JPH0770116A - ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 - Google Patents
４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法Info
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- JPH0770116A JPH0770116A JP6147662A JP14766294A JPH0770116A JP H0770116 A JPH0770116 A JP H0770116A JP 6147662 A JP6147662 A JP 6147662A JP 14766294 A JP14766294 A JP 14766294A JP H0770116 A JPH0770116 A JP H0770116A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 アゼチジノン誘導体とイミド化合物とを一般
式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物
及び塩基の存在下で反応させて４−置換アゼチジノン誘
導体を製造する。 【効果】 上記一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物は安価
でしかも取扱いやすいため、この製造方法は工業的に優
れている。
式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物
及び塩基の存在下で反応させて４−置換アゼチジノン誘
導体を製造する。 【効果】 上記一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物は安価
でしかも取扱いやすいため、この製造方法は工業的に優
れている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系化合物の
合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法に関する。
合成中間体として重要な４−置換アゼチジノン誘導体の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルバペネム系化合物の合成中間体とし
て一般式〔Ｉ′〕
て一般式〔Ｉ′〕
【化４】 （式中、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ2
は水素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカル
ボン酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案され
ている。
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ2
は水素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカル
ボン酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案され
ている。
【０００３】その中で特開昭６２−２５２７８６号に一
般式〔ＩＩ′〕
般式〔ＩＩ′〕
【化５】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を、Ｒは水素原
子又は容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒは置換基
を有していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒にな
って形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原子、硫黄原子、
ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ4 （ｒ4 は水素原子、アルキル基
又はフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸素原子、硫黄原
子又はＮｒ5 （ｒ5 は水素原子、アルキル基又はフェニ
ル基を示す。）を示す。〕で表わされる４−置換アゼチ
ジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｉ′〕で表わさ
れるカルボン酸誘導体になることが記載されている。
子又は容易に除去できるＮの保護基を示し、ｒは置換基
を有していてもよい隣接する２個の炭素原子と一緒にな
って形成する芳香族基を、Ｘ′は酸素原子、硫黄原子、
ＳＯ、ＳＯ2 又はＮｒ4 （ｒ4 は水素原子、アルキル基
又はフェニル基を示す。）を、Ｙ′は酸素原子、硫黄原
子又はＮｒ5 （ｒ5 は水素原子、アルキル基又はフェニ
ル基を示す。）を示す。〕で表わされる４−置換アゼチ
ジノンが容易に加水分解されて一般式〔Ｉ′〕で表わさ
れるカルボン酸誘導体になることが記載されている。
【０００４】また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１９８６）に
一般式〔ＩＩ″〕
ｔ．Ｖｏｌ．２７ ５６８７〜５６９０（１９８６）に
一般式〔ＩＩ″〕
【化６】 （式中Ｘ′は前記と同じ意味を示し、ｒ6 及びｒ7 はそ
れぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる化
合物が示されている。
れぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる化
合物が示されている。
【０００５】しかしながら、これらの一般式〔ＩＩ′〕
及び〔ＩＩ″〕で表わされる４−置換アゼチジノン誘導
体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレー
トを使用して製造しており工業的に適していない。
及び〔ＩＩ″〕で表わされる４−置換アゼチジノン誘導
体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレー
トを使用して製造しており工業的に適していない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【化７】 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式
基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式
【化８】 〔式中、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基を；Ｒ3 及びＲ
4 はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアル
キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有してい
てもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は
Ｒ3 とＲ4 が一緒になって形成する環を；Ｘ及びＹはそ
れぞれ水素原子、硫黄原子又はＮ−ｒ1 （ｒ1 は水素原
子又は低級アルキル基を示す。）を；Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ
はそれぞれ窒素原子又はＣ−ｒ2 を、但し、Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｅの少くとも２つはＣ−ｒ2 （ｒ2 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す。）を；Ｇ，Ｊ，Ｋを含む５員環はその環中に２個の
炭素・炭素２重結合を有し、Ｇ，Ｊ及びＫの１つは酸素
原子、硫黄原子又はＮ−ｒ1 を、残りの２つはＣ−ｒ2
を（ｒ1 ，ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）示す。〕で
表わされるイミド化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物及
び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
4 はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアル
キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有してい
てもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は
Ｒ3 とＲ4 が一緒になって形成する環を；Ｘ及びＹはそ
れぞれ水素原子、硫黄原子又はＮ−ｒ1 （ｒ1 は水素原
子又は低級アルキル基を示す。）を；Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ
はそれぞれ窒素原子又はＣ−ｒ2 を、但し、Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｅの少くとも２つはＣ−ｒ2 （ｒ2 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す。）を；Ｇ，Ｊ，Ｋを含む５員環はその環中に２個の
炭素・炭素２重結合を有し、Ｇ，Ｊ及びＫの１つは酸素
原子、硫黄原子又はＮ−ｒ1 を、残りの２つはＣ−ｒ2
を（ｒ1 ，ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）示す。〕で
表わされるイミド化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物及
び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式
【化９】 （式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｙ，Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｊ及びＫは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法で
ある。
Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｊ及びＫは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法で
ある。
【０００７】Ｒ1 の水酸基の保護基とはｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルクミルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル等のオルガ
ノシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル等のオキシカルボニル基、アセチル基、トリフ
ェニルメチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル
基などが例示される。Ｎの保護基としては上記で記載し
たシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
ニトロベンゾイルメチル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基など
が例示される。Ｚの脱離基としては、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、シクロヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖、分岐ま
たは環状のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ、
１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ、ニコチ
ノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ、フロイルオキ
シ、テノイルオキシ等の単環または双環のヘテロ原子を
有してもよいアロイルオキシ基、フェニルアセトキシ等
のアリールアルカノイルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオ
キシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ等のアルキル
スルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ
基、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオ
キシ等のアルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキ
シカルボニルオキシ等のアラルコキシカルボニルオキシ
基、メトキシアセトキシ、エトキシアセトキシ等のアル
コキシアルカノイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイル
オキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニル
カルバモイルオキシ等のカルバモイルオキシ基等のアシ
ルオキシ基；アセチルチオ、プロピオニルチオ等のアル
カノイルチオ基、ベンゾイルチオ等のアロイルチオ基等
のアシルチオ基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のアルキルチオ基、フェニルチ
オ等のアリールチオ基等のスルフェニル基；メタンスル
フィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニ
ル、ブタンスルフィニル等のアルキルスルフィニル基、
ベンゼンスルフィニル、トエルンスルフィニル等のアリ
ールスルフィニル基等のスルフィニル基；メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル等のアリールスルホニル基等のスルホニル基；フッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子等が例示できる。
ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルクミルシリル、トリイ
ソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル等のオルガ
ノシリル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル等のオキシカルボニル基、アセチル基、トリフ
ェニルメチル基、ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル
基などが例示される。Ｎの保護基としては上記で記載し
たシリル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−
ニトロベンゾイルメチル基、ベンズヒドリル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基など
