JPH0770117A

JPH0770117A - ４−アリールオキシ−および４−アリールチオピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0770117A
Application number: JP6168105A
Authority: JP
Inventors: Helmut Pruecher; プリュッヒャーヘルムート; Rudolf Gottschlich; ゴットシュリッヒルードルフ; Gerd Bartoszyk; バルトシークゲルト; Christoph Seyfried; ザイフリートクリストフ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-20
Publication date: 1995-03-14
Also published as: PL177692B1; ES2110660T3; KR100354303B1; AU6753694A; CA2128380C; DE4324393A1; TW401417B; NO301477B1; ZA945340B; PL304349A1; CN1106008A; RU2135495C1; HUT71110A; SK85294A3; AU683886B2; EP0635505B1; NO942715L; UA43828C2; RU94026079A; CZ173894A3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】中枢神経系への影響、とくにごくわずかの強
硬症作用をともなう神経弛緩作用を有する新規の４−ア
リールオキシ−または４−アリールチオピペリジン誘導
体を提供する。【構成】一般式Ｉの４−アリールオキシ−または４−
アリールチオピペリジン誘導体および生理学的に容認し
得るそれらの塩、それらの製造法ならびに当該化合物も
しくはその生理学的に容認し得る塩を含む薬剤調製物。［式中、Ｒ^１およびＲ^２は置換されていてもよいフェニ
ル基であり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり；ｍ
は１，２または３である〕。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち

【０００２】

【化７】［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、互いに独立して、置
換されないまたはＡ、ＯＨ、ＯＡ、６〜１０個のＣ原子
を有するアリールオキシ、７〜１１個のＣ原子を有する
アラルキルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｈａｌ、
ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＨＡｃ、ＮＡ
Ａｃ、ＮＨＳＯ₂Ａおよび／またはＮＡＳＯ₂Ａによって
一基または二基置換されたフェニル基であり、Ｘは、
Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、ｍは、１、２または
３であり、ｎは、１または２であり、Ａは、１〜６個の
Ｃ原子を有するアルキル基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＡｃは、１〜８個のＣ
原子を有するアルカノイル、１〜１０個のＣ原子を有す
るアラルカノイルまたは７〜１１個のＣ原子を有するア
ロイルである。］の４−アリールオキシ−または４−ア
リールチオピペリジン誘導体および生理学的に容認し得
るそれらの塩に関する。

【０００３】本発明は、医薬物の調製のために用い得る
新規の化合物を見出す目的に基づいた。

【０００４】

【従来の技術】上記の物質は、有益な薬理学的性質を有
し、耐性に優れていることが見出だされた。例えば、こ
れらは中枢神経系に影響を及ぼし、なかでも抑制（例え
ば鎮静、精神安定、神経弛緩および／または抗抑欝）効
果を示す。とくに、化合物はマウスの行動に対して抑制
効果を有する（方法についてはＩｒｗｉｎ、Ｐｓｙｃｈ
ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ、１３（１９６８）、
２２２〜２５７を参照）。これらはマウスのアポモルフ
ィン誘導性はい登り行動を阻害したり（方法については
Ｃｏｓｔａｌｌら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．５０（１９６８）、３９〜５０を参照）、片
パーキンソンラットにおいてごくわずかな強硬症副作用
をともなう体側性ピボット（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら、
ＢｒａｉｎＲｅｓ．２４（１９７０）、４８５〜４９５
の方法によって決定可能）を誘導する（方法については
Ｄｏｌｉｎｉ−Ｓｔｏｌａ、Ｐｈａｒｍａｋｏｐｓｙｃ
ｈｉａｔ．６（１９７３）、１８９〜１９７を参照）。
さらに、これらの物質はトリチウム化したドーパミン作
動薬および拮抗薬の線条レセプターへの結合を阻害する
（Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ３４（１９８０）、７７２〜７７８およびＣｒｅ
ｅｓｅら、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．４６（１９７７）、３７７〜３８１の方法によって
決定可能）。加えて、これら化合物は麻酔したラットに
おいて舌顎部逆流を阻害する（Ｂａｒｎｅｔｔら、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１（１９７
３）、１７８〜１８２およびＩｌｈａｎら、Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３（１９７５）、
６１〜６４の方法に基づいて決定可能）。さらに、鎮痛
性および血圧降下性効果が認められる。すなわち、これ
ら化合物の消化管内投与後、直接測定される動脈血圧は
カテーテルをさし込んだ意識のある自発性高血圧ラット
（ＳＨＲ／ＮＩＨ−ＭＯ／／ＣＨＢ−ＥＭＤ系、方法に
ついてはＷｅｅｋｓおよびＪｏｎｅｓ、Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０４（１９６
０）、６４６〜６４８を参照）において低下する。

【０００５】一般式Ｉの化合物および生理学的に容認し
得るそれらの酸付加塩は、したがって、薬物活性物質と
しておよび他の薬物活性物質の調製のための中間体とし
て用いることができる。

【０００６】本発明は、一般式Ｉのピペリジン誘導体お
よびそれらの塩に関する。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明はさらに、一般
式Ｉのピペリジン誘導体およびそれらの塩の調製法に関
し、それは次のように特徴づけられる。すなわち一般式
ＩＩ、すなわち

【０００８】

【化８】［式中、Ｒ¹およびｍは、請求項１に定義の通りであ
り、Ｚ¹は、ＺまたはＮＨ₂であり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＯＨ、ＳＯ₃ＣＨ₃または他の反応性官能基修飾ＯＨ
基である。］の化合物を、Ｚ¹＝Ｚの場合、一般式ＩＩ
Ｉ、すなわち

【０００９】

【化９】［式中、Ｒ²およびＸは、請求項１に定義の通りであ
る。］の化合物と反応させ、または、Ｚ¹＝ＮＨ₂の場
合、一般式ＩＩＩａ、すなわち

【００１０】

【化１０】［式中、Ｒ²およびＸは、請求項１に定義の通りであ
り、Ｚ²およびＺ³は、同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＯ₃ＣＨ₃または他の
反応性官能基修飾ＯＨ基である。］の化合物と反応させ
ること、一つまたはそれ以上の水素原子のかわりに一つ
またはそれ以上の還元可能な基および／または一つまた
はそれ以上の追加の−ＳＯ₂−および／または−ＳＯ−
基を含む以外は一般式Ｉに対応する化合物を還元剤で処
理すること、または、請求項１の一般式Ｉの化合物を調
製するために、Ｒ¹基／またはＲ²基を他のＲ¹基および
／またはＲ²基に変換すること、または、一般式ＩＶ、
すなわち

【００１１】

【化１１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｍは、上記に定義の通りで
ある。］の化合物を適当な反応性炭酸誘導体と反応させ
ること、または、一般式Ｖ、すなわち

【００１２】

【化１２】［式中、Ｒ¹およびｍは、上記に定義の通りであり、そ
してＬは、Ｃｌ、Ｂｒまたは他の適当な離脱基であ
る。］の化合物を、一般式ＶＩ、すなわちＸ¹−Ｒ² ＶＩ［式中、Ｒ²は、上記に定義の通りであり、そしてＸ
¹は、ＯＨ、ＳＯ₂Ｈ、ＳＨまたはそれから誘導される適
当な塩類似基である。］の化合物と反応させること、お
よび／または、必要であれば、一般式Ｉの化合物をその
官能基誘導体の一つから加溶媒分解または加水分解剤を
用いる処理によって遊離させること、または一般式Ｉの
化合物を還元または酸化によって一般式Ｉの他の化合物
に変換すること、および／または請求項１に記載の一般
式Ｉの塩基を酸で処理することによってその塩のひとつ
に変換すること。

【００１３】下記および上記において、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、
Ａｃ、ＸおよびＨａｌ基およびパラメターｍおよびｎは
とくに記載がなければ、一般式Ｉにおいて定義された通
りである。

