JPH0770159A

JPH0770159A - ホスホナートヌクレオチドエステル誘導体

Info

Publication number: JPH0770159A
Application number: JP13200394A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Takashima; 秀昭高嶋; Koichi Sekiya; 浩一関谷; Naoko Inoue; 直子井上; Masaru Ubasawa; 賢姥澤; Shingo Yabuuchi; 真吾薮内
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1993-06-29
Filing date: 1994-06-14
Publication date: 1995-03-14
Anticipated expiration: 2019-10-20
Also published as: JP3580377B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（Ｉ）（上式中、Ｒ¹，Ｒ²：Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、アミ
ノ基等、Ｒ³：低級アルキル基、置換エチル基Ｒ⁴：置換エチル基Ｘ、Ｙ及びＺ：それぞれ独立してメチル基又は窒素原子
を表す）で表されるホスホナートヌクレオチドエステル
誘導体又はその塩。【効果】これらのホスホナートヌクレオチドエステル
誘導体は、優れた抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を有
し、更に経口投与が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス活性を有する
新規なホスホナートヌクレオチドエステル誘導体又はそ
の薬剤として許容され得る塩に関し、詳細には抗ウイル
ス剤として経口投与が可能なホスホナートヌクレオチド
エステル誘導体又はその薬剤として許容され得る塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】感染
性のウイルス疾患は医学上重要な問題として認識されて
おり、このような疾患を治療する目的で、抗ウイルス活
性を有し、同時に正常細胞系に対しては増殖阻害活性を
持たない薬剤の開発が検討されている。例えばホスホナ
ートヌクレオチド類は、選択的抗ウイルス剤として現在
盛んに研究が進められている。具体的には、９−（２−
ホスホニルメトキシ）エチルアデニン（ＰＭＥＡ）、９
−（２−ホスホニルメトキシ）エチル−２，６−ジアミ
ノプリン（ＰＭＤＡＰ）等が単純ヘルペス１型及び２型
（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２）、ヒト免疫不全ウイルス
（ＨＩＶ）、ヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して
有効であることが報告されている（横田他、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３
５，３９４（１９９１）；Ｖｏｔｒｕｂａｅｔａ
ｌ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２，５２４（１
９８７））。

【０００３】ところで、これらのヌクレオチド及びイオ
ン性オルガノリン酸エステルに関する問題は、それらが
経口吸収性を持たないことである（ＤｅＣｌｅｒｃｑ
ｅｔａｌ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．ＡｇｅｎｔｓＣ
ｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３３，１８５（１９８９））。従
ってこれらの化合物により効果を発揮するのに必要な血
中濃度を得るためには、静注、筋注等の非経口的投与が
必要であった。しかしこれらの非経口投与による治療は
入院患者以外には困難であり、長期治療が必要なＡＩＤ
ＳやＢ型肝炎ウイルス疾患等の治療には好ましい方法で
はなかった。そこで、抗ウイルス活性を有すると同時に
経口投与が可能な薬剤の開発が望まれていたが、未だに
実用化されていないのが現状であった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは上記問題
を解決するべく鋭意検討を重ねてきた結果、特定のホス
ホナートヌクレオチドエステル類により所期の目的が達
成できることを見出し、本発明を完成するに至った。即
ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化６】

【０００６】を表し、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト
基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールチオ基又はアミノ基を表し、
Ｒ³はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はフッ素原子、Ｃ₁〜
Ｃ₄のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェ
ニルアルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ基から
選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表し、Ｒ⁴
はフッ素原子、Ｃ₁〜Ｃ ₄のアルコキシ基、フェノキシ
基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ₅
のアシルオキシ基から選ばれる１以上の置換基を有する
エチル基を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してメチ
ン基又は窒素原子を表す。）で表されるホスホナートヌ
クレオチドエステル誘導体又はその塩に存する。

【０００７】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明のホスホナートヌクレオチドエステル誘導体は、上記
一般式（Ｉ）で表される。上記一般式（Ｉ）においてＲ
¹及びＲ²のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ₆〜Ｃ₁₀の
アリールチオ基としてはフェニルチオ基、トリルチオ
基、ナフチルチオ基等が挙げられる。また、Ｒ³のＣ₁
〜Ｃ₄のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げ
られ、Ｒ³のエチル基の置換基であるＣ₁〜Ｃ₄のアル
コキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基等が、Ｃ₇〜Ｃ₁₀の
フェニルアルコキシ基としてはベンジルオキシ基、フェ
ネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基等のフェニル−
Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基が、Ｃ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ
基としてはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチ
リルオキシ基、ｉ−ブチリルオキシ基、バレリルオキシ
基等が挙げられる。Ｒ⁴のエチル基の置換基であるＣ₁
〜Ｃ₄のアルコキシ基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキ
シ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ基としてはＲ³のエ
チル基の置換基と同様のものが挙げられる。上記一般式
（Ｉ）において、好ましい環Ａとしては

