JPH0770124A - Production of acetylguanine - Google Patents
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤合成の中
間体として有用なＮ2 ，９−ジアセチルグアニン及びそ
の中間原料となるＮ2 −モノアセチルグアニンの製造方
法に関する。The present invention relates to a useful N 2 as an intermediate for antivirals synthesis, 9- the diacetyl guanine and its intermediate material N 2 - process for the preparation of mono-acetyl guanine.
【０００２】[0002]
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】アシクロ
ビル、ガンシクロビル等はよく知られたウイルス感染症
の治療薬である。これらの化合物を製造するための中間
体であるＮ2 ，９−ジアセチルグアニンは、従来満足す
べき合成法がなかった。例えば、グアニンを無水酢酸ま
たは酢酸−無水酢酸と長時間加熱還流する方法（特開昭
５７−２０３０８６号公報、特開昭６３−１０７９８１
号公報）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒中で無水酢
酸と長時間加熱する方法（例えば、特開昭６１−１５５
３８６号公報）が報告されている。2. Description of the Related Art Acyclovir, ganciclovir and the like are well known therapeutic agents for viral infections. N 2 is an intermediate for the production of these compounds, 9-diacetylguanine had no prior to be satisfied synthesis. For example, a method in which guanine is heated under reflux with acetic anhydride or acetic acid-acetic anhydride for a long time (JP-A-57-203086 and JP-A-63-107981).
JP-A-61-155), dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone in a polar solvent.
No. 386) has been reported.
【０００３】しかしながら、グアニンからＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを製造するに際し、無水酢酸や酢酸−
無水酢酸混合物を使用すると、種々の困難が生ずる。ま
ず、原料であるグアニンが無水酢酸に難溶であるため、
酢酸を溶解補助剤として用いられるが、この酢酸の使用
量が多いと、中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニン
が残り、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンの収率が低下す
る。逆に、酢酸の量を減らすと原料であるグアニンが未
反応物として残り、収率が低下する。また、これらの方
法では、反応に長時間を要するうえ、生成したＮ2 ，９
−ジアセチルグアニンの収率が低く、つぎの工程の反応
で着色や収率低下の原因となるグアニンやモノアセチル
グアニンを多く含む。また、これらの方法で製造したＮ
2 ，９−ジアセチルグアニンは黄色から褐色に着色して
おり、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒で再結晶した
り、洗浄したりする必要がある。また、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン
等の極性溶媒を使用する方法では、これらの極性溶媒と
無水酢酸、酢酸の混合溶媒から効率的に分離回収するこ
とが容易でなく、工業的とは言い難い。However, when N 2, to produce a 9-diacetyl guanine guanine, acetic anhydride and acetic -
Various difficulties arise with the use of acetic anhydride mixtures. First, since the raw material guanine is poorly soluble in acetic anhydride,
Used acetic acid as a solubilizing agent, but when the amount of the acetic acid is large, N 2 is an intermediate - remainder mono acetyl guanine, N 2, the yield of 9-diacetylguanine decreases. On the contrary, when the amount of acetic acid is reduced, the raw material guanine remains as an unreacted product, and the yield is reduced. Further, in these methods, the reaction takes a long time and the generated N 2 , 9
-The yield of diacetylguanine is low, and it contains a large amount of guanine and monoacetylguanine which cause coloration and a decrease in yield in the reaction of the next step. In addition, N produced by these methods
2, 9-diacetylguanine are colored from yellow to brown, or recrystallized in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, it is necessary to or cleaned. Further, in the method using a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc., it is not easy to efficiently separate and recover from a mixed solvent of these polar solvents, acetic anhydride, and acetic acid, and it is industrially possible. Is hard to say.
【０００４】従って、本発明の目的は、高純度のＮ2 ，
９−ジアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有
利に製造することができる新規な方法を提供することに
ある。本発明の他の目的は、その中間原料となるＮ2 −
モノアセチルグアニンを簡易かつ高収率で工業的に有利
に製造することができる新規な方法を提供することにあ
る。Accordingly, it is an object of the present invention to provide high purity N 2 ,
It is an object of the present invention to provide a novel method capable of producing 9-diacetylguanine easily and in high yield industrially advantageously. Another object of the present invention will become its intermediate material N 2 -
It is an object of the present invention to provide a novel method capable of producing monoacetylguanine easily and in high yield industrially advantageously.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｎ2 ，９
−ジアセチルグアニンの製造方法を種々検討したとこ
ろ、意外にも、グアニンを無水酢酸含有酢酸と共にオー
トクレーブ中で加熱することにより、短時間の反応で、
着色がほとんどなく、またグアニンをほとんど含まない
Ｎ2 −モノアセチルグアニンを製造し得ることを見出し
た。さらに、こうして得られたＮ2 −モノアセチルグア
ニンを単離した後、または単離せずに反応液中の酢酸の
大部分を留去した後、無水酢酸とオートクレーブ中でま
たは常圧下に短時間加熱することにより、着色がほとん
どなく、グアニンもモノアセチルグアニンもほとんど含
まない高純度のＮ2 ，９−ジアセチルグアニンを製造し
得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき
さらに研究を進めた結果完成するに至ったものである。The present inventors have developed N 2 , 9
-Studies on various methods for producing diacetylguanine revealed that, surprisingly, by heating guanine together with acetic anhydride-containing acetic acid in an autoclave, a reaction in a short time,
It has been found that it is possible to produce N 2 -monoacetylguanine which has little coloration and contains almost no guanine. Further, after isolating the N 2 -monoacetylguanine thus obtained, or after distilling out most of the acetic acid in the reaction solution without isolation, heating with acetic anhydride in an autoclave or under normal pressure for a short time is performed. by coloring hardly guanine also high-purity N 2 containing little even mono acetyl guanine was found that it is possible to produce a 9-diacetylguanine. The present invention has been completed as a result of further research based on these findings.
