JPH0772171B2 - 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物 - Google Patents

心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物

Info

Publication number
JPH0772171B2
JPH0772171B2 JP61169673A JP16967386A JPH0772171B2 JP H0772171 B2 JPH0772171 B2 JP H0772171B2 JP 61169673 A JP61169673 A JP 61169673A JP 16967386 A JP16967386 A JP 16967386A JP H0772171 B2 JPH0772171 B2 JP H0772171B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mol
bis
fluorophenyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61169673A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62169763A (ja
Inventor
ジェームス・ロバート・シャンクリン・ジュニアー
アントニー・ジョージ・プロアキンス
Original Assignee
エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド filed Critical エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
Publication of JPS62169763A publication Critical patent/JPS62169763A/ja
Publication of JPH0772171B2 publication Critical patent/JPH0772171B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は心血管機能不全の治療、アレルギーにおけるヒ
スタミン作用の抑制、および胃液分泌過剰の抑制に有用
な新規なＮ−置換アリールアルキル−および−アリール
アルキレンピロリジン、ピペリジン、およびホモピペリ
ジンに関する。
（従来技術） 米国特許第3,956,296号およびその分割出願である第4,0
32,642号明細書には関連化合物が示されており、それら
のうちあるものは下記の一般式に含まれる。
上記式中Arはフエニル基、ｐ−フルオルフエニル基また
はｍ−トリフルオルフエニル基であり;Rはフエニル基、
ｐ−フルオルフエニル基またはシクロヘキシル基であ
り;Aは水素原子または水酸基であり、これらの化合物は
抗炎症薬、鎮静薬および精神安定薬、ならびにそれらに
関連する薬剤組成物として用いられる。この構造をもつ
化合物は本発明の新規な治療法の範囲に包含されるが、
新規化合物を表わす構造式からは除かれる。
米国特許第3,922,276号明細書には、下記の一般式に含
まれる化合物を含む化合物が示されている。
式中Arはフエニル基またはｐ−フルオルフエニル基であ
り、Ｒはフエニル基、ｐ−フルオルフエニル基、ｍ−ト
リフルオルフエニル基またはシクロヘキシル基であり、
これらの化合物は抗炎症薬および精神安定薬、ならびに
それらに関連する薬剤組成物として用いられる。この構
造の化合物は本発明の新規な治療法の範囲に包含される
が、新規化合物を表わす式からは除かれる。
米国特許第4,163,790号明細書には下記の構造式に含ま
れる化合物が示されている。
式中ArおよびＲはフエニル基およびｐ−フルオルフエニ
ル基であり;Zは水素原子、アセチル基、ｐ−フルオルベ
ンゾイルプロピル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカル
バモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、フエニル
カルバモイル基、またはＮ−（ω−モルホリノエチル）
カルバモイル基であり;Aは水素原子、水酸基であるか、
または点線により示されるように二重結合を形成する。
これらの化合物は冠血流の増加作用を示した。しかし、
これらの化合物はピペリジンの４位で置換されておりま
た他の上記各明細書にも示されてはいるが、ピペリジン
基の１位における置換において本発明化合物とは本質的
に構造が異なり、新規な治療法に用いられる本発明の一
般または新規化合物には含まれない。
次式 の１−ベンジル−（α，α−ジフエニル）−４−ベンジ
リジンピペリジンはドイツ特許公開第2,800,919号明細
書に抗けいれん作用および血管拡張作用をもつものとし
て示されている。同様な次式 の１−ベンジル−（α，α−ジフエニル）−４−ベンジ
リジンピペリジン類が血管拡張作用をもつものとして米
国特許第4,035,372号明細書に示されている。これらの
化合物は本発明からはただし書きにより除かれている。
一般式 の１−ベンジル−（α，α−ジフエニル）−４−ベンジ
ルピペリジン類が抗ヒスタミン活性をもつものとして米
国特許第3,965,257号明細書に抗ヒスタミン活性をもつ
ものとして示されている。これらの化合物はケトンであ
り、本発明方法に用いられるエーテルとは異なる。
