JPH0770066A - 光学活性なジヒドロピリジン化合物及びその合成法 - Google Patents

光学活性なジヒドロピリジン化合物及びその合成法

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JPH0770066A
JPH0770066A JP24391393A JP24391393A JPH0770066A JP H0770066 A JPH0770066 A JP H0770066A JP 24391393 A JP24391393 A JP 24391393A JP 24391393 A JP24391393 A JP 24391393A JP H0770066 A JPH0770066 A JP H0770066A
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Japan
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group
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alkyl group
substituent
atom
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JP24391393A
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English (en)
Inventor
Yoshihiko Hirose
芳彦 広瀬
Kinya Kariya
金弥 苅谷
Seiji Sasaki
征治 佐々木
Kazuo Achinami
一雄 阿知波
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Amano Enzyme Inc
Original Assignee
Amano Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は医薬品の重要中間体である光学活性1,
4−ジヒドロピリジン誘導体を酵素の立体選択性を利用
した不斉合成により製造する方法に関する。 【構成】プロキラルな１，４−ジヒドロピリジン誘導体
に酵素を用いたエステル交換反応及びアルカリによるエ
ステル交換反応を組み合わせることによる光学活性な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を合成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性1,4−ジヒド
ロピリジン誘導体の酵素による不斉合成法に関する。更
に詳細には、酵素を用いたエステル交換反応及びアルカ
リによるエステル交換反応を組み合わせることによる光
学活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体の合成法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】光学活性1,4−ジヒドロピリジン誘導体
の合成に関する報告は、次の３つに大別される。１つ
は、ジアステレオ選択反応を利用したもので、分子内に
もう一つの不斉炭素を持つ化合物を導入し、1,4−ジヒ
ドロピリジンの合成においてジアステレオ選択的に一方
のエナンチオマーを優先に得、他方と分離しようとする
ものであり、玉沢らの報告〔J. Med. Chem.,29巻，2504
頁（1986）〕の他、E. Wehingerらの報告〔特開昭56-36
455,特開昭61-12663〕、片岡の報告〔特開平２-21247
4〕、角入らの報告〔特開昭63-208573,特開平３-2027
1〕等がある。
【０００３】しかしながら、ジアステレオマーを利用す
る方法は、もう１つの光学活性化合物を必要とする上、
反応条件も複雑であり、一方のみを選択的に誘導できる
ものでもなく、分離操作も繁雑なものとなっている。
【０００４】もう一つの方法は、分割剤や酵素を利用し
て光学活性なモノカルボン酸を得、続くエステル化によ
り光学活性な1,4−ジヒドロピリジン医薬品に導く方法
である。光学活性モノカルボン酸を得る方法としては、
紫沼ら〔Chem. Pharm. Bull.,28巻，2809頁（198
0）〕、梶野ら〔Chem. Pharm. Bull.,37巻，2225頁（19
89）〕、足森ら〔Chem. Pharm. Bull.,39巻，108頁（19
91）〕によるシンコニジン、シンコニン等を用いた分割
剤による例や阿知波ら〔Tetrahedron Lett.,32巻，5805
頁（1991）、Sihら〔Tetrahedron Lett.,32巻，3465頁
(1991）〕による酵素を用いた不斉合成の例があり、続
くモノカルボン酸のエステル化については、SoCl2,PCl5
等による酸クロライドを経由する方法が一般に行われ
る。しかしながら、分割剤を用いる光学分割法は、分割
剤が高価な上、結晶化に回数を要することや目的とする
光学活性体が最大でも50％となる欠点を有している。
【０００５】残る一つの方法は、酵素によるエステル交
換反応を利用するものであり、安達ら〔特開平4-29999
4〕による報告が唯一のものである。
【０００６】この報告は、反応工程も短く、効率の良い
方法ではあるが、最終化合物が酵素に反応し得る基質に
限定されており、繁用性に欠けるものとなっている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】光学活性1,4−ジヒド