【０００８】

【化７】（Ｒ¹及びＲ²は請求項１で定義したとおり。）が挙げ
られる。特に好ましい環Ａは、

【０００９】

【化８】（Ｒ¹は水素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メルカ
プト基、トリルチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ²は水素
原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシル基又はアミ
ノ基を表す。）、

【００１０】

【化９】（Ｒ¹はアミノ基を表し、Ｒ²は水素原子を表す。）、
又は

【００１１】

【化１０】（Ｒ¹及びＲ²はアミノ基を表す。）である。

【００１２】また、Ｒ³としてはＣ₁〜Ｃ₃のアルキル
基、２，２，２−トリフルオロエチル基又はＣ₁〜Ｃ₃
のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニル
アルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ基から選ば
れる置換基を１つ有するエチル基が好ましく、特に、Ｃ
₁〜Ｃ₃のアルキル基又は２，２，２−トリフルオロエ
チル基が好ましい。

【００１３】Ｒ⁴としては２，２，２−トリフルオロエ
チル基又はＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基、フェノキシ基、
Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ₅のア
シルオキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基
が好ましく、特に２，２，２−トリフルオロエチル基が
好ましい。なお、Ｒ³又はＲ⁴が置換エチル基を表す場
合、エチル基の２位が置換されていることが好ましく、
さらにＲ³及びＲ⁴のうち少なくとも一方が２，２，２
−トリフルオロエチル基であることが好ましい。Ｘ及び
Ｚとしては窒素原子が好ましい。

【００１４】上記一般式（Ｉ）で表される本発明のホス
ホナートヌクレオチドエステル誘導体は、塩を形成する
ことができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存
在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、アンモ
ニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウ
ム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルア
ンモニウム塩等のアンモニウム塩等を形成することがで
き、塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、
乳酸塩等の有機酸塩等を形成することができる。また本
発明の化合物は、置換基の種類によりケト−エノール互
変異性等の互変異性体を形成するが、これらの互変異性
体も本発明化合物に包含される。