【０００６】即ち、本発明の要旨は、（１） グアニン
を無水酢酸を含む酢酸と共にオートクレーブ中で加熱溶
解撹拌することによりＮ2 −モノアセチルグアニンとし
（反応工程１）、次いで該Ｎ2−モノアセチルグアニン
および／またはその酢酸付加物を単離した後、または単
離せず反応液を濃縮した後、これらに無水酢酸を添加し
てオートクレーブ中でまたは常圧下に加熱すること（反
応工程２）を特徴とするＮ2 ，９−ジアセチルグアニン
の製造方法、（２） グアニンに対し、１〜１０倍モル
の無水酢酸を２〜３０％の無水酢酸含有酢酸溶液として
添加し、オートクレーブ中で１４０〜２５０℃に加熱す
ることを特徴とするＮ2 −モノアセチルグアニンの製造
方法、並びに（３） Ｎ2 −モノアセチルグアニンおよ
び／またはその溶媒和物に対し、無水酢酸が５〜５０倍
モルとなるように０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を添
加し、オートクレーブ中でまたは常圧下に、１００〜２
００℃に加熱することを特徴とするＮ2 ，９−ジアセチ
ルグアニンの製造方法、に関する。That is, the gist of the present invention is to (1) heat-dissolve and mix guanine with acetic acid containing acetic anhydride in an autoclave to give N 2 -monoacetylguanine (reaction step 1), and then the N 2 -mono After isolation of acetylguanine and / or its acetic acid adduct, or concentration of the reaction solution without isolation, addition of acetic anhydride to these and heating in an autoclave or under normal pressure (reaction step 2) N 2, a method of manufacturing a 9-diacetylguanine wherein, (2) to guanine, was added acetic anhydride 1 to 10 times mol as 2-30% of the acetic anhydride-containing acetic acid solution, in an autoclave 140-250 ℃ heating and wherein the N 2 - a method of manufacturing a mono-acetyl guanine, and (3) N 2 - mono acetyl guanine and / or solvate thereof Contrast, was added acetic anhydride containing 0-20% acetic acid as acetic anhydride is 5 to 50 times by mole, in or normal pressure autoclave, 100-2
N 2, characterized in that heating to 00 ° C., 9-process for producing diacetyl guanine relates.
【０００７】本発明は、グアニンとＮ2 −モノアセチル
グアニンの溶解性の相違に着目し、従来行われたことの
ない二段階アセチル化を行うことにより、原料であるグ
アニンも中間体であるＮ2 −モノアセチルグアニンもほ
とんど含まない高純度のＮ2，９−ジアセチルグアニン
を製造可能とするものである。そこで、グアニンからＮ
2 −モノアセチルグアニンに誘導する反応工程１とＮ2
−モノアセチルグアニンからＮ2 ，９−ジアセチルグア
ニンに誘導する反応工程２とに分けて説明する。The present invention pays attention to the difference in solubility between guanine and N 2 -monoacetylguanine, and by carrying out a two-step acetylation which has never been carried out, guanine as a raw material is also an intermediate N. 2 - high-purity N 2 containing little even mono acetyl guanine, and makes it possible produce a 9-diacetylguanine. So from guanine to N
Reaction step 1 to induce 2 -monoacetylguanine and N 2
- N 2, will be described separately and reaction step 2 to induce the 9-diacetylguanine mono acetyl guanine.
【０００８】反応工程１：原料であるグアニンは、通常
の結晶性粉末をそのまま使用することができるが、微粉
砕処理を施したグアニンはさらに有利に用いることがで
きる。アセチル化剤としては、２〜３０％の無水酢酸を
含む酢酸溶液が用いられる。グアニンは、無水酢酸には
難溶であるが、酢酸には多少溶解するためこの無水酢酸
含有酢酸溶液には反応条件下でよく溶解する。従って、
未反応のグアニンは生じ難い。アセチル化剤の使用量
は、無水酢酸の量として、グアニンに対し１〜１０倍モ
ル、好ましくは２〜８倍モルである。無水酢酸の使用量
が１倍モルより少ないときは、未反応の原料が残るおそ
れがあるからである。また、１０倍モルを越える多量の
無水酢酸の使用は不経済である。Reaction step 1: As the guanine as a raw material, a usual crystalline powder can be used as it is, but guanine subjected to a fine pulverization treatment can be used more advantageously. As the acetylating agent, an acetic acid solution containing 2 to 30% acetic anhydride is used. Although guanine is poorly soluble in acetic anhydride, it is slightly soluble in acetic acid and, therefore, is well soluble in this acetic anhydride-containing acetic acid solution under the reaction conditions. Therefore,
Unreacted guanine is unlikely to occur. The amount of the acetylating agent used is 1 to 10 times mol, preferably 2 to 8 times mol, of guanine as the amount of acetic anhydride. This is because when the amount of acetic anhydride used is less than 1 mol, unreacted raw materials may remain. Further, it is uneconomical to use a large amount of acetic anhydride in excess of 10 times the molar amount.