【００１４】一般式および部分一般式におけるＡは、１
〜６個、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有
するアルキル基である。Ａは好ましくは、メチル、さら
にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにま
た、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、
１、１−、１、２−または２、２−ジメチルプロピル、
ヘキシル、１−、２−または３−メチルペンチルあるい
は２、２−または２、３−ジメチルプロピルである。

【００１５】Ｒ¹およびＲ²基は、同一でも異なっていて
もよく、Ｒ¹およびＲ²は好ましくはそれぞれ互いに独立
して、置換されないまたは置換されたフェニルであり、
置換基はそれぞれフェニル基のオルトまたはメタの位
置、とくに好ましくはパラの位置にある。

【００１６】とくに、Ｒ¹およびＲ²は好ましくは、フェ
ニル、ｐ−フルオロ−、ｐ−クロロ−、ｐ−ヒドロキシ
−、ｐ−メトキシ−、ｐ−ニトロ−、ｐ−メチル−、ｐ
−ｔｅｒｔ−ブチル−、ｐ−フェニルメトキシ−または
ｐ−アセトアミドフェニルまたはｐ−Ｎ−メチルアセト
アミドフェニルである。

【００１７】さらに、Ｒ¹およびＲ²はまた、好ましくは
３、４−メチレンジオキシ−、ｐ−プロピオニルアミノ
−またはｐ−メチルスルホンアミドフェニルでもよい。

【００１８】Ａｃは、好ましくはアセチルまたはプロピ
オニル、しかしまた、ホルミル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル（トリメチル
アセチル）、さらに好ましくは、７〜１１個のＣ原子を
有する適宜置換されたアロイルであり、置換基としては
次の基の一つが適当で好ましい。すなわち、それぞれ１
〜３個、好ましくは１または２個のＣ原子を有するアル
キル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ルまたはアルキルスルホニル、メチレンジオキシ、ある
いはＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、アルキ
ル基中にそれぞれ１〜３個、好ましくは１または２個の
Ｃ原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ
である。それぞれの好ましいアロイル基は、ベンゾイ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−メトキシベンゾイル、２、３−、２、４−、２、５
−、２、６−、３、４−または３、５−ジメトキシベン
ゾイル、２、３、４−、２、３、５−、２、３、６−、
２、４、５−、２、４、６−または３、４、５−トリメ
トキシベンゾイル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホ
ニルベンゾイル、２、３−または３、４−メチレンジオ
キシベンゾイルまたは１−または２−ナフトイルであ
る。Ａｃはまた、１〜１０個のＣ原子を有するアラルカ
ノイルであって、例えばフェニルアセチル、２−または
３−フェニルプロピオニルまたは２−、３−または４−
フェニルブチリルまたは２−または３−フェニルイソブ
チリルでもよい。

【００１９】Ｘは、好ましくは酸素またはイオウである
が、好ましくはまたＳＯ₂であり、Ｈａｌは好ましくは
ＦまたはＣｌである。

【００２０】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記の意味、とくに好ましい意味の一つを
有する一般式Ｉの化合物に関する。

【００２１】好ましい化合物群のいくつかが下記の部分
一般式Ｉａ〜Ｉｆで表されるが、これらは一般式Ｉに対
応し、特定しない基およびパラメターは一般式Ｉに定義
された意味を有する。すなわち、Ｉａにおいて、Ｒ¹は
ｐ−メトキシフェニルまたはフェニルであり、Ｒ²はｐ
−アセトアミドフェニルであり、Ｉｂにおいて、Ｒ¹は
ｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ²はフェニル、ｍ−メ
トキシ−、ｐ−メトキシ−、ｐ−ヒドロキシ−、ｐ−ク
ロロ−、ｐ−フルオロ−、ｐ−フェニルメトキシ−、
３、４−メチレンジオキシ−、ｐ−メチル−またはｐ−
ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである。

【００２２】Ｉｃにおいて、Ｒ¹はｐ−メトキシフェニ
ルであり、Ｘは酸素であり、そしてｍは１であり、Ｉｄ
において、Ｒ²はｐ−アセトアミドフェニルであり、Ｘ
は酸素であり、そしてｍは１であり、Ｉｅにおいて、Ｒ
¹はｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ²はｐ−アセトアミ
ド−、ｐ−メトキシ−、ｐ−クロロ−、ｐ−メチル−、
ｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−またはｐ−メチルスルホンアミ
ドフェニルであり、そしてＸはイオウであり、Ｉｆにお
いて、Ｒ¹はｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ²はｐ−ア
セトアミド−、ｐ−メトキシ−またはｐ−メチルスルホ
ンアミドフェニルであり、そしてＸは−ＳＯ₂−であ
る。

【００２３】一般式Ｉの化合物はさらに、文献に記載の
自体公知の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍ
ｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣ
ｈｅｍｉｅ（有機化学の方法）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉ
ｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃ
ｅｄＯｒｇａｎｉｃ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第三版
（１９８５）またはＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎ
ｓ、ともにＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．
ＮｅｗＹｏｒｋ中の標準法）によってとくに公知の該
反応に適した反応条件下で調製される。自体公知である
がここに詳述されていない変法を利用することもまた可
能である。

【００２４】必要であれば、請求の範囲の方法のための
出発材料はまた、それらを反応混合物から分離すること
なく一般式Ｉの化合物を得るために直ちにさらに反応さ
せてその場で形成させることもできる。

【００２５】一般式ＩＩの化合物におけるＺ¹は好まし
くはＺであり、したがって、一般式Ｉの化合物を得るた
めに一般式ＩＩの化合物はとくに一般式ＩＩＩのピペリ
ジン誘導体と反応させる。Ｚ基は好ましくはＣｌまたは
Ｂｒであるが、またはＩ、ＯＨまたは反応性の官能基修
飾されたＯＨ基、とくに１〜６個のＣ原子を有するアル
キルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキ
シ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホ
ニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンス
ルホニルオキシ）でもよい。

【００２６】しかしまた、一般式ＩＩの化合物における
Ｚ¹はＮＨ₂でもよい。この型の化合物は次いで一般式Ｉ
ＩＩａ（式中、Ｚ²およびＺ³は同一でも異なっていても
よく、好ましくはＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、ＯＨ
または反応性の官能基修飾されたＯＨ基、好ましくは上
記に定義される通りである。）の化合物と反応させる。

【００２７】一般式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合
物のいくつかは公知であるが、一般式ＩＩ、ＩＩＩおよ
びＩＩＩａの公知ではない化合物は公知の化合物と同様
に容易に調製することができる。一般式ＩＩの第一アル
コールは、例えば対応するカルボン酸またはそれらのエ
ステルを還元することによって得ることができる。塩化
チエニル、臭化水素、三臭化リンまたは同様のハロゲン
化合物を用いる処理によって、一般式ＩＩの対応するハ
ロゲン化物が得られる。

【００２８】一般式ＩＩのスルホニルオキシ化合物は、
適当な塩化スルホニルを用いる反応によって対応するア
ルコールから得ることができる。一般式ＩＩのヨード化
合物は、例えばヨー化カリウムを関連ｐ−トルエンスル
ホンエステルに作用させることによって得られる。一般
式ＩＩのアミンは、例えばハロゲン化物からカリウムフ
タルイミドを用いて、または対応するニトリルを還元す
ることによって得られる。

【００２９】一般式ＩＩＩのピペリジンのいくつかは公
知であるか、それらは公知の化合物と同様にして調製す
ることができる。これらは、例えば４−ハロピペリジン
を適当なフェノラートと反応させることによって、また
は例えば４−ヒドロキシピペリジン（ヒドロキシル基を
反応性基に官能基修飾することもまた可能である）を適
当なチオフェノールまたはチオフェノラートと反応させ
ることによって、そして必要であれば、Ｓ基を−ＳＯ−
または−ＳＯ₂−基に続いて酸化することによって得ら
れる。一般式ＩＩＩａの化合物は、例えば対応するジエ
ステルをジオールに還元することによって、そして必要
であればＳＯＣｌ₂またはＰＢｒ₃を用いる続いての反応
によって調製することができる。

