JPH0769931A - 抗血栓性組成物と抗血栓性医療用具の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ポリカーボネート、アクリル等の
汎用医療用として用いられているプラスチックに表面の
白濁やクラック等の発生なしに抗血栓性材料を塗布する
ためのコーティング組成物に関する。 【構成】 有機溶媒に溶解した抗血栓性材料溶液に水を
一定量加えることによりプラスチックに表面の白濁やク
ラック等の発生なしに抗血栓性材料を塗布可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗血栓性を有する組成物
および医療用具の製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明は医療用具に抗血栓性を付与する
ためのコーティング溶液の組成に関するものである。近
年医療用具に血液が凝固しにくい性質、すなわち抗血栓
性を付与する試みが多く試みられてきている。このうち
合成高分子材料を用いるものとしてセグメント化ポリウ
レタンやセグメント化ポリウレタンウレアがよく知られ
ている。たとえば特公昭５８−８７００にはソフトセグ
メントとしてポリエチレングリコール−ポリプロピレン
グリコール−ポリエチレングリコールのブロックポリエ
ーテルを用いこれをジメチルスルフォキシド中で４、
４’−ジフェニルメタンジイソシアネートと反応させて
プレポリマーを作製し、さらに鎖延長剤としてエチレン
ジアミンを加えて得られるポリエーテル型ポリウレタン
ウレアが従来の材料と比較して良好な抗血栓性を得られ
ることが述べられている。この他にも特公昭５３−１５
５５６には排除体積効果を応用して親水性アクリル樹脂
を高分子材料にグラフト共重合したポリマ−等が抗血栓
性材料として知られている。これらはいずれも有機溶剤
に溶解してチュ−ブ等にコ−ティングすることにより良
好な抗血栓性が得られることが報告されている。また、
抗血栓性材料のもう一つのアプローチとして生体由来の
抗凝血剤であるヘパリンを材料表面にイオン結合や共有
結合で固定化した材料が開発されてきている。この抗血
栓性材料は特に臨床的にも広く応用されて重要なものと
なっている。ヘパリンはアニオン基を多数有するムコ多
糖類であり、抗凝血剤として広く使用されているもので
ある。これを応用した材料としては特公昭５４−１８３
１７にはポリ塩化ビニルに第３級アミノ基含有のビニル
化合物をグラフト重合して、得られるグラフトポリマ−
を４級化し、これをジメチルホルムアミドに溶解してチ
ュ−ブにコーティングを行い、上記ポリマーの皮膜層を
チュ−ブに形成し、この後、ヘパリン類で処理すること
によりヘパリンのアニオン基とイオン結合を形成させる
ことにより固定化し、良好な抗血栓性を得られることが
報告されている。また、同じような材料として高分子論
文集、３６、２２３（１９７９）にはジメチルアミノエ
チルメタクリレ−ト、メトキシポリエチレングリコール
メタクリレート及びグリシジルメタクリレートの３元共
重合体のアミノ基を４級化したのちにＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中にてポリウレタンにブレンドした後に熱
処理により架橋させ、ヘパリンをイオン結合した材料が
良好な抗血栓性を得られることを報告している。また、
人工臓器２０（２）、４３４−４３７（１９９１）には
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを４級化
したモノマ−をヘパリンとイオン等量になるように配合
してイオンコンプレックスを作製して、これを２−ヒド
ロキシエチルメタクリレート等と共にポリウレタンを溶
解したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中で重合開始
剤を用いて重合を行い、これをチューブにコーティング
して良好な抗血栓性を得ることに成功している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前記した抗血栓性材料
の医療用具への抗血栓性の付与方法はいずれも有機溶剤
に一旦抗血栓性材料を溶解してこれを目的とする医療用
具表面へコーティングして抗血栓性を得る、またはさら
にヘパリン類でコ−ティング皮膜を処理してヘパリンを
結合させることにより抗血栓性を得るものであった。し
かしながらこの方法には以下に述べるような問題点を有
するものである。すなわち医療用具として用いられてい
るプラスチック材料の中には有機溶剤に対して脆弱であ
るものが少なくない。例えば優れた機械的強度や透明度
によって、コネクタ−や人工腎臓、人工肺のケ−スとし
て広く使用されているポリカ−ボネ−トは前記した材料
の溶剤として使用されているジメチルホルムアミドやテ
トラヒドロフランにて処理すると成形品が割れたり、ク
ラック、白濁といった問題点が生じて好ましくない。ま
た、アクリル樹脂もポリカーボネートと同様に遠心ポン
プや人工肺のケース等の医療用具に使用されているがこ
の材料もまた、テトラヒドロフランやジメチルホルムア
ミドといった有機溶剤にふれると成形品が割れたり、ク
ラック、白濁といった問題点が生じる。一般に有機溶剤
に対してはこれらプラスチック材料は脆弱である。この
ため上記の抗血栓性材料は可塑剤を含むポリ塩化ビニル
やポリウレタンのチュ−ブ類、射出成形品では抗血栓性
材料の溶媒として広く用いられているテトラヒドロフラ
ンにたいしてクラック等の問題が比較的すくないポリ塩
化ビニル製のものに一部採用されているにすぎず、抗血
栓性材料が一般的な医療用具として広く普及するに至ら
ない大きな問題点となっていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は上記に記した欠
点を解決するためのものであり、その目的とするところ
は抗血栓性材料を広く一般的に使用されている射出成形
により成形されたプラスチック材料とくにポリカーボネ
ートやアクリルにもコーティング可能な組成物およびそ
れを用いた医療用具の製法を提供することにある。本発
明のコ−ティング用の組成物は抗血栓性材料を有機溶媒
に溶解した溶液において水を有機溶媒に対して１０重量
％以上加えたものである。さらに上記組成物を医療用具
にコーティングしその後乾燥させて有機溶剤及び水を除
去させることにより得られる抗血栓性医療用具の製造方
法に関するものである。さらに抗血栓性（材料）高分子
が第３級アミノ基を含有する高分子であり、さらに第３
級アミノ基を一部または全部を第４級アンモニウム塩化
したことを特長とするコーティング用組成物であり、さ
らに本コーティング用組成物をコ−ティング後にヘパリ
ン類で処理して得られることを特長とする医療用具の製
造方法を提供するものである。