【００１５】本発明化合物の具体例を下記表−１〜７に
示す（表中、Ｐ．Ｓ．は

【００１６】

【化１１】の置換位置をＸ，Ｙ又はＺとして表す。また、Ｘ，Ｙ又
はＺのＣは−ＣＨ＝を表す。）。

【００１７】

【表１】

【００１８】

【表２】

【００１９】

【表３】

【００２０】

【表４】

【００２１】

【表５】

【００２２】

【表６】

【００２３】

【表７】

【００２４】

【表８】

【００２５】

【表９】

【００２６】

【表１０】

【００２７】

【表１１】

【００２８】

【表１２】

【００２９】

【表１３】

【００３０】

【表１４】

【００３１】

【表１５】

【００３２】

【表１６】

【００３３】

【表１７】

【００３４】

【表１８】

【００３５】

【表１９】

【００３６】

【表２０】

【００３７】

【表２１】

【００３８】

【表２２】

【００３９】

【表２３】

【００４０】

【表２４】

【００４１】

【表２５】

【００４２】

【表２６】

【００４３】

【表２７】

【００４４】

【表２８】

【００４５】

【表２９】

【００４６】

【表３０】

【００４７】

【表３１】

【００４８】

【表３２】

【００４９】

【表３３】

【００５０】

【表３４】

【００５１】

【表３５】

【００５２】

【表３６】

【００５３】

【表３７】

【００５４】

【表３８】

【００５５】

【表３９】

【００５６】

【表４０】

【００５７】

【表４１】

【００５８】

【表４２】

【００５９】

【表４３】

【００６０】

【表４４】

【００６１】

【表４５】

【００６２】

【表４６】

【００６３】

【表４７】

【００６４】

【表４８】

【００６５】

【表４９】

【００６６】

【表５０】

【００６７】

【表５１】

【００６８】

【表５２】

【００６９】

【表５３】

【００７０】

【表５４】

【００７１】

【表５５】

【００７２】

【表５６】

【００７３】

【表５７】

【００７４】

【表５８】

【００７５】

【表５９】

【００７６】

【表６０】

【００７７】

【表６１】

【００７８】

【表６２】

【００７９】

【表６３】

【００８０】

【表６４】

【００８１】

【表６５】

【００８２】

【表６６】

【００８３】

【表６７】

【００８４】

【表６８】

【００８５】

【表６９】

【００８６】本発明の化合物は、例えば下記反応ルート
（１）または（２）に従って合成することができる。反応ルート（１）

【００８７】

【化１２】

【００８８】（上記式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴及び環Ａは上記一
般式（Ｉ）中で定義したとうりであり、Ｒ⁵はフッ素原
子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜
Ｃ₁₀のフェニルアルコキシ基、Ｃ₂〜Ｃ₅のアシルオキ
シ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアシルアミノ基及びヒドロキシル基
から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を表す。
Ｗはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオキシ基、
メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ基等の脱離基を表す。）まず（II）式で表さ
れる化合物及び（III)式で表される化合物を１０〜２５
０℃、好ましくは１３０〜１８０℃の温度で、０．１〜
２０時間、好ましくは３〜１５時間反応させる。

【００８９】上記反応により得られる（IV）式の化合物
は、必要に応じて通常の分離、精製手段、例えば蒸留、
吸着、分配クロマトグラフィー等により分離、精製する
ことができる。（IV）式の化合物は上記のようにして分
離、精製してもよいが、そのまま精製することなく以下
の反応に供してもよい。引き続き、（IV）式の化合物及
び（Ｖ）式で表される化合物を、塩基、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシク
ロウンデセン等の存在下、溶媒、例えばアセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、メチルピロリドン等の溶媒中、１０
〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度で、０．
１〜１００時間、好ましくは５〜２０時間反応させ、化
合物（Ｉ）を得る。反応ルート（２）

【００９０】

【化１３】

【００９１】（上記式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴及び環Ａは上記一
般式（Ｉ）中で定義したとうりであり、Ｍｅはメチル基
を、Ｅｔはエチル基をそれぞれ表す。）まず（VI）式で
表される化合物とトリメチルシリルジエチルアミンと
を、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等の塩素系溶媒中、室温付近で１時間程度反
応させる。このとき、トリメチルシリルジエチルアミン
は（VI）式の化合物１モルに対し、２モル以上使用す
る。

【００９２】次いで反応液を濃縮乾固した後、ジクロロ
メタン等の塩素系溶媒に溶かし、オキザリルクロリドを
（VI）式の化合物１モルに対して２モル以上添加し、触
媒量のジメチルホルムアミドの存在下、氷冷下で約１時
間、室温付近で約１時間反応させる。かくして得られる
（VII)式で表される化合物を、通常は精製することな
く、溶媒留去後、溶媒、例えばジクロロメタン等の塩素
系溶媒、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メ
チルピロリドン等の溶媒中、１０〜１００℃、好ましく
は２０〜３０℃の温度で、０．１〜１００時間、好まし
くは５〜２４時間Ｒ³ＯＨ，Ｒ⁴ＯＨと反応させ、化合
物（Ｉ）を得る。

【００９３】上記反応ルート（１）または（２）で得ら
れる（Ｉ）式の化合物は、必要に応じて通常のヌクレオ
チドの分離、精製手段、例えば再結晶、吸着、イオン交
換、分配クロマトグラフィー法等を適宜選択して分離、
精製することができる。かくして得られる（Ｉ）式の化
合物は、必要に応じて公知の方法により種々の塩基誘導
体に誘導できる。なお、上記反応ルート中における（I
I）、（III)又は（VI）式の化合物は、試薬として販売
されているものを購入して使用することもできるが、適
宜公知の方法に従って合成して用いることもできる。

【００９４】本発明の化合物は、下記の試験例に示す通
り、経口投与が可能な抗ウイルス剤として、また他のイ
オン性ホスホナートヌクレオチド類似体に見られるよう
に、抗腫瘍活性を有することが期待される。対象とする
ウイルスは特に制限されないが、具体的にはヒト免疫不
全ウイルス、インフルエンザウイルス、Ｃ型肝炎ウイル
ス等のＲＮＡウイルスや単純ヘルペスウイルスＩ、単純
ヘルペスウイルスII、サイトメガロウイルス、水痘帯状
疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等のＤＮＡウイルスが
挙げられ、より好ましくはＢ型肝炎ウイルスが挙げられ
る。