ロピリジンを効率よく合成する手段としての繁用性のあ
る合成法が望まれていた。
【０００８】本発明者は、酵素触媒及び塩基触媒による
エステル交換反応に適するプロキラルな新規1,4−ジヒ
ドロピリジン化合物を検討し、ここに効率よい不斉合成
法を見い出すことができた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】エステル交換反応の酵素
触媒による不斉合成の基質として適する1,4−ジヒドロ
ピリジン化合物を鋭意検討したところ、一般式［Ｉ］
【００１０】
【化９】
【００１１】で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物
〔式中、Ｘは一般式［II］
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基、トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4
は酵素及びアルカリ条件下に容易にエステル交換する置
換基を表し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアル
キル基を示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基、低級アシルオキシメチル基を表す。〕に、Ｒ7ＯＨ
（式中、Ｒ7は直鎖、分枝或いは環状の炭素数12までの
アルキル基で任意に窒素原子で置換されていてもよく、
さらに窒素原子はメチル基或いはベンジル基で置換され
ていてもよい基を示す。）で表されるアルコール存在下
で酵素を作用させることにより、一般式［III］
【００１４】
【化１１】
【００１５】〔式中、Ｘは一般式［II］
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基、トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4
は酵素及びアルカリ条件下に容易にエステル交換する置
換基を表し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアル
キル基を示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基、低級アシルオキシメチル基を表し、Ｒ7は直鎖、分
枝或いは環状の炭素数12までのアルキル基で任意に窒素
原子で置換されていてもよく、さらに窒素原子はメチル
基或いはベンジル基で置換されていてもよい基を示す。
＊は光学活性点を示す。〕で表される1,4−ジヒドロピ
リジン化合物を得ることができた。
【００１８】さらに、Ｒ8ＯＨ（式中、Ｒ8は炭素数４ま
でのアルキル基で、途中、酸素或いはイオウ原子で中断
されていてもよい基を表す。）で表されるアルコールの
存在下、アルカリ条件において他方のエステル部位でエ
ステル交換が進行し、効率よく医薬品として価値の高い
一般式［IV］
【００１９】
【化１３】
【００２０】〔式中、Ｘは一般式［II］
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっ
ていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニ
トリル基、トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4
は酵素及びアルカリ条件下に容易にエステル交換する置
換基を表し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアル
キル基を示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基、低級アシルオキシメチル基を表し、Ｒ7は直鎖、分
枝或いは環状の炭素数12までのアルキル基で任意に窒素
原子で置換されていてもよく、さらに窒素原子はメチル
基或いはベンジル基で置換されていてもよい基を示し、
Ｒ8は炭素数４までのアルキル基で、途中、酸素或いは
イオウ原子で中断されていてもよい基を表す。＊は光学
活性点を示す。〕で表される光学活性1,4−ジヒドロピ
リジン化合物を合成することができた。
【００２３】前記一般式［Ｉ］、［II］、［III］及び
［IV］において、更に具体的に説明する。
【００２４】Ｒ4は酵素及びアルカリ条件下に容易にエ
ステル交換する置換基、例えばカルバモイルメチル基、
メチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノカル
ボニルメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキ
シカルボニルメチル基等を表す。
【００２５】Ｒ5はメチル基、エチル基などの低級アル
キル基や置換基のあるアルキル基を示し、例えば当該置
換基としては弗素、塩素、水酸基、低級アルコキシル基
等を表す。
【００２６】Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル
基、低級アシルオキシメチル基を表す。
【００２７】Ｒ7は直鎖、あるいは分枝或いは環式の炭
素数12までのアルキル基、又はハロゲンやアルキル基、
アルコキシル基で置換されたベンゼン環を含む炭素数12
までのアルキル基を示し、任意に窒素原子で置換されて
いてもよく、さらに窒素原子はメチル基或いはベンジル
基で置換されていてもよい基を示す。
【００２８】Ｒ8は炭素数４までの直鎖あるいは分枝し