が例示される。Ｚの脱離基としては、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シ、シクロヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖、分岐ま
たは環状のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ、
１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ、ニコチ
ノイルオキシ、イソニコチノイルオキシ、フロイルオキ
シ、テノイルオキシ等の単環または双環のヘテロ原子を
有してもよいアロイルオキシ基、フェニルアセトキシ等
のアリールアルカノイルオキシ基、メタンスルホニルオ
キシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオ
キシ、トリフロロメタンスルホニルオキシ等のアルキル
スルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ
基、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオ
キシ等のアルコキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキ
シカルボニルオキシ等のアラルコキシカルボニルオキシ
基、メトキシアセトキシ、エトキシアセトキシ等のアル
コキシアルカノイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイル
オキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニル
カルバモイルオキシ等のカルバモイルオキシ基等のアシ
ルオキシ基；アセチルチオ、プロピオニルチオ等のアル
カノイルチオ基、ベンゾイルチオ等のアロイルチオ基等
のアシルチオ基；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のアルキルチオ基、フェニルチ
オ等のアリールチオ基等のスルフェニル基；メタンスル
フィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニ
ル、ブタンスルフィニル等のアルキルスルフィニル基、
ベンゼンスルフィニル、トエルンスルフィニル等のアリ
ールスルフィニル基等のスルフィニル基；メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホ
ニル等のアリールスルホニル基等のスルホニル基；フッ
素、塩素、臭素等のハロゲン原子等が例示できる。
【０００８】塩基としては第２、３級アミン類及びピリ
ジン類が挙げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキ
ルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等
の複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチル
アミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−
メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環
状のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α，βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、
２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キ
ノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジ
ン類が例示できる。
ジン類が挙げられ、たとえばジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキ
ルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等
の複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチル
アミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−
メチルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジ
アザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環
状のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル
エチレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、
α，βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，
５−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、
２，４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチル
アミノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キ
ノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジ
ン類が例示できる。
【０００９】Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m で表わされる化
合物としてはＴｉＣｌ4 ，ＴｉＣｌ3 （ＯＣＨ3 ），Ｔ
ｉＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7
n ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢ
ｕn ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕi ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕ
s ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕt ），ＴｉＣｌ2 （ＯＣＨ
3 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （Ｏ
Ｃ3 Ｈ7 n ）2 ，ＴｉＣｌ2（ＯＣ3 Ｈ7 i ）2 ，Ｔｉ
Ｃｌ2 （ＯＢｕn ）2 ，ＺｒＣｌ4 ，ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
Ｈ3 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
3 Ｈ7 n ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＺｒＣｌ3
（ＯＣ4 Ｈ9 i ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 s），Ｚｒ
Ｃｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 t ），ＳｎＣｌ4 ，ＡｌＣｌ3 ，Ａ
ｌ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ
3 Ｈ7 i ）3 ，ＡｌＣｌ2 Ｃ2 Ｈ5 ，ＡｌＣｌ（Ｃ2 Ｈ
5 ）2 ，Ａｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 ，ＡｌＣｌ2 ＣＨ3 ，Ａｌ
Ｃｌ（ＣＨ3 ）2 ，Ａｌ（ＣＨ3 ）3 等が例示できる。
合物としてはＴｉＣｌ4 ，ＴｉＣｌ3 （ＯＣＨ3 ），Ｔ
ｉＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7
n ），ＴｉＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢ
ｕn ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕi ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕ
s ），ＴｉＣｌ3 （ＯＢｕt ），ＴｉＣｌ2 （ＯＣＨ
3 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （ＯＣ2 Ｈ5 ）2 ，ＴｉＣｌ2 （Ｏ
Ｃ3 Ｈ7 n ）2 ，ＴｉＣｌ2（ＯＣ3 Ｈ7 i ）2 ，Ｔｉ
Ｃｌ2 （ＯＢｕn ）2 ，ＺｒＣｌ4 ，ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
Ｈ3 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ2 Ｈ5 ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ
3 Ｈ7 n ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ3 Ｈ7 i ），ＺｒＣｌ3
（ＯＣ4 Ｈ9 i ），ＺｒＣｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 s），Ｚｒ
Ｃｌ3 （ＯＣ4 Ｈ9 t ），ＳｎＣｌ4 ，ＡｌＣｌ3 ，Ａ
ｌ（ＯＣＨ3 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 ，Ａｌ（ＯＣ
3 Ｈ7 i ）3 ，ＡｌＣｌ2 Ｃ2 Ｈ5 ，ＡｌＣｌ（Ｃ2 Ｈ
5 ）2 ，Ａｌ（Ｃ2 Ｈ5 ）3 ，ＡｌＣｌ2 ＣＨ3 ，Ａｌ
Ｃｌ（ＣＨ3 ）2 ，Ａｌ（ＣＨ3 ）3 等が例示できる。
【００１０】一般式
【化１０】 で表わされる置換基（以下、補助基という。）としては
以下のものが例示できる。
以下のものが例示できる。
【００１１】
【化１１】
【化１２】
【化１３】 ここで、Ｒ3 ，Ｒ4 としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ぺン
チル、ｎｅｏ−ペンチル、オクチル、デシル等の炭素数
１〜１５のアルキル基、例えばビニル、アリル、１−プ
ロペニル、３−ブテニル等の炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、例えばエチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜
１０のアルキニル基、例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜１０のシクロア
ルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数
７〜１０のアラルキル基、例えばスチリル等の炭素数８
〜１１のアラルケニル基、例えばフェニル、α−ナフチ
ル、β−ナフチル等の芳香族炭化水素基が挙げられる。
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ぺン
チル、ｎｅｏ−ペンチル、オクチル、デシル等の炭素数
１〜１５のアルキル基、例えばビニル、アリル、１−プ
ロペニル、３−ブテニル等の炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、例えばエチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜
１０のアルキニル基、例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜１０のシクロア
ルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル等の炭素数
７〜１０のアラルキル基、例えばスチリル等の炭素数８
〜１１のアラルケニル基、例えばフェニル、α−ナフチ
ル、β−ナフチル等の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１２】また、Ｒ3 とＲ4 が一緒になって環を形成
するものとしては以下のものが例示できる。
するものとしては以下のものが例示できる。
【００１３】
【化１４】 置換基ｒ9 としては、例えば、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ等の低級アルコキシ基、フェノキシ基、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等の低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、例えば塩
素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、オキソ基、チオキ
ソ基、ニトロ基、シアノ基、例えばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ等の置換アミノ基等
が挙げられる。
ル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ等の低級アルコキシ基、フェノキシ基、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
等の低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、例えば塩
素、臭素、フッ素等のハロゲン原子、オキソ基、チオキ
ソ基、ニトロ基、シアノ基、例えばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、Ｎ−メチルアニリノ等の置換アミノ基等
が挙げられる。
【００１４】反応は塩化メチレン、クロロホルム等の塩
素系溶媒、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族系溶
媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）アセトニトリル等の
極性溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶媒中、一般式
〔ＩＶ〕で表わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物及びアミン、アニリン又はピリジン類と
でエノレートを生成させこのエノレートと一般式〔ＩＩ
Ｉ〕で表わされるアゼチジノン誘導体とを反応させる。
反応温度はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジ
ノン誘導体との反応とも−５０°〜１００℃、好ましく
は−２０°〜５０℃で行なう。
素系溶媒、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族系溶
媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）アセトニトリル等の
極性溶媒等の有機溶媒或いはそれら混合溶媒中、一般式
〔ＩＶ〕で表わされるイミド化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物及びアミン、アニリン又はピリジン類と