【０００９】この工程における特徴は、アセチル化反応
をオートクレーブ中において加圧下に高温で加熱しなが
ら行うことにある。オートクレーブ内の温度は、通常、
１４０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃、より
好ましくは１５５〜１６５℃に制御する。高温になれ
ば、反応完了までの時間が短縮される。従って、反応時
間は反応温度に応じて最適時間が適宜選択される。必要
以上に反応時間を延長することは、分解物を生成し好ま
しくないからである。そこで、例えば、１５０〜２００
℃の温度で反応させる場合は、通常３０分〜６時間の範
囲で選択され、特に１５５〜１６５℃の温度で反応させ
る場合は、２〜４時間の反応時間が選ばれる。反応終了
液には、原料であるグアニンがほとんど存在しないう
え、長時間反応では避けられない分解産物による着色が
見られない。A feature of this step is that the acetylation reaction is carried out in an autoclave while heating under pressure and at a high temperature. The temperature inside the autoclave is usually
The temperature is controlled to 140 to 250 ° C, preferably 150 to 200 ° C, more preferably 155 to 165 ° C. The higher the temperature, the shorter the time required to complete the reaction. Therefore, the reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature. This is because it is not preferable to extend the reaction time longer than necessary, because decomposition products are generated. Therefore, for example, 150 to 200
When the reaction is carried out at a temperature of ° C, it is usually selected in the range of 30 minutes to 6 hours, and particularly when the reaction is carried out at a temperature of 155 to 165 ° C, a reaction time of 2 to 4 hours is selected. The reaction-completed liquid contains almost no guanine as a raw material, and no coloration due to decomposition products which is unavoidable in long-term reaction is observed.
【００１０】反応工程１により生成したＮ2 −モノアセ
チルグアニンは、例えば以下のような処理によりフリー
体または酢酸付加物として単離することができる。すな
わち、反応工程１から得られる反応終了液を減圧下に加
熱濃縮し、酢酸の大部分を留去するとＮ2 −モノアセチ
ルグアニンの結晶が得られる。この結晶を濾取し乾燥す
るとＮ2 −モノアセチルグアニンの酢酸付加物が得られ
る。得られたＮ2 −モノアセチルグアニン酢酸付加物を
蒸留水と加熱した後、結晶を濾取乾燥するとＮ2 −モノ
アセチルグアニンが得られる。The N 2 -monoacetylguanine produced in the reaction step 1 can be isolated as a free form or acetic acid adduct by the following treatment, for example. That is, the reaction-completed liquid obtained from the reaction step 1 is heated and concentrated under reduced pressure, and most of acetic acid is distilled off to obtain N 2 -monoacetylguanine crystals. The crystals are filtered and dried to obtain an acetic acid adduct of N 2 -monoacetylguanine. After heating the obtained N 2 -monoacetylguanine acetic acid adduct with distilled water, the crystals are filtered and dried to obtain N 2 -monoacetylguanine.
【００１１】本発明において使用されるオートクレーブ
装置は、常温常圧下ではもちろん、高温高圧下において
も化学反応等を行わせることができる密閉の耐圧装置で
あれば、特に限定されるものではない。通常、耐熱耐圧
性および耐薬品性のある材質、例えばクロム・ニッケル
・モリブデンの低合金鋼、これらの高合金鋼等で製造さ
れた槽あるいはグラスライニング加工されたステンレス
槽に、温度計、圧力計、安全弁等が装備されたものが用
いられ、静止式、内部撹拌式、振盪式、回転式等の種類
がある。加熱方式には、槽の外部を電熱、ガスバーナ
ー、過熱水蒸気等を用いる方法がある。本発明には、グ
ラスライニング加工されたステンレス槽で内部撹拌方式
のものが便宜に用いられるが、これに限定されるもので
はない。The autoclave apparatus used in the present invention is not particularly limited as long as it is a closed pressure-resistant apparatus capable of performing a chemical reaction or the like not only under normal temperature and normal pressure but also under high temperature and high pressure. Usually, a thermometer and a pressure gauge are used in a tank made of a material having heat resistance and pressure resistance and chemical resistance, for example, a low alloy steel of chromium, nickel, molybdenum, a high alloy steel of these, or a glass-lined stainless steel tank. Those equipped with a safety valve are used, and there are types such as a static type, an internal stirring type, a shaking type, and a rotating type. As a heating method, there is a method of using electric heat, a gas burner, superheated steam or the like outside the tank. In the present invention, a glass-lined stainless steel tank of internal stirring type is conveniently used, but the invention is not limited to this.
【００１２】本発明においては、オートクレーブ内を窒
素ガス、アルゴンガス等の不活性ガスで置換して反応を
行わせることが好ましい。これにより、生成物の分解等
による反応終了液の着色が抑制でき、反応生成物の単離
が容易となる効果が得られるからである。例えば、窒素
ガスを用いる場合、反応開始前にオートクレーブ内を窒
素ガスで０．１〜１０気圧（ゲージ圧）に置換し、つい
で０〜２気圧（ゲージ圧）に減圧して反応を行わせる。
反応開始時に減圧にするのは、反応終了時に酢酸を含む
ガスの圧力を減少できるからである。In the present invention, it is preferable to replace the inside of the autoclave with an inert gas such as nitrogen gas or argon gas to carry out the reaction. This is because coloring of the reaction-terminated liquid due to decomposition of the product can be suppressed, and the effect of facilitating isolation of the reaction product can be obtained. For example, when nitrogen gas is used, the inside of the autoclave is replaced with nitrogen gas at 0.1 to 10 atm (gauge pressure) before the reaction is started, and then the pressure is reduced to 0 to 2 atm (gauge pressure) to carry out the reaction.
