JPH0768261B2 - リボフラビン―５′―リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の製法 - Google Patents
リボフラビン―５′―リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の製法Info
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- JPH0768261B2 JPH0768261B2 JP2242862A JP24286290A JPH0768261B2 JP H0768261 B2 JPH0768261 B2 JP H0768261B2 JP 2242862 A JP2242862 A JP 2242862A JP 24286290 A JP24286290 A JP 24286290A JP H0768261 B2 JPH0768261 B2 JP H0768261B2
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- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、リボフラビン−５′−リン酸（５′−フラビ
ンモノヌクレオチド、以後５′−FMNと記す）の製法も
しくは式I: の５′−FMNの市販モノナトリウム塩の製法に関する。
ンモノヌクレオチド、以後５′−FMNと記す）の製法も
しくは式I: の５′−FMNの市販モノナトリウム塩の製法に関する。
５′−FMNは、生体内の異なる酸素反応における補酵素
としての重要な役割りを持ちかつ従ってその塩の形、殊
にナトリウム−５′−FMNの形で薬品、食品及び飼料用
添加剤として使用される化合物である。ナトリウム−
５′−FMNは、ビタミン−B2−欠乏症に対する治療薬と
して使用されるフラビン−アデニン−ジヌクレオチド用
出発物質としても使用される。
としての重要な役割りを持ちかつ従ってその塩の形、殊
にナトリウム−５′−FMNの形で薬品、食品及び飼料用
添加剤として使用される化合物である。ナトリウム−
５′−FMNは、ビタミン−B2−欠乏症に対する治療薬と
して使用されるフラビン−アデニン−ジヌクレオチド用
出発物質としても使用される。
［従来の技術］ 一般にナトリウム−５′−FMNは、有機溶剤中でのリボ
フラビンとリン酸化剤、例えば部分的に加水分解された
オキシ塩化リン又はオキシ塩化リンとの直接反応により
製造される。選択的リン酸化は容易ではない。従って、
例えば米国特許（US）第2610177号明細書によれば、部
分的に加水分解されたオキシ塩化リン約20倍モル過剰を
用いて操作している。この方法の欠点は、多量のオキシ
塩化リンの使用及びそれに付随する環境汚染の他に、得
られる反応生成物がなお著しい量の未反応リボフラビン
並びに副生成物としての異性体のモノー及びポリリン酸
を含有することである。従って、合衆国特許（US−）及
び欧州特許（EP−）薬局方の純度基準に相当する生成物
を得るためには、５′−FMNに技術的に非常に経費のか
かる精製法を作用させるべきである。このために、得ら
れる粗生成物をエタノールアミン又はモルホリンを用い
て数回処理することによりモノアンモニウム塩の形で溶
解し、かつ未反応及び不溶リボフラビンを除去する。こ
の精製法は、ケミカル エンジニアリング（Chemical E
ngineering;11月1954、120頁以降）にも記載されてい
る。
フラビンとリン酸化剤、例えば部分的に加水分解された
オキシ塩化リン又はオキシ塩化リンとの直接反応により
製造される。選択的リン酸化は容易ではない。従って、
例えば米国特許（US）第2610177号明細書によれば、部
分的に加水分解されたオキシ塩化リン約20倍モル過剰を
用いて操作している。この方法の欠点は、多量のオキシ
塩化リンの使用及びそれに付随する環境汚染の他に、得
られる反応生成物がなお著しい量の未反応リボフラビン
並びに副生成物としての異性体のモノー及びポリリン酸
を含有することである。従って、合衆国特許（US−）及
び欧州特許（EP−）薬局方の純度基準に相当する生成物
を得るためには、５′−FMNに技術的に非常に経費のか
かる精製法を作用させるべきである。このために、得ら
れる粗生成物をエタノールアミン又はモルホリンを用い
て数回処理することによりモノアンモニウム塩の形で溶
解し、かつ未反応及び不溶リボフラビンを除去する。こ
の精製法は、ケミカル エンジニアリング（Chemical E
ngineering;11月1954、120頁以降）にも記載されてい
る。
合衆国特許（US）第2111491号明細書によれば、リン酸
化は、POCl3を用いて非常に多量の過剰ピリジン中で行
なわれる。この方法の欠点は、毒性でかつそのいやなに
おい故に好んで使用されないピリジンを多量に使用する
ことと共に、生成物が純粋でなくかつ後処理に大変経費
がかかることである。
化は、POCl3を用いて非常に多量の過剰ピリジン中で行
なわれる。この方法の欠点は、毒性でかつそのいやなに
おい故に好んで使用されないピリジンを多量に使用する
ことと共に、生成物が純粋でなくかつ後処理に大変経費
がかかることである。
C.A83（1975）79549f;79550z及び79551a（特開昭（JP−
OS）50−25597号；同50−25598号／もしくは同50−2559
6号公報）中には、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、モノエチレン
グリコールジメチルエーテル、リン酸トリエチル、1,2
−ジクロロエタン又は1,2−ジブロム−エタン中での、
リボフラビンの僅かに過剰のPOCl3を用いるリン酸化が
