JPH0772139B2 - 角膜病変の予防及び治療のための製剤 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は上皮病変、特に角膜病変の予防及び治療のため
の製剤に関する。
の製剤に関する。
角膜病変のような上皮病変を、結膜又は角膜培養の感受
性検査に従って抗生物質を局部的に用いて治療すること
が知られている。このような治療はコルチコステロイ
ド、殺菌剤、ある種の食塩水などの使用を含んでいる。
更に、フィブロネクチン製剤が角膜潰瘍の治療のために
提案されている。
性検査に従って抗生物質を局部的に用いて治療すること
が知られている。このような治療はコルチコステロイ
ド、殺菌剤、ある種の食塩水などの使用を含んでいる。
更に、フィブロネクチン製剤が角膜潰瘍の治療のために
提案されている。
タンパク質分解酵素抑制剤を、ヒトの上皮潰瘍の治療並
びに獣医学的施用に用いる新規な治療法を発見した。
びに獣医学的施用に用いる新規な治療法を発見した。
本発明の一つの態様はタンパク質分解酵素抑制剤、特に
アプロチニンからなる、角膜病変のような上皮病変を治
療するための製剤にある。該抑制剤は種々の形で、好ま
しくは生理学的に受容され得るキャリヤーとともに用い
ることができる。このようなキャリヤーは無菌溶液、軟
こうなどを含むことができる。よく知られた無菌溶液の
例は無菌水、無菌食塩水などである。
アプロチニンからなる、角膜病変のような上皮病変を治
療するための製剤にある。該抑制剤は種々の形で、好ま
しくは生理学的に受容され得るキャリヤーとともに用い
ることができる。このようなキャリヤーは無菌溶液、軟
こうなどを含むことができる。よく知られた無菌溶液の
例は無菌水、無菌食塩水などである。
角膜病変のような上皮病変の治療に用いることができる
アプロチニン組成物の投与量は約5IU/mlないし約200IU/
mlのアプロチニンを含むものである。1IUのアプロチニ
ンは約140ng又は約0.14μｇのアプロチニンに相当す
る。
アプロチニン組成物の投与量は約5IU/mlないし約200IU/
mlのアプロチニンを含むものである。1IUのアプロチニ
ンは約140ng又は約0.14μｇのアプロチニンに相当す
る。
本発明の他の態様は該病変に治療有効量のタンパク質分
解酵素抑制剤を生理学的に許容される製剤の形で施用す
ることによる上皮病変を治療するための方法にある。
解酵素抑制剤を生理学的に許容される製剤の形で施用す
ることによる上皮病変を治療するための方法にある。
角膜病変の治療における本発明の使用を下記に記載す
る。タンパク質分解活性の効果を示すために試験例を記
載する。同様の機構は皮ふ及び粘膜の病変の種々のタイ
プに適用することができると信じられている。この形の
処置、すなわちタンパク質分解活性の抑制は、また、上
皮破壊を予防するための予防剤として用いることもでき
る。
る。タンパク質分解活性の効果を示すために試験例を記
載する。同様の機構は皮ふ及び粘膜の病変の種々のタイ
プに適用することができると信じられている。この形の
処置、すなわちタンパク質分解活性の抑制は、また、上
皮破壊を予防するための予防剤として用いることもでき
る。
本発明を一実施例により説明する。
本実施例を行うための方法及び材料 涙液中のタンパク質分解活性の定量及び同定。涙液をガ
ラス毛細管に集めた。タンパク質分解活性を、涙液の８
μの検体を用いて、基質としてアガロースゲル及び牛
乳カゼインを用いる放射カゼイン分解（radial casein
olysis）法（Saksela.Anal.Biochem.,111:276〜282）に
よって測定した。ヒトプラズミン（mg当たり20カゼイン
単位；カビダイアグノスチカ（Kabi Diagnostica）、ス
トックホルム，スウェーデン）を標準として用いた。結
果を涙液1ml当りのプラズミン様活性のマイクログラム
として表わす。この定量法の利点は必要とされる小サン
プル量（最小５μ）、小内部−定量変動（＜５％）及
び感度（1ml当たりプラズミン0.1μｇ）にある。涙液の
検体の冷凍及び融解を繰り返すと酵素活性を低減させる
ことを見いだした。プラズミノゲン活性化物質のレベル
は、サクセラ〔Saksela（上記に同じ）〕に従って、プ
ラズミノゲン−含有カゼイン−アガロースゲル及びウロ
キナーゼ〔50000プローグ（Ploug）単位/mg;カルビオケ
ム（Calbiochem）〕を標準として用いて検定した。ヒト