【０００５】さらに上記の抗血栓性高分子がジイソシア
ネート、ジイソシアネートと反応しうる水酸基を分子末
端に有するポリオキシアルキレングリコール、第３級ア
ミノ基を有するポリエーテルポリオール、及び必要に応
じて他のポリアミンまたはポリオールを反応させて得ら
れるポリウレタンまたはポリウレタンウレアである抗血
栓性組成物を提供するものであるジイソシアネートとし
ては、ポリウレタンの製造に用いられるもの（芳香族、
脂肪族、脂環族）はいずれも利用され得る。上記芳香族
ジイソシアネートとしては２，４−トリレンジイソシア
ネート、２，６−トリレンジイソシアネート、キシリレ
ンジイソシアネート、４、４’−ジフェニルメタンジイ
ソシアネート、４、４’−ジフェニルプロパンジイソシ
アネート等がある。脂肪族ジイソシアネートとしては、
ヘキサメチレンジイソシアネート、ヘプタメチレンジイ
ソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート等があ
る。脂環式ジソシアネートとしては４、４’−ジシクロ
ヘキシルメタンジイソシアネート等がある。第３級アミ
ノ基を有するポリエーテルポリオールとしては３−メチ
ル−３−アザ−１，５−ペンタンジオール、３−エチル
−３−アザ−１，５−ペンタンジオール、３−ｎ−プロ
ピル−３−アザ−１，５−ペンタンジオール、３−ｉｓ
ｏ−プロピル−３−アザ−１，５−ペンタンジオールを
縮合させたものが挙げられる。ポリオキシメチレングリ
コールとしては分子量３００から１５０００好ましくは
８００〜４０００のポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール等が
挙げられる。水酸基を末端に有するポリシロキサンとし
ては化１に示すものが好ましく用いられる。

【０００６】

【化１】 鎖延長用のポリオールとしてはエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、ネオペ
ンチルグリコール、１，５−ペンタンジオール、１，６
−ヘキサンジオール、鎖延長用のジアミンとしてはエチ
レンジアミン、プロピレンジアミン、１，４−テトラメ
チレンジアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミンが特
に好ましい。また上記のコーティング用組成物作製のた
めの有機溶媒としては環状エ−テルを用いることが好ま
しいことを見いだした。以下、本発明を実施するための
工程について述べる。