一般式 の血流力学的活性、抗不整脈活性および抗ヒスタミン活
性をもつ４−（ジフエニルメチレン）１−ベンジルピペ
リジン類が米国特許第3,759,928号明細書に示されてい
る。これらは本発明からただし書きにより除かれる。
米国特許第3,984,557号明細書には下記の一般式に含ま
れる化合物が示されている。
式中Ｒは低級アルキル基、低級シクロアルキル基または
フエニル低級アルキル基であり、Ｙはカルバモイル基、
シアノ基または水素原子であり、これらの化合物は抗不
整脈薬として用いられる。本発明の化合物においては、
シクロアルキルアミノ部分の１位にある基はアルキル鎖
上にアリールオキシ基、アリールアミノ基またはアリー
ル基（フエニル基を除く）をもつ。
式Ｉの特定の化合物（式中（Ｂ）zは酸素に限定され、
Ａは水素原子、水酸基、シアノ基であるか、または二重
結合を形成する）を抗アレルギー薬として使用すること
を目的とする出願（米国特許出願第811,799号）が1985
年12月20日になされた。その明細書をここに参考として
引用する。
（発明の構成） 本発明は、動物およびヒトにおける心血管障害の治療に
使用し、また抗ヒスタミン薬および胃液分泌抑制薬とし
て使用することができる新規化合物に関する。本発明の
新規化合物は次式 〔式中、 ｐは０、１または２であり； Ａは水素原子、−OH、−Ｃ≡Ｎまたは であり； ｍは０〜６であり； Ｑは−CH−または−CH2−であり； ｄおよびｎは０または１から選ばれ、点線は炭素原子の
原子価と一致して形成される可能性のある二重結合を表
わし； ArおよびＲは、 よりなる群から選ばれ、 Ｒはさらにシクロアルキル基であってもよく； Ｄは、 またはAr（CH2）1-4−よりなる群から選ばれ； ArおよびＲにおけるＸ、ＹおよびＺは水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、−NO2、−Ｏ−（低級アルキ
ル基）、−CF3、または−Ｃ≡Ｎよりなる群から選ば
れ； ＤにおけるX,YおよびＺは水素原子、低級アルキル基、
ハロゲン原子、−NO2、−Ｏ−Ｒ1、 −CF3、−Ｃ≡Ｎ、 −Ｎ（Ｒ1）2，−Ｃ（Ｏ）OR1，−SO2Ｒ2，−SR2，−Ｓ
（Ｏ）Ｒ2， −CH2COOM, または よりなる群から選ばれ； ＢはO,S, （式中、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わ
す）から選ばれ； ｚは１または０であり、ただしＤがフェニル基または置
換フェニル基であると同時に下記のうちの１つが起こる
場合、すなわち、（Ａ）dが水素原子であるか、（Ａ）d
がシアノ基であるか、（Ａ）dがアミノカルボニル基で
あるか、またはα−炭素原子と中央の複素環式アミン環
の炭素原子との間で二重結合が形成される場合に、ｚは
ｎが０であると同時に０であることはできず； Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはフ
ェニル低級アルキル基から選ばれ； Ｒ2は低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級
アルキル基から選ばれ； Ｍは薬剤学的に受容できる金属イオンであり； ただし、ｎが０でありかつ（Ａ）dが水素原子もしくは
水酸基であるか、またはｄが０でありかつα炭素原子と
飽和された中央の複素環式アミンの炭素原子との間で二
重結合が形成される場合、（Ｂ）zはＤがフェニル基ま
たは置換フェニル基であると同時に酸素原子を表わすこ
とはできない）を有する群から選ばれる化合物（ただ
し、α，α−ジフェニル−１−ベンジル−４−ピペリジ
ンメタノール、および上記式中、ｎが０または１、Ｑが
−CH−または−CH2−であって、Ｄがピリジルである化
合物を除く）、ならびにそれらの酸付加塩、第四塩、水
化物およびアルコレートを含む薬剤学的に受容できるそ
れらの塩である。
式および本明細書全体および特許請求の範囲のいずれに
おいても各記号の詳細な定義に際し各用語は下記の意味
をもつ。
ここで用いられる“低級アルキル”という語には、特に
指示しない限り炭素原子８個までの直鎖および分枝鎖の
基が含まれ、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、アミ
ル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基
などがあげられる。“低級アルコキシ”という語は式−
Ｏ−低級アルキルを有する。
ここで用いられる“シクロアルキル”という語には炭素
原子３〜７個を含む環状アルキル基が主として含まれ、
たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびメチルシク
ロヘキシルなどの基が含まれる。
ここで用いられる“ハロ”または“ハロゲン”という語
には、特に指示しない限りフツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素が含まれる。
“中央の複素環式アミン環”という語は、式Ｉにおいて により表わされる部分を意味し、ここで点線は二重結合
を表わす場合がある。“飽和された中央の複素環式アミ
ン環”という語は二重結合を含まない上記の基を意味す
る。
“フエニル低級アルキル”という語には炭化水素鎖（た
とえば上記の低級アルキル基）が結合したフエニル基が
含まれ、ここでフエニル基は非反応性または非妨害性の