プラズミノゲン及びアルブミン〔ダコ（DAKO），コペン
ハーゲン，デンマーク〕に対するうさぎ抗体を同定に用
いた。
ラス毛細管に集めた。タンパク質分解活性を、涙液の８
μの検体を用いて、基質としてアガロースゲル及び牛
乳カゼインを用いる放射カゼイン分解（radial casein
olysis）法（Saksela.Anal.Biochem.,111:276〜282）に
よって測定した。ヒトプラズミン（mg当たり20カゼイン
単位；カビダイアグノスチカ（Kabi Diagnostica）、ス
トックホルム，スウェーデン）を標準として用いた。結
果を涙液1ml当りのプラズミン様活性のマイクログラム
として表わす。この定量法の利点は必要とされる小サン
プル量（最小５μ）、小内部−定量変動（＜５％）及
び感度（1ml当たりプラズミン0.1μｇ）にある。涙液の
検体の冷凍及び融解を繰り返すと酵素活性を低減させる
ことを見いだした。プラズミノゲン活性化物質のレベル
は、サクセラ〔Saksela（上記に同じ）〕に従って、プ
ラズミノゲン−含有カゼイン−アガロースゲル及びウロ
キナーゼ〔50000プローグ（Ploug）単位/mg;カルビオケ
ム（Calbiochem）〕を標準として用いて検定した。ヒト
プラズミノゲン及びアルブミン〔ダコ（DAKO），コペン
ハーゲン，デンマーク〕に対するうさぎ抗体を同定に用
いた。
タンパク質分解酵素抑制剤−アプロチニン〔20000IU/ml
トラシロール（TrasylolR）、ベイヤー（Bayer）、Ｌ−
システイン〔0.15モル；イー．メルク（E.Merck）、ヘ
パリン〔2500IU/ml、メディカ（Medica）。
トラシロール（TrasylolR）、ベイヤー（Bayer）、Ｌ−
システイン〔0.15モル；イー．メルク（E.Merck）、ヘ
パリン〔2500IU/ml、メディカ（Medica）。
フィブロネクチン製剤。フィブロネクチンは二人の健康
なボランティアのヒトプラズマから、ゼラチン−アガロ
ースのアフィニティクロマトグラフィ〔エングバル（En
gvall）及びルオスラーチ（Ruoslahti）,Int J Cancer,
20;1〜５〕及びセファデックスＧ−25ゲルろ過を用いて
精製した。最終製剤は0.15モルアルギニン−HCl緩衝
液、pH8.5中にフィブロネクチン200μg/mlを含有してい
た；ヒト血清アルブミン500μg/mlをキャリヤータンパ
ク質として加えた。該製剤はタンパク質分解活性がな
く、そしてピロゲン、バクテリア及びクラミジアが存在
せず、そしてウイルスの単離を試みても否定的な結果を
与えた。Ｂ型肝炎ウイルスＳ又はHTLV−III抗原は検出
されなかった。ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルア
ミド（５〜16％）ゲル電気泳動法（SDS−PAGE）及びポ
リクロナル抗フィブロネクチンうさぎ血清による免疫ブ
ロッティングにより、95％を超えるフィブロネクチンは
無変性の形である。
なボランティアのヒトプラズマから、ゼラチン−アガロ
ースのアフィニティクロマトグラフィ〔エングバル（En
gvall）及びルオスラーチ（Ruoslahti）,Int J Cancer,
20;1〜５〕及びセファデックスＧ−25ゲルろ過を用いて
精製した。最終製剤は0.15モルアルギニン−HCl緩衝
液、pH8.5中にフィブロネクチン200μg/mlを含有してい
た；ヒト血清アルブミン500μg/mlをキャリヤータンパ
ク質として加えた。該製剤はタンパク質分解活性がな
く、そしてピロゲン、バクテリア及びクラミジアが存在
せず、そしてウイルスの単離を試みても否定的な結果を
与えた。Ｂ型肝炎ウイルスＳ又はHTLV−III抗原は検出
されなかった。ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルア
ミド（５〜16％）ゲル電気泳動法（SDS−PAGE）及びポ
リクロナル抗フィブロネクチンうさぎ血清による免疫ブ
ロッティングにより、95％を超えるフィブロネクチンは
無変性の形である。
ザイモグラフィ。タンパク質分解酵素の分子量を、非還
元状態でSDS−PAGEを用い、そのゲルを非イオン系洗剤
で広範囲に洗浄し、そしてそれにガゼイン−アガロース
を積層することによって測定した。分離ゾーン（lysic
Zone）は＋37゜で保温して24ないし48時間以内で現われ
た。