記載されている。比較例１〜８が示すように、記載の方
法の後処理において、５′−FMNは、前記文献に記載の
反応条件下では全く形成されないか僅少量形成されるの
みであることが判明した。前記文献中に５′FMNの高い
収率が記されているのは、おそらく間違いであり、この
化合物群の当時のまだ非常に問題が多い分析が原因であ
る。
OS）50−25597号；同50−25598号／もしくは同50−2559
6号公報）中には、溶剤、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、モノエチレン
グリコールジメチルエーテル、リン酸トリエチル、1,2
−ジクロロエタン又は1,2−ジブロム−エタン中での、
リボフラビンの僅かに過剰のPOCl3を用いるリン酸化が
記載されている。比較例１〜８が示すように、記載の方
法の後処理において、５′−FMNは、前記文献に記載の
反応条件下では全く形成されないか僅少量形成されるの
みであることが判明した。前記文献中に５′FMNの高い
収率が記されているのは、おそらく間違いであり、この
化合物群の当時のまだ非常に問題が多い分析が原因であ
る。
経費のかかる方法工程及び更にリン酸化すべきリボフラ
ビン（ビタミンB2）に対する多量のオキシ塩化リンの使
用に関するだけで、この様な方法が廃水中の塩素汚染に
著しい影響を示しうることがわかる。セルロースイオン
交換体の吸収及びシュウ酸ナトリウム／シュウ酸もしく
はギ酸アンモニウム／ギ酸緩衝液を用いての溶離（特公
（JA−AS）昭47−8836号及び同昭47−8554号公報参照）
によるビタミン−B2−リン酸の精製法においても、この
方法は、非経済的かつ非環境適応性である。それという
のも工業的使用の際に、非常に多量の緩衝液塩が必要に
なるからである。
ビン（ビタミンB2）に対する多量のオキシ塩化リンの使
用に関するだけで、この様な方法が廃水中の塩素汚染に
著しい影響を示しうることがわかる。セルロースイオン
交換体の吸収及びシュウ酸ナトリウム／シュウ酸もしく
はギ酸アンモニウム／ギ酸緩衝液を用いての溶離（特公
（JA−AS）昭47−8836号及び同昭47−8554号公報参照）
によるビタミン−B2−リン酸の精製法においても、この
方法は、非経済的かつ非環境適応性である。それという
のも工業的使用の際に、非常に多量の緩衝液塩が必要に
なるからである。
［発明が解決しようとする課題］ 従って本発明の課題は、技術水準の欠点を避け、すなわ
ち５′−FMNもしくはそのナトリウム塩を簡単かつ環境
保護的な方法で製造しかつ薬局方に添った純度で得られ
るような５′−FMNもしくはそのモノナトリウム塩の製
法を開発することであった。
ち５′−FMNもしくはそのナトリウム塩を簡単かつ環境
保護的な方法で製造しかつ薬局方に添った純度で得られ
るような５′−FMNもしくはそのモノナトリウム塩の製
法を開発することであった。
［課題を解決するための手段］ ところで、POCl3を用いるリボフラビンのリン酸化を、
溶解助剤としてのラクトン、殊にγ−ブチロラクトン中
で実施する際に、５′−FMNもしくは５′−FMNの塩が殊
に有利に得られることが意外にも判明した。この際、第
１に、好適な溶剤、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル
を用いる沈殿によって単離することができる式IIIのリ
ボフラビン−４′−５′−シクロリン酸エステルクロリ
ドが生じる。しかし、式IIIのエステルクロリドの分離
は必要ではない。それというのもNa−５′−FMNは、環
状中間化合物を経てリボフラビン（ビタミンB2）のリン
酸化により、僅かな方法工程で、市販の形で得られるか
らである。この反応は、詳しくは、次の式により行なわ
れる： さらに意外であったのは、ラクトンが、ビタミンB2とPO
Cl3との反応時にリン酸化剤によって作用されず、かつ
更に、激しい加水分解条件下でも何も損害を受けなかっ
たことであった。ラクトンは、Na−５′−FMNが単離さ
れる水性濾液からの抽出後に、次のリン酸化のために、
十分な溶剤として再び使用することができる。
溶解助剤としてのラクトン、殊にγ−ブチロラクトン中
で実施する際に、５′−FMNもしくは５′−FMNの塩が殊
に有利に得られることが意外にも判明した。この際、第
１に、好適な溶剤、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル
を用いる沈殿によって単離することができる式IIIのリ
ボフラビン−４′−５′−シクロリン酸エステルクロリ
ドが生じる。しかし、式IIIのエステルクロリドの分離
は必要ではない。それというのもNa−５′−FMNは、環
状中間化合物を経てリボフラビン（ビタミンB2）のリン
酸化により、僅かな方法工程で、市販の形で得られるか
らである。この反応は、詳しくは、次の式により行なわ
れる： さらに意外であったのは、ラクトンが、ビタミンB2とPO
Cl3との反応時にリン酸化剤によって作用されず、かつ
更に、激しい加水分解条件下でも何も損害を受けなかっ
たことであった。ラクトンは、Na−５′−FMNが単離さ
れる水性濾液からの抽出後に、次のリン酸化のために、
十分な溶剤として再び使用することができる。
従って本発明の対象は、リボフラビンとリボフラビン１
モル当りオキシ塩化リン1.2〜３モルとの反応を、ラク
トン、例えばγ−ブチロラクトン、γ−デカラクトン又
はγ−バレロラクトン中で実施することを特徴とする、
溶剤中でのリボフラビンと過剰のオキシ塩化リンとの反
応、得られる反応混合物の水を用いる処理及び必要に応
じた苛性ソーダ水溶液を用いての引き続く部分的中和に
よるリボフラビン−５′−リン酸もしくはそのモノナト
リウム塩の製法である。溶剤として殊に重要なのはγ−
ブチロラクトンである。それというのも、これは一方で