【００９５】本発明の化合物は、ヒトに対して経口的に
投与することができる。投与量は患者の年齢、健康状
態、体重等に応じて適宜決定されるが、通常は１日当た
り１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与され
る。本発明の化合物は、通常使用される製剤用担体、賦
形剤等の薬学的に許容される担体を含む組成物として使
用することが好ましい。かかる担体としては、固体、液
体のいずれでも構わない。固体担体としては、例えば乳
糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コ
ーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリ
ウム等が挙げられ、液状の担体としては、例えばグリセ
リン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、
エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、生理食塩水、水等が挙げられる。剤型は種々の形態
をとることができる。固体担体を用いる場合は、錠剤、
散剤、顆粒剤、カプセル化剤、トローチ剤等が挙げられ
る。また液状の担体を用いる場合は、シロップ、軟ゼラ
チンカプセル、ゲル、ペースト等が挙げられる。

【００９６】

【実施例】以下、本発明につき実施例を挙げて具体的に
説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定される
ものではない。実施例１９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化
合物Ｎｏ．３０９）の製造２−クロロエチルクロロメチルエーテル１．９６ｇ（１
５．２ｍｍｏｌ）及びトリス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスファイト５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を１
６０℃で１４時間反応させ、定量的に２−〔ビス（２，
２，２−トリフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エ
チルクロリドを５．１５ｇ得た。

【００９７】アデニン２．０７ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド３０ｍｌに懸濁し、水素化ナト
リウム（鉱油中６０％）０．６１ｇと１００℃で１時間
反応させた。次に２−〔ビス（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチルクロリド５．１
５ｇを上記反応液に加え、１００℃で５時間反応させ
た。反応後室温まで冷却し、濃縮乾固した。残渣をクロ
ロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５
％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合
物２．７７ｇ（４２％）を得た。

【００９８】ｍ．ｐ．：１１１−１１３℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９１（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．３９（ｍ，６Ｈ）６．００（ｂｒ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）

【００９９】実施例２９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジアミノプリ
ン（表−１中、化合物Ｎｏ．４５９）の製造実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミ
ノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１００】ｍ．ｐ．：１０８℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９１−３．９５
（ｍ，４Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．４２（ｍ，４Ｈ）４．６８（ｂｒ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ，２Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）

【０１０１】実施例３９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−クロ
ロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．５０９）の製造実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミ
ノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１０２】ｍ．ｐ．：１３２℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９１（ｔ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，４Ｈ）５．１６（ｂｒ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）

【０１０３】実施例４７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−クロ
ロプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．５１０）の製造実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジアミ
ノプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１０４】ｍ．ｐ．：アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９３（ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３１−４．４２（ｍ，４Ｈ）４．６６（ｂｒ，２Ｈ）５．２７（ｂｒ，２Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）

【０１０５】実施例５９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−８−アザ−２，６−ジ
アミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．６６３）の製造実施例１において、アデニンの代わりに８−アザ−２，
６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合
物を得た。

【０１０６】ｍ．ｐ．：１６９℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．９８（ｔ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）４．４０−４．８６（ｍ，６Ｈ）６．３８（ｂｓ，２Ｈ）７．１８−８．００（ｍ，２Ｈ）

【０１０７】実施例６８−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−８−アザ−２，６−ジ
アミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．６６４）の製造実施例１において、アデニンの代わりに８−アザ−２，
６−ジアミノプリンを用いた他は同様にして、表題化合
物を得た。

【０１０８】ｍ．ｐ．：１２８℃（ジイソプロピルエーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：４．０３−
４．１５（ｍ，４Ｈ）４．５５−４．７１（ｍ，４Ｈ）６．０５（ｂｒ，２Ｈ）７．５０（ｂｒ，２Ｈ）

【０１０９】実施例７７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕テオフィリン（表−３
中、化合物Ｎｏ．８０５）の製造実施例１において、アデニンの代わりにテオフィリンを
用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１１０】ｍ．ｐ．：７７℃（ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．４１（ｓ，３
Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３１−４．４８（ｍ，４Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）

【０１１１】実施例８９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジクロロプリ
ン（表−１中、化合物Ｎｏ．５５９）の製造実施例１において、アデニンの代わりに２，６−ジクロ
ロプリンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１１２】ｍ．ｐ．：７１−７２℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９０−４．０８
（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．５２（ｍ，６Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）

【０１１３】実施例９９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−３−デアザ−８−アザ
−２，６−ジアミノプリン（表−４中、化合物Ｎｏ．８
３８）の製造実施例１において、アデニンの代わりに３−デアザ−８
−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にし
て、表題化合物を得た。

【０１１４】ｍ．ｐ．：１１６−１２２℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．９４
（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４６−４．７８（ｍ，６Ｈ）５．５５（ｓ，２Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）

【０１１５】実施例１０９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−７−デアザ−８−アザ
−２，６−ジアミノプリン（表−１中、化合物Ｎｏ．７
３４）の製造実施例１において、アデニンの代わりに７−デアザ−８
−アザ−２，６−ジアミノプリンを用いた他は同様にし
て、表題化合物を得た。

