JPH0769872A

JPH0769872A - 抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤

Info

Publication number: JPH0769872A
Application number: JP21869193A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Nakatsuka; 進一中塚; Minoru Yoshida; 稔吉田; Mitsuharu Ohara; 光晴大原
Original assignee: GIFU SERATSUKU SEIZOSHO KK
Current assignee: GIFU SERATSUKU SEIZOSHO KK
Priority date: 1993-09-02
Filing date: 1993-09-02
Publication date: 1995-03-14

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新規抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤の提供。【構成】４つのβ−位の内の少くとも一つに水酸基を
有しているアントラキノン誘導体を有効成分とする、抗
メチシリン耐性ブドウ球菌剤。当該アントラキノン誘導
体の代表例として、エリスロシン（１，３，５，６−テ
トラヒドロキシ−８−メチル−アントラキノン）あるい
は１，３，６−トリヒドロキシ−８−メチル−９（１０
Ｈ）−アントラセノン等が列挙され、これらの化合物
は、例えば、ラックカイガラムシの樹脂状分泌物から抽
出分離される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メチシリン耐性ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）に対する抗菌性を有する抗メチシリン
耐性ブドウ球菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】メチシ
リン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、多剤耐性を有する
ために、医療において問題となっていた。その抗菌剤と
して、ゲンタマイシンが提案されているが、さらに、他
の種の有効な抗菌剤が提供されることが望まれていた。

【０００３】本発明者は、ある種のアントラキノン誘導
体が抗メチシリン耐性ブドウ球菌性を有することを発見
し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段、作用及び効果】即ち、本
発明の抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤は、４つのβー位
の内の少なくとも１つが官能基を有するアントラキノン
誘導体を有効成分とする。

【０００５】アントラキノン誘導体は、例えば、一般式
（Ｉ）

【０００６】

【化１】

【０００７】で表される。本発明におけるアントラキノ
ン誘導体は、このうちβー位にあるＲ ₂基、Ｒ₃基、Ｒ₆
基及びＲ₇基のうち、少なくとも１つが官能基であるこ
とが必要である。官能基とは、分子内において、反応性
に富む基を意味する。本発明において、官能基は、遊離
した状態で求核性を有するものが好ましく、特に水酸基
が好ましい。

【０００８】また、本発明において、官能基は、アント
ラキノン誘導体のβー位［Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆またはＲ₇］に
あることが重要である。αー位［Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅または
Ｒ₈］に官能基、例えば、水酸基が存在したとしても、
その水酸基が遊離の状態（−Ｏ ^ー）をとった場合、次式
（ＩＩ）

【０００９】

【化２】

【００１０】に示されるように、アントラキノン環に含
まれる酸素原子と六員環構造をとり、安定な状態となる
ため、不活性であると考えられる。これに対し、βー位
に官能基、例えば、水酸基が存在し、遊離の状態をとっ
た場合、αー位のような安定な状態にはならない。

【００１１】αー位にあるＲ₁基、Ｒ₄基、Ｒ₅基または
Ｒ₈基は、生体に不利な影響を及ぼさない限り、いずれ
の原子団からなる基であってもよく、例えば、アルキル
基等の有機基、水酸基等の官能基等が挙げられる。ま
た、βー位にあるＲ₂基、Ｒ₃基、Ｒ₆基及びＲ₇基のう
ち、官能基となった基以外の基も同様に、生体に不利な
影響を及ぼさない限り、いずれの原子団からなる基であ
ってもよい。

【００１２】さらに、本発明におけるアントラキノン誘
導体は、１０位の酸素原子が水素で置換されたアントロ
ンの４つのβー位の内の少なくとも１つが官能基を有す
るものであってもよい。本発明におけるアントラキノン
誘導体が抗メチシリン耐性ブドウ球菌作用を示すメカニ
ズムについては、まだ明らかにされていないが、官能基
が遊離した状態が、作用の発現に関与していると考察さ
れる。

【００１３】本発明におけるアントラキノン誘導体とし
ては、例えば、エリスロラクシン、デソキシエリスロラ
クシン、イソエリスロラクシン、１，３，５，６ーテト
ラヒドロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラセ
ノン及び１，３，６ートリヒドロキシー８ーメチルー９
（１０Ｈ）ーアントラセノン等が挙げられる。

【００１４】エリスロラクシンは、次式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化３】

【００１６】で表される。デソキシエリスロラクシン
は、次式（ＩＶ）

【００１７】

【化４】

【００１８】で表される。イソエリスロラクシンは、次
式（Ｖ）

【００１９】

【化５】

【００２０】で表される。１，３，５，６ーテトラヒド
ロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラセノン
は、次式（ＶＩ）

【００２１】

【化６】

【００２２】で表される。さらに、１，３，６ートリヒ
ドロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラセノン
は、次式（ＶＩＩ）

【００２３】

【化７】

【００２４】で表される。これら化合物は、例えば、ラ
ックカイガラ虫の樹脂状分泌物から抽出分離することに
より得られる。ラックカイガラ虫は、体長約０．６〜
０．７ｍｍのカイガラ虫類の一種で、セミ・ウンカ・ア
ラブ虫とともに半翅目同翅亜目に属している。