【０００７】すなわち、 (1)抗血栓性を有するポリマ−を有機溶剤に溶解するま
たは有機溶剤中で重合し、ポリマ−溶液を作製する工
程。第３級アミノ基を含有するポリマ−ではこの段階で
４級化することが好ましい。この場合に用いられる有機
溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−２
−ヒドロキシエチル−２−ピロリドンのようなアミド系
溶媒、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオ
キサン等の環状エーテル系溶媒、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン系溶媒、クロロホルム、塩化メ
チレン、４塩化炭素のようなハライド系溶媒が挙げられ
るが水との相溶性や乾燥スピード、毒性等の点から環状
エ−テルが好ましく、とくにテトラヒドロフランが最適
である。なお。、重合用ドープをそのまま用いるとオリ
ゴマ−や未反応のモノマ−が残存するため、通常は一旦
精製工程を経た抗血栓性材料を溶解することが安全性の
面からは好ましい。重合ドープをそのまま用いる場合に
は下記に述べるコーティング後に未反応モノマ−やオリ
ゴマーを除去する工程を入れることが好ましい。環状エ
ーテル類に溶解された抗血栓性材料の濃度は１重量％〜
３０重量％、さらに好ましくは２〜１５重量％になるよ
うに調整される。本発明での“溶解した溶液”なる語
は、以上のべたように完全溶解でなく、コロイド状に分
散したものをも含むものである。

【０００８】(2)上記ポリマ−溶液に水を徐々に添加し
ていく工程。この工程では通常ポリマ−は水に不溶性で
あるためにポリマーが析出するのを防ぐために溶液を攪
拌しながら水を加えていくことが好ましい。水の含有量
は本発明のなかで最も重要な部分である。一般に水の含
有量が多くなってくると抗血栓性材料は溶解している状
態から懸濁液状へと変化する。このように水の含有量に
よって液の状態が異なってくるがどの状態が最も優れて
いるかはベ−スとなる医療用具の性質によって異なって
くる。しかしながら溶媒に対して水の含量が１０重量％
以下では溶液がベースに与える影響と殆ど同等であり、
本発明が目的とするポリカーボネートやアクリル樹脂に
コーティングすると白濁やクラックといった有機溶媒１
００％の場合と同様な問題点が発生する。そこで本発明
では溶媒に対して水が１０重量％以上含まれているこ
と、好ましくは水と溶媒の重量比は１：３〜３：１が好
ましい。さらに抗血栓性が第３級アミノ基を含有するポ
リマーの場合はこれを４級塩化する工程をここで実施し
てもよい。また、後述するようにコーティングした後に
４級化することも出来る。第３級アミノ基を４級化する
工程は４級化剤として炭素数１〜１０の、好ましくは２
〜８のアルキルハライド類、アラルキルハライド類、ア
リ−ルハライド類および活性エステルのうち一種が用い
られる。これら４級化剤のうち炭素数１〜１０の、好ま
しくは２〜８のアルキルハライド類が４級化剤として最
適である。４級化剤はポリマー中の３級アミノ基にたい
して過剰に用いることが好ましく、１．２〜１０倍、好
ましくは１．５〜４倍用いられる。添加は溶解している
ポリマー溶液に上記の４級化剤を適当な溶媒に溶解した
溶液を加える方法が好ましい。このあと２０〜９０度好
ましくは５０〜９０度で０．１〜２５時間反応させて第
３級アミノ基が４級化されたポリマ−溶液を得る。

【０００９】(3)上記組成物を目的とする医療用具にコ
ーティングする工程。この工程では塗料を塗布する際に
使用されている各種手段を採用することができる。すな
わち、上記組成物に被コーティング物を浸漬したのちに
引き上げる方法、ロールやはけにより塗布する方法、ス
プレーにより医療用具表面に塗布する方法等が使用でき
る。その方法は目的とする医療用具によって適宜選択で
きる。さらに抗血栓性が第３級アミノ基を含有するポリ
マーの場合はこれを４級塩化する工程、さらにヘパリン
類でこれを処理する工程を経て抗血栓性表面が完成す
る。第３級アミノ基を４級化する工程は４級化剤として
前記した４級化剤がここでも同様に使用される。