【０１１６】ｍ．ｐ．：５４−６４℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．９１
（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．５２−４．７８（ｍ，４Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）

【０１１７】実施例１１９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−クロロプリン（表
−１中、化合物Ｎｏ．１０８４）の製造実施例１において、アデニンの代わりに６−クロロプリ
ンを用いた他は同様にして、表題化合物を得た。

【０１１８】ｍ．ｐ．：オイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．９５（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４８（ｍ，４Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）

【０１１９】実施例１２９−〔２−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１
中、化合物Ｎｏ．３０３）の製造実施例１で得られた化合物１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をメ
タノール１０ｍｌに溶かし、シリカゲル５ｇを加えて５
０℃で７時間反応させた後、濃縮乾固した。残渣を５％
−メタノール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物
０．７５ｇ（８８％）を得た。

【０１２０】ｍ．ｐ．：１０７−１１０℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．７４（ｄ，Ｊ＝1
1．１Ｈｚ，３Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．９３（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３０−４．３９（ｍ，４Ｈ）５．６５（ｂｒ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）

【０１２１】実施例１３９−〔２−〔メチル（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２，６−ジアミノ
プリン（表−１中、化合物Ｎｏ．４５３）の製造実施例９において、実施例１で得られた化合物の代わり
に実施例２で得られた化合物を用いた他は同様にして、
表題化合物を得た。

【０１２２】ｍ．ｐ．：アモルファス¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．７７（ｄ，Ｊ＝1
1．０Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）４．２５−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．６９（ｂｒ，２Ｈ）５．３５（ｂｒ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）

【０１２３】実施例１４９−〔〔２−ビス（２−メトキシエチル）ホスホニルメ
トキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．３
１３）の製造９−〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕アデニン１
ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁
し、トリメチルシリルジエチルアミン３ｍｌと室温で１
時間反応させ、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン１
０ｍｌに溶解させ、ジメチルホルムアミド０．０５ｍｌ
及びオキザリルクロリド０．９ｍｌを添加し、氷冷下で
１時間、室温で１時間反応させた。溶媒留去後、残渣を
ピリジン２０ｍｌに溶解させ、２−メトキシエタノール
０．７６ｇと室温で１２時間反応させた。濃縮乾固後、
残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸
着させ、５％−メタノール−クロロホルムで溶出させ、
表題の化合物０．３ｇ（２２％）を得た。

【０１２４】ｍ．ｐ．：９０−９３℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．３５（ｓ，６
Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）４．１６−４．１９（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）５．６７（ｂｒ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）

【０１２５】実施例１５９−〔〔２−ビス（２−フェノキシエチル）ホスホニル
メトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．
３２３）の製造実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わり
に２−フェノキシエタノールを用いた他は同様にして、
表題化合物を得た。

【０１２６】ｍ．ｐ．：１１２−１１５℃（ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．８８（ｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）４．２１−４．２６（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．５５（ｂｒ，２Ｈ）６．８５−６．９２（ｍ，６Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）

【０１２７】実施例１６９−〔〔２−ビス（２−ベンジルオキシエチル）ホスホ
ニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．３３１）の製造実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わり
に２−ベンジルオキシエタノールを用いた他は同様にし
て、表題化合物を得た。

【０１２８】ｍ．ｐ．：４５−４８℃（ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３．６１（ｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，４Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１７−４．２３（ｍ，４Ｈ）４．３０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｓ，４Ｈ）５．４９（ｂｒ，２Ｈ）７．２９−７．３３（ｍ，１０Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）

【０１２９】実施例１７９−〔〔２−ビス（２−アセトキシエチル）ホスホニル
メトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎｏ．
３４３）の製造実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わり
に２−アセトキシエタノールを用いた他は同様にして、
表題化合物を得た。

【０１３０】ｍ．ｐ．：６８−７０℃（酢酸エチル−ヘキサン）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０８（ｓ，６
Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）４．２２−４．２６（ｍ，８Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）５．６３（ｂｒ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）

【０１３１】実施例１８９−〔〔２−ビス（２−バレリルオキシエチル）ホスホ
ニルメトキシ〕エチル〕アデニン（表−１中、化合物Ｎ
ｏ．３４９）の製造実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わり
に２−バレリルオキシエタノールを用いた他は同様にし
て、表題化合物を得た。

【０１３２】ｍ．ｐ．：オイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９１（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，６Ｈ）１．３６（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）１．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２１−４．２５（ｍ，８Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）５．７３（ｂｒ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）