【００２５】その成育条件は、亜熱帯地方の一部に限ら
れ、インド及びタイが二大産地となっており、他に中
国、ミャンマー、台湾、インドシナ半島、ベトナム等で
も生産されている。ラックカイガラ虫は、系統を異にす
る雑多な植物を母樹として寄生するが、主なものは豆科
植物、桑科植物等である。中でもキマメ、オオバマメノ
キ、アメリカネムノキ等には良く寄生する。

【００２６】養殖は、これら植物にラックカイガラ虫の
卵のついた小枝を種付けする。ラックカイガラ虫の卵は
孵化し、小枝より新しい枝に歩行し、吸管を母樹の皮に
刺して樹液を吸収して栄養とし、成長する。そして、樹
脂状物を分泌し、樹脂層を形成して、その中で生活す
る。２〜３ヶ月間に数回脱皮して成虫になる。樹脂の分
泌は主として雌虫によって行われ、寿命も雄虫よりも長
く約６ヶ月間生存する。樹脂を分泌する管は３本あり、
その樹脂は虫体を包み、保護する働きを持っている。樹
脂は、枝に厚く分泌されている。これを採集したものを
スチックラックという。スチックラックの成分は、原料
の産地及び種類によって異なるが、樹脂分、ワックス
分、色素分及び水分とからなる。

【００２７】スチックラックを粉砕水洗して夾雑物を除
いたものをシードラックという。シードラックから抽出
した樹脂成分をセラックと言い、古くから医薬、食品の
コーティング剤として利用され、世界的に安全性が認め
られている。また、工業的にも多方面に利用されてい
る。

【００２８】エリスロラクシン、デソキシエリスロラク
シン、イソエリスロラクシン、１，３，５，６ーテトラ
ヒドロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラセノ
ン及び１，３，６ートリヒドロキシー８ーメチルー９
（１０Ｈ）ーアントラセノンは、スチックラックの色素
分に含有される黄色ラック色素であり、それぞれスチッ
クラック樹脂中に約０．１２％、約０．０３％、約０．
１５％、約０．７０％、約０．３５％含まれる。

【００２９】スチックラックからのエリスロラクシン、
デソキシエリスロラクシン、イソエリスロラクシン、
１，３，５，６ーテトラヒドロキシー８ーメチルー９
（１０Ｈ）ーアントラセノン及び１，３，６ートリヒド
ロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラセノンの
抽出、分離、精製方法は、溶剤によって成分を抽出し、
クロマトグラフィーを用いて分離、精製するという公知
の方法により得ることができる。

【００３０】尚、本発明におけるアントラキノン誘導体
は、合成によって得たものでもよい。本発明におけるア
ントラキノン誘導体の有効投与量は、静脈注射では１日
０．２５ｇ〜１ｇ、経口投与では１日約１〜３ｇ投与
で、それぞれ症状に合わせて１日３回位の服用が適当と
認められる。

【００３１】本発明におけるアントラキノン誘導体は、
所望により、慣用の製薬用担体、溶剤、あるいは賦形剤
を用い、製剤製造の常法にしたがって医療用製剤に調製
することができる。次に、本発明におけるアントラキノ
ン誘導体が抗菌作用を有することを実施例を挙げて説明
する。

【００３２】

【実施例】

Ａ．試験物質の抽出、精製まず、試験物質として、エリスロラクシン及びデソキシ
エリスロラクシンをスチックラックより抽出し、それぞ
れの成分に精製した。

【００３３】（１）抽出スチックラック１部を酢酸エチル２部で浸漬し、抽出す
る。（２）濃縮その抽出液を濃縮する。

【００３４】（３）試料の作成その濃縮したエキスを１０倍量の下記のようなアルカリ
液で溶解し、試料とする。アルカリ液・・・メタノール：１％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液＝７：３（４）カラムクロマトグラフィーカラムクロマトグラフィーにより、エリスロラクシン及
びデソキシエリスロラクシンの混合物を分離する。

【００３５】カラムクロマトグラフィーは、下記のよう
な逆相系の担体を用いる。カラムは、予め下記のような
酸性液で充填しておく。担体・・・クロマトレックス・クロマトグラフィー・
シリカゲル（Chromatorex Chromatography Silica Ge
l）ODS 100〜200メッシュ（富士デビソン化学株式会
社）酸性液・・・メタノール：１％酢酸水溶液＝７：３カラムにおいて、充填した酸性液で上記試料を展開す
る。

【００３６】（５）析出カラムクロマトグラフィーで得られた黄色のバンド部分
のフラクションから析出した沈澱を濾取する。この沈澱
物が、エリスロラクシン及びデソキシエリスロラクシン
の混合物である。

【００３７】（６）高速液体クロマトグラフィー高速液体クロマトグラフィーにより、上記混合物をエリ
スロラクシンとデソキシエリスロラクシンとに分離す
る。高速液体クロマトグラフィーは、逆相系のカラムを
用い、下記のような条件により行う。