【００３０】化合物ＩＩおよびＩＩＩの反応は、アミン
のアルキル化のための文献から公知の方法によって進行
する。成分を溶媒の存在なしで、必要であれば、閉じた
管中またはオートクレーブ中で、ともに融解することが
可能である。しかし、化合物を不活性溶媒の存在下で反
応させることも可能である。適当な溶媒の例としては、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、アセト
ン、ブタノンなどのケトン、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどの
エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−
メチルピロリドンなどのアミド、アセトニトリルなどの
ニトリル、必要であればまた、これら溶媒の互いの混合
物または水との混合物があげられる。例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、
好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱
酸の他の塩などの酸結合剤の添加、またはトリエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなど
の有機塩基または過剰のアミン成分または一般式ＩＩＩ
またはＩＩＩａの化合物の添加は有利であろう。反応温
度は用いる条件によって異なるが、約０〜１５０℃、通
常は２０〜１３０℃である。

【００３１】さらに、一般式Ｉの化合物を、水素原子の
代わりに一つまたはそれ以上の還元可能な基および／ま
たは一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／または
Ｃ−Ｎ結合を含む前駆物質を還元剤とともに好ましくは
−８０〜＋２５０℃の温度で少なくとも一つの不活性溶
媒の存在下で反応させることによって得ることも可能で
ある。

【００３２】還元可能な基（水素で置換できる基）は、
とくに、カルボニル基中の酸素、ヒドロキシル、アリー
ルスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルまたは
Ｏ−ベンジルである。

【００３３】これらの基または追加の結合の一つだけ
を、または二つまたはそれ以上を一緒に含む化合物を還
元することによって一般式Ｉの化合物に変換することが
原則的に可能である。この目的のために、好ましくは触
媒による水素添加、発生期水素またはＮａＢＨ₄または
ＬｉＡｌＨ₄などのある種の錯金属水素化物が用いられ
る。

【００３４】触媒による水素添加に適する触媒の例とし
ては、貴金属、ニッケルおよびコバルト触媒がある。貴
金属触媒は支持物質上で（例えば、炭素上のプラチナま
たはパラジウム、炭酸カルシウムまたは炭酸ストロンチ
ウム上のパラジウム）、酸化物触媒として（例えば酸化
プラチナ）、または微粒子金属触媒として用いることが
できる。ニッケルおよびコバルト触媒は好ましくはラネ
ー金属として、ニッケルはまた支持物質としてのケイ藻
土または軽石上で用いることができる。水素添加は室温
で常圧下で、あるいは温度および／または気圧を上げて
行うことができる。好ましくは、１〜１００ａｔの気圧
および−８０〜＋１５０℃の温度、おもに室温から＋１
００℃の温度が用いられる。反応は好ましくは酸性、中
性またはアルカリ性領域で、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、
ジオキサン、酢酸またはＴＨＦなどの溶媒の存在下で行
われる。これら溶媒相互の混合物もまた用いられる。

【００３５】発生期の水素を還元剤として用いる場合に
は、これは例えば、金属を弱酸または弱塩基で処理する
ことによって発生させ得る。したがって、例えば、亜鉛
のアルカリ金属水酸化物溶液との混合物または鉄の酢酸
との混合物が用いられる。ナトリウムまたは他のアルカ
リ金属をエタノール、イソプロパノール、ブタノール、
アミルまたはイソアミルアルコールなどのアルコールま
たはフェノール中で用いてもよい。アルミニウム／ニッ
ケル合金を水性アルカリ溶液中で、必要に応じてエタノ
ールを添加して用いることもできる。水性アルコールま
たは水溶液中のナトリウムまたはアルミニウムアマルガ
ムもまた、発生期水素の発生に適している。反応はまた
異相中でも行われ、その場合は好ましくは水相およびベ
ンゼンまたはトルエン相が用いられる。

【００３６】さらに還元剤として、ＮａＢＨ₄、ジイソ
ブチルアルミニウム水素化物またはＮａＡｌ（ＯＣＨ₂
ＣＨ₂ＯＣＨ₃）₂Ｈ₂などの錯金属水素化物、それにジボ
ランを、必要であればＢＦ₃、ＡｌＣｌ₃またはＬｉＢｒ
などの触媒を添加して、用いることが可能である。この
目的のためにとくに適する溶媒は、ジエチルエーテル、
ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグリ
ムまたは１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル、そ
れにベンゼンなどの炭化水素である。ＮａＢＨ ₄を用い
る還元のために適する溶媒は、主にメタノールまたはエ
タノールなどのアルコール、それに水および水性アルコ
ールなどである。これらの方法による還元は、好ましく
は−８０〜＋１５０℃、とくに０〜約１００℃の温度で
行われる。

【００３７】一般式Ｉの化合物はさらに、芳香基Ｒ¹お
よび／またはＲ²を、例えば求電子置換によって他の基
Ｒ¹および／またはＲ²に変換することによって得られ
る。

【００３８】一般式Ｉの化合物はさらに、一般式ＩＶの
アミノアルコールを炭酸の反応性誘導体と反応させるこ
とによって得ることができる。それらの適切で好ましい
例としては、炭酸ジメチルまたはジエチルなどの炭酸ジ
アルキル、メチルまたはエチルクロルホルマートなどの
クロロホルムエステル、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾールまたはホスゲンなどがある。反応は好ましくは、
不活性溶媒、好ましくはクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素、トルエンなどの炭化水素またはＤＭＦなどの
アミドの存在下で、約２０〜約２００℃、好ましくは１
００〜１５０℃の温度で行われる。炭酸誘導体は好まし
くは過剰に用いられる。

【００３９】さらに、一般式Ｉの化合物は、一般式Ｖの
オキサゾリジノン誘導体［例えば一般式ＩＩ（Ｚ¹＝
Ｚ）の化合物を適当なピペリジン誘導体と反応させるこ
とによって得られる。］を一般式ＶＩの化合物とエーテ
ルまたはチオエーテルの形成のための公知の条件下で反
応させることによって得ることができる。

【００４０】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解、と
くに加水分解によって、または水素添加分解によってこ
れらの官能基誘導体から遊離させることによっても得る
ことができる。

【００４１】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発材料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノ
基および／またはヒドロキシル基の代わりに対応する保
護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含む
以外は一般式Ｉに対応するものであり、好ましくは、Ｎ
原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有し、
とくにＨＮ基の代わりにＲ′−Ｎ基（ここでＲ′はアミ
ノ保護基である）を有するもの、および／またはヒドロ
キシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有す
るもの、例えば、一般式Ｉに対応するが−ＣＯＯＨ基の
代わりに−ＣＯＯＲ″基（ここでＲ″はヒドロキシル保
護基である）である。

【００４２】出発材料の分子中に複数の同一または異な
る保護アミノおよび／またはヒドロキシル基が存在する
こともまた可能である。存在する保護基が互いに異なる
場合には、多くの場合それらを選択的に除去することが
できる。

【００４３】用語「アミノ保護基」は一般に公知であ
り、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するため
に適するが分子の他の位置で必要な化学反応が行われた
後に容易に除去され得る基を意味する。この型の代表的
な基としては、とくに、置換されないまたは置換された
アシル、アリール（例えば２、４−ジニトロフェニル
（ＤＮＰ））、アラルコキシメチル（例えばベンジルオ
キシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル基（例えばベ
ンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）な
どがある。必要な反応（または反応列）の後にアミノ保
護基は除去されるのでそれらの性質および大きさはさら
に重要ではないが、１〜２０、とくに１〜８個のＣ原子
を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本発明
の工程においては最も広い意味に理解されるべきであ
る。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または複素
環式カルボン酸またはスルホン酸、そしてとくにアルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、そしてと
くにアラルコキシカルボニル基に由来するアシル基が含
まれる。このようなアシル基の例としては、アシル、プ
ロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルア
セチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイ
ルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリール
オキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、２、２、２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル（ＢＯＣ）または２−ヨードエトキシカルボニ
ルなどのアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯ
Ｃ）などのアラルキルオキシカルボニルがあげられる。
好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯ
Ｍ、他にＣＢＺ、ベンジルおよびアセチルである。