【０１３３】実施例１９９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−ヨードアデニン
（表−１中、化合物Ｎｏ．３５９）の製造実施例１１において、２−メトキシエタノールの代わり
に２，２，２−トリフルオロエタノールを、又９−
〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕アデニンの代わ
りに９−〔（２−ホスホニルメトキシ）エチル〕−２−
ヨードアデニンを用いた他は同様にして、表題化合物を
得た。

【０１３４】ｍ．ｐ．：１７９℃（クロロホルム）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８８
（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５６−４．７０（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｂｒ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）

【０１３５】実施例２０９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕グアニン（表−１中、化
合物Ｎｏ．２５９）の製造実施例１において、アデニンの代わりに公知の方法によ
り合成できる６−Ｏベンジルグアニンを用いた他は同様
にして、９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−Ｏベンジ
ルグアニンを得た。

【０１３６】この化合物２．２１ｇ（４．０７ｍｍｏ
ｌ）をエタノール２０ｍｌに溶かし、シクロヘキセン２
０ｍｌ及び２０％水酸化パラジウムカーボン１．５ｇを
加え、還流下２時間反応させた。水酸化パラジウムカー
ボンを濾去した後、溶液を濃縮乾固した。残渣をクロロ
ホルムに溶解させてシリカゲルカラムに吸着させ、５％
−メタノールクロロホルムで溶出させ、表題の化合物
１．０１ｇ（５５％）を得た。

【０１３７】ｍ．ｐ．：２１４℃（エタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８６
（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５８−４．７０（ｍ，４Ｈ）６．６１（ｂｒ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）１０．８８（ｂｒ，１Ｈ）

【０１３８】実施例２１７−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕グアニン（表−１中、化
合物Ｎｏ．２６０）の製造グアノシン１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）をジメチルアセト
アミド１０ｍｌに懸濁し、２−〔ビス（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ホスホニルメトキシ〕エチルヨージ
ド１．７ｇを加え、１００℃で２時間反応させた。反応
液を濃縮乾固し、残渣を３０％メタノール水に溶解させ
てオクタデシルシリルシリカゲルカラムに吸着させ、３
０％メタノール−水で溶出させ、表題の化合物０．１ｇ
（６．３％）を得た。

【０１３９】ｍ．ｐ．：２２５℃（水）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８９
（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５７−４．７０（ｍ，４Ｈ）６．３４（ｂｒ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）１０．９５（ｂｒ，１Ｈ）

【０１４０】実施例２２９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕アデニン−１−Ｎオキシ
ド（表−２中、化合物Ｎｏ．７８０）の製造実施例１の化合物８．１２ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）をク
ロロホルム１５０ｍｌに溶かし、ｍ−クロロ過安息香酸
１５ｇを加え、５０℃で２時間反応させた。析出する沈
殿を濾去後シリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノ
ール−クロロホルムで溶出させ、表題の化合物３．４２
ｇ（４２％）を得た。

【０１４１】ｍ．ｐ．：１８６℃（酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８８
（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．５２−４．６６（ｍ，４Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）

【０１４２】実施例２３９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−６−チオグアニン（表
−１中、化合物Ｎｏ．６０９）の製造実施例３の化合物８００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をエタ
ノール１５ｍｌに溶かし、チオウレア１５７ｍｇを加
え、還流下４時間反応させた。反応後室温まで冷却し、
濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシリカ
ゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロロホル
ムで溶出させ、表題の化合物２５２ｍｇ（３２％）を得
た。

【０１４３】ｍ．ｐ．：１４４℃（エタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．８０
（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０６−４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９−４．６８（ｍ，４Ｈ）６．７３（ｂｒ，２Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ，１Ｈ）

【０１４４】実施例２４９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−アミノ−６−ｐ−
トルイルチオプリン（表−６中、化合物Ｎｏ．１０３
０）の製造実施例３の化合物９．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ９
０ｍｌに溶かし、ｐ−チオクレゾール５．２３ｇ、及び
トリエチルアミン２．８ｍｌを室温で加え、次いで１０
０℃で４時間反応させた。反応後室温まで冷却し、反応
液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させてシ
リカゲルカラムに吸着させ、クロロホルムで溶出させ、
表題の化合物９．８ｇ（８８％）を得た。

【０１４５】ｍ．ｐ．：オイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．４０（ｓ，３
Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ，４Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．３９−４．４７（ｍ，４Ｈ）４．７９（ｂｒ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）

