JPH0772154B2 - （６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチル）−ケトンおよびその誘導体の製造法 - Google Patents

（６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチル）−ケトンおよびその誘導体の製造法

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JPH0772154B2 JP61127124A JP12712486A JPH0772154B2 JP H0772154 B2 JPH0772154 B2 JP H0772154B2 JP 61127124 A JP61127124 A JP 61127124A JP 12712486 A JP12712486 A JP 12712486A JP H0772154 B2 JPH0772154 B2 JP H0772154B2
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ザンボン・エス．ピ−．エ−．
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物（６−メトキシ−２−ナフチル）−
（１−ブロモエチル）−ケトンおよびその誘導体の製造
法に係りまた詳細にはそれぞれ（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチル）−ケトン
あるいはそのケタールの選択的脱ブロム化による上記化
合物あるいはそのケタールの製造法に関する。
式 （６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチ
ル）−ケトン〔１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
２−ブロモ−プロパン−１−オンとしても公知〕および
アルコール、グリコール、グリセリン、酒石酸あるいは
誘導体をもつそのケタール（以下用語“化合物I"は式Ｉ
のケトンあるいはその誘導体を指示する）は、２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の製法の有
用な中間体であり、ナプロキセンとして公知であるＳ
（＋）アイソマーが抗炎症性および鎮痛性活性を有する
薬剤である。
これらのケタールのうちには、ナプロキセンの合成にお
いても使用される対応するα−アシロキシ誘導体の製法
の中間体として有用なものである。
処理される特殊化合物に従って異なる各種の方法によっ
て化合物Ｉが転位される場合、それらの化合物は、２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸あるい
はその中間前駆体を生成する。化合物Ｉが少なくとも１
つの不斉炭素原子、すなわち臭素を結合する炭素原子を
もち、また使用される操作方法に従って（Ｓ＋）アイソ
マーが優勢である２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオン酸を得るため適当な光学的活性化合物Ｉを
転位することができることを注意するのは重要である。
化合物Ｉを使用するナプロキセンの各種の製造法は、英
国特許第2,042,543号（モンテジソン）、ヨーロッパ特
許出願第34871号（ブラシム）、第35305号（ブラシ
ム）、第48136号（サガミ）、第64394号（シンテック
ス）、第67698号（サガミ）、第71299号（ブラシム）、
第81993号（シンテウクス）、第101124、123739、15200
4、152003、154853、158255、158913、178580号すべて
ザンボン、エス．ピー．エー．の名前で説明される方法
を含んでいる。
公知の技術によると、化合物Ｉは、（６−メトキシ−２
−ナフチル）−エチル−ケトン（II）、 〔また１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン
−１−オンとしても公知〕あるいはそのケタールのブロ
ム化によってつくることができる。
式IIのケトンおよびそのケタールは、以下化合物IIとし
て指示される。
カルボニルに対するα位置の炭素原子で選択的ブロム化
を得るために、第４級アンモニウムパーハライドのよう
な選択性ブロム化剤を使用する必要があり；しかしなが
らこれらは、最終製品のコストに著しく影響を及ぼす高
いコストを要し、所定の製品の分離、回収および精製に
実際上の問題がある。
かなりに低いコストでありかつ重大な実際上の欠陥がな
い臭素でブロム化を実施する場合、ブロム化は、使用さ
れる初期物質に従って選択的でなくかつ（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチル）
−ケトン（III） 〔また１−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−２−プロパン−１−オンとしても公知〕あるいは
対応するケタールの製造に終る。
式IIIのケトンとそのケタールは、以下化合物IIIとして
指示される。
ナプロキセンの合成での化合物IIIの使用は、ナフタレ
ン核の位置５の臭素原子を除去させるため脱ハロゲン化
反応を示唆する。
化合物IIIレベルで行なうことができるが、しかし一般
に２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸
レベルで、すなわち、転位反応の後に行なわれる脱ハロ
ゲン化反応は、いかなる場合にもそのプロセスで特別段
階があり、その結果コストを伴う。
従って化合物Ｉを生成する低コスト法に対する要求は、
明らかである。
驚くべきことに、化合物IIIが適当な臭素アクセプター
および適当な酸の存在下、不活性有機溶媒ではナフタレ
ン核の位置５でその臭素原子を選択的かつ殆ど定性的に
失い、従って簡単かつ経済的にほぼ純粋な化合物（Ｉ）