【００４４】用語「ヒドロキシル保護基」も同様に一般
に公知であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護する
ために適するが、分子の他の位置で必要な化学反応が行
われた後に容易に除去できる基を意味する。この型の代
表的な基は、上記の置換されないまたは置換されたアリ
ール、アラルキルまたはアシル基、さらにアルキル基で
ある。ヒドロキシル保護基は必要な反応または反応列の
後に再び除去されるので、それらの性質および大きさは
とくに重要ではない。好ましい基は、１〜２０、とくに
１〜１０個のＣ原子を有するものである。ヒドロキシル
保護基の例としては中でも、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルお
よびアセチルがあり、ベンジルおよびアセチルがとくに
好ましい。

【００４５】一般式Ｉの化合物はそれらの官能基誘導体
から遊離されるが、それには用いられる保護基によっ
て、例えば強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または過
塩素酸などを用いて、もしくは塩酸または硫酸などの他
の強無機酸、トリクロロ酢酸などの強カルボン酸または
ベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホ
ン酸が用いられる。追加の不活性溶媒を存在させること
も可能であるが、常に必要ということではない。

【００４６】適当な好ましい不活性溶媒には、有機溶
媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフラン
またはジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）などのアミド、ジクロロメタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、もしくはメタノール、エタノールまた
はイソプロパノールなどのアルコールおよび水がある。
上記溶媒の混合物もまた適当である。

【００４７】トリフルオロ酢酸は他の溶媒を加えること
なく過剰に好ましく用いられ、過塩素酸は酢酸と７０％
過塩素酸の混合物（９：１）のかたちで用いられる。切
断のための反応温度は好ましくは約０〜約５０℃で、好
ましくは１５〜３０℃（室温）が用いられる。

【００４８】ＢＯＣ基は、例えば、好ましくはジクロロ
メタン中で４０％トリフルオロ酢酸を用いて、またはジ
オキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて１５〜６０℃
で除去することができ、ＦＭＯＣ基はＤＭＦ中でジメチ
ルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜２
０％溶液を用いて１５〜５０℃で除去することができ
る。ＤＮＰ基もまた、例えばＤＭＦ／水中で２−メルカ
プトエタノールの約３〜１０％溶液を用いて１５〜３０
℃で除去される。

【００４９】水素添加分解によって除去できる保護基
（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例え
ば、触媒（例えばパラジウムなどの貴金属触媒、好まし
くは炭素などの支持体上で）の存在下で水素を用いる処
理によって除去することができる。この場合の適する溶
媒は、上記の触媒、とくに、例えばメタノールまたはエ
タノールなどのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドで
ある。通常、水素添加分解は、０〜１００℃の温度で１
〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃で
１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、例
えば５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上でメタノール中で２０〜３０
℃で容易に行われる。

【００５０】必要であれば、一般式Ｉの化合物を自体公
知の方法で一般式Ｉの他の化合物に変換することも可能
である。

【００５１】例えば、エーテル（Ｏ−アルキル誘導体）
を切断して対応するヒドロキシル誘導体を得ることがで
きる。例えば、エーテルは、硫化ジメチル／三臭化ボロ
ン複合体を用いて、例えばトルエン、１、２−ジクロロ
エタン、ＴＨＦまたはジメチルスルホキシド中で処理す
ることによって、ハロゲン化水素ピリジンまたはハロゲ
ン化水素アニリン、好ましくは塩化水素ピリジンを用い
て、約１５０〜２５０℃でＨＢｒ／酢酸を用いてまたは
三ハロゲン化Ａｌを用いて１、２−ジクロロエタンなど
の塩素化炭化水素中で融解することによって切断するこ
とができる。

【００５２】一般式Ｉの化合物は非対称中心を有するか
もしれない。したがってこれらはラセミ体としてまた
は、光学活性の出発材料が用いられれば光学活性のかた
ちでも得ることができる。得られるラセミ体は、必要で
あれば自体公知の方法で物理的または化学的にそれらの
光学対掌体に分割される。好ましくは、光学活性分割剤
を用いる反応によってジアステレオマーをラセミ体から
形成する。適当な分割剤の例としては、光学活性の酸、
例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、ショウノウスルホン酸、マンデル酸、
マレイン酸または乳酸などがある。種々の型のジアステ
レオマーが、自体公知の方法、例えば分別結晶などによ
って分割され、一般式Ｉの光学活性化合物を自体公知の
方法でジアステレオマーから遊離することができる。

【００５３】得られる一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対
応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適
する好ましい酸は、生理学的に容認し得る塩を生ずるも
のである。すなわち、無機酸、例えば硫酸、塩酸または
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの
燐酸、硝酸、スルファミン酸、ならびに有機酸、とく
に、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環
式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫
酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、
ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、クエ
ン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソ
ニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ
ノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸などを用いる
ことが可能である。生理学的に容認できない酸付加塩
（例えばピクリン酸塩）を一般式Ｉの塩基の分離および
精製に用いてもよい。

【００５４】必要であれば、一般式Ｉの遊離塩基は、水
酸化ナトリウムまたはカリウムなどの強塩基または炭酸
ナトリウムまたはカリウムなどで処理することによって
それらの塩から遊離することができる。

【００５５】さらに本発明は、一般式Ｉの化合物および
それらの生理学的に容認し得る塩の医薬調製物の生産と
くに非化学的方法による生産のための使用に関する。こ
の目的のために、これらは少なくとも一つの賦形剤また
は補助物質とともに、必要であれば一つまたはそれ以上
の他の活性物質と組み合わせて、適当な投薬成形物に変
換することができる。

【００５６】さらに本発明は、少なくとも一つの一般式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に容認し得る塩
の一つを含む組成物、とくに医薬組成物に関する。これ
ら調製物は、ヒト用または動物用医薬物として用いるこ
とができる。適当な賦形剤は、経腸的（例えば経口）、
非経腸的または局所的投与に適しており、かつ新規の化
合物と反応しない有機または無機物質であって、例え
ば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはペトロラ
タムなどがあげられる。経腸的投与にはとくに錠剤、被
覆錠剤、カプセル、シロップ、溶液、ドロップまたは座
剤が用いられ、非経腸的投与には溶液、好ましくは油性
または水性溶液、さらに懸濁液、乳濁液またはインプラ
ントが用いられ、局所的投与には軟膏、クリームまたは
散粉が用いられる。新規の化合物はまた、凍結乾燥する
ことができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射用調製
物の製造に用いられる。

【００５７】上記調製物は、滅菌ができ、そして／また
は、潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳
化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色剤、風味
剤および／または芳香剤などの補助剤を含むことができ
る。必要であれば、これらは、例えば一つまたはそれ以
上のビタミンなどの一つまたはそれ以上の他の活性成分
を含むことができる。

【００５８】一般式Ｉの化合物および生理学的に容認し
得るそれらの塩は、ヒトおよび動物体の治療処理および
疾患のコントロールのため、とくに精神分裂症および精
神反応性障害および精神病、欝、重症慢性疼痛および血
圧上昇にともなう疾患において用いることができる。さ
らに化合物は、錐体外路障害の治療のために用いること
ができる。化合物は優れた異型の神経弛緩薬であって、
使用時にはごくわずかなカタレプシー様の副作用をとも
なうのみである。