でエノレートを生成させこのエノレートと一般式〔ＩＩ
Ｉ〕で表わされるアゼチジノン誘導体とを反応させる。
反応温度はエノレートの生成及びエノレートとアゼチジ
ノン誘導体との反応とも−５０°〜１００℃、好ましく
は−２０°〜５０℃で行なう。
【００１５】反応のモル比は一般式〔ＩＩＩ〕で表わさ
れるアゼチジノン誘導体１モルに対し、一般式〔ＩＶ〕
で表わされるイミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕で
表わされる化合物１〜８モル、塩基１〜８モルである。
れるアゼチジノン誘導体１モルに対し、一般式〔ＩＶ〕
で表わされるイミド化合物１〜８モル、一般式〔Ｖ〕で
表わされる化合物１〜８モル、塩基１〜８モルである。
【００１６】また、Ｒ2 がメチル基等のアルキル基の場
合、一般式〔ＩＶ〕で表わされるイミド化合物と一般式
〔Ｖ〕で表わされる化合物あるいはアミンのモル比ある
いは補助基の種類により生成するα−体とβ−体の割合
が異る。ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の極性溶媒
を添加することによりβ−体の生成比を高くすることも
できる。反応終了後は通常の後処理を行なうことによ
り、目的物を単離することができる。
合、一般式〔ＩＶ〕で表わされるイミド化合物と一般式
〔Ｖ〕で表わされる化合物あるいはアミンのモル比ある
いは補助基の種類により生成するα−体とβ−体の割合
が異る。ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル等の極性溶媒
を添加することによりβ−体の生成比を高くすることも
できる。反応終了後は通常の後処理を行なうことによ
り、目的物を単離することができる。
【００１７】また、本発明の製造方法により得られる化
合物［ＩＩ］は、単離もしくは単離せずにそのまま加水
分解させ一般式〔Ｉ〕
合物［ＩＩ］は、単離もしくは単離せずにそのまま加水
分解させ一般式〔Ｉ〕
【化１５】 （式中、Ｒ，Ｒ1 及びＲ5 は前記と同じ意味を示す。）
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能であ
る。
で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能であ
る。
【００１８】なお、一般式［ＩＶ−１］又は［ＩＶ−
２］で表わされる化合物は、例えば一般式
２］で表わされる化合物は、例えば一般式
【化１６】 （式中、Ｒ3，Ｒ4，Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｊ及
びＫは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と、
一般式 Ｒ2ＣＨ2ＣＯＨａｌ （式中、Ｒ2は前記と同一の意味を示し、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを適当な溶媒中
（例えば、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン）、脱
酸剤（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）の存在
下、−８０℃から溶媒の沸点まで、好ましくは−２０〜
８０℃で反応させることにより製造することができる。
以下に、一般式［ＩＶ−１］又は［ＩＶ−２］で表わさ
れる化合物の製造例を示す。
びＫは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と、
一般式 Ｒ2ＣＨ2ＣＯＨａｌ （式中、Ｒ2は前記と同一の意味を示し、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを適当な溶媒中
（例えば、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン）、脱
酸剤（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）の存在
下、−８０℃から溶媒の沸点まで、好ましくは−２０〜
８０℃で反応させることにより製造することができる。
以下に、一般式［ＩＶ−１］又は［ＩＶ−２］で表わさ
れる化合物の製造例を示す。
【００１９】
【製造例１】
【化１７】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−
ベンゾキサジン−４−オン（２４６．８ｇ）とトルエン
（９００ｍｌ）の混合液にプロピオニルクロリド（１４
２．７ｇ）を加え、６０℃にてトリエチルアミン（１５
５．９ｇ）を滴下した。反応終了後、反応液を冷却し、
水、希苛性ソーダ水溶液、水で洗浄後、溶媒を留去し、
目的物（３２０ｇ）を得た。
ベンゾキサジン−４−オン（２４６．８ｇ）とトルエン
（９００ｍｌ）の混合液にプロピオニルクロリド（１４
２．７ｇ）を加え、６０℃にてトリエチルアミン（１５
５．９ｇ）を滴下した。反応終了後、反応液を冷却し、
水、希苛性ソーダ水溶液、水で洗浄後、溶媒を留去し、
目的物（３２０ｇ）を得た。
【００２０】ｂｐ．１１６℃／２ｍｍＨｇ
【００２１】
【製造例２】
【化１８】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−４Ｈ−
１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４３４．５ｇ）と
トルエン（４０００ｍｌ）の混合液にプロピオニルクロ
リド（２４９．８ｇ）を加え、７０℃にてトリエチルア
ミン（２８３．３ｇ）を滴下した。反応終了後、反応液
を冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄し、溶媒を留去した。アイソパーＧ（パラフィン系溶
媒）で晶析し、目的物（５２０ｇ）を得た。
１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４３４．５ｇ）と
トルエン（４０００ｍｌ）の混合液にプロピオニルクロ
リド（２４９．８ｇ）を加え、７０℃にてトリエチルア
ミン（２８３．３ｇ）を滴下した。反応終了後、反応液
を冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄し、溶媒を留去した。アイソパーＧ（パラフィン系溶
媒）で晶析し、目的物（５２０ｇ）を得た。
【００２２】ｍ．ｐ．６０〜６０．５℃
【００２３】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
【００２４】
【実施例１】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル）
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル）
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化１９】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．５
ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．７ｇ，１９．
３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２．５ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．８ｇ，
９．７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した
後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を５℃の水（３００ｍｌ）に攪拌しながら添加し、
同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有し
ていた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、β−メチル誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９８．２：０．２）を得た。さ
らに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、β−メチル誘導体の純品を得た。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．５
ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．７ｇ，１９．
３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（２．５ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチ
レン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．８ｇ，
９．７ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した
後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を５℃の水（３００ｍｌ）に攪拌しながら添加し、
同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有し
ていた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、β−メチル誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９８．２：０．２）を得た。さ
らに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、β−メチル誘導体の純品を得た。
【００２５】β−メチル誘導体の融点：１３８〜１４０
℃
℃
【００２６】
【実施例２】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２０】 ２，２−ジエチル−２，３−ジヒドロ−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．１
ｇ，１５．７ミリモル）の塩化メチレン（４５ｍｌ）溶
液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．０ｇ，１５．７
ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。５
℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２．０ｇ，１５．７ミリモル）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．３ｇ，７．
９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度
で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後２
０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液
を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温
で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析し
た結果、β−メチル誘導体３．２ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９４．６：５．４）を含有して
いた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体２．９ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９５．０：５．０）を得た。さ
らに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、β−メチル誘導体の純品を得た。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．１
ｇ，１５．７ミリモル）の塩化メチレン（４５ｍｌ）溶
液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．０ｇ，１５．７
ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。５
℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２．０ｇ，１５．７ミリモル）の塩化メチレ
ン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．３ｇ，７．
９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度
で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後２
０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液
を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温
で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析し
た結果、β−メチル誘導体３．２ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９４．６：５．４）を含有して
いた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体２．９ｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９５．０：５．０）を得た。さ
らに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、β−メチル誘導体の純品を得た。
【００２７】β−メチル誘導体の融点：１８４〜１８５
℃
℃
【００２８】
【実施例３】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化２１】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．５ｇ，２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５５
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．８ｇ，
２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．６ｇ，２０．１ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．９
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟
成した後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添
加し、同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．３ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９９．２：０．８）を