基、たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ
などの基により置換されていてもよい。
“薬剤学的に受容できる塩”という語には、温血動物に
おいて生理学的に親和性の、式Ｉの化合物の酸付加塩、
水化物、アルコレートおよび第四塩が含まれる。酸付加
塩は強酸または弱酸のいずれによつても形成しうる。強
酸の代表例は塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸であ
る。弱酸の代表例はフマル酸、マレイン酸、マンデル
酸、酒石酸、クエン酸、シユウ酸、コハク酸、ヘキサミ
ン酸などである。適切な第四塩にはハロゲン化アルキル
塩および低級アルキル硫酸塩が含まれる。
式Ｉの化合物はカルシウム拮抗薬であり、冠血管拡張
薬、降圧薬、抗不整脈薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミ
ン薬、および分泌抑層薬として使用しうることを見出し
た。前記のように、（Ｂ）zが酸素に限定され、Ａが水
素原子、水酸基、シアノ基であるか、または二重結合を
形成する式Ｉの特定の化合物を抗アレルギー薬として使
用することを目的とする用途は1985年12月20日に出願さ
れている（米国特許出願第811,799号）。その明細書を
ここに参考として引用し、抗アレルギー薬としてこれら
の化合物を使用しうることを示すものとする。
抗アレルギー治療法以外の本発明の治療法を支持するス
クリーニングに用いられる薬理試験法についてはのちに
述べる。
式Ｉの化合物は米国特許第3,922,276号および第4,032,6
42号各明細書に記載の方法により、また後記の中間体の
製造における反応図Ｉ、II、III、IVおよびＶ、製造例
および実施例の記載に従つて製造できる。用いられる一
般法の１つを概略的に反応図Ｉの式に示す。この反応は
アルコール系溶剤（好ましくは還流ブタノール）中で、
またはジメチルホルムアミドもしくはジメトキシエタン
中で、酸受容体（たとえば炭酸アルカリ金属）の存在下
に、好ましくはヨウ化カリウム触媒を用いて行うことが
できる。反応時間はハロゲン化物の反応性および温度に
応じて数時間から24時間である。温度は80〜125℃であ
る、生成物は通常は塩化メチレン、クロロホルム、ベン
ゼンなどの溶剤および弱塩基性溶液中で分配し、洗浄
し、乾燥し、有機層を濃縮して遊離塩基となし、次いで
これを所望により常法によつて酸付加塩に変えることに
より単離される。
別法Ｂを反応図II中の式によつて示す。この反応は適切
な溶剤（たとえばテトラヒドロフラン）中で室温におい
て数時間行うことができる。遊離塩基および塩の製造お
よび単離の代表例を実施例４に示す。
別法Ｃを反応図III中の式によつて示す。たとえば塩化
メシルまたは塩化トシルによるメシル化またはトシル化
は酸受容体、たとえば第三アミン（たとえばトリエチル
アミン）の存在下で冷却しながら行われる。メシル化物
またはトシル化物とDO Ｍ との最終反応は適切な有機
溶剤中で行われ、遊離塩基は常法により、たとえば洗
浄、酸溶液および有機溶剤による抽出、ならびに溶剤の
蒸発により単離される。塩は前記により製造できる。
別法Ｄを反応図IV中の式に示す。ハロ化合物をDO Ｍ
化合物と反応させる際に適切な溶剤はジメチルスルホキ
シドであり、適温は約25℃である。ハロ化合物を 化合物と反応させる場合過剰の 化合物を溶剤として用いることができ、約100℃以上の
温度が適切である。
別法Ｅを反応図Ｖ中の式により示す。この方法は特定の
誘導体（たとえばＤが２−ピリジニル基または２−キノ
リニル基であるもの）の製造に限定される。ジメチルス
ルホキシドが適切な溶剤であり、60℃が反応に適した温
度である。
酸付加塩を製造するためには、遊離塩基を水混和性溶剤
（たとえばエタノールまたはイソプロパノール）中で計
算量の有機酸または無機酸と反応させ、濃縮および／ま
たは冷却により単離するか、あるいは塩基を水不混和性
溶剤（たとえばジエチルエーテルまたはイソプロピルエ
ーテル）中で過剰の酸と反応させ、目的とする塩を直接
に分離する。この種の有機塩の例は、シユウ酸、マレイ
ン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモエ酸
（pamoic acid）、コハク酸、メタンスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ
酸、シトラコン酸、イタコン酸、ヘキサミン酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、グルタミン酸、ステアリン酸などを用い
て形成されるものである。上記無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸および硝酸を
用いて形成されるものである。
所望により、酸付加塩を有機溶剤（たとえば塩化メチレ
ン）と弱塩基性水溶液（たとえば炭酸水素ナトリウム
の）の間で分配し、塩化メチレン層を分離し、これを蒸
発させることにより遊離塩基を再生することができる。
式Ｉの化合物の合成に用いられる前駆物質（中間化学物
質）は以下の１〜10組の式により示されるように種々の
方法で製造される。これらはピロリジニル誘導体および
ホモピペリジニル誘導体にも適用できる。米国特許第3,
922,276号および第3,956,296号各明細書も参照された