【００５９】これに関連して、本発明による物質は公知
で市販の製品（チオリダジン、ハロペリドール）と同様
に通常投与されるが、好ましくは用量単位当り約０．２
〜５００ｍｇ、とくに０．２〜５０ｍｇである。日用量
は、好ましくは約０．００３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。

【００６０】しかし、それぞれ個々の患者の特定の用量
は、種々の因子、例えば、使用される特定化合物の効
能、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与時
間および経路、排泄回数、併用薬剤および治療対象の特
定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。

【００６１】以下の実施例において、「通常の精製」と
は、必要であれば水を加え、混合物をジクロロメタンを
用いて抽出して、有機相を分離して、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過して、蒸発させてから、シリカゲル上
でのクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって
精製することを意味する。温度は摂氏で表す。［α］ _D
値はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で２０℃で測
定した。

【００６２】

【実施例】

［実施例１］３．０１ｇの５−（メタンスルホニルオキ
シメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オキサゾ
リジノン（「Ａ」）［２、３−エポキシ−１−プロパノ
ールをＮ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリンと反応させ
て、１−Ｎ−ベンジル−ｐ−メトキシアニリノプロパン
−２、３−ジオールを得て、ｐ−メトキシアニリノプロ
パン−２、３−ジオールに水素添加分解して、炭酸ジエ
チルと反応させて５−（ヒドロキシメチル）−３−ｐ−
メトキシフェニル−２−オキサゾリジノンを得て、塩化
メタンスルホニルと反応させることによって得られ
る。］、１．５８ｇの４−（ｐ−アセトアミドフェノキ
シ）ピペリジン、１．８ｇのヨー化カリウムおよび１．
４ｇの炭酸カリウムの１００ｍｌアセトニトリル溶液を
１２時間煮沸して、冷却後に、通常の精製を行って、３
−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−アセトアミ
ドフェノキシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリ
ジノンを得る。

【００６３】「Ａ」の反応によって、下記のような化合
物が得られる。

【００６４】４−（ｐ−メトキシフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ
−メトキシフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノン、４−（ｐ−クロロフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ
−クロロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサ
ゾリジノン、４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ
−フルオロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノン、４−（ｐ−フェニルメトキシフェノキ
シ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５
−［（４−ｐ−フェニルメトキシフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、４−
（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３−
ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−ヒドロキシフ
ェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノ
ン、４−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）ピペ
リジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン、４−（ｍ−メトキシ
フェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェ
ニル−５−［（４−ｍ−メトキシフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、４−フェノキシ
ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−
［（４−フェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサ
ゾリジノン、４−（ｐ−ニトロフェノキシ）ピペリジン
を用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−
ニトロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン。［実施例２］実施例１と同様にして、５（Ｒ）−（メタ
ンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニ
ル−２−オキサゾリジノンから出発して、４−（ｐ−ア
セトアミドフェノキシ）ピペリジンとの反応によって、
３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−ア
セトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノン（塩酸塩、融点１９５〜１９６℃、［α］
_D＝−２８．８°（ＤＭＳＯ））が得られる。

【００６５】同様にして、５（Ｒ）−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オ
キサゾリジノンの反応によって下記の化合物が得られ
る。

【００６６】４−（ｐ−メトキシフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メトキシフェノキシピペリジノ）メチル］
−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２４９〜２５
０℃、［α］_D＝−２７．８°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ
−クロロフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メト
キシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−クロロフェノキ
シピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸
塩）、融点２４９〜２５１℃、［α］_D＝−２９．９°
（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ピペリ
ジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−フルオロフェノキシピペリジノ）メチル］
−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２４６〜２４
７℃、［α］_D＝−２８．９°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ
−フェニルメトキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３
−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−フェ
ニルメトキシフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オ
キサゾリジノン（塩酸塩）、融点２６０〜２６１℃、
［α］_D＝−２６．０°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−ヒド
ロキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキ
シフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−ヒドロキシフェノ
キシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩
酸塩）、融点１９０〜１９１℃、［α］_D＝−３０．３
°（ＤＭＳＯ）、４−（３、４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル
−５（Ｓ）−［（４−（３、４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン
（塩酸塩）、融点２２７〜２２９℃、［α］_D＝−２
８．９°（ＤＭＳＯ）、４−（ｍ−メトキシフェノキ
シ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｍ−メトキシフェノキシピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２０
８〜２０９℃、［α］_D＝−２９．１°（ＤＭＳＯ）、
４−（ｐ−メタンスルホニルアミドフェノキシ）ピペリ
ジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メタンスルホニルアミドフェノキシピペリ
ジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融
点１８４℃（ｄ）、［α］_D＝−２６．５°（ＤＭＳ
Ｏ）、４−フェノキシピペリジンを用いて３−ｐ−メト
キシフェニル−５（Ｓ）−［（４−フェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点
２２７〜２２９℃、［α］_D＝−３１．６°（ＤＭＳ
Ｏ）、４−（ｐ−ニトロフェノキシ）ピペリジンを用い
て３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−
ニトロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン（塩酸塩）、融点２５０〜２５３℃、［α］_D
＝−３２．７°（ＤＭＳＯ）。［実施例３］実施例１と同様にして、５（Ｒ）−（メタ
ンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニ
ル−２−オキサゾリジノンから出発して、４−（ｐ−ア
セトアミドフェニルチオ）ピペリジンとの反応によっ
て、３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ
−アセトアミドフェニルチオピペリジノ）メチル］−２
−オキサゾリジノン（融点１７８〜１７９℃、［α］_D
＝−２７．６°（ＤＭＳＯ））が得られる。

【００６７】同様にして、５（Ｒ）−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オ
キサゾリジノンの反応によって下記の化合物が得られ
る。

【００６８】４−（ｐ−メトキシフェニルチオ）ピペリ
ジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メトキシフェニルチオピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２２３〜
２２５℃、［α］_D＝−３１．３°（ＤＭＳＯ）、４−
（ｐ−クロロフェニルチオ）ピペリジンを用いて３−ｐ
−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−クロロフ
ェニルチオピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノ
ン（塩酸塩）、融点２３３〜２３６℃、［α］_D＝−３
０．８°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−メチルフェニルチ
オ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−メチルフェニルチオピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２２
６〜２２９℃、［α］_D＝−３３．６°（ＤＭＳＯ）、
４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオ）ピペリジン
を用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４
−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２３１〜
２３４℃、［α］_D＝−３０．９°（ＤＭＳＯ）、４−
（ｐ−メタンスルホニルアミドフェニルチオ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メタンスルホニルアミドフェニルチオピペ
リジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、融点１５２
〜１５４℃、［α］_D＝−２７．１°（ＤＭＳＯ）。［実施例４］１．２ｇの３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−ニトロフェノキシピペリジノ）メ
チル］−２−オキサゾリジノン（融点２５０〜２５３
℃、実施例２のようにして得られる）の４０ｍｌメタノ
ール溶液を、０．６ｇのラネーＮｉ上で室温でＨ₂取り
込みが終わるまで水素添加する［ｐ（Ｈ₂）＝１バー
ル］。濾過後に通常の精製を行って、３−ｐ−メトキシ
フェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アミノフェノキシピ
ペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（融点２３
６〜２４０℃、［α］_D＝−２７．２°（ＤＭＳＯ））
を得る。［実施例５］１ｍｌの塩化プロピオニルを１．４ｇの３
−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アミ
ノフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノンおよび２ｍｌのピリジンの６０ｍｌＴＨＦ溶液に滴
下して加えて、混合物を室温で２時間攪拌する。通常の
精製を行って、３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−プロピオニルアミノフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（融点１７０〜１
７２℃、［α］_D＝−２９．４°（ＤＭＳＯ））を得
る。