The reason why the pressure is reduced at the start of the reaction is that the pressure of the gas containing acetic acid can be reduced at the end of the reaction.
【００１３】反応工程２：反応工程２の原料であるＮ2
−モノアセチルグアニンとしては、反応工程１で得られ
たＮ2 −モノアセチルグアニンを反応終了液からフリー
体および／または酢酸付加物として単離して用いてもよ
く、また単離せずに反応終了液から酢酸を通常、７０〜
９５％留去した濃縮液をそのまま用いることもできる。
反応工程２においては、反応溶液中の酢酸含量が２０％
以下であれば反応が進行するので、原料として使用する
Ｎ2 −モノアセチルグアニンは酢酸を含む状態でも使用
可能である。従って、反応工程２におけるアセチル化剤
としては、Ｎ2 −モノアセチルグアニンを単離せず濃縮
液をそのまま用いる場合には、無水酢酸をＮ2 −モノア
セチルグアニンに対して５〜５０倍モル量、好ましくは
２０〜４０倍モル量を用いる。この際、反応液の酢酸濃
度は、２０％以下になるように調整する。また、Ｎ2−
モノアセチルグアニンを単離して反応工程２に使用する
場合は、０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を単離したＮ
2 −モノアセチルグアニンに添加する。この場合の無水
酢酸の添加量は、上記の単離しない場合と同様である。Reaction step 2: N 2 which is a raw material of reaction step 2
As the monoacetylguanine, N 2 -monoacetylguanine obtained in the reaction step 1 may be isolated from the reaction-terminated solution as a free form and / or an acetic acid adduct, and may be used without being isolated. Acetic acid from 70 to
The concentrated solution obtained by distilling 95% can be used as it is.
In the reaction step 2, the acetic acid content in the reaction solution is 20%
Since the reaction proceeds in the following cases, N 2 -monoacetylguanine used as a raw material can be used even in a state containing acetic acid. Therefore, as the acetylating agent in the reaction step 2, when N 2 -monoacetylguanine is not isolated and the concentrated solution is used as it is, acetic anhydride is used in a molar amount 5 to 50 times that of N 2 -monoacetylguanine. Preferably, a 20 to 40-fold molar amount is used. At this time, the acetic acid concentration of the reaction solution is adjusted to 20% or less. Also, N 2 −
When monoacetylguanine is isolated and used in reaction step 2, acetic anhydride containing 0-20% acetic acid is isolated N
Add to 2 -monoacetylguanine. In this case, the amount of acetic anhydride added is the same as in the case of not isolating the above.
【００１４】尚、反応工程２で用いる原料として、反応
工程１により得られた生成物を用いる態様を挙げて説明
したが、本発明においては、この態様に限定されるもの
ではない。即ち、本発明においては、反応工程１とは異
なる別の方法（例えば、Nucleic Acid Chem., １, 13-1
5(1978))によって得られたＮ2 −モノアセチルグアニン
および／またはその溶媒和物を反応工程２の原料として
使用し上記と同様の条件で反応して目的のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを得ることができる。Although the product obtained in the reaction step 1 has been described as the raw material used in the reaction step 2, the present invention is not limited to this embodiment. That is, in the present invention, another method different from the reaction step 1 (for example, Nucleic Acid Chem., 1 , 13-1
5 (1978)) N obtained by 2 - mono acetyl guanine and / or N 2 The purpose of and reacted under the same conditions as described above using the solvate thereof as reaction step 2 material, 9-diacetylguanine Obtainable.
【００１５】反応は、１００〜２００℃、好ましくは１
３０〜１６５℃で行う。無水酢酸の沸点以下で行うとき
は、常圧で還流装置を付加しまたは付加せずに行うこと
も可能である。オートクレーブ中で行うときは、適宜の
温度を選ぶことができる。オートクレーブの条件は、前
記のとおりである。反応時間は、短い程よく、反応温度
にもよるが、通常３０分〜４時間、好ましくは６０〜９
０分である。The reaction is carried out at 100 to 200 ° C., preferably 1
Perform at 30-165 ° C. When it is carried out below the boiling point of acetic anhydride, it may be carried out at normal pressure with or without a reflux device. When carrying out in an autoclave, an appropriate temperature can be selected. The conditions of the autoclave are as described above. The shorter the reaction time, the better, and it depends on the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 4 hours, preferably 60 to 9
0 minutes.
【００１６】反応工程１および反応工程２においては、
反応を促進するために、触媒を微量添加することが可能
である。かかる触媒としては、これらの反応を促進し得
るものであれば特に限定されるものではないが、例え
ば、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ
ジン、ピリジン、またはトリエチルアミン等の塩基性触
媒、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、またはギ酸等の
酸性触媒、塩化アルミニウム、または三フッ化ホウ素エ
ーテラート等のルイス酸触媒等が挙げられる。中でも、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、リン
酸等が本発明において特に有利に用いられる。かかる触
媒の添加量は、触媒量で足り、通常、反応工程１では原
料グアニンに対し、０．１〜５％である。同様に反応工
程２ではＮ2 −モノアセチルグアニンに対し、０．１〜
５％である。In reaction step 1 and reaction step 2,
It is possible to add a trace amount of catalyst to accelerate the reaction. The catalyst is not particularly limited as long as it can promote these reactions, but for example, a basic catalyst such as 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, pyridine, or triethylamine, sulfuric acid. Acid catalysts such as phosphoric acid, trifluoroacetic acid, or formic acid, and Lewis acid catalysts such as aluminum chloride or boron trifluoride etherate. Above all,
4-Dimethylaminopyridine, triethylamine, phosphoric acid and the like are particularly advantageously used in the present invention. The amount of the catalyst added is sufficient as the amount of the catalyst, and is usually 0.1 to 5% with respect to the raw material guanine in the reaction step 1. Similarly, in reaction step 2, it is 0.1 to N 2 -monoacetylguanine.
