JPH0770120A - 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 - Google Patents
安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法Info
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- JPH0770120A JPH0770120A JP15328394A JP15328394A JPH0770120A JP H0770120 A JPH0770120 A JP H0770120A JP 15328394 A JP15328394 A JP 15328394A JP 15328394 A JP15328394 A JP 15328394A JP H0770120 A JPH0770120 A JP H0770120A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ
＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜
に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）
−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩。 【効果】 本発明の結晶化合物は、従来得られていた結
晶とは異なり新規であり、また、温度や湿度に対し、安
定性が良好で、かつ大量に製造できる。したがって、制
吐剤または慢性胃炎等の治療剤の原薬としての均質性が
確立される。
＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜
に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する（±）
−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オ
キソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩。 【効果】 本発明の結晶化合物は、従来得られていた結
晶とは異なり新規であり、また、温度や湿度に対し、安
定性が良好で、かつ大量に製造できる。したがって、制
吐剤または慢性胃炎等の治療剤の原薬としての均質性が
確立される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたセロトニン−３
受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤
投与による嘔吐等を抑制する制吐剤または慢性胃炎や過
敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として有用な
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の安
定な結晶およびその製造法に関する。
受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤
投与による嘔吐等を抑制する制吐剤または慢性胃炎や過
敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として有用な
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の安
定な結晶およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平２−２８１８２号公報には、優れ
たセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン
等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐等を抑制する制吐剤ま
たは過敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として
有用な（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸
塩（以下、化合物Ａと称することもある）が記載されて
いる。同公報によると、化合物Ａは、（±）−６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリド
および３−アミノキヌクリジンとをＮ−メチルモルホリ
ンの存在下反応させ、反応生成物をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理す
ることにより製造され、その融点は２８１℃（分解）で
ある旨開示されている。
たセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン
等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐等を抑制する制吐剤ま
たは過敏性腸炎症候群等の消化器系疾患の治療剤として
有用な（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メ
チル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸
塩（以下、化合物Ａと称することもある）が記載されて
いる。同公報によると、化合物Ａは、（±）−６−クロ
ロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリド
および３−アミノキヌクリジンとをＮ−メチルモルホリ
ンの存在下反応させ、反応生成物をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理す
ることにより製造され、その融点は２８１℃（分解）で
ある旨開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ところで、化合物Ａの
その後の工業化合成研究により化合物Ａは温度や湿度に
より結晶形が変化すること、すなわち化合物Ａには結晶
多形が存在することが明らかとなり、医薬品として開発
する場合、とりわけ製剤製造上より安定な結晶構造を有
する化合物Ａの提供が望まれていた。
その後の工業化合成研究により化合物Ａは温度や湿度に
より結晶形が変化すること、すなわち化合物Ａには結晶
多形が存在することが明らかとなり、医薬品として開発
する場合、とりわけ製剤製造上より安定な結晶構造を有
する化合物Ａの提供が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定
方法により晶出することにより、温度や湿度等に対し、
安定で、かつ大量合成に適した新規結晶構造を有する化
合物Ａが得られることを見いだし、本発明を完成させる
に至った。
上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特定
方法により晶出することにより、温度や湿度等に対し、
安定で、かつ大量合成に適した新規結晶構造を有する化