【００１０】４級化されたアミノ基を含有する抗血栓性
材料をコーティングされた医療用具はこのあとヘパリン
類をコーティング部分に接触させることにより結合させ
る。たとえばヘパリンを０．１〜１０％好ましくは０．
５〜５％のヘパリンの水溶液を２０〜１００℃、好まし
くは４０〜８０℃で被覆表面に接触させることによりヘ
パリン化が行われる。ここでいうヘパリン類とはヘパリ
ン、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリ
ンリチウム等を含む。本発明のコーティング用組成物は
従来の抗血栓性材料、特にポリカ−ボネ−トやアクリル
にコ−ティングするとクラック、白濁が発生するという
従来の抗血栓性材料が有する問題点を解決することがで
きるものである。

【００１１】

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を説明する。実
施例中の部は重量部を意味する。 〈実施例１〉３−ｎ−ブチル−３−アザ−１、５−ペン
タンジオール及び亜リン酸をオートクレーブ中に仕込
み、攪拌しながら、窒素気流下、常圧で２００〜２３０
℃にて２４時間加熱して生成水を除去しながら反応を実
施する。ついで２３０℃で０．３ｍｍＨｇで３時間反応
を継続させた。このようにして、数平均分子量約２００
０、塩基性窒素６．３ｍｍｏｌ／ｇのアミノポリエーテ
ルポリオールを得た。数平均分子量１８００の化１で示
されるポリジメチルシロキサン３２４０部、４、４’−
ジフェニルメタンジイソシアネート１１９５部、上記ア
ミノポリエーテルポリオール８２７部１、４−ブタンジ
ール１９１部とこれに触媒としてジブチルチンラウレー
トを０．３部をテトラヒドロフラン３８００部、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド７６００部の混合溶媒に溶解す
る。この後窒素気流下２０℃で２時間、４０℃に昇温し
て６時間反応させて固形分３２％、粘度１８３０ポイズ
のポリマ−溶液を得た。このポリマー溶液１００部に対
して沃化エチル６部を加えて６０℃で攪拌しながら２０
時間反応させて４級化されたポリマーの溶液（Ａ）を得
る。

【００１２】この結果４級化前の塩基性窒素含量は０．
６３ｍｍｏｌ／ｇ、４級化後は０．２０ｍｍｏｌ／ｇで
あり、４級化率は６８％であった。ポリマーを精製した
後にポリマーを１２部採取してテトラヒドロフラン６０
部中へ加えて５時間攪拌したあと水１８０部を溶液を攪
拌しながら徐々に加えていく。添加終了後にさらに１時
間攪拌してコーティング用組成物を得る。上記のコーテ
ィング用組成物を用いて各種医療用具へのコーティング
を試みた。サンプルとしてはポリカーボネート製のコネ
クター、３方活栓、アクリル製遠心ポンプ、ポリ塩化ビ
ニル製チューブ（外径１．２mm、内径０．６mm）に対し
て実施した。結果を表１に示す。この後ヘパリンの２％
水溶液中にコーティングした医療用具を浸漬して８時間
ヘパリン化を実施した。

【００１３】

【表１】

【００１４】〈実施例２〉３−ｎ−ブチル−３−アザ−
１、５−ペンタンジオール及び亜リン酸をオートクレー
ブ中に仕込み、攪拌しながら、窒素気流下、常圧で２０
０〜２３０℃にて２４時間加熱して生成水を除去しなが
ら反応を実施する。ついで２３０℃で０．３ｍｍＨｇで
３時間反応を継続させた。このようにして、数平均分子
量約２０００、塩基性窒素６．３ｍｍｏｌ／ｇのアミノ
ポリエーテルポリオールを得た。化１に示す構造を有す
る数平均分子量１８００のポリジメチルシロキサン３２
４０部、４、４’−ジフェニルメタンジイソシアネート
１１９５部、上記アミノポリエーテルポリオール８３０
部、１．４−ブタンジール１７０部とこれに触媒として
ジブチルチンラウレートを０．３部をテトラヒドロフラ
ン３８００部、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７６００
部の混合溶媒に溶解する。この後窒素気流下２０度で１
時間、４０度に昇温して１２時間反応させて固形分３２
％、粘度１８００ポイズのポリマ−溶液を得た。このポ
リマー溶液１００部を取り出し、沃化エチル６部を加え
て６０℃で攪拌しながら２０時間反応させて４級化され
たポリマーの溶液を得る。