5%.
【００１７】本発明方法により得られる、Ｎ2 ，９−ジ
アセチルグアニンを反応終了液から分離精製するには、
次のような簡単な操作を行なえば足りる。即ち、反応終
了液を約５℃に冷却し、析出する結晶を濾取し、無水酢
酸で洗浄した後、乾燥することにより、Ｎ2 ，９−ジア
セチルグアニンを白色の結晶として得る。なお、結晶分
離後の反応濾液は、酢酸を含む無水酢酸として、そのま
ま次回の反応に使用することができる。また、場合によ
っては、単蒸留を行い、無水酢酸濃度を調整した後、使
用してもよい。[0017] obtained by the method of the present invention, N 2, in separating and purifying 9-diacetylguanine from the reaction-terminated liquid,
The following simple operations are sufficient. That is, the reaction solution was cooled to about 5 ° C., it is filtered off crystals precipitated, washed with acetic anhydride and dried, N 2, to obtain a 9-diacetyl guanine as white crystals. The reaction filtrate after crystal separation can be directly used in the next reaction as acetic anhydride containing acetic acid. In some cases, simple distillation may be performed to adjust the acetic anhydride concentration before use.
【００１８】[0018]
実施例１ グアニン３０．２ｇ（０．２モル）、無水酢酸８２ｇ
（０．８モル）および酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 （ゲージ
圧、以下同様）で２回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2
まで減圧し、１６０℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸
の７０％を留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノア
セチルグアニン１５４ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンが０．１３％しか残存していな
かった。無水酢酸５１１ｇ（５モル）を加え、１３２℃
で１時間攪拌した。反応終了液を５℃まで冷却し析出す
る結晶を濾取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥し
て、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン４４．６ｇを
得た。 収率９４．８％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．０６％、モノアセチルグアニン含有量は０．３５％
であった。Example 1 Guanine 30.2 g (0.2 mol), acetic anhydride 82 g
(0.8 mol) and 453 g (15 times amount) of acetic acid were charged into an autoclave, nitrogen was replaced with 3 kg / cm 2 (gauge pressure, the same applies below) twice, and then 0.3 kg / cm 2
The pressure was reduced to, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 3 hours. Under reduced pressure, 70% of acetic acid was distilled off to obtain 154 g of slurry-like N 2 -monoacetylguanine containing acetic acid. Only 0.13% of guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. Add 511 g (5 mol) of acetic anhydride, 132 ° C
It was stirred for 1 hour. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed with acetic anhydride 30g, dried to a white N 2, to obtain a 9-diacetyl guanine 44.6 g. Yield 94.8%, melting point 271 ° C (decomposition) When measured by HPLC method, the guanine content of this product was 0.06%, the monoacetylguanine content was 0.35%.
Met.
【００１９】実施例２ グアニン３５ｇ（０．２３２モル）、無水酢酸９４．６
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去して、
酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１
９３ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグ
アニンが０．７％しか残存していなかった。無水酢酸５
９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌
した。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶を濾取
した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥すると、白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン５０．４ｇが得られた。 収率９２．５％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．５％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％であ
った。Example 2 35 g (0.232 mol) of guanine and 94.6 acetic anhydride
g (0.927 mol) and acetic acid 525 g (15 times amount)
Was charged into an autoclave and 2 kg of nitrogen was added at 3 kg / cm 2 .
After substituting twice, the pressure was reduced to 0.3 kg / cm 2 and 160 ° C.
And stirred for 3 hours. 70% of acetic acid was distilled off under reduced pressure,
N 2 -monoacetylguanine in the form of a slurry containing acetic acid
93 g were obtained. Only 0.7% of guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. Acetic anhydride 5
91 g (5.79 mol) was added, and the mixture was stirred at 132 ° C. for 1 hr. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed with acetic anhydride 35 g, and dried, white N 2, 9-diacetylguanine 50.4g was obtained. Yield 92.5%, melting point 271 ° C. (decomposition) When measured by HPLC, the guanine content of this product was 0.5% and the monoacetylguanine content was 0.2%.