【０１４６】実施例２５９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−２−ヒドロキシ−６−
ｐ−トルイルチオプリン（表−７中、化合物Ｎｏ．１０
５５）の製造実施例２１の化合物６．９ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を５
０％酢酸水溶液１２０ｍｌに溶かし、亜硝酸ナトリウム
１２ｇを加え、５０℃で１時間反応させた。反応後室温
まで冷却し、反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホル
ム−炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルム
層を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を濃縮乾
固しエーテルで結晶化し、表題の化合物２．３１ｇ（３
４％）を得た。

【０１４７】ｍ．ｐ．：１７６℃（エーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：２．３３
（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．５３−４．６９（ｍ，４Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）１１．５８（ｂｒ，１Ｈ）

【０１４８】実施例２６９−〔２−〔ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
ホスホニルメトキシ〕エチル〕−１−メチルグアニン
（表−５中、化合物Ｎｏ．１００５）の製造実施例２０の化合物５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ７ｍｌに溶かし、炭酸カリウム１５０ｍｇ、モレキ
ュラシーブス（０．４ｎｍ）１００ｍｇ及びヨウ化メチ
ル２０３ｍｇ加え、室温で２時間反応させた。反応液を
濾過後濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させて
シリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロ
ロホルム層で溶出させ、表題の化合物３０ｍｇ（５．８
％）を得た。

【０１４９】ｍ．ｐ．：オイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．２７
（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）４．０５−４．１１（ｍ，４Ｈ）４．５２−４．６８（ｍ，４Ｈ）６．９８（ｂｒ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）

【０１５０】参考例１９−〔〔２−ビス（２−アセトアミドエチル）ホスホニ
ルメトキシ〕エチル〕アデニンの製造

【０１５１】

【化１４】

【０１５２】実施例１１において、２−メトキシエタノ
ールの代わりに２−アセトアミドエタノールを用いた他
は同様にして、表題化合物を得た。ｍ．ｐ．：オイル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０２（ｓ，６
Ｈ）３．４１−３．５３（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．９７−４．２１（ｍ，４Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｂｒ，２Ｈ）６．７７（ｂｒ，２Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）

【０１５３】参考例２９−〔〔２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ホスホニル
メトキシ〕エチル〕アデニンの製造

【０１５４】

【化１５】

【０１５５】実施例１３で得られた化合物１ｇ（１．９
ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌに溶かし、１０％パラ
ジウムカーボン０．１ｇを加え、水素雰囲気下６０℃で
７時間反応させた。パラジウムカーボンを濾去した後、
溶液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルムに溶解させて
シリカゲルカラムに吸着させ、５％−メタノール−クロ
ロホルムで溶出させ、表題の化合物０．３８ｇ（５５
％）を得た。

【０１５６】ｍ．ｐ．：１０２−１０４℃（酢酸エチル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆，δ）：３．５０
（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，８Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２１（ｂｒ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）

【０１５７】試験例１ＨＢＶ増殖抑制効果ＨＢ６１１細胞（ＨＢＶを生産する組換えヒト肝癌細
胞）２×１０⁴個を、１０％牛胎児血清、ストレプトマ
イシン（１００μｇ／ｍｌ）、ペニシリン（１００ＩＵ
／ｍｌ）及びＧ−４１８（０．２ｍｇ／ｍｌ）を含むダ
ルベッコＭＥ培地中、３７℃で培養した。培養２日目及
び５日目に培地を交換した後、培養８日、１１日及び１
４日後に検体を最終濃度で１０μＭ含む培地で置換し、
培養１７日後に細胞のＤＮＡを回収した。細胞内のＨＢ
Ｖ−ＤＮＡ量をサザンブロットで測定し、細胞内でのＨ
ＢＶ−ＤＮＡ合成阻害率を求めた。またＨＢ６１１細胞
の５０％が死滅するのに要する化合物濃度を求めた。結
果を下記表−８に示す。

【０１５８】

【表７０】表−８ ─────────────────────────────────── 化合物ＨＢＶ−ＤＮＡ合成阻害率ＨＢ６１１細胞に対する５０％（％）細胞毒性濃度（μＭ） ─────────────────────────────────── 実施例１９１．５＞１０００実施例２９９．９８４０実施例３９９．９３９９実施例５９７．２ − 実施例１２８６．３＞１０００実施例１３１００＞１０００実施例１４５５．０＞１０００実施例１５５９．７１７４実施例１６５７．８１７８実施例１７６６．２＞１０００実施例１８７３．４４７実施例２０９９．９ − 実施例２１７１．３ − 実施例２２７６．２ − 実施例２３８６．１ − 実施例２４９９．９ − 実施例２５９９．９ − 実施例２６９９．９ − 参考例１ − ＞１０００参考例２３１．０＞１０００ ───────────────────────────────────