元状態でSDS−PAGEを用い、そのゲルを非イオン系洗剤
で広範囲に洗浄し、そしてそれにガゼイン−アガロース
を積層することによって測定した。分離ゾーン（lysic
Zone）は＋37゜で保温して24ないし48時間以内で現われ
た。
患者及び対照。報告したすべての患者はこの予備臨床試
験に参加することに同意し、そしてヘルシンキ セント
ラル ユニバーシティ ホスピタル（Helsinki Centra
l University Hospital）の眼科（Eye Clinic）で治
療を受けた。研究室員からの３人の健康な女性と１人の
男性及び眼の炎症の徴候又は病歴のない４人の白内障患
者を対照として用いた（表３参照）。涙液はすべての人
からパスツール（Pasteur）ピペット（自然に出る涙）
を用いるか、又は低い又は正常な涙の分泌の場合８μ
の毛細管を用いて採集した。タンパク質分解酵素抑制剤
及びフィブロネクチン処置。患者に、殺菌食塩水又は市
販の湿潤剤〔リキフィルム ティアーズ；アレルガン
（Liquifilm Tears;Allergan）〕中に貯蔵製剤から希釈
されたアプロチニン（20又は40IU/ml）を１・２滴（各
々50μ）３時間ごとに局所的に施用した。施用したと
き、フィブロネクチン（200μg/ml）をアプロチニン処
置２〜３分後、同様に１回に１・２滴用いて施用した。
験に参加することに同意し、そしてヘルシンキ セント
ラル ユニバーシティ ホスピタル（Helsinki Centra
l University Hospital）の眼科（Eye Clinic）で治
療を受けた。研究室員からの３人の健康な女性と１人の
男性及び眼の炎症の徴候又は病歴のない４人の白内障患
者を対照として用いた（表３参照）。涙液はすべての人
からパスツール（Pasteur）ピペット（自然に出る涙）
を用いるか、又は低い又は正常な涙の分泌の場合８μ
の毛細管を用いて採集した。タンパク質分解酵素抑制剤
及びフィブロネクチン処置。患者に、殺菌食塩水又は市
販の湿潤剤〔リキフィルム ティアーズ；アレルガン
（Liquifilm Tears;Allergan）〕中に貯蔵製剤から希釈
されたアプロチニン（20又は40IU/ml）を１・２滴（各
々50μ）３時間ごとに局所的に施用した。施用したと
き、フィブロネクチン（200μg/ml）をアプロチニン処
置２〜３分後、同様に１回に１・２滴用いて施用した。
実施例 角膜病変を有する全体で48人の患者の涙液検体を４ケ月
の期間内にタンパク質分解活性があるかどうか検査し
た。我々は32検体が陽性であることを見いだした。異な
った診断カテゴリー及び涙液検査の結果における患者の
分布を表１にまとめた。注目に値する発見は涙液プラズ
ミン活性を有する群における治療−耐性びらんを有する
患者の高い割合である。
の期間内にタンパク質分解活性があるかどうか検査し
た。我々は32検体が陽性であることを見いだした。異な
った診断カテゴリー及び涙液検査の結果における患者の
分布を表１にまとめた。注目に値する発見は涙液プラズ
ミン活性を有する群における治療−耐性びらんを有する
患者の高い割合である。
ヒトプラスミノゲンに対する抗体は1:25の希釈でタンパ
ク質分解活性を完全に抑制した。涙液タンパク質分解酵
素の分子サイズはザイモグラフィを用いて決定し、そし
てプラズミン（Mr 80000）と一緒に移動することがわか
った。このような活性は対照の涙液検体のザイモグラフ
ィには見られなかった。プラズミン活性がプラズミノゲ
ン活性化物質の高レベルによるかどうかを明確にするた
めに、この酵素を４人の患者について検査したが、陰性
であることがわかった（表２）。８人の対照において、
プラズミノゲン活性化物質の範囲は0.6ないし9.8ploug
単位/mlであった。アプロチニン（すい臓炎の治療に非
経口的に用いられ、そして生体内及び細胞培養の両方に
おいて非毒性であると知られているセリンタンパク質分
解酵素の抑制剤）、Ｌ−システイン及びヘパリン（コラ
ーゲナーゼ抑制剤）を抑制剤として試験した。アプロチ
ニンはタンパク質分解活性を効果的に抑制することがわ
かった。Ｌ−システインは、ヘパリンが該活性に効果が
ないのに対して、最小限度の抑制効果を有している（表
３）。これは、涙液検体中にタンパク質分解活性を有す
る18人の患者に対して下記した治療的アプローチのため
の基礎を形成した。
ク質分解活性を完全に抑制した。涙液タンパク質分解酵
素の分子サイズはザイモグラフィを用いて決定し、そし