【００２０】実施例３ グアニン３５ｇ（０．２３２モル）、無水酢酸９４．６
ｇ（０．９２７モル）および酢酸５２５ｇ（１５倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を２ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換したのち０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５６
〜１５７℃で３時間攪拌した。減圧下、酢酸の８５％を
留去し酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグア
ニン１１５ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグアニン
にはグアニンが０．４％しか残存していなかった。無水
酢酸５９１ｇ（５．７９モル）を加え、１３２〜１３３
℃で１時間攪拌した。反応中、還流する酢酸１９０ｇを
留出させた。反応終了液を５℃まで冷却し析出する結晶
を濾取した後、無水酢酸３５ｇで洗浄し、乾燥して、白
色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン５３．２ｇを得た。 収率９７．６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．３１％、モノアセチルグアニン含有量は０．２％で
あった。Example 3 35 g (0.232 mol) of guanine and 94.6 acetic anhydride
g (0.927 mol) and acetic acid 525 g (15 times amount)
They were charged in an autoclave, 2 with nitrogen at 2kg / cm 2
After replacing the pressure twice , the pressure was reduced to 0.3 kg / cm 2 and 156
Stirred at ~ 157 ° C for 3 hours. Under reduced pressure, 85% of acetic acid was distilled off to obtain 115 g of N 2 -monoacetylguanine in a slurry containing acetic acid. Only 0.4% of guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. Add 591 g (5.79 mol) of acetic anhydride, and add 132-133.
The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. During the reaction, 190 g of refluxing acetic acid was distilled off. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed with acetic anhydride 35 g, dried to a white N 2, to obtain a 9-diacetyl guanine 53.2 g. Yield 97.6%, melting point 271 ° C. (decomposition) When measured by HPLC, the guanine content of this product was 0.31% and the monoacetylguanine content was 0.2%.
【００２１】実施例４ グアニン３０．２ｇ（０．２モル）、無水酢酸８２ｇ
（０．８モル）、酢酸４５３ｇ（１５倍量）をオートク
レーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した
後０．３ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１５８℃で２時間攪
拌した。減圧下、酢酸の７０％を留去し酢酸を含むスラ
リー状のＮ2 −モノアセチルグアニン１５１ｇを得た。
このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが１．２
％しか残存していなかった。無水酢酸５１１ｇ（５モ
ル）、ジメチルアミノピリジン３００ｍｇを加えてオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
し、０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時間
攪拌した。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾
取した後、無水酢酸３０ｇで洗浄し、乾燥すると白色の
Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニン４５ｇが得られた。 収率９６．０％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．７％、モノアセチルグアニン含有量は０．７２％で
あった。Example 4 Guanine 30.2 g (0.2 mol), acetic anhydride 82 g
(0.8 mol), acetic acid 453g (15 vol) were charged to the autoclave, nitrogen under reduced pressure up to 0.3 kg / cm 2 was replaced twice with 3 kg / cm 2, and stirred for 2 hours at 158 ° C.. Under reduced pressure, 70% of acetic acid was distilled off to obtain 151 g of N 2 -monoacetylguanine in a slurry containing acetic acid.
This N 2 -monoacetylguanine contains 1.2 guanines.
Only% remained. Acetic anhydride 511 g (5 moles) were charged to the autoclave was added dimethylaminopyridine 300mg, nitrogen was replaced twice with 3 kg / cm 2, the pressure was reduced to 0.5 kg / cm 2, and stirred for 2 hours at 160 ° C.. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed with acetic anhydride 30g, white N 2 and dried, 9-diacetylguanine 45g was obtained. Yield 96.0%, melting point 271 ° C (decomposition) When measured by HPLC, the guanine content of this product was 0.7% and the monoacetylguanine content was 0.72%.
【００２２】実施例５ 微粉砕グアニン４０ｇ（０．２６５モル）、無水酢酸１
０８ｇ（１．０５９モル）と酢酸４００ｇ（１０倍量）
をオートクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２
回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃
で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含む
スラリー状のＮ2 −モノアセチルグアニン２１４ｇを得
た。このＮ2 −モノアセチルグアニンにはグアニンが残
存していなかった。無水酢酸５００ｇ（４．９モル）を
加え、１３２℃で１時間攪拌した。反応終了液を５℃に
冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸４０ｇで結
晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ2 ，９−ジ
アセチルグアニン５９．８ｇを得た。 収率９６％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１％
であった。Example 5 40 g (0.265 mol) of finely ground guanine and 1 acetic anhydride
08 g (1.059 mol) and 400 g acetic acid (10 times the amount)
Was charged into an autoclave and 2 kg of nitrogen was added at 3 kg / cm 2 .
After substituting twice, the pressure was reduced to 0.5 kg / cm 2 and 160 ° C.
And stirred for 2 hours. Acetic acid was distilled off under reduced pressure to obtain 214 g of slurry-like N 2 -monoacetylguanine containing acetic acid. No guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. Acetic anhydride (500 g, 4.9 mol) was added, and the mixture was stirred at 132 ° C for 1 hr. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed crystals with acetic anhydride 40 g, by dry, white N 2, to obtain a 9-diacetyl guanine 59.8 g. Yield 96%, melting point 271 ° C (decomposition) When measured by HPLC method, the guanine content of this product is 0.1% or less, and the monoacetylguanine content is 0.1%.
Met.