【０１５９】試験例２経口投与ラット血清のＨＢＶ増殖抑制効果一群３匹よりなるラットに、検体を１ｇ／ｋｇあるいは
０．５ｇ／ｋｇの１回経口用量を与え、投与１時間後に
採血し、血清を調製した。また一群３匹よりなるマウス
に、検体を０．３ｇ／ｋｇの１回経口用量を与え、投与
３０分後に採血し、血清を調製した。

【０１６０】ＨＢ６１１細胞２×１０⁴個を、１０％牛
胎児血清、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、
ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）及びＧ−４１８（０．
２ｍｇ／ｍｌ）を含むダルベッコＭＥ培地中、３７℃で
培養した。培養２日目及び５日目に培地を交換した後、
培養８日、１１日及び１４日後に上記血清（検体を経口
投与後のラット血清）を５％含む培地で置換し、培養１
７日後に細胞のＤＮＡを回収した。細胞内のＨＢＶ−Ｄ
ＮＡ量をサザンブロットで測定し、細胞内でのＨＢＶ−
ＤＮＡ合成阻害率を求めた。参考のため、ＰＭＥＡにつ
いても同様の試験を行った。結果を下記表−９に示す。

【０１６１】

【表７１】表−９ ─────────────────────────────────── 化合物投与動物経口投与量ＨＢＶ−ＤＮＡ（ｇ／ｋｇ）合成阻害率（％） ─────────────────────────────────── 実施例１ラット１８９．９実施例２ラット１７１．９実施例３マウス０．３９９．９実施例４マウス０．３３６．３実施例５マウス０．３８７．２実施例１２ラット１９２．９実施例１３ラット１７７．７実施例１４ラット０．５２５．４実施例１５ラット０．５３８．５実施例１６ラット０．５４３．６実施例１８ラット０．５６１．４実施例２０マウス０．３９９．９実施例２２マウス０．３１５．２参考例１ラット０．５０参考例２ラット０．５０ＰＭＥＡラット１３５．５ ───────────────────────────────────

【０１６２】

【発明の効果】本発明のホスホナートヌクレオチドエス
テル誘導体は、優れた抗ウイルス活性及び抗腫瘍活性を
有し、更に経口投与できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者姥澤賢神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者薮内真吾神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】を表し、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、メルカプト基、Ｃ₆〜Ｃ
₁₀のアリールチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ³はＣ₁〜
Ｃ₄のアルキル基又はフッ素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコ
キシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキ
シ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ基から選ばれる１以
上の置換基を有するエチル基を表し、Ｒ⁴はフッ素原
子、Ｃ₁〜Ｃ ₄のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜
Ｃ₁₀のフェニルアルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオ
キシ基から選ばれる１以上の置換基を有するエチル基を
表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してメチン基又は窒
素原子を表す。）で表されるホスホナートヌクレオチド
エステル誘導体又はその塩。
【請求項２】環Ａが【化２】（Ｒ¹及びＲ²は請求項１で定義したとおり。）である
請求項１記載の化合物。
【請求項３】環Ａが【化３】（Ｒ¹は水素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、メルカ
プト基、トリルチオ基又はアミノ基を表し、Ｒ²は水素
原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシル基又はアミ
ノ基を表す。）である請求項１記載の化合物。
【請求項４】環Ａが【化４】（Ｒ¹はアミノ基を表し、Ｒ²は水素原子を表す。）で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項５】環Ａが【化５】（Ｒ¹及びＲ²はアミノ基を表す。）である請求項１記
載の化合物。
【請求項６】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基、２，
２，２−トリフルオロエチル基又はＣ₁〜Ｃ₃のアルコ
キシ基、フェノキシ基、Ｃ₇〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキ
シ基及びＣ₂〜Ｃ₅のアシルオキシ基から選ばれる置換
基を１つ有するエチル基である請求項１〜５記載の化合
物。
【請求項７】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基又は２，
２，２−トリフルオロエチル基である請求項１〜５記載
の化合物。
【請求項８】Ｒ⁴が２，２，２−トリフルオロエチル
基又はＣ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基、フェノキシ基、Ｃ₇
〜Ｃ₁₀のフェニルアルコキシ基及びＣ₂〜Ｃ ₅のアシル
オキシ基から選ばれる置換基を１つ有するエチル基であ
る請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】Ｒ⁴が２，２，２−トリフルオロエチル
基である請求項１〜７記載の化合物。
【請求項１０】Ｘ及びＺが窒素原子である請求項１〜
９記載の化合物。
【請求項１１】請求項１〜１０に記載の化合物及び薬
学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】請求項１〜１０に記載の化合物を有効
成分とする抗ウイルス剤。