合物Ａが得られることを見いだし、本発明を完成させる
に至った。
【０００５】すなわち、本発明は、（１）Ｃｕ−Ｋα線
を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４
６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安
定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カル
ボキサミド塩酸塩（以下、Ｉ型結晶と称することもあ
る）、（２）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミ
ドの含水エタノール懸濁液に塩酸を加え、得られた溶解
液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより約３．８〜約
４．２とし、ついでエタノールから結晶を析出させるこ
とを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２
θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９
゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製
造法、および（３）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボ
キサミド塩酸塩の含水エタノール溶解液のｐＨを希塩酸
または希アルカリにより約３．８〜約４．２とし、つい
でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣ
ｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６
゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピ
ークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法に関する。
を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、１６．４
６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピークを示す安
定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジ
ヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カル
ボキサミド塩酸塩（以下、Ｉ型結晶と称することもあ
る）、（２）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）
−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミ
ドの含水エタノール懸濁液に塩酸を加え、得られた溶解
液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより約３．８〜約
４．２とし、ついでエタノールから結晶を析出させるこ
とを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２
θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９
゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製
造法、および（３）（±）−６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボ
キサミド塩酸塩の含水エタノール溶解液のｐＨを希塩酸
または希アルカリにより約３．８〜約４．２とし、つい
でエタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣ
ｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６
゜、１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピ
ークを示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ
−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法に関する。
【０００６】本発明の化合物ＡのＩ型結晶を製造する際
に用いられる含水エタノールとしては、その濃度が約１
〜約７０％でよく、これを約１．５〜約３倍量使用して
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを懸濁する
か、またはその塩酸塩である化合物Ａを溶解させること
ができる。上記懸濁液中の（±）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−
カルボキサミドは塩酸を用いて塩酸塩化する必要があ
り、使用される塩酸としては一塩酸塩である目的とする
化合物Ａを生成させうる量の濃塩酸でよい。これらベン
ゾオキサジン化合物は、前記特開平２−２８１８２号公
報に記載の方法により製造することができる。
に用いられる含水エタノールとしては、その濃度が約１
〜約７０％でよく、これを約１．５〜約３倍量使用して
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを懸濁する
か、またはその塩酸塩である化合物Ａを溶解させること
ができる。上記懸濁液中の（±）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−
カルボキサミドは塩酸を用いて塩酸塩化する必要があ
り、使用される塩酸としては一塩酸塩である目的とする
化合物Ａを生成させうる量の濃塩酸でよい。これらベン
ゾオキサジン化合物は、前記特開平２−２８１８２号公
報に記載の方法により製造することができる。
【０００７】このようにして得られた化合物Ａの含水エ
タノール溶解液を希塩酸または希アルカリによりそのｐ
Ｈを約３．８〜約４．２に調整するが、使用される希塩
酸としては０．１〜０．３規定のものがよく、また希ア
ルカリとしては前記溶解液のｐＨを約３．８〜約４．２
に調整できるものがよく、希水酸化ナトリウム、希水酸
化カリウム、希炭酸ナトリウム、希炭酸カリウム、希水
酸化アンモニウム等が例示される。
タノール溶解液を希塩酸または希アルカリによりそのｐ
Ｈを約３．８〜約４．２に調整するが、使用される希塩
酸としては０．１〜０．３規定のものがよく、また希ア
ルカリとしては前記溶解液のｐＨを約３．８〜約４．２
に調整できるものがよく、希水酸化ナトリウム、希水酸
化カリウム、希炭酸ナトリウム、希炭酸カリウム、希水
酸化アンモニウム等が例示される。
【０００８】晶出は、溶媒としてメタノール、イソプロ
ピルアルコールでもよいが、エタノールを用いることが
好ましい。晶出温度としては、たとえば４０〜５０℃ま
たは種晶を用いる場合には３０〜４０℃がよい。なお、
化合物Ａを１０℃以下という比較的低温で晶出すると、