【００２３】実施例６ 微粉砕グアニン４０ｇ（０．２６５モル）、無水酢酸１
０８ｇ（１．０５９モル）、酢酸４００ｇ（１０倍量）
とリン酸２００ｍｇをオートクレーブに仕込み、窒素を
３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 ま
で減圧し、１６０℃で２時間攪拌した。酢酸を減圧下に
留去し、酢酸を含むスラリー状のＮ2 −モノアセチルグ
アニン２０９．６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチルグ
アニンにはグアニンが残存していなかった。無水酢酸５
００ｇ（４．９モル）を加え、１３２℃で１時間攪拌し
た。反応終了液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した
後、無水酢酸４０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することによ
り、白色のＮ2 ，９−ジアセチルグアニン６０ｇを得
た。 収率９６．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０．１％以下、モノアセチルグアニン含有量は０．１８
％であった。Example 6 40 g (0.265 mol) of finely ground guanine and 1 acetic anhydride
08 g (1.059 mol), acetic acid 400 g (10 times amount)
Phosphoric acid 200mg were charged into an autoclave with nitrogen under reduced pressure up to 0.5 kg / cm 2 was replaced twice with 3 kg / cm 2, and stirred for 2 hours at 160 ° C.. Acetic acid was distilled off under reduced pressure to obtain 209.6 g of slurry-like N 2 -monoacetylguanine containing acetic acid. No guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. Acetic anhydride 5
00 g (4.9 mol) was added, and the mixture was stirred at 132 ° C. for 1 hour. The crystal was collected by filtration to the reaction solution was cooled to 5 ° C. precipitated, washed crystals with acetic anhydride 40 g, by dry, white N 2, to obtain a 9-diacetyl guanine 60 g. Yield 96.4%, melting point 271 ° C. (decomposition) When measured by HPLC method, this product had a guanine content of 0.1% or less and a monoacetylguanine content of 0.18.
%Met.
【００２４】実施例７ グアニン１０ｇ（６６ミリモル）、無水酢酸１３．５ｇ
（０．１３２モル）と酢酸４００ｇ（４０倍量）をオー
トクレーブに仕込み、窒素を３ｋｇ／ｃｍ2 で２回置換
した後０．５ｋｇ／ｃｍ2 まで減圧し、１６０℃で２時
間攪拌した。酢酸を減圧下に留去し、酢酸を含むスラリ
ーを濾過、乾燥することによりＮ2 −モノアセチルグア
ニンの酢酸付加物１６ｇを得た。このＮ2 −モノアセチ
ルグアニンにはグアニンは残存していなかった。Ｎ2 −
モノアセチルグアニン酢酸付加物を水−エタノールより
再結晶すると、分解点２６０℃を示すＮ2 −モノアセチ
ルグアニンを得た。 収率９５．６％ ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％であった。Example 7 Guanine 10 g (66 mmol), acetic anhydride 13.5 g
(0.132 mol) and acetic acid 400 g (40 vol) was charged into the autoclave, nitrogen under reduced pressure up to 0.5 kg / cm 2 was replaced twice with 3 kg / cm 2, and stirred for 2 hours at 160 ° C.. Acetic acid was distilled off under reduced pressure, and a slurry containing acetic acid was filtered and dried to obtain 16 g of an acetic acid adduct of N 2 -monoacetylguanine. No guanine remained in this N 2 -monoacetylguanine. N 2 −
When the monoacetylguanine acetic acid adduct was recrystallized from water-ethanol, N 2 -monoacetylguanine showing a decomposition point of 260 ° C. was obtained. Yield 95.6% When measured by HPLC, the guanine content of this product was 0%.
【００２５】実施例８ 実施例７で得られたＮ2 −モノアセチルグアニン酢酸付
加物９．８ｇ（３８．７ミリモル）と無水酢酸１２４ｇ
（１．２モル）を１３２℃で１時間攪拌した。反応終了
液を５℃に冷却し析出する結晶を濾取した後、無水酢酸
１０ｇで結晶を洗浄し、乾燥することにより、白色のＮ
2 ，９−ジアセチルグアニン９．６５ｇを得た。 収率９４．４％、融点２７１℃（分解） ＨＰＬＣ法で測定したところ、本品のグアニン含有量は
０％、モノアセチルグアニン含有量は０．１８％であっ
た。Example 8 9.8 g (38.7 mmol) of the N 2 -monoacetylguanine acetic acid adduct obtained in Example 7 and 124 g of acetic anhydride.
(1.2 mol) was stirred at 132 ° C. for 1 hour. The reaction-terminated liquid was cooled to 5 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 10 g of acetic anhydride and dried to give white N 2.
2, to obtain a 9-diacetylguanine 9.65 g. Yield 94.4%, melting point 271 ° C. (decomposition) When measured by HPLC, the guanine content of this product was 0% and the monoacetylguanine content was 0.18%.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料のグア
ニンを容易に溶解させることができ、しかも二段階でア
セチル化を行うため、Ｎ2 ，９−ジアセチルグアニンを
高純度かつ高収率で製造することができ、また、その精
製も極めて簡易である。According to the production method of the present invention, can be easily dissolved guanine ingredients, yet for performing acetylation in two stages, N 2, 9-diacetylguanine high purity and high yield And can be purified very easily.
Claims (8)
トクレーブ中で加熱溶解撹拌することによりＮ2 −モノ
アセチルグアニンとし（反応工程１）、次いで該Ｎ2 −
モノアセチルグアニンおよび／またはその酢酸付加物を
単離した後、または単離せず反応液を濃縮した後、これ
らに無水酢酸を添加してオートクレーブ中でまたは常圧
下に加熱すること（反応工程２）を特徴とするＮ2 ，９
−ジアセチルグアニンの製造方法。1. Guanine is heated and dissolved in an autoclave together with acetic acid-containing acetic acid in an autoclave to obtain N 2 -monoacetylguanine (reaction step 1), and then the N 2-
After isolating monoacetylguanine and / or its acetic acid adduct, or after concentrating the reaction solution without isolation, add acetic anhydride to these and heat them in an autoclave or under normal pressure (reaction step 2) N 2 , 9 characterized by
-A method for producing diacetylguanine.