含有していた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、β−メチル誘導体４．０ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９９．６：０．４）を得
た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体の純品を得た。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．５ｇ，２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５５
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．８ｇ，
２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．６ｇ，２０．１ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．９
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟
成した後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添
加し、同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．３ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９９．２：０．８）を
含有していた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、β−メチル誘導体４．０ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９９．６：０．４）を得
た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体の純品を得た。
【００２９】β−メチル誘導体の融点：１５４〜１５５
℃
℃
【００３０】
【実施例４】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化２２】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化ジルコニウム
（１．１７ｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０
分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（６４６ｍｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリ
モル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−１５℃で１時間熟成した後２０
℃に昇温し、さらに５時間熟成した。得られた混合液を
０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
ｍｌ）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって
取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分析した
結果、β−メチル誘導体１０００ｍｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９９：１）を含有していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化ジルコニウム
（１．１７ｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０
分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（６４６ｍｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリ
モル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を−１５℃で１時間熟成した後２０
℃に昇温し、さらに５時間熟成した。得られた混合液を
０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０
ｍｌ）を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって
取り除き、濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分析した
結果、β−メチル誘導体１０００ｍｇ（β−メチル誘導
体：α−メチル誘導体＝９９：１）を含有していた。
【００３１】
【実施例５】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化２３】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、塩化アルミニウム（６６
７ｍｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟
成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４
６ｍｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液お
よび（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼ
チジン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた
混合液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、
さらに５時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却
し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−
メチル誘導体７０１ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチ
ル誘導体＝８８：１２）を含有していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、塩化アルミニウム（６６
７ｍｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟
成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４
６ｍｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液お
よび（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼ
チジン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた
混合液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、
さらに５時間熟成した。得られた混合液を０℃に冷却
し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪
拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、
濾液から分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−
メチル誘導体７０１ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチ
ル誘導体＝８８：１２）を含有していた。
【００３２】
【実施例６】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化２４】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、ジエチルクロロアルミニ
ウム／ｎ−ヘキサン溶液（１Ｍ，５ｍｌ，５ミリモル）
を加えた。−１５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ，５ミリモル）
の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（７
１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）
溶液を同温度で加えた。得られた混合液を−１５℃で１
時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに５時間熟成し
た。得られた混合液を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。
不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機
層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体１９０ｍ
ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝５２：４
８）を含有していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（１．３６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、ジエチルクロロアルミニ
ウム／ｎ−ヘキサン溶液（１Ｍ，５ｍｌ，５ミリモル）
を加えた。−１５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ，５ミリモル）
の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（７
１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）
溶液を同温度で加えた。得られた混合液を−１５℃で１
時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに５時間熟成し
た。得られた混合液を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しながら添加した。
不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機
層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体１９０ｍ
ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝５２：４
８）を含有していた。
【００３３】
【実施例７】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２５】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
６ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７７ｇ，１４．６ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−イソブチリル
オキシアゼチジン−２−オン（３．１６ｇ，１０．０ミ
リモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加えた。次
に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応
混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎいれた。有
機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結
果、β−メチル誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導体：α
−メチル誘導体＝９７．７：２．３）を含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
６ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７７ｇ，１４．６ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−イソブチリル
オキシアゼチジン−２−オン（３．１６ｇ，１０．０ミ
リモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加えた。次
に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応
混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎいれた。有
機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結
果、β−メチル誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導体：α
−メチル誘導体＝９７．７：２．３）を含有していた。
【００３４】
【実施例８】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２６】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
６ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７５ｇ，１４．５ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−プロピオニル
オキシアゼチジン−２−オン（３．０２ｇ，１０．０ミ
リモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加えた。次
に反応混合物を３０℃に昇温し、さらに２時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎい
れた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．０ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．４：１．６）を含有し
ていた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
６ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７５ｇ，１４．５ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−プロピオニル
オキシアゼチジン−２−オン（３．０２ｇ，１０．０ミ
リモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加えた。次
に反応混合物を３０℃に昇温し、さらに２時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎい
れた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．０ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．４：１．６）を含有し
ていた。
【００３５】
【実施例９】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２７】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
７ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７６ｇ，１４．５ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−〔２−メチル
ベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン（３．６４
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶
液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間
攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に
注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９７．８：２．２）を
含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
７ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７６ｇ，１４．５ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
４ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−〔２−メチル
ベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン（３．６４
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶
液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間
攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に
注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９７．８：２．２）を
含有していた。
【００３６】
【実施例１０】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２８】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
７ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７９ｇ，１４．７ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−〔４−クロロ
ベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン（３．８４
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶
液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間
攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に
注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．２ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．３：１．７）を
含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（３．２
７ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）
溶液に四塩化チタン（２．７９ｇ，１４．７ミリモル）
を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた後、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ，１３．
５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を加え、
ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−〔４−クロロ
ベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン（３．８４
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶
液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間
攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に
注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体４．２ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．３：１．７）を
含有していた。
【００３７】
【実施例１１】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化２９】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１６．
３３ｇ，７０．０ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に四塩化チタン（１３．７０ｇ，７２．２ミリ
モル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７２
ｇ，６７．５ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−
〔２，６−ジメトキシベンゾイルオキシ〕アゼチジン−
２−オン（２０．４９ｇ，５０．０ミリモル）の塩化メ
チレン（５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を３
０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷
却し、攪拌下に氷水に注ぎいれた。有機層を分液、水洗
後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘
導体２０．０ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝９７．１：２．９）を含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１６．
３３ｇ，７０．０ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に四塩化チタン（１３．７０ｇ，７２．２ミリ
モル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７２
ｇ，６７．５ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−
〔２，６−ジメトキシベンゾイルオキシ〕アゼチジン−
２−オン（２０．４９ｇ，５０．０ミリモル）の塩化メ
チレン（５０ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を３
０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷
却し、攪拌下に氷水に注ぎいれた。有機層を分液、水洗
後、この有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘
導体２０．０ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝９７．１：２．９）を含有していた。
【００３８】
【実施例１２】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化３０】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１６．
３３ｇ，７０．０ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に四塩化チタン（１３．７５ｇ，７２．５ミリ
モル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７３
ｇ，６７．５ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンゾイルオキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（１７．４７ｇ，
５０．０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を
加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎ
いれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ
分析した結果、β−メチル誘導体２０．５ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．４：１．６）を含
有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１６．
３３ｇ，７０．０ミリモル）の塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）溶液に四塩化チタン（１３．７５ｇ，７２．５ミリ
モル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．７３
ｇ，６７．５ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンゾイルオキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（１７．４７ｇ，
５０．０ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を
加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎ
いれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ
分析した結果、β−メチル誘導体２０．５ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．４：１．６）を含
有していた。
【００３９】
【実施例１３】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化３１】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１．３
６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を−１５℃に冷却し、四塩化ジルコニウム（１．１７
ｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟成し
た後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍ
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合
液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さら
に５時間熟成した。得られた混合物を０℃に冷却し、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体９２０ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導
体＝９９：１）を含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１．３
６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を−１５℃に冷却し、四塩化ジルコニウム（１．１７
ｇ，５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟成し
た後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍ
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合
液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さら
に５時間熟成した。得られた混合物を０℃に冷却し、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体９２０ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導
体＝９９：１）を含有していた。
【００４０】
【実施例１４】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化３２】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１．３
６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を−１５℃に冷却し、塩化アルミニウム（６６７ｍｇ，
５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟成した
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍ
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合
液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さら
に５時間熟成した。得られた混合物を０℃に冷却し、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体６３０ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導
体＝８５：１５）を含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（１．３
６５ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を−１５℃に冷却し、塩化アルミニウム（６６７ｍｇ，
５ミリモル）を加えた。−１５℃で３０分間熟成した
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４０ｍ
