルで
    あり;Rbは水素であり；かつRcは水素又はメトキシであ
    る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1はブチル、３−メチルブチル、１−エチ
    ルペンチル、１−フェニルプロピル、シクロペンチル又
    はシクロペンチルメチルであり;Mはカルボキシ又は式−
    CONHSO2R6（ここでR6はフェニル又は２−メチルフェニ
    ルである）の基であり;Raは水素であり；かつRcはメト
    キシである特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
    れか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1は（３〜6C）シクロアルキル−（１〜4
    C）アルキルであり;Lはメチレン、エチレン、２−メチ
    ルエチレン又はビニレンであり;Mはカルボキシ又は式−
    CONHSO2R6（ここで、R6はハロゲン、（１〜4C）アルキ
    ル、（１〜4C）アルコキシ及びトリフルオロメチルから
    選択された置換分を有していてよいフェニルである）の
    アシルスルホンアミド基であり；かつＰはシアノ、CONR
    2R3のカルバモイル又は式OCONR2R3のカルバモイルオキ
    シであり、ここでR2及びR3は独立して水素又はメチルで
    あるか、又はR2及びR3は隣接窒素と共にピロリジン又は
    モルホリン環を形成する式IIa又は式IIbの化合物並びに
    その薬学的に認容性の塩である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｎ−［４−６−（Ｎ−シクロペンチルメチ
    ルカルバモイル）−３−［２−（モルホリノカルボニ
    ル）エチル］インドール−１−イルメチル］−３−メト
    キシベンゾイル］−２−メチルベンゼンスルホンアミ
    ド、Ｎ−［４−［６−（Ｎ−シクロペンチルメチルカル
    バモイル）−３−［２−（ピロリジノカルボニル）エチ
    ル］インドール−１−イルメチル］−３−メトキシベン
    ゾイル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド及びこれ
    らの薬理学的に認容性の塩から選択されたものである特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】生理学的に認容性のカチオンを形成する塩
    基から誘導された塩である特許請求の範囲第１項から第
    ７項までのいずれか１項記載の化合物。
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