は非常に有利に使用可能でありかつ他方では工業的に良
好に入手できかつ市場で十分な量で得られる溶剤である
からである。更に、γ−ブチロラクトンは、急性には僅
かに毒性でありかつ体内ですばやくγ−ヒドロキシ−酪
酸に変化しかつこうして大部分がCO2の形で発散する
（“Toxikolog.Bewertungen、Heft 7、Ausg.02/89、１
頁、Berufsgenossenschaft derChemischen Industrie H
eiderberg"参照）。
モル当りオキシ塩化リン1.2〜３モルとの反応を、ラク
トン、例えばγ−ブチロラクトン、γ−デカラクトン又
はγ−バレロラクトン中で実施することを特徴とする、
溶剤中でのリボフラビンと過剰のオキシ塩化リンとの反
応、得られる反応混合物の水を用いる処理及び必要に応
じた苛性ソーダ水溶液を用いての引き続く部分的中和に
よるリボフラビン−５′−リン酸もしくはそのモノナト
リウム塩の製法である。溶剤として殊に重要なのはγ−
ブチロラクトンである。それというのも、これは一方で
は非常に有利に使用可能でありかつ他方では工業的に良
好に入手できかつ市場で十分な量で得られる溶剤である
からである。更に、γ−ブチロラクトンは、急性には僅
かに毒性でありかつ体内ですばやくγ−ヒドロキシ−酪
酸に変化しかつこうして大部分がCO2の形で発散する
（“Toxikolog.Bewertungen、Heft 7、Ausg.02/89、１
頁、Berufsgenossenschaft derChemischen Industrie H
eiderberg"参照）。
ラクトンは、一般にリボフラビン１モル当り１〜３、
特に１〜1.5の量で使用する。
特に１〜1.5の量で使用する。
本発明方法は、リン酸化の際に得られ、式IIIの新規リ
ボフラビン−４′,5′−シクロリン酸エステルクロリド
を含有する反応混合剤を、約70〜90℃、特に80〜90℃の
温度で水を用いて処理する場合に、殊に良好な収率で達
成される。
ボフラビン−４′,5′−シクロリン酸エステルクロリド
を含有する反応混合剤を、約70〜90℃、特に80〜90℃の
温度で水を用いて処理する場合に、殊に良好な収率で達
成される。
本発明方法の実施のためには、有利には、ラクトンを装
入し、ここにリボフラビン及びPOCl3を添加し、得られ
る反応混合物をゆっくりと約30〜35℃まで加熱しかつ引
き続きこの温度で、式IIIのエステルクロリドへの反応
が終了するまでゆっくりと攪拌するようにして行なわれ
る。この為に、一般には15〜60分、特に約30〜60分の反
応時間が必要である。約30分後に、反応混合物は、黒い
均一の溶液になる。このリン酸化のための反応温度は、
20〜50℃、特に30〜35℃でありうる。
入し、ここにリボフラビン及びPOCl3を添加し、得られ
る反応混合物をゆっくりと約30〜35℃まで加熱しかつ引
き続きこの温度で、式IIIのエステルクロリドへの反応
が終了するまでゆっくりと攪拌するようにして行なわれ
る。この為に、一般には15〜60分、特に約30〜60分の反
応時間が必要である。約30分後に、反応混合物は、黒い
均一の溶液になる。このリン酸化のための反応温度は、
20〜50℃、特に30〜35℃でありうる。
引き続く５′−FMNへの式IIIのエステルクロリドの加水
分解は、種々異なる方法で、不連続的に又は連続的に実
施することができる。
分解は、種々異なる方法で、不連続的に又は連続的に実
施することができる。
不連続的方法のためには、例えば、リン酸化の際に得ら
れる反応混合物を、蒸気の導入下でかつ完全脱塩水のゆ
っくりとした添加の下に85〜90℃の温度で加熱しかつ引
き続き更に約５〜20分、特に約10〜15分間85〜95℃の温
度に保持する。
れる反応混合物を、蒸気の導入下でかつ完全脱塩水のゆ
っくりとした添加の下に85〜90℃の温度で加熱しかつ引
き続き更に約５〜20分、特に約10〜15分間85〜95℃の温
度に保持する。
この際使用される水量は、一般に使用リボフラビン１モ
ル当り30〜50モル、特に35〜40モルである。
ル当り30〜50モル、特に35〜40モルである。
加水分解下で始まる５′−FMNへの異性化の中断は、更
なる水の迅速な添加により行なわれる。このために、も
う１度、使用リボフラビンに対し約60〜100モル、特に6
5〜80モルの水が必要である。
なる水の迅速な添加により行なわれる。このために、も
う１度、使用リボフラビンに対し約60〜100モル、特に6
5〜80モルの水が必要である。
次いで、室温まで冷却された反応混合物から５′−FMN
を、又は、苛性ソーダ水溶液をpH−値約5.5〜６まで添
加することにより５′−FMNのナトリウム塩を、自体公
知の方法で単離することができる。
を、又は、苛性ソーダ水溶液をpH−値約5.5〜６まで添
加することにより５′−FMNのナトリウム塩を、自体公
知の方法で単離することができる。
従って、本発明の対象は、リン酸化の際得られる反応混
合物を、蒸気の導入及び使用リボフラビン１モル当り水
30〜50モルのゆっくりとした添加の下に温度85〜90℃ま
で加熱し、かつ引き続き更に５〜20分間85〜95℃の温度
に保ち、反応混合物に、更に水60〜100モルを添加し、
冷却しかつ必要に応じて苛性ソーダ水溶液を用いてpH−
値5.5〜６に調節する方法で、好適なラクトン中でのリ
ボフラビンとPOCl31.2〜３モルとの反応によるリボフラ
ビン−５′−リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の前
記の製法でもある。
合物を、蒸気の導入及び使用リボフラビン１モル当り水
30〜50モルのゆっくりとした添加の下に温度85〜90℃ま
で加熱し、かつ引き続き更に５〜20分間85〜95℃の温度