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液および
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジ
ン−２−オン（７１９ｍｇ，２．５ミリモル）の塩化メ
チレン（５ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合
液を−１５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さら
に５時間熟成した。得られた混合物を０℃に冷却し、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を攪拌しな
がら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液か
ら分離した有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体６３０ｍｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導
体＝８５：１５）を含有していた。
【００４１】
【実施例１５】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２−イソブチル−
２−メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
ン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２−イソブチル−
２−メチル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
ン）の製造：
【化３３】 （±）２，３−ジヒドロ−２−イソブチル−２−メチル
−３−プロピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−
４−オン（９．０ｇ，３２．７ミリモル）の塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン
（６．２ｇ，３２．７ミリモル）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ，３２．７ミ
リモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（４．７ｇ，１６．４ミリモル）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合液を
５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに３時間
熟成した。得られた混合液を５℃の水（２５０ｍｌ）に
攪拌しながら添加し、同温で０．５時間熟成した。有機
層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体
７．３ｇを含有していた。有機層を水（２５０ｍｌ）で
洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、β−メチル誘導体６．５ｇ
を得た（２種類のジアステレオ異性体それぞれの融点：
１２３〜１２４℃，１３４〜１３５℃）。
−３−プロピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−
４−オン（９．０ｇ，３２．７ミリモル）の塩化メチレ
ン（１００ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン
（６．２ｇ，３２．７ミリモル）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｇ，３２．７ミ
リモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−
オン（４．７ｇ，１６．４ミリモル）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混合液を
５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに３時間
熟成した。得られた混合液を５℃の水（２５０ｍｌ）に
攪拌しながら添加し、同温で０．５時間熟成した。有機
層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体
７．３ｇを含有していた。有機層を水（２５０ｍｌ）で
洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、β−メチル誘導体６．５ｇ
を得た（２種類のジアステレオ異性体それぞれの融点：
１２３〜１２４℃，１３４〜１３５℃）。
【００４２】
【実施例１６】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−
イソプロピル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
ン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−
イソプロピル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オ
ン）の製造：
【化３４】 （±）２，３−ジヒドロ−２−エチル−２−イソプロピ
ル−３−プロピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン
−４−オン（２．８ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（１．
９ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を
加えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．３ｇ，１０ミリモル）の塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（１．４
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した
後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を５℃の水（７５ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同
温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析
した結果、β−メチル誘導体１．５ｇを含有していた。
有機層を水（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
β−メチル誘導体１．４ｇを得た。得られた誘導体は 1
Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3 ）のチャートか
ら２種類のジアステレオ異性体の混合物であることがわ
かった。
ル−３−プロピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン
−４−オン（２．８ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（２０ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（１．
９ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を
加えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．３ｇ，１０ミリモル）の塩化
メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（１．４
ｇ，５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同
温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟成した
後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混
合液を５℃の水（７５ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同
温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析
した結果、β−メチル誘導体１．５ｇを含有していた。
有機層を水（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
β−メチル誘導体１．４ｇを得た。得られた誘導体は 1
Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣＬ3 ）のチャートか
ら２種類のジアステレオ異性体の混合物であることがわ
かった。
【００４３】
【実施例１７】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ヘキサメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ヘキサメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化３５】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ヘキサメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．８ｇ，２０．３ミリモル）の塩化メチレン（５０
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．９ｇ，
２０．３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．６ｇ，２０．３ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．９
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟
成した後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添
加し、同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体２．５ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．８：１．２）を
含有していた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、β−メチル誘導体２．５ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９７．９：２．１）を得
た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体の純品を得た。β−メチル誘
導体の融点：１５４〜１５５℃
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．８ｇ，２０．３ミリモル）の塩化メチレン（５０
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．９ｇ，
２０．３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２．６ｇ，２０．３ミリモル）の塩
化メチレン（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（２．９
ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を同温度で加えた。得られた混合液を５℃で１時間熟
成した後２０℃に昇温し、さらに３時間熟成した。得ら
れた混合液を５℃の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添
加し、同温で０．５時間熟成した。有機層を分離しＨＰ
ＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体２．５ｇ（β−メ
チル誘導体：α−メチル誘導体＝９８．８：１．２）を
含有していた。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、減
圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、β−メチル誘導体２．５ｇ（β−メチ
ル誘導体：α−メチル誘導体＝９７．９：２．１）を得
た。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、β−メチル誘導体の純品を得た。β−メチル誘
導体の融点：１５４〜１５５℃
【００４４】
【実施例１８】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−テトラメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−テトラメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化３６】 ２，３−ジヒドロ−２，２−テトラメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（２．６ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（１．９ｇ，１
０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（１．３ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕アゼチジン−２−オン（１．４ｇ，５ミリ
モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後２０℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を５℃
の水（７５ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．５
時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、
β−メチル誘導体２．１ｇ（β−メチル誘導体：α−メ
チル誘導体＝９９．２：０．８）を含有していた。有機
層を水（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、β−
メチル誘導体２．１ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル
誘導体＝９９．１：０．９）を得た。さらに、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、β−メチル誘
導体の純品を得た。β−メチル誘導体の 1Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０１（６Ｈ，
ｓ）、０．７８（９Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｄ）、
１．２０（３Ｈ，ｄ）、１．７４〜２．１７（８Ｈ，