をもたらすことを吾々は確かめた。
本発明の方法を実施するため適当な酸の例は、ハロゲニ
ドリック酸、HSO3F、CF3SO3Hあるいは、HBr＋ZnBr2およ
びHCl＋AlCl3のようなハロゲニドリック酸およびルイス
酸から成る系である。不活性有機溶媒の例は、1,2−ジ
クロロエタン、トルエン、ニトロベンゼン、二塩化メチ
レン、ニトロメタンおよびそれらの混合物である。
本発明の実施例によれば、臭素アクセプターは、カルボ
ニルに対しα位置の炭素原子で臭素原子を選択的に結合
し、従って対応する化合物（Ｉ）をも生成する式（II）
の化合物にすることができる。
従ってこの場合では本発明の目的は、酸の存在下大体に
おいて等モル量の対応する化合物IIと対応する化合物II
Iを反応させることによる化合物Ｉの製造法である。
その側面の１つでは、本発明は、酸の存在下大体におい
て等モル量の（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−（１−ブロモエチル）−ケトンおよび（６−メト
キシ−２−ナフチル）−エチル−ケトンを一緒に反応さ
せることによる（６−メトキシ−２−ナフチル）−（１
−ブロモエチル）−ケトンの製造法に関する。
別の側面では、本発明は、酸の存在下大体において等モ
ル量の（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−
（１−ブロモエチル）−ケトンおよび（６−メトキシ−
２−ナフチル）−エチル−ケトンの対応するケタールを
一緒に反応させることによる（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−（１−ブロモエチル）−ケトンのケタールの製
造法に関する。
化合物IIから臭素とのブロム化により化合物IIIを容易
につくることができるから、本発明のこの実施例の好ま
しい側面は、臭素と対応する化合物IIを反応させ、化合
物IIIを得、それからほぼ等モル量の化合物IIとこれら
を反応させ、すなわち下記の反応順序を実施することに
よる化合物Ｉの製造法から入る。
反応順序１＋２は、中間体IIIを単離させることなく単
独段階で実施させることができる。このような場合反応
１の間分離される臭化水素酸は、反応２を触媒するのに
十分である。
さらに明確には対応する化合物IIから化合物Ｉの製造法
は、適当な不活性溶媒、例えば、1,2−ジクロロエタン
で所定量の化合物IIを溶解し、化合物IIのモル量を２倍
にしてBr2を添加することによって行なわれる。
ブロム化は、０℃と室温との間の温度で２、３分後完成
され、反応混合物の分析の示すところによれば、化合物
IIが対応する化合物IIIに完全に転化された。
この混合物をその上操作することなく、初期量に等しい
化合物IIの量が添加される。
同じ温度で若干時間の後に化合物IIIは、95％を超過す
る転化度に達した。化合物Ｉの収率は、転化される化合
物に対して80％を超過する。
化合物Ｉは、慣用の方法によって単離される。
従ってこのプロセスの最終結果は、化学量論的および実
際的条件ともにおいて、カルボニルのα位置で化合物II
の選択的ブロム化によって得られるであろう結果に等し
い。
２つの異なる手順、すなわち、高価な選択的ブロム化剤
での選択的ブロム化あるいは芳香族核の位置５で臭素原
子の除去が引続き行なわれる臭素でのブロム化の公知技
術に従ってこの操作を行なうことができる一方、本発明
による方法のために、臭素、すなわち非選択的ブロム化
剤を使用してカルボニルのα位置で化合物の選択的ブロ
ム化を著しく簡単かつ経済的のように得ることができ
る。
しかしながら化合物IIIがどのようにしてつくられたか
に関係なくこれらの化合物に対して本プロセスを適用で
きるのは明らかである。
本発明の別の実施例によれば、化合物IIIの選択的ブロ
ム化は、化合物IIIの芳香族核の位置５から分離する臭
素原子を受容できる他の基質を使用して行なうことがで
きる。
このような臭素アクセプターの例は、フェノール、フェ
ノールエーテル、アリールケトン、アリール−アリルケ
トンおよび詳細には、フェノール、アニソール、ナフト
ール、クレソール、アセトフェノン、ベンゾフェノン、
テトラヒドロナフタレン等のような求電子性置換に対し
活性の芳香族化合物である。
この反応を行なうのに適当な酸は、事情がどうあろうと
も既に述べられた酸類である。
本発明を十分例証するため下記の諸例を示すが、しかし
本発明を限定するものではない。
第１例 1,2−ジクロロエタン（10ml）の中に臭素（8.95g;0.056
モル）の溶液が1,2−ジクロロエタン（50ml）の中に１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−オ
ン（6g;0.028モル）の溶液に対し15℃で窒素のもとに添
加される。
臭素が完全に消費されたとき、溶液に対して１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）−プロパン−１−オン（60g;
0.028モル）が添加される。反応混合物は15℃で168時間
維持され、それから1,2−ジクロロエタン（10ml）で稀
釈される。このようにして得られる溶液は、水で洗滌さ
れかつ硫酸ナトリウムで乾燥される。
溶媒が真空蒸発され、２−ブロモ−１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−プロパン−１−オン（16.90g:HPLC
滴定＝78％;0.045モル；収率80％）を生ずる。
第２例 1,2−ジクロロエタン（10ml）の中に臭素（5.12g;0.032
モル）の溶液が1,2−ジクロロエタン（50ml）の中に２
−エチル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−1,3−ジオ
キソラン（6g;0.016モル）の溶液に対し15℃で窒素のも
とに添加される。臭素が完全に消費されたとき、２−エ