に保ち、反応混合物に、更に水60〜100モルを添加し、
冷却しかつ必要に応じて苛性ソーダ水溶液を用いてpH−
値5.5〜６に調節する方法で、好適なラクトン中でのリ
ボフラビンとPOCl31.2〜３モルとの反応によるリボフラ
ビン−５′−リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の前
記の製法でもある。
本発明方法の更に有利な変法は、リン酸化の際に得られ
る反応混合物を、連続的にリボフラビン１モル当り80〜
100℃の熱湯約90〜150モル中に入れ、反応混合物の温度
を約80〜95℃にし、この混合物をこの温度で更に１〜10
分間保持し、冷却しかつ必要に応じて苛性ソーダ水溶液
を用いてpH−値5.5〜６に調節することよりなる。
る反応混合物を、連続的にリボフラビン１モル当り80〜
100℃の熱湯約90〜150モル中に入れ、反応混合物の温度
を約80〜95℃にし、この混合物をこの温度で更に１〜10
分間保持し、冷却しかつ必要に応じて苛性ソーダ水溶液
を用いてpH−値5.5〜６に調節することよりなる。
リン酸化の際に得られる反応混合物を熱湯中に入れる前
に、短時間に40〜65℃、特に55〜60℃の温度まで加熱す
る際に、この変法の殊に有利に開始される。
に、短時間に40〜65℃、特に55〜60℃の温度まで加熱す
る際に、この変法の殊に有利に開始される。
本発明方法の更に有利な変法は、リン酸化の際に得られ
る反応混合物と水を、水30〜150モル／リボフラビン１
モルの比で、熱した混合容器中で一緒にし、80〜90℃の
温度で滞留時間５〜15分の後に冷却しかつ必要に応じて
ナトリウム塩を製造するために苛性ソーダ水溶液を用い
てpH−値5.5〜６に調節することによりなる。
る反応混合物と水を、水30〜150モル／リボフラビン１
モルの比で、熱した混合容器中で一緒にし、80〜90℃の
温度で滞留時間５〜15分の後に冷却しかつ必要に応じて
ナトリウム塩を製造するために苛性ソーダ水溶液を用い
てpH−値5.5〜６に調節することによりなる。
本発明により５′−FMNもしくはそのモノナトリウム塩
を製造する際に、リボフラビン−４′,5′−シクロリン
酸エステルクロリドを含有する反応混合物を可能な限り
迅速に80〜95℃の温度に到達させかつ、所定の時間の間
この温度をその間の温度低下なしに80〜95℃で保持する
よう注意する。さもないと、生成物は、不所望に高いリ
ボフラビン含有率を有して得られるからである。更に、
反応混合物は、可能な限り、10分よりは長くは温度95℃
に保つべきではない。より長い加熱の際には、最大温度
90℃が適用されるべきである。
を製造する際に、リボフラビン−４′,5′−シクロリン
酸エステルクロリドを含有する反応混合物を可能な限り
迅速に80〜95℃の温度に到達させかつ、所定の時間の間
この温度をその間の温度低下なしに80〜95℃で保持する
よう注意する。さもないと、生成物は、不所望に高いリ
ボフラビン含有率を有して得られるからである。更に、
反応混合物は、可能な限り、10分よりは長くは温度95℃
に保つべきではない。より長い加熱の際には、最大温度
90℃が適用されるべきである。
リボフラビン−５′−リン酸とNaOHとの反応によるモノ
ナトリウム塩への変換は一般に20〜50℃、特に30〜40℃
の温度で行なわれる。
ナトリウム塩への変換は一般に20〜50℃、特に30〜40℃
の温度で行なわれる。
本発明の対象は、リボフラヒン−５′−リン酸もしくは
そのモノナトリウム塩を製造するための全体的に洗練さ
れたワンショット法でもありこれは、 A.γ−ブチロラクトン中のリボフラビンを20〜50℃の温
度で、リボフラビン１モル当りオキシ塩化リン1.2〜３
モルと反応させ、 B.こうして得られた式IIIの新規リボフラビン−４′,5
−シクロ−リン酸−エステルクロリドを含有する反応混
合物を、70〜90℃、特に80〜90℃の温度で、エステルク
ロリド１モル当り水30〜50モルを用いて処理し、 C.反応混合物を１〜15分かけて温度80〜95℃に保ち、 D.引き続き反応混合物に、リボフラビン１モル当り水65
〜100モルを加えかつ晶出したリボフラビン−５′−リ
ン酸を単離し、又は必要に応じて、 E.D.により得られた反応混合物を20〜50℃、特に30〜40
℃の温度で水性NoOHを用いてpH−値5.5〜６に調節しか
つ晶出したリボフラビン−５′−リン酸のモノナトリウ
ム塩を単離することよりなる。
そのモノナトリウム塩を製造するための全体的に洗練さ
れたワンショット法でもありこれは、 A.γ−ブチロラクトン中のリボフラビンを20〜50℃の温
度で、リボフラビン１モル当りオキシ塩化リン1.2〜３
モルと反応させ、 B.こうして得られた式IIIの新規リボフラビン−４′,5
−シクロ−リン酸−エステルクロリドを含有する反応混
合物を、70〜90℃、特に80〜90℃の温度で、エステルク
ロリド１モル当り水30〜50モルを用いて処理し、 C.反応混合物を１〜15分かけて温度80〜95℃に保ち、 D.引き続き反応混合物に、リボフラビン１モル当り水65
〜100モルを加えかつ晶出したリボフラビン−５′−リ
ン酸を単離し、又は必要に応じて、 E.D.により得られた反応混合物を20〜50℃、特に30〜40
℃の温度で水性NoOHを用いてpH−値5.5〜６に調節しか
つ晶出したリボフラビン−５′−リン酸のモノナトリウ
ム塩を単離することよりなる。
本発明による方法で得られるこのリボフラビン−５′−
リン酸は、一般に６％より少ないリボフラビン及び75〜
80％のリボフラビン−５′−リン酸を含有し、かつ、そ
の際、製薬分野で有効な純度条件に相応する。引き続き
経費のかかる精製作業を行なう必要はない。この方法の
特別な利点は、低い品質のリボフラビン（例えば粗製−
リボフラビン）も使用できることである。それというの