【００３８】使用カラム・・・ディベロジル（Develo
sil） ODS 10/20 20×250 展開溶媒・・・・アセトニトリル：１％酢酸水溶液＝
３：７流量・・・・・・１０ｍｌ／ｍｉｎ測定波長・・・・２８０ｎｍこの条件であると、デソキシエリスロラクシンが１００
分後、エリスロラクシンが１２０分後に分離される。Ｂ．抗菌性試験（１）試験物質溶液の調製試験物質２ｍｇを１０ｍｌ容量の殺菌したバイアル瓶
に採取し、０．２５ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）、０．５ｍｌの無水アルコール及び９．２５ｍｌ
の殺菌脱イオン水を添加して、溶解させる。ここで、溶
液中の試験物質の濃度は、２００μｇ／ｍｌである。

【００３９】尚、試験物質としては、上記Ａの方法にし
たがいスチックラックより抽出、精製したエリスロラク
シン及びデソキシエリスロラクシン、さらに、比較とし
て、従来用いられている抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤
であるゲンタマイシンを用いた。

【００４０】（２）メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳ
Ａ）の培養下記のような一定の培養条件下において、単一のメチシ
リン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）細胞を培養した。使用菌株：黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性）ＡＴＣ
Ｃ３３５９１培地：栄養液体培地（Nutrient broth GIBCO) 培養時間：１８〜２４時間培養温度：３７℃ （３）試験方法上記（２）によって得たメチシリン耐性ブドウ球菌
（ＭＲＳＡ）を含有する培地１．９ｍｌの入った試験管
に、上記（１）によって得られた試験物質溶液０．１ｍ
ｌを加える。ここで、試験物質の濃度は、１０μｇ／ｍ
ｌ（即ち、初期試験物質濃度）である。

【００４１】４日後に肉眼での観察により、メチシリ
ン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の細胞の生育を測定す
る。濁っていれば（＋）、生育していないか濁りに欠除
があれば（ー）と記録する。＋と判定されれば、活性が
ないと決定され、その時点で試験は中止される。

【００４２】活性があれば（即ち、上記においてー
と判定されれば）、さらに試験物質を希釈して、最小有
効濃度（ＥＤ１００）を決定する。即ち、で調製され
た培地１ｍｌを、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳ
Ａ）を含む培地２ｍｌに加え、試験物質の濃度が３μｇ
／ｍｌとなるように調製する。そして、上記と同様に
活性の判定を行う。

【００４３】さらに、次の希釈段階としては、上記
において３μｇ／ｍｌとした培地より１ｍｌとり、新た
に２ｍｌのメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を含
む培地に加え、試験物質が１μｇ／ｍｌとなるように調
製する。そして、上記と同様に活性の判定を行う。

【００４４】メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）
細胞の生育は、空実験として、試験物質を加えないもの
に対しても行った。培地での最終的な細胞の数は、１０
⁴〜１０³個／ｍｌとなる。メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する最小
有効濃度の決定は、上記の方法により、肉眼で成長阻
害がわかる最小濃度とする。肉眼での観察は、上記に
おける空実験と比較して決定する。

【００４５】（４）結果メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して、エリ
スロラクシン及びデソキシエリスロラクシンは、ともに
活性を示した。最小有効濃度は、ともに１０μｇ／ｍｌ
であった。多剤耐性菌であるメチシリン耐性ブドウ球菌
（ＭＲＳＡ）に対して活性があったことは、医療におい
て非常に重要な事実である。今後、活用が期待される。

【００４６】一方、従来知られている抗メチシリン耐性
ブドウ球菌剤であるゲンタマイシンのメチシリン耐性ブ
ドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する最小有効濃度（ＥＤ１０
０）は、１μｇ／ｍｌであった。ここで、エリスロラク
シンまたはデソキシエリスロラクシンの有効投与量は、
静脈注射では１日０．２５ｇ〜１ｇ、経口投与では１日
約１〜３ｇ投与で、それぞれ症状に合わせて１日３回位
の服用が適当と認められる。

【００４７】また、エリスロラクシンまたはデソキシエ
リスロラクシンは、所望により、慣用の製薬用担体、溶
剤、あるいは賦形剤を用い、製剤製造の常法にしたがっ
て医療用製剤に調製することができる。尚、上記エリス
ロラクシン及びデソキシエリスロラクシンは、ともに無
毒・無味・無臭で安全性の高いものであり、生体に対し
て不利な影響を与えない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】４つのβー位の内の少なくとも１つが官
能基を有するアントラキノン誘導体を有効成分とする抗
メチシリン耐性ブドウ球菌剤。
【請求項２】上記官能基が、水酸基である請求項１記
載の抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤。
【請求項３】上記アントラキノン誘導体が、エリスロ
ラクシン、デソキシエリスロラクシン、イソエリスロラ
クシン、１，３，５，６ーテトラヒドロキシー８ーメチ
ルー９（１０Ｈ）ーアントラセノンまたは１，３，６ー
トリヒドロキシー８ーメチルー９（１０Ｈ）ーアントラ
セノンのうちのいずれか１種以上である請求項１または
２記載の抗メチシリン耐性ブドウ球菌剤。