【００６９】同様にして、３−ｐ−メトキシフェニル−
５（Ｓ）−［（４−ｐ−アミノフェノキシピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノンの塩化アセチルを用い
るアシル化によって、３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩、融点１
９５〜１９６℃、［α］_D＝−２８．８°（ＤＭＳ
Ｏ））が得られる。［実施例６］０．５ｇのＮａＨおよび１．７ｍｌのヨウ
化エチルを２．８ｇの３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（融点１９５〜１
９６℃）の４０ｍｌジメチルホルムアミド溶液に氷中で
冷却しながら加えて、混合物を１時間攪拌する。次いで
これを室温でさらに２時間攪拌して、通常の精製によっ
て３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−（ｐ−Ｎ−
エチルアセトアミドフェノキシ）ピペリジノ）メチル］
−２−オキサゾリジノンを得る。

【００７０】同様にして、一般式Ｉの対応する化合物の
第二Ｎ原子のアルキル化によって次のような化合物が得
られる。

【００７１】３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノンからヨウ化メチルを用いて
３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−（ｐ−
Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）ピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２５４〜
２５７℃、［α］_D＝−２８．４°（ＤＭＳＯ）。［実施例７］実施例１と同様にして、５（Ｒ）−（メタ
ンスルホニルオキシメチル）−３−フェニル−２−オキ
サゾリジノンから出発して、４−（ｐ−アセトアミドフ
ェノキシ）ピペリジンとの反応によって、３−フェニル
−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペ
リジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩、融
点＞２６０℃、［α］_D＝−２７．１°（ＤＭＳＯ））
が得られる。

【００７２】同様にして、４−（ｐ−アセトアミドフェ
ノキシ）ピペリジンの反応によって下記の化合物が得ら
れる。

【００７３】５（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシメチ
ル）−３−フェニル−２−オキサゾリジノンを用いて３
−フェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェ
ノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン
（塩酸塩）、融点＞２６０℃、５（Ｓ）−（メタンスル
ホニルオキシメチル）−３−ｐ−クロロフェニル−２−
オキサゾリジノンを用いて３−ｐ−クロロフェニル−５
（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点
２６４〜２６６℃、５（Ｒ）−（メタンスルホニルオキ
シメチル）−３−ｐ−クロロフェニル−２−オキサゾリ
ジノンを用いて３−ｐ−クロロフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２６４〜
２６６℃、［α］_D＝−３１．７°（ＤＭＳＯ）、５
（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−
（フェニルメトキシ）フェニル−２−オキサゾリジノン
を用いて３−ｐ−（フェニルメトキシ）フェニル−５
（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩水和
物）、融点１８９〜１９１℃、５（Ｒ）−（メタンスル
ホニルオキシメチル）−３−ｐ−（フェニルメトキシ）
フェニル−２−オキサゾリジノンを用いて３−ｐ−（フ
ェニルメトキシ）フェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−ア
セトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノン（塩酸塩水和物）、融点１８９〜１９１
℃、［α］_D＝−２２．７°（ＤＭＳＯ）、５（Ｓ）−
（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−ヒドロキ
シフェニル−２−オキサゾリジノンを用いて３−ｐ−ヒ
ドロキシフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミ
ドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノン（塩酸塩）、融点２８２〜２８４℃、５（Ｒ）−
（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−ヒドロキ
シフェニル−２−オキサゾリジノンを用いて３−ｐ−ヒ
ドロキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミ
ドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノン（塩酸塩）、融点２８２〜２８４℃、［α］_D＝−
２５．５°（ＤＭＳＯ）、５（Ｓ）−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）−３−ｐ−フルオロフェニル−２−オ
キサゾリジノンを用いて３−ｐ−フルオロフェニル−５
（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点
２６７〜２６８℃、５（Ｒ）−（メタンスルホニルオキ
シメチル）−３−ｐ−フルオロフェニル−２−オキサゾ
リジノンを用いて３−ｐ−フルオロフェニル−５（Ｓ）
−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）メ
チル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２６７
〜２６８℃、［α］_D＝−２５．５°（ＤＭＳＯ）、５
（Ｓ）−（メタンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−
メトキシフェニル−２−オキサゾリジノンを用いて３−
ｐ−メトキシフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセト
アミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン（塩酸塩）、融点２０６〜２０８℃、［α］_D
＝＋２９．９°（ＤＭＳＯ）。［実施例８］実施例１と同様にして、５−（２−メタン
スルホニルオキシエチル）−３−ｐ−メトキシフェニル
−２−オキサゾリジノンから出発して、４−（ｐ−アセ
トアミドフェノキシ）ピペリジンとの反応によって、３
−ｐ−メトキシフェニル−５−［２−（４−ｐ−アセト
アミドフェノキシピペリジノ）エチル］−２−オキサゾ
リジノン（融点２２６〜２２９℃）が得られる。

【００７４】同様にして、５−（２−メタンスルホニル
オキシエチル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オキ
サゾリジノンを反応させることによって下記の化合物が
得られる。

【００７５】４−（ｐ−メトキシフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［２−（４
−ｐ−メトキシフェノキシピペリジノ）エチル］−２−
オキサゾリジノン、４−（ｐ−クロロフェノキシ）ピペ
リジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［２−
（４−ｐ−クロロフェノキシピペリジノ）エチル］−２
−オキサゾリジノン、４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−
［２−（４−ｐ−フルオロフェノキシピペリジノ）エチ
ル］−２−オキサゾリジノン、４−（ｐ−フェニルメト
キシフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシ
フェニル−５−［２−（４−ｐ−フェニルメトキシフェ
ノキシピペリジノ）エチル］−２−オキサゾリジノン、
４−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジンを用いて
３−ｐ−メトキシフェニル−５−［２−（４−ｐ−ヒド
ロキシフェノキシピペリジノ）エチル］−２−オキサゾ
リジノン、４−（３、４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５
−［２−（４−（３、４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピペリジノ）エチル］−２−オキサゾリジノン、４
−（ｍ−メトキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３−
ｐ−メトキシフェニル−５−［２−（４−ｍ−メトキシ
フェノキシピペリジノ）エチル］−２−オキサゾリジノ
ン、４−フェノキシピペリジンを用いて３−ｐ−メトキ
シフェニル−５−［２−（４−フェノキシピペリジノ）
エチル］−２−オキサゾリジノン、４−（ｐ−ニトロフ
ェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニ
ル−５−［２−（４−ｐ−ニトロフェノキシピペリジ
ノ）エチル］−２−オキサゾリジノン。

【００７６】同様にして、５−（３−メタンスルホニル
オキシプロピル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オ
キサゾリジノンを反応させて下記の化合物が得られる。

【００７７】４−（ｐ−アセトアミドフェノキシ）ピペ
リジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−
（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）プロピ
ル］−２−オキサゾリジノン（二塩酸塩）、融点１６６
〜１６８℃、４−（ｐ−メトキシフェノキシ）ピペリジ
ンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−（４
−ｐ−メトキシフェノキシピペリジノ）プロピル］−２
−オキサゾリジノン（塩酸塩）、４−（ｐ−クロロフェ
ノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル
−５−［３−（４−ｐ−クロロフェノキシピペリジノ）
プロピル］−２−オキサゾリジノン、４−（ｐ−フルオ
ロフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフ
ェニル−５−［３−（４−ｐ−フルオロフェノキシピペ
リジノ）プロピル］−２−オキサゾリジノン、４−（ｐ
−フェニルメトキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３
−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−（４−ｐ−フェニ
ルメトキシフェノキシピペリジノ）プロピル］−２−オ
キサゾリジノン、４−（ｐ−ヒドロキシフェノキシ）ピ
ペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３
−（４−ｐ−ヒドロキシフェノキシピペリジノ）プロピ
ル］−２−オキサゾリジノン、４−（３、４−メチレン
ジオキシフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メト
キシフェニル−５−［３−（４−（３、４−メチレンジ
オキシフェノキシ）ピペリジノ）プロピル］−２−オキ
サゾリジノン、４−（ｍ−メトキシフェノキシ）ピペリ
ジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−
（４−ｍ−メトキシフェノキシピペリジノ）プロピル］
−２−オキサゾリジノン、４−フェノキシピペリジンを
用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−（４−フ
ェノキシピペリジノ）プロピル］−２−オキサゾリジノ
ン、４−（ｐ−ニトロフェノキシ）ピペリジンを用いて
３−ｐ−メトキシフェニル−５−［３−（４−ｐ−ニト
ロフェノキシピペリジノ）プロピル］−２−オキサゾリ
ジノン。［実施例９］実施例６と同様にして、一般式Ｉの次のよ
うな化合物の第二Ｎ原子のアルキル化によって下記の化
合物が得られる。