もこの場合、不純物は溶液中に残留するからである。
リン酸は、一般に６％より少ないリボフラビン及び75〜
80％のリボフラビン−５′−リン酸を含有し、かつ、そ
の際、製薬分野で有効な純度条件に相応する。引き続き
経費のかかる精製作業を行なう必要はない。この方法の
特別な利点は、低い品質のリボフラビン（例えば粗製−
リボフラビン）も使用できることである。それというの
もこの場合、不純物は溶液中に残留するからである。
［実施例］ 例 １ １−四つ首フラスコ中にγ−ブチロラクトン180mlを
装入しかつ順次に攪拌下にリボフラビン54g（薬品品質
＝0.144モル）及びオキシ塩化リン54g（0.352モル）を
導入した。フラスコの側面についている残分をγ−ブチ
ロラクトン36mlを用いて反応混合物中に洗い流した。引
き続きフラスコ内容物をゆっくりと30〜35℃まで加熱し
かつこの温度で１時間攪拌した。約30分後に、反応混合
物は均一な黒い溶液になった。引き続き、迅速に（約１
分間で）完全脱塩水90mlを滴加しかつその間に温度をだ
んだんと35℃から最大90℃まで高める程度の蒸気を導入
した。その後反応混合物を、完全脱塩水126mlの更なる
添加及び温度85〜90℃への蒸気の吹き込みの下に10分間
保持した。引き続き、更に完全脱塩水216mlのポンプ導
入により異性化反応を中断した。その後フラスコ内容物
を20〜25℃まで冷却しかつ最後に25％苛性ソーダ水溶液
315mlを加え、その際pH−値を約5.5に調節しかつ温度を
約30℃まで上げた。引き続き室温まで冷却し、１時間後
攪拌しかつG2−ガラスフリット（Glasfritte）を通して
リボフラビン−５′−リン酸−ナトリウムを除いた。メ
タノール及び完全脱塩水（60:40）からの混合物約450ml
及び引き続く純粋エタノール180mlを用いての洗浄によ
り有価生成物から副生成物を除いた。良好に吹き付け乾
燥され、メタノールで湿った生成分を完全脱塩水約350m
l中でこねかつ引き続きスプレー乾燥させた。
装入しかつ順次に攪拌下にリボフラビン54g（薬品品質
＝0.144モル）及びオキシ塩化リン54g（0.352モル）を
導入した。フラスコの側面についている残分をγ−ブチ
ロラクトン36mlを用いて反応混合物中に洗い流した。引
き続きフラスコ内容物をゆっくりと30〜35℃まで加熱し
かつこの温度で１時間攪拌した。約30分後に、反応混合
物は均一な黒い溶液になった。引き続き、迅速に（約１
分間で）完全脱塩水90mlを滴加しかつその間に温度をだ
んだんと35℃から最大90℃まで高める程度の蒸気を導入
した。その後反応混合物を、完全脱塩水126mlの更なる
添加及び温度85〜90℃への蒸気の吹き込みの下に10分間
保持した。引き続き、更に完全脱塩水216mlのポンプ導
入により異性化反応を中断した。その後フラスコ内容物
を20〜25℃まで冷却しかつ最後に25％苛性ソーダ水溶液
315mlを加え、その際pH−値を約5.5に調節しかつ温度を
約30℃まで上げた。引き続き室温まで冷却し、１時間後
攪拌しかつG2−ガラスフリット（Glasfritte）を通して
リボフラビン−５′−リン酸−ナトリウムを除いた。メ
タノール及び完全脱塩水（60:40）からの混合物約450ml
及び引き続く純粋エタノール180mlを用いての洗浄によ
り有価生成物から副生成物を除いた。良好に吹き付け乾
燥され、メタノールで湿った生成分を完全脱塩水約350m
l中でこねかつ引き続きスプレー乾燥させた。
収量は、理論の84％に相当する58gであった。HPLCを用
いる分析により、生成物は次の組成を有した： リボフラビン−３′−モノリン酸 5〜 7％ リボフラビン−４′−モノリン酸 9〜11％ リボフラビン−５′−モノリン酸 76〜80％ 遊離リボフラビン 4〜5.8％ 例 ２ １−四つ首フラスコ中にγ−ブチロラクトン400mlを
装入しかつ順次に攪拌下にリボフラビン（薬品品質）12
0g及びγ−ブチロラクトン80ml中のPOCl3120gを導入し
た。得られた混合物を、温度30〜35℃で１時間反応さ
せ、これを引き続き40℃まで加熱しかつ次いでこれを80
℃の熱い完全脱塩水960ml中に10分かけてポンプ導入し
た。この際、最高温度87℃が観測された。引き続き87℃
で６分、後攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、その
際、約57℃でリボフラビン−５−リン酸が沈殿した。ナ
トリウム塩形成のために、反応混合物に、40℃より低い
温度で、ゆっくりと25％NaOH−水溶液を加え、pH−値を
5.5に調節した。引き続き、約30分間氷浴を用いて冷却
し、形成された沈殿物を吸引濾過しかつまず水性メタノ
ール１で洗浄した。良好に乾燥吸引した沈殿物を、30
℃で、弱めた圧力下に恒量になるまで乾燥させた。
いる分析により、生成物は次の組成を有した： リボフラビン−３′−モノリン酸 5〜 7％ リボフラビン−４′−モノリン酸 9〜11％ リボフラビン−５′−モノリン酸 76〜80％ 遊離リボフラビン 4〜5.8％ 例 ２ １−四つ首フラスコ中にγ−ブチロラクトン400mlを
装入しかつ順次に攪拌下にリボフラビン（薬品品質）12
0g及びγ−ブチロラクトン80ml中のPOCl3120gを導入し
た。得られた混合物を、温度30〜35℃で１時間反応さ
せ、これを引き続き40℃まで加熱しかつ次いでこれを80
℃の熱い完全脱塩水960ml中に10分かけてポンプ導入し
た。この際、最高温度87℃が観測された。引き続き87℃
で６分、後攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、その
際、約57℃でリボフラビン−５−リン酸が沈殿した。ナ
トリウム塩形成のために、反応混合物に、40℃より低い