前記特開平２−２８１８２号公報の実施例１５記載の融
点が２８１℃（分解）である結晶（以下、ＩＩ型結晶と
いう）が得られ、このＩＩ型結晶はＣｕ−Ｋα線を用い
たＸ線回折により２θ＝１１．４９４゜に特徴的なピー
クを示す。ＩＩ型結晶は加温、加湿によりＩ型結晶に変
換するが、得られた結晶は純品ではなく、溶媒であるエ
タノールも残存していて、その除去にさらに工程を要
し、工業的ではない。また、化合物Ａをエタノール性塩
酸から５０〜６０℃という比較的高温で晶出させると、
Ｉ型結晶が生成するが、この結晶は減圧乾燥、加温、加
湿等の通常手段では除去できない程の４〜５％のエタノ
ールを含有するという問題を有している。一方、室温程
度で化合物Ａをエタノール性塩酸から晶出させると、融
点３０５〜３０７℃（分解）を示す結晶（以下、ＩＩＩ
型結晶という）が生成する。このＩＩＩ型結晶はＣｕ−
Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝７．３０３゜に特
徴的なピークを示す。ＩＩＩ型結晶も、加温、加湿等に
よりＩ型結晶に変換するが、その選択性、再現性が乏し
いという問題点があり、残存溶媒の処理等が必要である
という点で、工業的ではない。
ピルアルコールでもよいが、エタノールを用いることが
好ましい。晶出温度としては、たとえば４０〜５０℃ま
たは種晶を用いる場合には３０〜４０℃がよい。なお、
化合物Ａを１０℃以下という比較的低温で晶出すると、
前記特開平２−２８１８２号公報の実施例１５記載の融
点が２８１℃（分解）である結晶（以下、ＩＩ型結晶と
いう）が得られ、このＩＩ型結晶はＣｕ−Ｋα線を用い
たＸ線回折により２θ＝１１．４９４゜に特徴的なピー
クを示す。ＩＩ型結晶は加温、加湿によりＩ型結晶に変
換するが、得られた結晶は純品ではなく、溶媒であるエ
タノールも残存していて、その除去にさらに工程を要
し、工業的ではない。また、化合物Ａをエタノール性塩
酸から５０〜６０℃という比較的高温で晶出させると、
Ｉ型結晶が生成するが、この結晶は減圧乾燥、加温、加
湿等の通常手段では除去できない程の４〜５％のエタノ
ールを含有するという問題を有している。一方、室温程
度で化合物Ａをエタノール性塩酸から晶出させると、融
点３０５〜３０７℃（分解）を示す結晶（以下、ＩＩＩ
型結晶という）が生成する。このＩＩＩ型結晶はＣｕ−
Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝７．３０３゜に特
徴的なピークを示す。ＩＩＩ型結晶も、加温、加湿等に
よりＩ型結晶に変換するが、その選択性、再現性が乏し
いという問題点があり、残存溶媒の処理等が必要である
という点で、工業的ではない。
【０００９】このようにして晶出された本発明の化合物
ＡのＩ型結晶は、冷却、濾取、乾燥等通常の簡易な手段
により、または適宜組み合わせることにより容易に単離
取得することができる。
ＡのＩ型結晶は、冷却、濾取、乾燥等通常の簡易な手段
により、または適宜組み合わせることにより容易に単離
取得することができる。
【００１０】本発明により得られるＩ型結晶は、融点が
３０７℃（分解）を示し、また赤外線スペクトルおよび
粉末Ｘ線回折パターンはそれぞれ図１、２に示した通り
である。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンからの回折角
と相対強度は表１に示す。
３０７℃（分解）を示し、また赤外線スペクトルおよび
粉末Ｘ線回折パターンはそれぞれ図１、２に示した通り
である。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンからの回折角
と相対強度は表１に示す。
【００１１】 表 １ ──────────────────────────────────── 回 折 角 相対強度 ──────────────────────────────────── No. ２θ（°） ｄ（Ａ） Ｉ／Ｉ1 （％） ──────────────────────────────────── １ 28.553 3.1235 47 ２ 26.819 3.3214 55 ３ 26.493 3.3615 62 ４ 24.759 3.5929 48 ５ 23.945 3.7131 55 ６ 22.970 3.8685 66 ７ 20.639 4.2999 86 ８ 16.464 5.3794 73 ９ 15.760 5.6184 100 １０ 13.266 6.6683 59 ────────────────────────────────────
【００１２】一方、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶の融
点は、それぞれ２８１℃（分解）および３０５〜３０７
℃（分解）であり、また赤外線吸収スペクトルおよび粉
末Ｘ線回折パターンを図３〜６に、粉末Ｘ線回折パター
ンからの回折角と相対強度を表２、３に示す。
点は、それぞれ２８１℃（分解）および３０５〜３０７
℃（分解）であり、また赤外線吸収スペクトルおよび粉
末Ｘ線回折パターンを図３〜６に、粉末Ｘ線回折パター
ンからの回折角と相対強度を表２、３に示す。
【００１３】 表 ２ ──────────────────────────────────── 回 折 角 相対強度 ──────────────────────────────────── No. ２θ（°） ｄ（Ａ） Ｉ／Ｉ1 （％） ──────────────────────────────────── １ 24.715 3.5991 20 ２ 23.271 3.8191 29 ３ 21.914 4.0525 21 ４ 18.017 4.9192 52 ５ 11.494 7.6921 100 ６ 7.948 11.1145 28 ────────────────────────────────────
【００１４】 表 ３ ──────────────────────────────────── 回 折 角 相対強度 ──────────────────────────────────── No. ２θ（°） ｄ（Ａ） Ｉ／Ｉ1 （％） ──────────────────────────────────── １ 24.867 3.5775 64 ２ 24.000 3.7048 36 ３ 22.156 4.0086 36 ４ 21.235 4.1805 51 ５ 20.801 4.2666 43 ６ 19.880 4.4623 36 ７ 12.507 7.0712 32 ８ 7.303 12.0944 100 ────────────────────────────────────
【００１５】
【実施例】以下、実施例、参考例および試験例により本
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
【００１６】実施例１ （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド８８６ｇを５０％含水エタノール１７８０
ｍｌに懸濁し、濃塩酸２５３ｇを加え溶解させる。この
溶解液に０．１規定塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整