たアルキル基を表し、鎖の中間に酸素原子或いはイオウ
原子を含んでいても良い。
【００２９】本発明に用いる酵素としては上記一般式
［Ｉ］で表されるプロキラルな1,4−ジヒドロピリジン
化合物から上記一般式［ＩＶ］で表される光学活性1,4
−ジヒドロピリジン化合物を生成させる活性を有する酵
素ならいかなるものでもよいが、具体的には、アスペル
ギルス（Aspergillus）属、バチルス（Bacillus）属由
来のプロテアーゼが挙げられる。更に詳しくは、アスペ
ルギルス・メレウス（Aspergillus melleus），バチル
ス・スブチリス（Bacillus subtilis）等に由来するプ
ロテアーゼが挙げられる。例えば、これらのプロテアー
ゼは、プロザイム，プロテアーゼＰ，セアプローゼＳ，
アシラーゼ，プロレザー等の商品名（以上、天野製薬社
製）で市販されており、これらを利用できる。
【００３０】用いる酵素は粗製品であっても、精製され
たものであってもよい。又、これらの酵素を生産する菌
体も利用できる。
【００３１】本発明の反応は通常、０〜40℃、１〜120
時間で行い、反応系を攪拌するように行うのが好まし
い。又、このようなプロテアーゼはそのまま用いてもよ
いが、適当な担体に担持させて固定化リアクターとして
もよい。
【００３２】本発明の反応は、通常は水溶媒中で行われ
る。この際に反応水溶液に適当な緩衝作用を有する塩類
を添加することが望ましい。また、エステル交換反応を
利用した一般式［Ｉ］から一般式［ＩＶ］の反応の際し
ては反応基質の溶解性を向上するためにアルコール以外
の有機溶媒を添加することもできる。有機溶媒としては
アセトン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ
る。添加量は通常50％（V/V）以下である。
【００３３】又、アルカリ条件下におけるエステル交換
反応に際しては、アルコール中アルカリ金属類のアルコ
キシド（例えば、メタノール中ナトリウムメチラート、
エタノール中ナトリウムエチラート等）を用いるか、或
いは、0.5〜２規定の水酸化アルカリ水溶液中、0.5〜10
倍量のアルコールを添加してもよい。この際、用いるア
ルコールにより任意にエステル置換基を導入することが
可能となる。
【００３４】反応生成物は、クロロホルム、ベンゼン、
エーテル等で抽出、分離できる。更に反応生成物は例え
ばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて容易
に精製できる。
【００３５】以下、参考例、実施例により本発明をより
具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されたもの
ではない。
【００３６】参考例１ ヒドロキシ酢酸エチル（10g）にジメチルアミノピリジ
ン（10mg）を溶解し、70-80℃でジケテン（7.4ml）を1.
5時間で適下し、さらに、70-80℃で２時間攪拌した。得
られたエトキシカルボニルメチルアセトアセテートをｍ
−ニトロベンズアルデヒド（7.3g）を溶解したイソプロ
ピルアルコール（150ml）に加え、さらに28％アンモニ
ア水（６ml）を加えた後、３時間加熱還流した。放冷
後、溶媒を濃縮し塩化メチレンで抽出し、水洗、塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した、濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、黄色結晶（14.7g，62％）を得た。参
考例１の反応式は以下の通りである。
【００３７】
【化１５】
【００３８】参考例２ 参考例１の方法で得られた結晶をエタノール中アンモニ
アガスの存在で24時間室温で放置することにより、効率
よくビス（カルバモイルメチルエステル）を得た。参考
例２の反応式は以下の通りである。
【００３９】
【化１６】
【００４０】
【実施例】
実施例１ ビス（カルバモイルメチル） 1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−3,5−ピリジン
ジカルボキシレート（1.73g）を0.02Mリン酸緩衝液（pH
7.8，400ml）に懸濁させ、セアプローゼＳ（8.65g）を
加え、さらにジメチルスルホキシド（５ml）に溶解した
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジノール（4.6g）を
加え、25℃にて48時間攪拌した。
【００４１】反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝29／
１）に付し、淡黄色結晶（1.32mg，62％）を得た。
〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−ピロリジニル カルバモ
イルメチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンジカルボキシレー
ト〕生成物の比旋光度および各種スペクトルデータを示
す。
【００４２】 [α]D 20 : +5.8°(c=0.8, Acetone) IR (KBr) : 3450, 330, 1675cm-1 1 H-NMR (CDCl3) ppm : 1.32-2.78(6H,m,3×CH2), 2.31
(3H,s,CH3), 2.38(3H,s,CH3),3.61(2H,s,CH2N), 4.51(2
H,ABq,J=3.6Hz,OCH2CO),5.09(1H,s,>CH-), 5.10-5.30(1