【００７８】３−フェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−ア
セトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノンから３−フェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ
−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）ピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン、３−ｐ−クロロフェ
ニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシ
ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノンから３−
ｐ−クロロフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−（Ｎ−メ
チルアセトアミドフェノキシ）ピペリジノ）メチル］−
２−オキサゾリジノン、３−ｐ−クロロフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノンから３−ｐ−クロ
ロフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセ
トアミドフェノキシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノン、３−ｐ−（フェニルメトキシ）フェニル
−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペ
リジノ）メチル］−２−オキサゾリジノンから３−ｐ−
（フェニルメトキシ）フェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ
−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）ピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン、３−ｐ−（フェニル
メトキシ）フェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトア
ミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリ
ジノンから３−ｐ−（フェニルメトキシ）フェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノ
キシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、
３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−
アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オ
キサゾリジノンから３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５
（Ｒ）−［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノ
キシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、
３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−
アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オ
キサゾリジノンから３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノ
キシ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、
３−ｐ−フルオロフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−ア
セトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキ
サゾリジノンから３−ｐ−フルオロフェニル−５（Ｒ）
−［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）
ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、３−ｐ
−フルオロフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトア
ミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリ
ジノンから３−ｐ−フルオロフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）ピ
ペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、３−ｐ−
メトキシフェニル−５（Ｒ）−［（４−ｐ−アセトアミ
ドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノンから３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｒ）−［（４
−ｐ−（Ｎ−メチルアセトアミドフェノキシ）ピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン。［実施例１０］１．２ｇの３−ｐ−メトキシフェニル−
５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェニルチオピペ
リジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（融点１７８
〜１７９℃）および１０等量の過酸化水素溶液（３０
％）の１００ｍｌメタノール溶液を、６０℃で３時間加
熱する。蒸発および通常の精製の後、３−ｐ−メトキシ
フェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−アセトアミドフェニ
ルスルホニルピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノン（融点１７４〜１７６℃、［α］_D＝−２４．０°
（ＤＭＳＯ））が得られる。

【００７９】同様にして、対応するチオピペリジン誘導
体の酸化によって次のような化合物から下記の化合物が
得られる。

【００８０】３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メトキシフェニルチオピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩、融点２２３〜２
２５℃）から３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メトキシフェニルスルホニルピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、融点２５
４〜２５６℃、［α］_D＝−３１．６°（ＤＭＳＯ）、
３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−ク
ロロフェニルチオピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン（塩酸塩、融点２３３〜２３６℃）から３−ｐ
−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−クロロフ
ェニルスルホニルピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン、３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−（ｐ−メチルフェニルチオ）ピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩、融点２２６〜２
２９℃）から３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−メチルフェニルスルホニルピペリジノ）メ
チル］−２−オキサゾリジノン、３−ｐ−メトキシフェ
ニル−５（Ｓ）−［（４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ニルチオ）ピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノ
ン（塩酸塩、融点２３１〜２３４℃）から３−ｐ−メト
キシフェニル−５（Ｓ）−［（４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニルスルホニル）ピペリジノ）メチル］−２−
オキサゾリジノン、３−ｐ−メトキシフェニル−５
（Ｓ）−［（４−ｐ−メタンスルホニルアミドフェニル
チオピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（融
点１５２〜１５４℃）から３−ｐ−メトキシフェニル−
５（Ｓ）−［（４−ｐ−メタンスルホニルアミドフェニ
ルスルホニルピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノン、融点１８７〜１８９℃、［α］_D＝−２３．２℃
（ＤＭＳＯ）。［実施例１１］１．６ｇの３−ｐ−メトキシフェニル−
５（Ｓ）−［（４−ｐ−アミノフェノキシピペリジノ）
メチル］−２−オキサゾリジノン［実施例４のようにし
て得られる］および０．９ｇの塩化メタンスルホニル
（５ｍｌのＴＨＦに溶解したもの）の１００ｍｌＴＨＦ
溶液を、室温で３時間攪拌する。蒸発および通常の精製
の後、３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−
ｐ−メタンスルホニルアミノフェノキシピペリジノ）メ
チル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩、融点１８４℃
（ｄ）、［α］_D＝−２６．５°（ＤＭＳＯ））が得ら
れる。

【００８１】同様にして、３−ｐ−メトキシフェニル−
５−［２−（４−ｐ−アミノフェノキシピペリジノ）エ
チル］−２−オキサゾリジノンから出発して、３−ｐ−
メトキシフェニル−５−［２−（４−ｐ−メタンスルホ
ニルアミノフェノキシピペリジノ）エチル］−２−オキ
サゾリジノンが得られる。［実施例１２］実施例１と同様にして、５（Ｒ）−（メ
タンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェ
ニル−２−オキサゾリジノンから出発して、４−（３、
４−エチレンジオキシフェノキシ）ピペリジンを用いる
反応によって、下記の化合物が得られる。

【００８２】３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−（３、４−エチレンジオキシフェノキシ）ピペ
リジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸塩）、
融点２１９〜２２１℃、［α］_D＝−２８．５°（ＤＭ
ＳＯ）。

【００８３】同様にして、５（Ｒ）−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）−３−ｐ−メトキシフェニル−２−オ
キサゾリジノンの反応によって下記の化合物が得られ
る。

【００８４】４−（ｏ−アセトアミドフェノキシ）ピペ
リジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｏ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン、融点９８〜１０２℃、
［α］_D＝−２２．５°（ＤＭＳＯ）、４−（ｍ−アセ
トアミドフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メト
キシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｍ−アセトアミドフ
ェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノ
ン、融点１６４〜１６５℃、［α］ _D＝−３０．５°
（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−ホルムアミドフェノキシ）ピ
ペリジンを用いて３−ｐ−メトキシフェニル−５（Ｓ）
−［（４−ｐ−ホルムアミドフェノキシピペリジノ）メ
チル］−２−オキサゾリジノン、融点１０２〜１０３
℃、［α］ _D＝−３１．２°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−
バレリルアミノフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ
−メトキシフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−バレリル
アミノフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン（塩酸塩）、融点２２４〜２２６℃、［α］_D
＝−２６．７°（ＤＭＳＯ）、４−（ｐ−イソブチリル
アミノフェノキシ）ピペリジンを用いて３−ｐ−メトキ
シフェニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−イソブチリルアミ
ノフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジ
ノン（塩酸塩）、融点２３５〜２３６℃、［α］_D＝−
２８．６°（ＤＭＳＯ）。［実施例１３］実施例１と同様にして、５（Ｒ）−（メ
タンスルホニルオキシメチル）−３−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル−２−オキサゾリジノンから出発して、４−（ｐ
−ヒドロキシフェノキシ）ピペリジンを用いる反応によ
って下記の化合物が得られる。３−ｐ−ヒドロキシフェ
ニル−５（Ｓ）−［（４−ｐ−ヒドロキシフェノキシピ
ペリジノ）メチル］−２−オキサゾリジノン（塩酸
塩）、融点２４１〜２４５℃、［α］_D＝−２８°（Ｄ
ＭＳＯ）。