てプラズミン（Mr 80000）と一緒に移動することがわか
った。このような活性は対照の涙液検体のザイモグラフ
ィには見られなかった。プラズミン活性がプラズミノゲ
ン活性化物質の高レベルによるかどうかを明確にするた
めに、この酵素を４人の患者について検査したが、陰性
であることがわかった（表２）。８人の対照において、
プラズミノゲン活性化物質の範囲は0.6ないし9.8ploug
単位/mlであった。アプロチニン（すい臓炎の治療に非
経口的に用いられ、そして生体内及び細胞培養の両方に
おいて非毒性であると知られているセリンタンパク質分
解酵素の抑制剤）、Ｌ−システイン及びヘパリン（コラ
ーゲナーゼ抑制剤）を抑制剤として試験した。アプロチ
ニンはタンパク質分解活性を効果的に抑制することがわ
かった。Ｌ−システインは、ヘパリンが該活性に効果が
ないのに対して、最小限度の抑制効果を有している（表
３）。これは、涙液検体中にタンパク質分解活性を有す
る18人の患者に対して下記した治療的アプローチのため
の基礎を形成した。
10週間の慣用の治療（抗生物質、コルチコステロイド）
に対して耐性の慢性角膜びらんを有する最初の患者（表
３及び４のNo.1）は最初フィブロネクチンによる局所的
な治療を10月16日に始めた。１日後角膜びらんは外観が
変化した。クレーターの底に正常でない、くもった上皮
の薄い層があった。小さな上皮擦過は10月19日に傷に上
皮細胞の存在が確認された。涙液分析は高いプラズミン
活性を示した。したがって、局所のフィブロネクチンは
10月22日に局所タンパク質分解酵素抑制剤（アプロチニ
ン）と一緒にするようにした。この状況に即時に劇的な
改善があったので、10月30日に彼はすでに視力0.5であ
った。１月15日彼の視力は0.7で上皮は無傷であった。
に対して耐性の慢性角膜びらんを有する最初の患者（表
３及び４のNo.1）は最初フィブロネクチンによる局所的
な治療を10月16日に始めた。１日後角膜びらんは外観が
変化した。クレーターの底に正常でない、くもった上皮
の薄い層があった。小さな上皮擦過は10月19日に傷に上
皮細胞の存在が確認された。涙液分析は高いプラズミン
活性を示した。したがって、局所のフィブロネクチンは
10月22日に局所タンパク質分解酵素抑制剤（アプロチニ
ン）と一緒にするようにした。この状況に即時に劇的な
改善があったので、10月30日に彼はすでに視力0.5であ
った。１月15日彼の視力は0.7で上皮は無傷であった。
この指標となる場合の成功及び最初の数人の他の患者に
よる同様の経験の後、我々は以下の治療法を採用した。
角膜潰瘍の患者は、最初、実験室の発見に従って適当な
抗微生物薬を含む慣用の治療法で４日間治療した。もし
変化が見られず、そしてプラズミンを涙液中に検出した
なら、アプロチニン治療を開始した。この治療法に従っ
て、６人の患者を３〜10週間慣用の治療法で以前治療し
ていたが反応がなかった（患者1,4,5,6,7及び18）。初
めの又は後の涙液検体中に低いプラズミン活性を有する
いくつかの場合、アプロチニンは局所的なフィブロネク
チンと一緒にした。更に、両方の酸火傷の角膜を有する
患者18のようなある種の患者において、プラズミンは負
傷後直ちには検出されなかった。患者の右眼を最初局所
的にフィブロネクチンで治療し、はっきりした有利な効
果が得られ、そして上皮が治ゆした。しかしながら、後
でフィブロネクチンを左眼に７日間施用したとき、この
ような治療効果は見られなかった。涙液を再分析し、そ
して今、プラズミンを示した。アプロチニン治療を始め
ると、それは急速な上皮形成を導いた。しかしながら、
種々のカテゴリーの治療−耐性角膜病変を有する大部分
の患者（表２）はプラズミン活性を示し、そして上記の
養生法を続けた。これまで治療した18人すべての患者
（表４）において、この治療は角膜の完全な治ゆを導い
た。アプロチニン点眼液による最も長い治療（乾性眼及
び自然穿孔を有する患者４）は５週間続き、そして角膜
や他の合併症なしに良い結果をもたらした。
よる同様の経験の後、我々は以下の治療法を採用した。
角膜潰瘍の患者は、最初、実験室の発見に従って適当な
抗微生物薬を含む慣用の治療法で４日間治療した。もし
変化が見られず、そしてプラズミンを涙液中に検出した
なら、アプロチニン治療を開始した。この治療法に従っ
て、６人の患者を３〜10週間慣用の治療法で以前治療し
ていたが反応がなかった（患者1,4,5,6,7及び18）。初