後、エタノール８９００ｍｌを加えて４０〜５０℃で結
晶を析出させ、冷却、濾取、乾燥することにより、融点
３０７℃（分解）の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボ
キサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド８８６ｇを５０％含水エタノール１７８０
ｍｌに懸濁し、濃塩酸２５３ｇを加え溶解させる。この
溶解液に０．１規定塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整
後、エタノール８９００ｍｌを加えて４０〜５０℃で結
晶を析出させ、冷却、濾取、乾燥することにより、融点
３０７℃（分解）の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒ
ドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボ
キサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。
【００１７】実施例２ （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド塩酸塩（エタノール含有Ｉ型結晶、ＩＩ型
結晶もしくはＩＩＩ型結晶、またはそれらの混合物のい
ずれでもよい）１１６０ｇを５０％含水エタノール２０
００ｍｌに溶解させ、この溶解液に０．１規定塩酸を加
えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール１０００００ｍ
ｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却、濾
取、乾燥することにより、融点３０７℃（分解）の
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩ
型結晶が得られる。
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド塩酸塩（エタノール含有Ｉ型結晶、ＩＩ型
結晶もしくはＩＩＩ型結晶、またはそれらの混合物のい
ずれでもよい）１１６０ｇを５０％含水エタノール２０
００ｍｌに溶解させ、この溶解液に０．１規定塩酸を加
えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール１０００００ｍ
ｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却、濾
取、乾燥することにより、融点３０７℃（分解）の
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のＩ
型結晶が得られる。
【００１８】参考例１ （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド１６００ｇをエタノール６６００ｍｌに加
熱溶解させる。５０℃にて２１％エタノール性塩酸１０
６６ｇを加えると、内温が５７℃に上昇する。２時間撹
拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥すると、４
％のエタノールを含有した（±）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−
カルボキサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。この残存
溶媒は加温、加湿により除去することはできなかった。
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド１６００ｇをエタノール６６００ｍｌに加
熱溶解させる。５０℃にて２１％エタノール性塩酸１０
６６ｇを加えると、内温が５７℃に上昇する。２時間撹
拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥すると、４
％のエタノールを含有した（±）−６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌ
クリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−
カルボキサミド塩酸塩のＩ型結晶が得られる。この残存
溶媒は加温、加湿により除去することはできなかった。
【００１９】参考例２ （±）−６−クロロ−３，４−
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド１２５１ｇをエタノール５０００ｍｌに加
熱溶解させる。２５℃まで冷却し、２１％エタノール性
塩酸８０４ｇを加えると、内温が４４℃に上昇する。２
時間撹拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥する
と、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩
のＩＩＩ型結晶が得られる。このＩＩＩ結晶は加温、加
湿によりＩ型結晶に変化する。このようにして得られた
Ｉ型結晶は、エタノールを残存溶媒として含有してい
た。
ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌク
リジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カ
ルボキサミド１２５１ｇをエタノール５０００ｍｌに加
熱溶解させる。２５℃まで冷却し、２１％エタノール性
塩酸８０４ｇを加えると、内温が４４℃に上昇する。２
時間撹拌後、氷冷し、析出する結晶を濾取し、乾燥する
と、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチ
ル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩
のＩＩＩ型結晶が得られる。このＩＩＩ結晶は加温、加
湿によりＩ型結晶に変化する。このようにして得られた
Ｉ型結晶は、エタノールを残存溶媒として含有してい
た。
【００２０】結晶学的安定性に関する試験例 Ｉ型結晶
を４０℃、７５％相対湿度下に６ヶ月保存した試料、Ｉ
Ｉ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下１日保存した試料
およびＩＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下３日保
存した試料についてそれぞれ粉末Ｘ線回折を測定した。
その結果を図７〜９に示す。Ｉ型結晶は、図７に示すよ
うに、保存前後で粉末Ｘ線回折パターンはまったく変化
せず、安定な結晶であることが確認された。一方、ＩＩ
型結晶およびＩＩＩ型結晶は、それぞれ図８および図９
に示すように、保存によりＩ型結晶への変化が認めら
れ、これら結晶は容易にＩ型結晶へ転移することが確認
された。
を４０℃、７５％相対湿度下に６ヶ月保存した試料、Ｉ
Ｉ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下１日保存した試料
およびＩＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下３日保
存した試料についてそれぞれ粉末Ｘ線回折を測定した。
その結果を図７〜９に示す。Ｉ型結晶は、図７に示すよ
うに、保存前後で粉末Ｘ線回折パターンはまったく変化
せず、安定な結晶であることが確認された。一方、ＩＩ
型結晶およびＩＩＩ型結晶は、それぞれ図８および図９
に示すように、保存によりＩ型結晶への変化が認めら
れ、これら結晶は容易にＩ型結晶へ転移することが確認
された。
【００２１】
【発明の効果】本発明の化合物ＡのＩ型結晶は、従来得
られていたＩＩ型結晶とは異なり新規であり、また、Ｉ
Ｉ型結晶およびＩＩＩ型結晶に比し、温度や湿度に対
し、安定性が良好で、かつ大量に製造できる。したがっ
て、制吐剤または慢性胃炎等の治療剤の原薬としての均
質性が確立される。
られていたＩＩ型結晶とは異なり新規であり、また、Ｉ
Ｉ型結晶およびＩＩＩ型結晶に比し、温度や湿度に対
し、安定性が良好で、かつ大量に製造できる。したがっ
て、制吐剤または慢性胃炎等の治療剤の原薬としての均
質性が確立される。
【図１】 本発明により得られるＩ型結晶の赤外線スペ
クトルである。
クトルである。
【図２】 本発明により得られるＩ型結晶の粉末Ｘ線回
折パターンである。
折パターンである。
【図３】 化合物ＡのＩＩ型結晶の赤外線スペクトルで
ある。
ある。
【図４】 化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パター
ンである。
ンである。
【図５】 化合物ＡのＩＩＩ型結晶の赤外線スペクトル
である。
である。
【図６】 化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パタ
ーンである。
ーンである。
【図７】 Ｉ型結晶を４０℃、７５％相対湿度下に６ケ
月保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示
す。
月保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示
す。
【図８】 ＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下１日
保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示す。
保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示す。
【図９】 ＩＩＩ型結晶を３５℃、７５％相対湿度下３
日保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示
す。
日保存した試料についての粉末Ｘ線回折測定結果を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川北 武志 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉 富製薬株式会社創薬第一研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により２
θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６３９
゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩。 - 【請求項２】 （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキ
サミドの含水エタノール懸濁液に塩酸を加え、得られた
溶解液のｐＨを希塩酸または希アルカリにより約３．８
〜約４．２とし、ついでエタノールから結晶を析出させ
ることを特徴とするＣｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折によ
り２θ＝１５．７６゜、１６．４６４゜および２０．６
３９゜に特徴的なピークを示す安定な結晶構造を有する
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製
造法。 - 【請求項３】 （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキ
サミド塩酸塩の含水エタノール溶解液のｐＨを希塩酸ま
たは希アルカリにより約３．８〜約４．２とし、ついで
エタノールから結晶を析出させることを特徴とするＣｕ
−Ｋα線を用いたＸ線回折により２θ＝１５．７６゜、
１６．４６４゜および２０．６３９゜に特徴的なピーク
を示す安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−
３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
−８−カルボキサミド塩酸塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15328394A JP3726291B2 (ja) | 1993-07-05 | 1994-07-05 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-191750 | 1993-07-05 | ||
| JP19175093 | 1993-07-05 | ||
| JP15328394A JP3726291B2 (ja) | 1993-07-05 | 1994-07-05 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770120A true JPH0770120A (ja) | 1995-03-14 |
| JP3726291B2 JP3726291B2 (ja) | 2005-12-14 |
Family
ID=26481953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15328394A Expired - Lifetime JP3726291B2 (ja) | 1993-07-05 | 1994-07-05 | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3726291B2 (ja) |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008007418A (ja) * | 2006-06-27 | 2008-01-17 | Tokuyama Corp | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物の製造方法 |
| JP2008088157A (ja) * | 2006-07-18 | 2008-04-17 | Tokuyama Corp | 結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物、及びその製造方法 |