温度で、ゆっくりと25％NaOH−水溶液を加え、pH−値を
5.5に調節した。引き続き、約30分間氷浴を用いて冷却
し、形成された沈殿物を吸引濾過しかつまず水性メタノ
ール１で洗浄した。良好に乾燥吸引した沈殿物を、30
℃で、弱めた圧力下に恒量になるまで乾燥させた。
収量:125.7g（理論値の82％に相当）、HPLC−分析によ
り次のものを含有する： リボフラビン−４−リン酸 11.3％ リボフラビン−５−リン酸 71.4％ リボフラビン 4.5％ ナトリウム 5.1％ 生成物の旋光度（USPにより測定）は＋38.9であった。
り次のものを含有する： リボフラビン−４−リン酸 11.3％ リボフラビン−５−リン酸 71.4％ リボフラビン 4.5％ ナトリウム 5.1％ 生成物の旋光度（USPにより測定）は＋38.9であった。
例 ３ 例２と同様にして、リボフラビン（薬品品質）120g及び
POCl3120gをγ−ブチロラクトン480ml中で１時間、温度
30〜35℃で反応させ、その後反応混合物を120℃の加熱
浴を用いて約60℃まで加熱しかつ60℃の熱い反応混合物
を10分かけて80℃の熱い完全脱塩水960ml中にポンプで
導入し、その際最高温度89℃が観測された。引き続き、
反応混合物を、更に６分間89℃で後攪拌した。例２と同
様の、反応混合物の後処理により、リボフラビンのモノ
ナトリウム塩が収量134.5g（理論量の88.2％に相当）で
得られた。
POCl3120gをγ−ブチロラクトン480ml中で１時間、温度
30〜35℃で反応させ、その後反応混合物を120℃の加熱
浴を用いて約60℃まで加熱しかつ60℃の熱い反応混合物
を10分かけて80℃の熱い完全脱塩水960ml中にポンプで
導入し、その際最高温度89℃が観測された。引き続き、
反応混合物を、更に６分間89℃で後攪拌した。例２と同
様の、反応混合物の後処理により、リボフラビンのモノ
ナトリウム塩が収量134.5g（理論量の88.2％に相当）で
得られた。
HPLC−分析によりこの生成物は次のものを含有した： リボフラビン−４−リン酸 11.1％ リボフラビン−５−リン酸 70.6％ リボフラビン 3.7％ ナトリウム 4.9％ 旋光度（USPにより測定）は、＋38.6゜であった。
例 ４ 例２と同様にして、粗製−リボフラビン（リボフラビン
含有率93.5％）132g及びPOCl3120gをγ−ブチロラクト
ン480ml中で１時間、30〜35℃で反応させ、その後反応
混合物を120℃の熱い加熱浴を用いて１分かかって温度6
7℃までにしかつ67℃の混合物を80℃の熱い完全脱塩水9
60ml中にポンプ導入し、その際最高温度89℃を生じた。
引き続き、反応混合物を更に６分間89℃で後攪拌した。
例２と同様の反応混合物の後処理により、リボフラビン
のモノナトリウム塩が収量126.6gで生じた。
含有率93.5％）132g及びPOCl3120gをγ−ブチロラクト
ン480ml中で１時間、30〜35℃で反応させ、その後反応
混合物を120℃の熱い加熱浴を用いて１分かかって温度6
7℃までにしかつ67℃の混合物を80℃の熱い完全脱塩水9
60ml中にポンプ導入し、その際最高温度89℃を生じた。
引き続き、反応混合物を更に６分間89℃で後攪拌した。
例２と同様の反応混合物の後処理により、リボフラビン
のモノナトリウム塩が収量126.6gで生じた。
HPLC−分析によりこの生成物は次のものを含有した： リボフラビン−４−リン酸 11.6％ リボフラビン−５−リン酸 71.3％ リボフラビン 4.0％ ナトリウム 5.1％ 旋光度（USPにより測定）は＋39゜であった。
例 ５ 例２と同様にして、粗製−リボフラビン（リボフラビン
含有率93.5％）132gを、POCl3120gを用いてγ−ブチロ
ラクトン480ml中で35〜37℃でリン酸化した。引き続
き、反応混合物を40〜45℃まで加熱しかつ加熱下にゆっ
くりと完全脱塩水を加え温度89℃まで到達させた。温度
を約３分間89℃で保ちかつ次いで水浴を用いて25分間68
〜75℃の間で保持した。75℃で、残分に合計960mlの水
を適加した。例２と同様の、反応混合物の後処理にリボ
フラビンのモノナトリウム塩が収量132.4gで得られた。
HPLC−分析により、この生成物は次のものを含有した： リボフラビン−４−リン酸 11.6％ リボフラビン−５−リン酸 71.7％ リボフラビン 3.9％ ナトリウム 4.6％ 旋光度（USPによる）は38.9゜であった。
含有率93.5％）132gを、POCl3120gを用いてγ−ブチロ
ラクトン480ml中で35〜37℃でリン酸化した。引き続
き、反応混合物を40〜45℃まで加熱しかつ加熱下にゆっ
くりと完全脱塩水を加え温度89℃まで到達させた。温度
を約３分間89℃で保ちかつ次いで水浴を用いて25分間68
〜75℃の間で保持した。75℃で、残分に合計960mlの水
を適加した。例２と同様の、反応混合物の後処理にリボ
フラビンのモノナトリウム塩が収量132.4gで得られた。
HPLC−分析により、この生成物は次のものを含有した： リボフラビン−４−リン酸 11.6％ リボフラビン−５−リン酸 71.7％ リボフラビン 3.9％ ナトリウム 4.6％ 旋光度（USPによる）は38.9゜であった。
比較例１〜８ 500ml−四つ首−攪拌フラスコ中で、それぞれリボフラ
ビン（含有率約99％）19gを、表に記載の溶剤中に懸濁
させ、この懸濁液に、温度25℃で表に記載の量のオキシ
塩化リン（POCl3）を加えかつ引き続く表中に記載の条
件下に攪拌した。
ビン（含有率約99％）19gを、表に記載の溶剤中に懸濁
させ、この懸濁液に、温度25℃で表に記載の量のオキシ
塩化リン（POCl3）を加えかつ引き続く表中に記載の条
件下に攪拌した。
反応経過の試験のために、反応混合物からそれぞれ１滴
ずつ取り、約95℃の水約3ml中に加え、この試料を５分