チル−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメトキシカルボニル−1,3−ジオ
キソラン（5g;0.016モル）が添加される。反応混合物が
15℃で120時間維持され、それから1,2−ジクロロエタン
（10ml）で稀釈される。このようにして得られる溶液が
水で洗滌されかつ硫酸ナトリウムで乾燥される。
溶媒が真空蒸発され、ジアスレロアイソマー混合物RRS:
RRR＝73:27（HPLCおよび1H−NMR（200MHzによって測定
される）で２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジメトキ
シカルボニル−1,3−ジオキソラン（14.23g;HPLC滴定＝
86％;0.0270モル；収率84％）を残す。
第３例 トルエン（120ml）の中に２−エチル−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（2
9.0g,77.5ミリモル）の溶液およびニトロベンゼン（3.9
g）が窒素のもとに撹拌しながら−10℃で冷却される。
臭素（28.5g,178.1ミリモル）が反応混合物に対し撹拌
しながら１時間で添加される。反応がアリコートのHPLC
分析によって監視される。−10℃で１時間後出発材料の
転化が完全でありかつ２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−
ジオキソラン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステル（Ａ）がジアステレオアイソマー混合物RR
S:RRR＝91.5:8.5〔HPLC分析により測定される比率〕と
して収率96％で生成される。
それからフェノール（43.68g,464.7ミリモル）が固体と
してすべて直ちに添加され；混合物が＋15℃へ昇温させ
られかつこの温度で３時間撹拌され、それから10％炭酸
ナトリウム水溶液（250ml）へ激しく撹拌しながら30分
間で注がれる。
有機層が分離されかつ水性相がトルエン（100ml）で抽
出される。
結合有機抽出物が水で洗滌され、硫酸ナトリウムで乾燥
されかつ溶媒が真空で除去される。
粗生成物のHPLC分析の示すところによれば、この生成物
がジアステロアイソマー混合物RRS:RRR＝91:9〔HPLCお
よび1H−NMR（300MHzによって測定される比率〕として
事実上２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）、５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｂ）（33.35
g,73.6ミリモル、収率95％）を含んでいる。
第４例 トルエン（12ml）の中に２−エチル−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）、
５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（2.42g;6.5
ミリモル）の溶液が窒素のもとに撹拌しながら−10℃で
冷却される。臭素（2.37g,14.8ミリモル）が撹拌しなが
ら45分間で添加される。
反応混合物が−10℃で維持されかつHPLCによって監視さ
れる。−10℃で１時間後出発材料が完全に転化されかつ
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ａ）
がジアステロアイソマー混合物RRS:RRR＝92.5:7.5〔HPL
C分析により測定される比率〕として得られる。
それがｍ−クレソール（4.18g;38.7ミリモル）が固体と
してすべて直ちに添加される。混合物が＋15℃へ昇温さ
れかつこの温度で４時間撹拌され、それから10％炭酸ナ
トリウム水溶液（100ml）へ注がれかつジクロロメタン
（２回50ml）で抽出される。
有機層が水（50ml）で洗滌され、硫酸ナトリウムで乾燥
されかつ減圧のもとに蒸発される。
粗生成物が得られかつそのHPLC分析の示すところでは、
２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−1,3−ジオソラン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−
ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｂ）（ジアステロアイ
ソマー混合物RRS:RRR＝91:9〔HPLCおよび1H−NBMR（300
MHz）分析により測定される比率〕として）および２−
（１−ブロモエチル）−（５−ブロモ−６−メトキシ−
２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）、５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ａ）の比率B:
A＝98:2の混合物をこの粗生成が含んでいる。
第５例 ジアステレオアイソマー混合物RRS:RRR＝77:23として２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（Ａ）（3.45g,6.5ミリモル）が15℃で臭化水素で飽和
されるニトロベンゼン（10ml）に溶解される。
それからフェノール（7.43g,25.8ミリモル）がすべて固
体として直ちに添加されかつ反応混合物が＋15℃で撹拌
しながら維持される。HPLC分析の示すところによれば、
フェノールを添加した後1.5時間で２−（１−ブロモエ
チル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−
ジオキソラン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステル（Ｂ）（ジアステレオアイソマー混合物RR