| JP2009502870A (ja) * | 2005-07-30 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−アミノピペリジン−１−イル）キサンチンの塩酸塩及び水和物、その合成及びその薬剤としての使用 |
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
| US9603851B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-03-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| US9713618B2 (en) | 2012-05-24 | 2017-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor |
| US9751855B2 (en) | 2004-11-05 | 2017-09-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines |
| US9815837B2 (en) | 2006-05-04 | 2017-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US10022379B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
| US10023574B2 (en) | 2002-08-21 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US10034877B2 (en) | 2008-08-06 | 2018-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy |
| US10080754B2 (en) | 2006-05-04 | 2018-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
| US10092571B2 (en) | 2009-11-27 | 2018-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
| US10195203B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-02-05 | Boehringr Ingelheim International GmbH | Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| US11033552B2 (en) | 2006-05-04 | 2021-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP IV inhibitor formulations |
| US11911388B2 (en) | 2008-10-16 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug |
| US11911387B2 (en) | 2010-11-15 | 2024-02-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US12312352B2 (en) | 2012-05-14 | 2025-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a DPP-4 inhibitor in SIRS and/or sepsis |
-
1994
- 1994-07-05 JP JP15328394A patent/JP3726291B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
| US10202383B2 (en) | 2002-08-21 | 2019-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US10023574B2 (en) | 2002-08-21 | 2018-07-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US9751855B2 (en) | 2004-11-05 | 2017-09-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines |
| JP2009502870A (ja) * | 2005-07-30 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−［（３−シアノピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−アミノピペリジン−１−イル）キサンチンの塩酸塩及び水和物、その合成及びその薬剤としての使用 |
| US11291668B2 (en) | 2006-05-04 | 2022-04-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
| US10301313B2 (en) | 2006-05-04 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US9815837B2 (en) | 2006-05-04 | 2017-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US12171767B2 (en) | 2006-05-04 | 2024-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
| US11919903B2 (en) | 2006-05-04 | 2024-03-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US11084819B2 (en) | 2006-05-04 | 2021-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| US10080754B2 (en) | 2006-05-04 | 2018-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Uses of DPP IV inhibitors |
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| US10973827B2 (en) | 2008-04-03 | 2021-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation |
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| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
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