めの又は後の涙液検体中に低いプラズミン活性を有する
いくつかの場合、アプロチニンは局所的なフィブロネク
チンと一緒にした。更に、両方の酸火傷の角膜を有する
患者18のようなある種の患者において、プラズミンは負
傷後直ちには検出されなかった。患者の右眼を最初局所
的にフィブロネクチンで治療し、はっきりした有利な効
果が得られ、そして上皮が治ゆした。しかしながら、後
でフィブロネクチンを左眼に７日間施用したとき、この
ような治療効果は見られなかった。涙液を再分析し、そ
して今、プラズミンを示した。アプロチニン治療を始め
ると、それは急速な上皮形成を導いた。しかしながら、
種々のカテゴリーの治療−耐性角膜病変を有する大部分
の患者（表２）はプラズミン活性を示し、そして上記の
養生法を続けた。これまで治療した18人すべての患者
（表４）において、この治療は角膜の完全な治ゆを導い
た。アプロチニン点眼液による最も長い治療（乾性眼及
び自然穿孔を有する患者４）は５週間続き、そして角膜
や他の合併症なしに良い結果をもたらした。
眼帯は角膜びらんのために現在行われている治療法であ
る。この研究中、数人の患者において、１日間以上眼帯
をすると涙液のタンパク質分解活性が時には増加すると
考えられた。これは患者1,7及び18及び表４に記載され
ないもう１人の患者に観察された。化学腐食を有する３
人の患者すべて（患者16〜18）は涙液にプラズミンを有
していた。最もひどい場合（患者18）において、その活
性は負傷後数日で現われ、上皮形成の停止と互に関係が
あった。アプロチニン治療にともなってその活性は上皮
形成の再開により消えた。
る。この研究中、数人の患者において、１日間以上眼帯
をすると涙液のタンパク質分解活性が時には増加すると
考えられた。これは患者1,7及び18及び表４に記載され
ないもう１人の患者に観察された。化学腐食を有する３
人の患者すべて（患者16〜18）は涙液にプラズミンを有
していた。最もひどい場合（患者18）において、その活
性は負傷後数日で現われ、上皮形成の停止と互に関係が
あった。アプロチニン治療にともなってその活性は上皮
形成の再開により消えた。
涙液中のプラズミン活性はヒトプラズミノゲン及びアプ
ロチニンに対する両抗体によって抑制された。この発見
及びタンパク質分解活性のヒトプラズミンとの共移動は
プラズミンが主要な涙液タンパク質分解酵素であること
を示す。角膜潰瘍中のコラーゲナーゼ活性の存在は以前
に確認されていた。角膜組織を破壊すると考えられるコ
ラーゲン溶解活性を抑制するための主要な薬は、Ｌ−シ
ステイン、EDTA及びヘパリンであった。このタイプの治
療は最初患者1,3及び４に用いたが、治療効果はほとん
ど又は全くなかった。患者４の角膜は検出し得る微生物
病原体の不在での、Ｌ−システインの局所的治療の間
に、たぶんタンパク質分解活性により自然に穿孔され
た。コラーゲナーゼのこれらの抑制剤は、また、患者1,
2,8及び９の涙液のタンパク質分解活性に試験管内で非
常に少しの効果しかない。日和見病原体霊菌（Serratia
marcesceus）によって起された角膜炎において、Mr5600
0のバクテリア性メタロプロティナーゼは主要な病原性
因子であると考えられる。我々の結果に基づいて、タン
パク質分解酵素抑制剤による治療介入はまた、これらの
患者にも有益であることができた。
ロチニンに対する両抗体によって抑制された。この発見
及びタンパク質分解活性のヒトプラズミンとの共移動は
プラズミンが主要な涙液タンパク質分解酵素であること
を示す。角膜潰瘍中のコラーゲナーゼ活性の存在は以前
に確認されていた。角膜組織を破壊すると考えられるコ
ラーゲン溶解活性を抑制するための主要な薬は、Ｌ−シ
ステイン、EDTA及びヘパリンであった。このタイプの治
療は最初患者1,3及び４に用いたが、治療効果はほとん
ど又は全くなかった。患者４の角膜は検出し得る微生物
病原体の不在での、Ｌ−システインの局所的治療の間
に、たぶんタンパク質分解活性により自然に穿孔され
た。コラーゲナーゼのこれらの抑制剤は、また、患者1,
2,8及び９の涙液のタンパク質分解活性に試験管内で非
常に少しの効果しかない。日和見病原体霊菌（Serratia
marcesceus）によって起された角膜炎において、Mr5600
0のバクテリア性メタロプロティナーゼは主要な病原性
因子であると考えられる。我々の結果に基づいて、タン
パク質分解酵素抑制剤による治療介入はまた、これらの
患者にも有益であることができた。