間95℃で保ちかつ引き続き0.1mギ酸アンモニウム水溶液
及びメタノール（容量比4:1）からの混合物6mlを溶離剤
として加えかつHPLCを用いて試験した。
ずつ取り、約95℃の水約3ml中に加え、この試料を５分
間95℃で保ちかつ引き続き0.1mギ酸アンモニウム水溶液
及びメタノール（容量比4:1）からの混合物6mlを溶離剤
として加えかつHPLCを用いて試験した。
Claims (2)
- 【請求項１】溶剤中でのリボフラビンと過剰のオキシ塩
化リンとの反応、得られる反応混合物の水での処理によ
る加水分解及び必要に応じた苛性ソーダ水溶液を用いる
部分的中和によるリボフラビン−５′−リン酸もしくは
そのモノナトリウム塩の製法において、リボフラビンと
リボフラビン１モル当りオキシ塩化リン1.2〜３モルと
の反応を好適なラクトン中で実施することを特徴とす
る、リボフラビン−５′−リン酸もしくはそのモノナト
リウム塩の製法。 - 【請求項２】A.γ−ブチロラクトン中のリボフラビン
を、20〜50℃の温度で、リボフラビン１モル当りオキシ
塩化リン1.2〜３モルと反応させ、 B.こうして得られた、式III: の新規リボフラビン−４′,5′−シクロ−リン酸エステ
ルクロリドを含有する反応混合物を、70〜90℃の温度
で、エステルクロリド１モル当り水30〜50モルを用いて
処理し、 C.反応混合物を１〜15分かけて温度80〜95℃に保ち、 D.引き続き反応混合物に、リボフラビン１モル当り水65
〜100モルを加えかつ晶出したリボフラビン−５′−リ
ン酸を単離し、又は必要に応じて、 E.D.により得られた反応混合物を20〜40℃の温度で、水
性NaOHを用いてpH−値5.5〜６に調節しかつ晶出したリ
ボフラビン−５′−リン酸のモノナトリウム塩を単離す
る ことを特徴とする純粋リボフラビン−５′−リン酸もし
くはそのモノナトリウム塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3930668A DE3930668A1 (de) | 1989-09-14 | 1989-09-14 | Verfahren zur herstellung von riboflavin-5'-phosphat(5'-fmn) bzw. dessen natriumsalz |
| DE3930668.2 | 1989-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03109394A JPH03109394A (ja) | 1991-05-09 |
| JPH0768261B2 true JPH0768261B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=6389385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2242862A Expired - Lifetime JPH0768261B2 (ja) | 1989-09-14 | 1990-09-14 | リボフラビン―５′―リン酸もしくはそのモノナトリウム塩の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0417604B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768261B2 (ja) |
| DE (2) | DE3930668A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4123993A1 (de) * | 1991-07-19 | 1993-01-21 | Basf Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung des mononatriumsalzes von riboflavin-5'-phosphat |
| US7220747B2 (en) | 1999-07-20 | 2007-05-22 | Gambro, Inc. | Method for preventing damage to or rejuvenating a cellular blood component using mitochondrial enhancer |
| US7094378B1 (en) | 2000-06-15 | 2006-08-22 | Gambro, Inc. | Method and apparatus for inactivation of biological contaminants using photosensitizers |
| US6268120B1 (en) * | 1999-10-19 | 2001-07-31 | Gambro, Inc. | Isoalloxazine derivatives to neutralize biological contaminants |
| US9044523B2 (en) | 2000-06-15 | 2015-06-02 | Terumo Bct, Inc. | Reduction of contaminants in blood and blood products using photosensitizers and peak wavelengths of light |
| US6843961B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-01-18 | Gambro, Inc. | Reduction of contaminants in blood and blood products using photosensitizers and peak wavelengths of light |