S:RRR＝76:24）および２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−
ジオキソラン−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメ
チルエステル（Ａ）（ジアスレオアイソマー混合物RRS:
RRR＝77:23）が比率B:A＝95:5で存在している。
第６例 四塩化炭素（3ml）の中に臭素（5.04g,31.5ミリモル）
の溶液が四塩化炭素（30ml）の中に２−エチル−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（5.62g,15ミリモル）の溶液に対し、窒素のもとに＋15
℃で撹拌しながら５分間で添加される。
反応混合物は、＋15℃で１時間維持される。アルコート
が除去されかつ適当な準備の後に行なわれる混合物のHP
LC分析の示すところによれば、出発材料の転化が完全で
ありかつ２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン
−４（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（Ａ）がジアステレオアイソマー混合物RRS:RRR＝91:9
（HPLCにより測定される比率）として収率97％で存在し
ている。
それからフェノール（5.64g,60ミリモル）がすべて固体
として直ちに添加される。反応混合物が＋15℃で18時間
撹拌され、次に混合物が10％炭酸ナトリウム水溶液（15
0ml）へ注がれかつジクロロメタンで抽出される。結合
有機層が水（100ml）で洗滌され、硫酸ナトリウムで乾
燥されかつ溶媒が真空で除去される。
粗生成物が得られかつそのHPLC分析の示すところによれ
ば、２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４（Ｒ）、５
（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｂ）および２
−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−1,3−ジオキソラン−４
（Ｒ）、５（Ｒ）−ジカルボン酸ジメチルエステル
（Ａ）が比率B:A＝98:2で存在している。
第７例 ２−（１−ブロモメチル）−２−（５−ブロモ−６−メ
トキシ−２−ナフチル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン（9.16g,10ミリモル）がトルエン（40ml）および
室温時HBrで飽和されるニトロベンゼン（2g）へ溶解さ
れる。フェノール（11.28g,120ミリモル）が固体として
添加され；混合物が2.5時間撹拌され、それから10％炭
酸ナトリウム水溶液（150ml）へ撹拌しながら30分間で
注がれ、有機層が分離されかつ水性相がトルエンで抽出
される。結合有機抽出物が水で洗滌され、硫酸ナトリウ
ムで乾燥されかつ溶媒が真空にして除去される。
２−（１−ブロモエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサンが得られ
る（収率75％）。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチ
    ル）−ケトンおよびその誘導体の製造法において、式 （５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−
    ブロモエチル）−ケトンあるいはそのケタールが不活性
    有機溶媒で臭素アクセプターおよび酸によって芳香族核
    の５−位置で臭素原子を除去することによって選択的に
    脱ブロム化される製造法。
  2. 【請求項２】臭素アクセプターがフェノール、フェノー
    ル−エーテルおよび芳香族ケトンから成る群で選択され
    る特許請求の範囲第１項記載の製造法。
  3. 【請求項３】臭素アクセプターがフェノール、ナフトー
    ル、クレソール、アニソールから成る群で選択される特
    許請求の範囲第２項記載の製造法。
  4. 【請求項４】臭素アクセプターが（６−メトキシ−２−
    ナフチル）−エチル−ケトン（II）、アセトフェノンお
    よびベンゾフェノンから成る群で選択される特許請求の
    範囲第２項記載の製造法。
  5. 【請求項５】酸がハロゲニドリック酸である特許請求の
    範囲第１項記載の製造法。
  6. 【請求項６】酸が臭化水素酸である特許請求の範囲第５
    項記載の製造法。
  7. 【請求項７】酸がハロゲニドリック酸およびルイス酸の
    混合物である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
  8. 【請求項８】不活性有機溶媒が1,2−ジクロエタントル
    エン、ニトロベンゼン、メチレン、二塩化物、ニトロメ
    タンおよびそれらの混合物から成る群で選択される特許
    請求の範囲第１項記載の製造法。
  9. 【請求項９】化合物IIIあるいはそのケタノールが式 （６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル−ケトンある
    いはそのケタールのブロム化によってつくられ、次いで
    大体において等モル量の同じ出発化合物（II）あるいは
    そのケタールを反応混合物へ添加することによって直接
    的に脱ブロム化反応をさせる特許請求の範囲第１項記載
    の製造法。
JP61127124A 1985-05-30 1986-05-30 （６−メトキシ−２−ナフチル）−（１−ブロモエチル）−ケトンおよびその誘導体の製造法 Expired - Lifetime JPH0772154B2 (ja)

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