【００８５】同様にして、５（Ｒ）−（メタンスルホニ
ルオキシメチル）−３−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−
オキサゾリジノンの反応によって下記の化合物が得られ
る。４−（ｐ−プロピオニルアミノフェノキシ）ピペリ
ジンを用いて３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５（Ｓ）−
［（４−ｐ−プロピオニルアミノフェノキシピペリジ
ノ）メチル］−２−オキサゾリジノン、融点１２２〜１
２５℃、［α］_D＝−２５．０°（ＤＭＳＯ）。

【００８６】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。［実施例Ａ］：注射用液１００ｇの一般式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素
二ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶かした溶液を
２Ｎの塩酸でｐＨ６．５に調整して、濾過によって滅菌
してから、注射用バイアルに分注して、凍結乾燥して、
滅菌状態で密封する。各注射用バイアルは５ｍｇの活性
成分を含む。［実施例Ｂ］：座剤２０ｇの一般式Ｉの活性成分の混合物を、１００ｇの大
豆レシチンおよび１４００ｇのカカオバターと融合し
て、鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２０ｍｇの活
性成分を含む。［実施例Ｃ］：溶液１ｇの一般式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄
・２Ｈ₂Ｏ、２８．４８ｇのＮａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏお
よび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再
蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に
調整して、１リットルにして、照射滅菌する。この溶液
は点眼薬のかたちで使用できる。［実施例Ｄ］：軟膏５００ｍｇの一般式Ｉの活性成分を９９．５ｇのペトロ
ラタムと無菌条件下で混合する。［実施例Ｅ］：錠剤１ｋｇの一般式Ｉの活性成分、４ｋｇの乳糖、１．２ｋ
ｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇ
のステアリン酸マグネシウムの混合物を従来の方法で錠
剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むよう
にする。［実施例Ｆ］：被覆錠剤実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで従来の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤で被覆する。［実施例Ｇ］：カプセル２ｋｇの一般式Ｉの活性成分を従来の方法でハードゼラ
チンカプセルに充填して、各カプセルが２０ｍｇの活性
成分を含むようにする。［実施例Ｈ］：アンプル１ｋｇの一般式Ｉの活性成分を６０リットルの再蒸留水
に溶解した溶液を、アンプルに分注して、無菌条件下で
凍結乾燥して滅菌密閉する。各アンプルは１０ｍｇの活
性成分を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 413/06 211:46 263:20） (Ｃ０７Ｄ 413/06 211:54 263:20） (72)発明者ヘルムートプリュッヒャードイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ルードルフゴットシュリッヒドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者ゲルトバルトシークドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250 (72)発明者クリストフザイフリートドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタットフランクフルターシュトラーセ 250

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ、すなわち【化１】［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、互いに独立して、置換されな
いまたはＡ、ＯＨ、ＯＡ、６〜１０個のＣ原子を有する
アリールオキシ、７〜１１個のＣ原子を有するアラルキ
ルオキシ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｈａｌ、ＣＦ₃、
ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡ₂、ＮＨＡｃ、ＮＡＡｃ、
ＮＨＳＯ₂Ａおよび／またはＮＡＳＯ₂Ａによって一基ま
たは二基置換されたフェニル基であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂であり、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２であり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル基であり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、そしてＡｃ
は、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイル、１〜１０
個のＣ原子を有するアラルカノイルまたは７〜１１個の
Ｃ原子を有するアロイルである。］の４−アリールオキ
シ−または４−アリールチオピペリジン誘導体および生
理学的に容認し得るそれらの塩。
【請求項２】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の光
学的対掌体。
【請求項３】（ａ）３−ｐ−クロロフェニル−５−
［（４−ｐ−アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチ
ル］−２−オキサゾリジノン、（ｂ）３−ｐ−ヒドロキシフェニル−５−［（４−ｐ−
アセトアミドフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オ
キサゾリジノン、（ｃ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−ク
ロロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリ
ジノン、（ｄ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−ヒ
ドロキシフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサ
ゾリジノン、（ｅ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−ニ
トロフェノキシピペリジノ）メチル］−２−オキサゾリ
ジノン、（ｆ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−ク
ロロフェニルチオピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン、（ｇ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−メ
チルフェニルチオピペリジノ）メチル］−２−オキサゾ
リジノン、（ｈ）３−ｐ−メトキシフェニル−５−［（４−ｐ−メ
トキシフェニルスルホニルピペリジノ）メチル］−２−
オキサゾリジノン。
【請求項４】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
びそれらの塩の調製法であって、一般式ＩＩ、すなわち【化２】［式中、Ｒ¹およびｍは、請求項１に定義の通りであり、Ｚ¹は、ＺまたはＮＨ₂であり、Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＯ₃ＣＨ₃または他の反
応性官能基修飾ＯＨ基である。］の化合物を、Ｚ¹＝Ｚ
の場合、一般式ＩＩＩ、すなわち【化３】［式中、Ｒ²およびＸは、請求項１に定義の通りであ
る。］の化合物と反応させ、または、Ｚ¹＝ＮＨ₂の場
合、一般式ＩＩＩａ、すなわち【化４】［式中、Ｒ²およびＸは、請求項１に定義の通りであり、Ｚ²およびＺ³は、同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＯ₃ＣＨ₃または他の反応
性官能基修飾ＯＨ基である。］の化合物と反応させるこ
と、一つまたはそれ以上の水素原子のかわりに一つまたはそ
れ以上の還元可能な基および／または一つまたはそれ以
上の追加の−ＳＯ₂−および／または−ＳＯ−基を含む
以外は一般式Ｉに対応する化合物を還元剤で処理するこ
と、または、請求項１の一般式Ｉの化合物を調製するため
に、Ｒ¹基／またはＲ²基を他のＲ¹基および／またはＲ²
基に変換すること、または、一般式ＩＶ、すなわち【化５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘおよびｍは、上記に定義の通りである。］
の化合物を適当な反応性炭酸誘導体と反応させること、または、一般式Ｖ、すなわち【化６】［式中、Ｒ¹およびｍは、上記に定義の通りであり、そしてＬ
は、Ｃｌ、Ｂｒまたは他の適当な離脱基である。］の化
合物を、一般式ＶＩ、すなわちＸ¹−Ｒ² ＶＩ［式中、Ｒ²は、上記に定義の通りであり、そしてＸ¹は、ＯＨ、
ＳＯ₂Ｈ、ＳＨまたはそれから誘導される適当な塩類似
基である。］の化合物と反応させること、および／また
は、必要であれば、一般式Ｉの化合物をその官能基誘導
体の一つから加溶媒分解または加水分解剤を用いる処理
によって遊離させること、または一般式Ｉの化合物を還
元または酸化によって一般式Ｉの他の化合物に変換する
こと、および／または請求項１に記載の一般式Ｉの塩基
を酸で処理することによってその塩のひとつに変換する
ことによって特徴づけられる。
【請求項５】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に容認し得るその塩を少なくともひ
とつの固体、液体または半固体賦形剤または補助剤とと
もに適当な投薬成形物に変換することを特徴とする薬剤
調製物の調製法。
【請求項６】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
なくともひとつおよび／または生理学的に容認し得るそ
の塩のひとつを含むことを特徴とする薬剤調製物。
【請求項７】疾患コントロールのための、請求項１に
記載の一般式Ｉの化合物および／または生理学的に容認
し得るそれらの塩。
【請求項８】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に容認し得るそれらの塩の、疾患コ
ントロールのための使用。
【請求項９】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に容認し得るそれらの塩の、薬剤調
製のための使用。
【請求項１０】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物お
よび／または生理学的に容認し得るそれらの塩の、神経
弛緩薬の製造のための使用。