ｍ）、３．１４〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜
３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．９５（１Ｈ，
ｍ）、４．１１〜４．１５（１Ｈ，ｍ）、６．０９（１
Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３（１Ｈ，
ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ）
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（２．６ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（１．９ｇ，１
０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（１．３ｇ，１０ミリモル）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ
−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル〕アゼチジン−２−オン（１．４ｇ，５ミリ
モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合液を５℃で１時間熟成した後２０℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を５℃
の水（７５ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．５
時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、
β−メチル誘導体２．１ｇ（β−メチル誘導体：α−メ
チル誘導体＝９９．２：０．８）を含有していた。有機
層を水（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、β−
メチル誘導体２．１ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル
誘導体＝９９．１：０．９）を得た。さらに、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、β−メチル誘
導体の純品を得た。β−メチル誘導体の 1Ｈ ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．０１（６Ｈ，
ｓ）、０．７８（９Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｄ）、
１．２０（３Ｈ，ｄ）、１．７４〜２．１７（８Ｈ，
ｍ）、３．１４〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜
３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．９５（１Ｈ，
ｍ）、４．１１〜４．１５（１Ｈ，ｍ）、６．０９（１
Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３（１Ｈ，
ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ）
【００４５】
【実施例１９】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化３７】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（３．８２ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．７５ｇ，１４．５ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５
ｇ，１３．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−プ
ロピオニルオキシアゼチジン−２−オン（３．０４ｇ，
１０．１ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を
加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、３時間攪拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎ
いれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ
分析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メチル
誘導体：α−メチル誘導体＝９８．７：１．３）を含有
していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（３．８２ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．７５ｇ，１４．５ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７５
ｇ，１３．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−プ
ロピオニルオキシアゼチジン−２−オン（３．０４ｇ，
１０．１ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を
加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、３時間攪拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎ
いれた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ
分析した結果、β−メチル誘導体４．１ｇ（β−メチル
誘導体：α−メチル誘導体＝９８．７：１．３）を含有
していた。
【００４６】
【実施例２０】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化３８】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（３．８２ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．７７ｇ，１４．６ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４
ｇ，１３．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−
〔４−クロロベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン
（３．８４ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温
し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、
攪拌下に氷水に注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、こ
の有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体
４．４ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９
８．２：１．８）を含有していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（３．８２ｇ，１４．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．７７ｇ，１４．６ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４
ｇ，１３．５ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−４−
〔４−クロロベンゾイルオキシ〕アゼチジン−２−オン
（３．８４ｇ，１０．０ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を３０℃に昇温
し、２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、
攪拌下に氷水に注ぎいれた。有機層を分液、水洗後、こ
の有機層をＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル誘導体
４．４ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体＝９
８．２：１．８）を含有していた。
【００４７】
【実施例２１】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化３９】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（４．１５ｇ，１５．２ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．９９ｇ，１５．８ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１
ｇ，１４．８ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンゾイルオキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（３．８１ｇ，１
０．９ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加
えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎい
れた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．７ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有し
ていた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（４．１５ｇ，１５．２ミリモル）の塩化メチレン（１
５ｍｌ）溶液に四塩化チタン（２．９９ｇ，１５．８ミ
リモル）を５℃で加えた。同温度で５分間攪拌を続けた
後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９１
ｇ，１４．８ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を加え、ついで（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンゾイルオキ
シ−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル〕アゼチジン−２−オン（３．８１ｇ，１
０．９ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を加
えた。次に反応混合物を３０℃に昇温し、２時間攪拌し
た。反応混合物を０℃に冷却し、攪拌下に氷水に注ぎい
れた。有機層を分液、水洗後、この有機層をＨＰＬＣ分
析した結果、β−メチル誘導体４．７ｇ（β−メチル誘
導体：α−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有し
ていた。
【００４８】
【実施例２２】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメ
チレン−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の
製造：
【化４０】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−３−プロ
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．５ｇ，２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５５
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．８ｇ，
２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、トリエチルアミン
（２．０ｇ，２０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）
溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン（２．９ｇ，１０．０ミリ
モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合物を５℃で１時間熟成した後２０℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を５℃
の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．
５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結
果、β−メチル誘導体４．２ｇ（β−メチル誘導体：α
−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有していた。
ピオニル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン
（５．５ｇ，２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５５
ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．８ｇ，
２０．１ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加
えた。５℃で３０分間熟成した後、トリエチルアミン
（２．０ｇ，２０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）
溶液および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−
〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル〕アゼチジン−２−オン（２．９ｇ，１０．０ミリ
モル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度で加え
た。得られた混合物を５℃で１時間熟成した後２０℃に
昇温し、さらに３時間熟成した。得られた混合液を５℃
の水（１５０ｍｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．
５時間熟成した。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結
果、β−メチル誘導体４．２ｇ（β−メチル誘導体：α
−メチル誘導体＝９８．６：１．４）を含有していた。
【００４９】
【実施例２３】 β−メチル誘導体（３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオニル〕−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン）の製造：