H,m,>CH-), 5.60(2H,s,NH2),6.42(1H,s,NH),7.18-8.17
(9H,m,Aromatic)13 C-NMR(CDCl3) ppm : 19.03, 19.31, 31.75, 39.71, 5
2.38, 59.94, 61.98,73.80, 100.85, 103.24, 121.48,
122.67, 126.99,128.18, 128.70, 134.32, 138.47, 14
5.29, 147.96,148.19, 149.72, 165.69, 166.77, 170.4
6 実施例１の反応式は以下の通りである。
【００４３】
【化１７】
【００４４】実施例２ 実施例１で得られたジエステル（267mg）をメタノール
（10ml）に溶解し、氷冷下、ナトリウム（200mg）を加
え、室温で３時間攪拌した。
【００４５】反応液を氷冷水に加え、塩化メチレン（10
ml）で抽出した。塩化メチレン層を水洗後、乾燥し、濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール＝29／１）に付し、淡黄色結
晶（201mg，82％）を得た。〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−
３−ピロリジニル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンジカルボキシ
レート〕生成物の比旋光度および各種スペクトルデータ
を示す。
【００４６】 [α]D 20 : +64.3°(c=0.9, Methanol) IR (KBr) : 3380, 1690cm-1 1 H-NMR (CDCl3) ppm : 1.30-2.92(6H,m,3×CH2), 2.33
(3H,s,CH3), 2.35(3H,s,CH3),3.64(5H,s,CH2+CH3O), 5.
06(1H,s,>CH-), 5.02-5.28(1H,m,>CH-), 5.93(1H,s,N
H),7.12-8.17(9H,m,Aromatic)13 C-NMR(CDCl3) ppm : 19.65, 31.93, 39.99, 51.19, 5
2.61, 60.00, 60.22,73.92, 103.35, 121.42, 123.07,
127.10, 128.35,128.81, 134.55, 138.92, 145.00, 14
8.41, 149.89,166.88, 167.62
【００４７】
【化１８】
【００４８】実施例３ ビス（カルバモイルメチルエステル）（432mg）を0.02
Ｍリン酸緩衝液（pH7.8，100ml）に懸濁させ、セアプロ
ーゼＳ（2.2g）を加え、さらにジメチルスルホキシド
（１ml）に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエ
タノール（1.2g）を加え、25℃にて48時間攪拌した。
【００４９】反応液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水洗後、濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝29／
１）に付し、黄色結晶（302mg，58％）を得た。
〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノエチル
カルバモイルメチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンジカルボキ
シレート〕生成物の比旋光度および各種スペクトルデー
タを示す。
【００５０】 [α]D 20 : -13.5°(c=1.0, Acetone) IR (KBr) : 3420, 3400, 1690cm-1 1 H-NMR (CDCl3) ppm :
【００５１】
【化１９】
【００５２】実施例４ 実施例３で得られた（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
−アミノエチル，カルバモイルメチル 1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３−
ピリジンジカルボキシレート（261mg）をメタノール（1
0ml）に溶解し、氷冷下、ナトリウム（200mg）を加え、
室温で３時間攪拌した。
【００５３】反応液を氷冷水に加え、塩化メチレン（10
ml）で抽出した。塩化メチレン層を水洗後、乾燥し、濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール＝29／１）に付し、淡黄色結
晶（120mg，50％）を得た。
【００５４】得られたジエステルは、文献記載の各種ス
ペクトルデータにより、ニカルジピンのＳ−体と同定し
た。
【００５５】
【化２０】
【００５６】
【発明の効果】このように、本発明の前記式［Ｉ］で表
すプロキラルな1,4−ジヒドロピリジン化合物を酵素触
媒によるエステル交換で前記式［III］で表される光学
活性1,4−ジヒドロピリジン化合物を不斉収率、反応収
率の両面において工業的に実施する上に極めて優れた結
果が得られ、さらにアルコール存在下で反応を行うこと
によってエステル交換反応が行われ、前記式［III］か
ら前記式［IV］で表される光学活性体が製造できる。本
発明により従来ラセミ体として開発、医薬として医療に
供されている多くの1,4−ジヒドロピリジン系医薬品を
光学活性体として開発、医療に供する新規方法を見い出