水酢酸の量が１〜１０倍モルとなるように２〜３０％の
無水酢酸を含む酢酸を添加し、オートクレーブ中で１４
０〜２５０℃に加熱することを特徴とする請求項１記載
の製造方法。2. In the reaction step 1, acetic acid containing 2 to 30% acetic anhydride is added so that the amount of acetic anhydride is 1 to 10 times the molar amount of guanine, and the mixture is added in an autoclave.
The manufacturing method according to claim 1, wherein the heating is performed at 0 to 250 ° C.
れたＮ2 −モノアセチルグアニンを含む酢酸溶液から７
０〜９５％の酢酸を留去して濃縮した後、酢酸の含有量
が２０％以下となるようにＮ2 −モノアセチルグアニン
に対し１０〜５０倍モルの無水酢酸を添加し、オートク
レーブ中でまたは常圧下に１００〜２００℃において加
熱することを特徴とする請求項１記載の製造方法。3. In the reaction step 2, 7 from the acetic acid solution containing N 2 -monoacetylguanine obtained in the reaction step 1
After distilling off and concentrating 0 to 95% acetic acid, 10 to 50 times mol of acetic anhydride was added to N 2 -monoacetylguanine so that the content of acetic acid was 20% or less, and the mixture was placed in an autoclave. Alternatively, the method according to claim 1, wherein the heating is performed at 100 to 200 ° C. under normal pressure.
モノアセチルグアニンおよび／またはその酢酸付加物を
いったん単離し、次いでＮ2 −モノアセチルグアニンに
対し無水酢酸が５〜５０倍モルとなるように０〜２０％
の酢酸を含む無水酢酸を添加し、オートクレーブ中でま
たは常圧下に１００〜２００℃に加熱することを特徴と
する請求項１記載の製造方法。4. In the reaction step 2, N 2 − is added from the reaction solution.
Monoacetyl guanine and / or its acetic acid adduct is isolated once, and then added in an amount of 0 to 20% so that acetic anhydride is 5 to 50 times mol relative to N 2 -monoacetyl guanine.
The acetic anhydride containing acetic acid is added, and the mixture is heated to 100 to 200 ° C. in an autoclave or under normal pressure.
おいて、反応系に４−ジメチルアミノピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等の塩
基性触媒、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等の酸
性触媒、または塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エー
テラート等のルイス酸触媒を触媒量添加することを特徴
とする請求項１〜４いずれか記載の製造方法。5. In the reaction step 1 and / or reaction step 2, the reaction system contains a basic catalyst such as 4-dimethylaminopyridine, 4-pyrrolidinopyridine, pyridine, triethylamine, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc. 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the acidic catalyst of 1. or a Lewis acid catalyst such as aluminum chloride or boron trifluoride etherate is added in a catalytic amount.
で０．１〜１０気圧（ゲージ圧）に置換した後、０〜２
気圧に減圧し、ついでオートクレーブ内を所定の温度ま
で加熱して反応を行わせることを特徴とする請求項１〜
５いずれか記載の製造方法。6. Before the reaction, the inside of the autoclave is replaced with an inert gas to 0.1 to 10 atm (gauge pressure), and then 0 to 2 is added.
The reaction is carried out by reducing the pressure to atmospheric pressure and then heating the inside of the autoclave to a predetermined temperature.
5. The manufacturing method according to any one of 5.
酢酸を２〜３０％の無水酢酸含有酢酸溶液として添加
し、オートクレーブ中で１４０〜２５０℃に加熱するこ
とを特徴とするＮ2 −モノアセチルグアニンの製造方
法。7. N 2 − characterized by adding 1 to 10-fold molar amount of acetic anhydride to guanine as a 2 to 30% acetic anhydride-containing acetic acid solution, and heating to 140 to 250 ° C. in an autoclave. A method for producing monoacetylguanine.
たはその溶媒和物に対し、無水酢酸が５〜５０倍モルと
なるように０〜２０％の酢酸を含む無水酢酸を添加し、
オートクレーブ中でまたは常圧下に、１００〜２００℃
に加熱することを特徴とするＮ2 ，９−ジアセチルグア
ニンの製造方法。8. An acetic anhydride containing 0 to 20% acetic acid is added to N 2 -monoacetylguanine and / or a solvate thereof in an amount of 5 to 50 times mol of acetic anhydride,
100 ~ 200 ℃ in autoclave or under normal pressure
N 2, 9-manufacturing method of diacetyl guanine, characterized in that the heating.
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|---|---|---|---|
| JP24390293A JP3160439B2 (en) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | Method for producing acetylguanine |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106243107A (en) * | 2016-07-19 | 2016-12-21 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | A kind of N2, the preparation method of 9 diacetyl guanines |
| CN111777611A (en) * | 2020-08-17 | 2020-10-16 | 潍坊奥通药业有限公司 | A kind of preparation method of acyclovir intermediate N(2),9-diacetylguanine |
| CN114047262A (en) * | 2021-10-14 | 2022-02-15 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | A kind of method for separation and determination of easily hydrolyzed large polar compounds |
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1993
- 1993-09-03 JP JP24390293A patent/JP3160439B2/en not_active Expired - Fee Related
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| CN111777611A (en) * | 2020-08-17 | 2020-10-16 | 潍坊奥通药业有限公司 | A kind of preparation method of acyclovir intermediate N(2),9-diacetylguanine |
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