| US7838526B2 (en) * | 2005-08-05 | 2010-11-23 | Esther Baldinger | Method of treating neurological disorders |
| JP5204990B2 (ja) * | 2007-05-25 | 2013-06-05 | 第一ファインケミカル株式会社 | リボフラビン−５’−リン酸の製造方法 |
| CN102617643B (zh) * | 2012-03-06 | 2013-04-10 | 黄金秀 | 一种核黄素磷酸钠化合物 |
| CN103396452B (zh) * | 2013-08-19 | 2015-09-30 | 周晓东 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 |
| CN106674225B (zh) * | 2016-11-09 | 2019-04-02 | 珠海同源药业有限公司 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其药物组合物 |
| CN107286194A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-10-24 | 山西集翔生物工程有限公司 | 一种核黄素磷酸钠生产工艺 |
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|---|---|---|---|---|
| US2111491A (en) * | 1935-01-26 | 1938-03-15 | Winthrop Chem Co Inc | Process of preparing phosphoric acid esters of hydroxyalkyl isoalloxazines |
| US2610176A (en) * | 1950-07-15 | 1952-09-09 | Hoffmann La Roche | Preparation of riboflavin phosphate intermediates |
| US2610177A (en) * | 1950-11-08 | 1952-09-09 | Hoffmann La Roche | Riboflavin monophosphoric acid ester salts and method of preparation |
| GB687980A (en) * | 1950-11-10 | 1953-02-25 | Roche Products Ltd | Process for the manufacture of riboflavin phosphate |
| GB690463A (en) * | 1951-01-26 | 1953-04-22 | Roche Products Ltd | Alkyl riboflavin phosphates and process for the manufacture thereof |
| US3388116A (en) * | 1966-09-16 | 1968-06-11 | Delmar Chem | Process for the preparation of riboflavin phosphoric acid |
| JPS5740157B2 (ja) * | 1973-07-04 | 1982-08-25 | ||
| DE3810957A1 (de) * | 1988-03-31 | 1989-10-19 | Basf Ag | Verfahren zur reinigung von salzen des riboflavin-5'-phosphats, insbesondere von mononatrium-riboflavin-5'-phosphat |
| DE3835563A1 (de) * | 1988-10-19 | 1990-04-26 | Basf Ag | Riboflavin-4',5'-cyclo- phosphorsaeureesterchlorid, dessen herstellung und verwendung zur herstellung von riboflavin-5'-phosphat (5'-fmn) bzw. dessen natriumsalz |
-
1989
- 1989-09-14 DE DE3930668A patent/DE3930668A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-23 US US07/571,230 patent/US5095115A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-04 EP EP90116965A patent/EP0417604B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-04 DE DE59008885T patent/DE59008885D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-14 JP JP2242862A patent/JPH0768261B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
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| US5095115A (en) | 1992-03-10 |
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