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 征治 愛知県西春日井郡西春町大字九之坪西城屋 敷51 天野製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 阿知波 一雄 静岡県静岡市上沓谷町15−５

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 で表される1,4−ジヒドロピリジン化合物〔式中、Ｘは
    一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
    く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、
    トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4は酵素及び
    アルカリ条件下に容易にエステル交換する置換基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアルキル基を
    示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基、低級
    アシルオキシメチル基を表す。〕に、Ｒ7ＯＨ（式中、
    Ｒ7は直鎖、分枝或いは環状の炭素数12までのアルキル
    基で任意に窒素原子で置換されていてもよく、さらに窒
    素原子はメチル基或いはベンジル基で置換されていても
    よい基を示す。）で表されるアルコール存在下で酵素を
    作用させ、一方のエステル残基をエステル交換して一般
    式［III］ 【化３】 〔式中、Ｘは一般式［II］ 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
    く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、
    トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4は酵素及び
    アルカリ条件下に容易にエステル交換する置換基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアルキル基を
    示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基、低級
    アシルオキシメチル基を表し、Ｒ7は直鎖、分枝或いは
    環状の炭素数12までのアルキル基で任意に窒素原子で置
    換されていてもよく、さらに窒素原子はメチル基或いは
    ベンジル基で置換されていてもよい基を示す。＊は光学
    活性点を示す。〕で表される1,4−ジヒドロピリジンを
    得、アルカリ条件下でＲ8ＯＨ（式中、Ｒ8は炭素数４ま
    でのアルキル基で、途中、酸素或いはイオウ原子で中断
    されていてもよい基を表す。）で表されるアルコールを
    作用させ、他方のエステル残基をエステル交換させるこ
    とにより得られる一般式［IV］ 【化５】 〔式中、Ｘは一般式［II］ 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
    く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、
    トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4は酵素及び
    アルカリ条件下に容易にエステル交換する置換基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアルキル基を
    示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基、低級
    アシルオキシメチル基を表し、Ｒ7は直鎖、分枝或いは
    環状の炭素数12までのアルキル基で任意に窒素原子で置
    換されていてもよく、さらに窒素原子はメチル基或いは
    ベンジル基で置換されていてもよい基を示し、Ｒ8は炭
    素数４までのアルキル基で、途中、酸素或いはイオウ原
    子で中断されていてもよい基を表す。＊は光学活性点を
    示す。〕で表される光学活性1,4−ジヒドロピリジン化
    合物の合成法。
  2. 【請求項２】一般式［III］ 【化７】 〔式中、Ｘは一般式［II］ 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよ
    く、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトリル基、
    トリフロロメチル基を表す。）を表し、Ｒ4は酵素及び
    アルカリ条件下に容易にエステル交換する置換基を表
    し、Ｒ5は低級アルキル基、置換基のあるアルキル基を
    示し、Ｒ6は水素原子、低級アルコキシメチル基、低級
    アシルオキシメチル基を表し、Ｒ7は直鎖、分枝或いは
    環状の炭素数12までのアルキル基で任意に窒素原子で置
    換されていてもよく、さらに窒素原子はメチル基或いは
    ベンジル基で置換されていてもよい基を示す。＊は光学
    活性点を示す。〕で表される1,4−ジヒドロピリジン化
    合物。
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