【化４１】 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−プロピオニ
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．５
ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．７ｇ，１９．
３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、トリエチルアミン（２．０
ｇ，２０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液およ
び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチ
ジン−２−オン（２．８ｇ，９．７ミリモル）の塩化メ
チレン（２０ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混
合物を５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに
３時間熟成した。得られた混合液を５℃の水（３００ｍ
ｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．５時間熟成し
た。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝９８．６：１．４）を含有していた。
ル−４Ｈ−１，３−ベンゾキサジン−４−オン（４．５
ｇ，１９．３ミリモル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）
溶液を５℃に冷却し、四塩化チタン（３．７ｇ，１９．
３ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加えた。
５℃で３０分間熟成した後、トリエチルアミン（２．０
ｇ，２０ミリモル）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液およ
び（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−〔（Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕アゼチ
ジン−２−オン（２．８ｇ，９．７ミリモル）の塩化メ
チレン（２０ｍｌ）溶液を同温度で加えた。得られた混
合物を５℃で１時間熟成した後２０℃に昇温し、さらに
３時間熟成した。得られた混合液を５℃の水（３００ｍ
ｌ）に攪拌しながら添加し、同温で０．５時間熟成し
た。有機層を分離しＨＰＬＣ分析した結果、β−メチル
誘導体３．８ｇ（β−メチル誘導体：α−メチル誘導体
＝９８．６：１．４）を含有していた。
【００５０】
【参考例１】 （Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸の製造
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸の製造
【化４２】 ３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−２，
３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−４Ｈ−１，３
−ベンゾキサジン−４−オン（２．０ｇ，４ミリモル）
のアセトン水混合溶媒（２：１，１５ｍｌ）に３０％過
酸化水素水（１．５ｇ，１３．２ミリモル）を室温で添
加した。つぎに、２８％水酸化ナトリウム水（１．９
ｇ，１３．２ミリモル）を同温で滴下し、２時間熟成し
た。得られた混合液中に５℃の水（３０ｍｌ）を添加
し、３５％塩酸（３ｍｌ）を室温で添加し、ｐＨを１
０．０に調整した。塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄
し、３５％塩酸（１０ｍｌ）を同温で添加し、ｐＨを
２．０に調整した。析出した結晶を濾取、乾燥し、
（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸０．９ｇを得
た。
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−２，
３−ジヒドロ−２，２−ペンタメチレン−４Ｈ−１，３
−ベンゾキサジン−４−オン（２．０ｇ，４ミリモル）
のアセトン水混合溶媒（２：１，１５ｍｌ）に３０％過
酸化水素水（１．５ｇ，１３．２ミリモル）を室温で添
加した。つぎに、２８％水酸化ナトリウム水（１．９
ｇ，１３．２ミリモル）を同温で滴下し、２時間熟成し
た。得られた混合液中に５℃の水（３０ｍｌ）を添加
し、３５％塩酸（３ｍｌ）を室温で添加し、ｐＨを１
０．０に調整した。塩化メチレン（５０ｍｌ）で洗浄
し、３５％塩酸（１０ｍｌ）を同温で添加し、ｐＨを
２．０に調整した。析出した結晶を濾取、乾燥し、
（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸０．９ｇを得
た。
【００５１】
【参考例２】 （Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸の製造
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２−オキ
ソアゼチジン−４−イル〕プロピオン酸の製造
【化４３】 ３−〔（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−２，
３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベン
ゾキサジン−４−オン（７．０ｇ，１５ミリモル）のメ
タノール−水混合溶媒（２：１，４５ｍｌ）に３０％過
酸化水素水（３．５ｇ，３０ミリモル）を室温で添加し
た。次に２８％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｇ，１
７ミリモル）を同温度で滴下し、ＨＰＬＣで原料が消失
するまで攪拌を続けた。反応終了後、反応混合物に冷水
（４５ｍｌ）を添加し、塩化メチレン（１５ｍｌ）で洗
浄後、３５％塩酸でｐＨを３に調整した。析出した結晶
を濾取し、水洗後乾燥して、（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオン酸４．３ｇを得た。
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル〕−２
−オキソアゼチジン−４−イル〕プロピオニル〕−２，
３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４Ｈ−１，３−ベン
ゾキサジン−４−オン（７．０ｇ，１５ミリモル）のメ
タノール−水混合溶媒（２：１，４５ｍｌ）に３０％過
酸化水素水（３．５ｇ，３０ミリモル）を室温で添加し
た。次に２８％水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｇ，１
７ミリモル）を同温度で滴下し、ＨＰＬＣで原料が消失
するまで攪拌を続けた。反応終了後、反応混合物に冷水
（４５ｍｌ）を添加し、塩化メチレン（１５ｍｌ）で洗
浄後、３５％塩酸でｐＨを３に調整した。析出した結晶
を濾取し、水洗後乾燥して、（Ｒ）−２−〔（３Ｓ，４
Ｓ）−３−〔（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシエチル〕−２−オキソアゼチジン−４−イル〕
プロピオン酸４．３ｇを得た。
【００５２】
【発明の効果】本発明の製造方法は安価でしかも取扱い
やすい一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物を使用した工業
的に優れた製造方法である。
やすい一般式〔Ｖ〕で表わされる化合物を使用した工業
的に優れた製造方法である。
【００５３】また、Ｒ2 がメチル基等のアルキル基の場
合、モル比の調整、あるいは補助基を適宜選択すること
によりカルバペネム系化合物の中間体として重要なβ−
体を選択的に得ることができる。
合、モル比の調整、あるいは補助基を適宜選択すること
によりカルバペネム系化合物の中間体として重要なβ−
体を選択的に得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/06 ２０５ 471/04 １１７ Ｚ １１８ Ａ Ｚ 487/04 １４０ 7019−4Ｃ １４８ 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 491/107 7019−4Ｃ 498/04 １１１ 498/10 Ｓ Ｚ 513/04 ３７１ ３７５ ３８１ ３８３ // Ａ６１Ｋ 31/395 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ 31/54 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 松井 宣夫 富山県高岡市向野本町300 日本曹達株式 会社高岡工場内 (72)発明者 菅 繁己 富山県高岡市向野本町300 日本曹達株式 会社高岡工場内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は容易に除去できるＮの保護
基、Ｒ1 は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲ
ン原子で置換されていてもよいアルキル基を、Ｚは脱離
基を示す。）で表わされるアゼチジノン誘導体と一般式 【化２】 〔式中、Ｒ2 は水素原子又はアルキル基を；Ｒ3 及びＲ
4 はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアル
キル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換
基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有してい
てもよいフェニル基、置換基を有していてもよいシクロ
アルキル基、置換基を有していてもよいナフチル基又は
Ｒ3 とＲ4 が一緒になって形成する環を；Ｘ及びＹはそ
れぞれ酸素原子、硫黄原子又はＮ−ｒ1 （ｒ1 は水素原
子又は低級アルキル基を示す。）を；Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥ
はそれぞれ窒素原子又はＣ−ｒ2 を、但し、Ａ，Ｂ，
Ｄ，Ｅの少くとも２つはＣ−ｒ2 （ｒ2 は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を
示す。）を、 Ｇ，Ｊ，Ｋを含む５員環はその環中に２個の炭素・炭素
２重結合を有し、Ｇ，Ｊ及びＫの１つは酸素原子、硫黄
原子又はＮ−ｒ1 を残りの２つはＣ−ｒ2 （ｒ1 ，ｒ2
は前記と同じ意味を示す。）を示す。〕で表わされるイ
ミド化合物とを一般式 Ｍ（Ｈａｌ）n （Ｒ5 ）m 〔Ｖ〕 （式中、Ｍは金属原子を、Ｈａｌはハロゲン原子を、Ｒ
5 は低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキシ
基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を、ｎ及びｍはそれぞれ０，１，２，３，４又は５でか
つ、ｎ＋ｍはＭの原子価を示す。）で表わされる化合物
及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式 【化３】 （式中、Ｒ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ，Ｙ，Ａ，
Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｊ及びＫは前記と同じ意味を示す。）
で表わされる４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 ＭがＴｉ，Ｚｒ、又はＳｎであり、ｍ＋
ｎが４である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 ＭがＡｌであり、ｍ＋ｎが３である請求
項１記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6147662A JPH0770116A (ja) | 1993-06-30 | 1994-06-29 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16260493 | 1993-06-30 | ||
| JP5-162604 | 1993-06-30 | ||
| JP6147662A JPH0770116A (ja) | 1993-06-30 | 1994-06-29 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770116A true JPH0770116A (ja) | 1995-03-14 |
Family
ID=26478140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6147662A Pending JPH0770116A (ja) | 1993-06-30 | 1994-06-29 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0770116A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974582A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-01-26 | Takasago International Corporation | Process for the preparation of 4-substituted azetidinone derivatives |
| WO2007142207A1 (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Kaneka Corporation | ４－置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
-
1994
- 1994-06-29 JP JP6147662A patent/JPH0770116A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0974582A1 (en) * | 1998-07-24 | 2000-01-26 | Takasago International Corporation | Process for the preparation of 4-substituted azetidinone derivatives |
| WO2007142207A1 (ja) * | 2006-06-06 | 2007-12-13 | Kaneka Corporation | ４－置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
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