【００１５】このポリマ−を精製する。この結果４級化
前の塩基性窒素含量は０．６７ｍｍｏｌ／ｇ、４級化後
は０．２０ｍｍｏｌ／ｇであり、４級化率は７０％であ
った。このポリマーを１２部採取してテトラヒドロフラ
ン６０部中へ加えて５時間攪拌したあと水１８０部を溶
液を攪拌しながら徐々に加えていく。添加終了後にさら
に１時間攪拌してコーティング用組成物を得る。上記の
コーティング用組成物を用いて実施例と同様の医療用具
へのコーティングを試みた。サンプルとしてはポリカー
ボネート製のコネクター、３方活栓アクリル製遠心ポン
プ、ポリ塩化ビニル製チューブ（外径１．２mm、内径
０．６mm）にたいして実施した。結果を表１に示す。こ
の後ヘパリン化を実施例１と同様な方法にて実施した。

【００１６】〈比較例１〉実施例１で得られたポリマ−
溶液（Ａ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにて希釈し
てこれをコーティング溶液とした。コーティング用組成
物を用いて実施例１と同様の医療用具へのコーティング
を試みた。サンプルとしてはポリカーボネート製のコネ
クター、３方活栓、アクリル製遠心ポンプ、ポリ塩化ビ
ニル製チューブ（外径１．２mm、内径０．６mm）に対し
て実施した。（結果を表１に示す。）

【００１７】このようにして得られたポリマーの抗血栓
性はカルシウム再加時間やリーホワイト法を利用して測
定することができる。カルシウム再加時間の測定は採取
した新鮮血に３．８％クエン酸ソーダ水溶液を血液９容
に対して１容を加えて３０００ｒｐｍで１５分遠沈して
クエン酸加血漿を得る。この血漿を上記材料をコーティ
ングしたバイアルに加えたのち１／２０規定濃度の塩化
カルシウム溶液を加えてフィブリンの析出時間を測定す
るものである。結果を表２に示す。リーホワイト法は採
取した新鮮血を上記材料をコーティングしたバイアルに
加えて凝固するまでの時間を測定するものである。今回
はバイアルの代わりにコーティング及びヘパリン化を実
施したコネクターに栓をして使用した。結果を表３に示
す。

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】本抗血栓性組成物により処理を施した医療
用具は当然のことながら医療用具が本来持っている機能
性を発揮できなければならない。高度な機能を有する医
療用具例えば心機能の低下した患者に左心補助または右
心補助用として使用される遠心ポンプにコーティングし
て機能性及び抗血栓性が保持されるか、確認試験を実施
した。ポリカーボネート製のケーシング及びインペラー
を有する遠心ポンプに実施例１にて作製した抗血栓性組
成物を流し込み、液を排出してから、６０℃で２４時間
乾燥させる。乾燥終了後、ヘパリン２％水溶液を遠心ポ
ンプ内に充填し、５０℃で６時間処理してヘパリン化を
実施した。このとき、正常にインペラーが回転し、規格
の流量が維持できた。比較として比較例１で作製された
コーティング組成で同じようにポンプの処理を行った。
機能性の確認は遠心ポンプを模擬回路に接続して駆動装
置を作動させて適格な流量特性が得られるかどうかの試
験を行ったが、実施例１の組成物を用いたものに比し
て、白濁や一部にクラックの発生が見られ、回転もスム
ースでなかった。

【００２１】

【発明の効果】本発明の特定の組成を有する抗血栓性組
成物は従来の方法では不可能であったポリカーボネート
やアクリル樹脂にコーティング可能であり、かつ材料自
身の有する抗血栓性を十分に発揮できるものである。と
くに第４級アミノ基を有する特定のポリウレタンは高い
抗血栓性を有し、遠心ポンプなどの高度な機能を有する
ものにも抗血栓性を付与できる有用なものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗血栓性材料を有機溶媒系に溶解した溶
   液であって、該有機溶媒系が水を有機溶媒に対して１０
   重量％以上加えたことを特長とするコ−ティング用抗血
   栓性組成物。
2. 【請求項２】 請求項１の上記組成物を医療用具にコー
   ティングし、その後乾燥させて有機溶剤及び水を乾燥さ
   せることにより得られる抗血栓性医療用具の製法。