角膜病変に対してここに記載し、そして以前に予測した
ように同様のタンパク質分解活性化及び破壊は外傷、感
染及び慢性病過程によって生じたもののような皮ふ及び
粘膜の種々の病変に作用するものと思われる。
ように同様のタンパク質分解活性化及び破壊は外傷、感
染及び慢性病過程によって生じたもののような皮ふ及び
粘膜の種々の病変に作用するものと思われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−56999（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−99427（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−155324（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−38216（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】タンパク質分解酵素抑制剤からなる、角膜
病変を治療するための製剤。 - 【請求項２】アプロチニンからなる特許請求の範囲第１
項記載の製剤。 - 【請求項３】5IU/mlないし200IU/mlのアプロチニンから
なる特許請求の範囲第２項記載の製剤。 - 【請求項４】さらにフィブロネクチンを含む特許請求の
範囲第１項ないし第３項記載の製剤。 - 【請求項５】10μg/mlないし1000μg/mlのフィブロネク
チンを含む特許請求の範囲第４項記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI854634A FI854634A0 (fi) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Foerfarande foer bestaemning av proteolytisk aktivitet. |
| FI854634 | 1985-11-22 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7024648A Division JP2596526B2 (ja) | 1985-11-22 | 1995-01-19 | 角膜病変の存在を検出する方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62187413A JPS62187413A (ja) | 1987-08-15 |
| JPH0772139B2 true JPH0772139B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=8521732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61278482A Expired - Fee Related JPH0772139B2 (ja) | 1985-11-22 | 1986-11-21 | 角膜病変の予防及び治療のための製剤 |
| JP7024648A Expired - Fee Related JP2596526B2 (ja) | 1985-11-22 | 1995-01-19 | 角膜病変の存在を検出する方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7024648A Expired - Fee Related JP2596526B2 (ja) | 1985-11-22 | 1995-01-19 | 角膜病変の存在を検出する方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4849406A (ja) |
| EP (1) | EP0223254B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0772139B2 (ja) |
| AU (1) | AU591199B2 (ja) |
| DE (1) | DE3679781D1 (ja) |
| FI (1) | FI854634A0 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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