い。
Ｄが水酸基により置換されたフエニル基である特定の出
発物質の製法は次式により示される。
他のヒドロキシフエニル中間体および化合物の製造は次
式により表わされる。
特定の置換フエノール系出発物質の製造は次式により示
される。
中間化学物質の製造についてはさらに以下の製造例１〜
84に示す。実施例１〜147は式Ｉの化合物を製造するた
めの合成法を示す。ただし本発明の範囲はここに記載さ
れる製法により限定されるものではない。
製造例１ ４−ジフエニルメチレンピペリジン 無水アルコール30mlおよび濃塩酸76ml中の１−アセチル
−４−ジフエニルヒドロキシメチルピペリジン7.0gの溶
液を還流下に７時間加熱し、冷却し、50％水酸化ナトリ
ウムで塩基性にした。分離した油をベンゼンで抽出し、
抽出液を合わせて水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せたのち溶剤を減圧下に蒸発させた。残留する油を冷却
すると結晶化し、これを石油エーテルから２回再結晶し
て白色結晶4.0g（73.0％）を得た。融点85〜86℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ19Ｎ）:C,86.70; H,7.68; N,5.62 実測値 :C,86.70; H,7.83; N,5.73 製造例２ 〔α，α−ビス（ｐ−フルオルフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール塩酸塩・水化物〔1:1:0.5〕 この化合物（融点243〜243.5℃）は米国特許第4,032,64
2号明細書の製造例１に記載した方法によりｐ−フルオ
ルブロムベンゼンと１−アセチル−４−（ｐ−フルオル
ベンゾイル）ピペリジンから形成されたグリニヤール試
薬から製造され、次いで加水分解され、塩に変えられ
た。
製造例３ １−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸エ
チルエステル塩酸塩〔1:1〕 無水エタノール１中のイソニペコチン酸エチル100g
（0.637モル）、塩化ベンジル80.64g（0.64モル）およ
び炭酸ナトリウム67.84g（0.64モル）の混合物を８時間
還流し、次いで室温で10時間撹拌した。溶剤を真空中で
除去し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムの間
で分配した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶剤を真空中で除去して、表題の化合物の遊離塩
基を液体として得た。この遊離塩基を塩酸塩に変え、こ
の塩をエタノール−エーテルから再結晶して白色結晶性
固体89.33g（49.7％）を得た。融点154〜155℃。
元素分析： 計算値（Ｃ15Ｈ22NO2Cl）： C,63.48; H,7.81,;N,4.94 実測値:C,63.07; H,7.82; N,4.91 製造例４ α，α−ビス−（４−フルオルフエニル）−１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン600ml中のマグネシウム削り片
（turnings）6.08g（0.25モル）およびヨウ素結晶１個
に窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン125ml中のｐ−ブ
ロムフルオルベンゼンの溶液を滴加した。反応温度を氷
−メタノール浴中での冷却により10℃以下に保つた。混
合物を室温で1.5時間撹拌した。テトラヒドロフラン中
の１−（フエニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸
エチルエステル塩酸塩24.7g（0.10モル）の溶液を添加
し、混合物を室温で17時間撹拌した。反応物を塩化アン
モニウムの氷水溶液に注入し、得られた溶液を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン溶液を希水酸化ナトリウ
ムで抽出し、硫酸マグネシウムで抽出した。溶剤を真空
中で除去して油を得た。これをエーテル−ヘキサンから
結晶化して表題の化合物19.87g（51％）を得た。融点11
3〜115℃。
元素分析： 計算値（Ｃ25Ｈ25NOF2）： C,76.31; H,6.40; N,3.56 実測値:C,76.24; H,6.38; N,3.50 製造例５ 〔α，α−ビス（ｐ−フルオルフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール 無水エタノール400ml中のα，α−ビス−（４−フルオ
ルフエニル）−１−（フエニルメチル）−４−ピペリジ
ンメタノール31.2g（0.079モル）の溶液を50psi（3.5kg
/cm2）および70℃で炭素上５％パラジウムにより週末に
かけて水素添加した。混合物を過し、液を減圧下で
濃縮してゴム状物を残渣として得た。塩化メチレンを残
渣に添加したところ、ゴム状物が結晶化した。混合物を
石油エーテルで希釈し、固体を取し、石油エーテルで
洗浄し、乾燥させて、白色固体22g（92％）を得た。こ
れをイソプロピルエーテル−２−プロパノールから再結
晶した。融点159.5〜160.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ19Ｆ2NO）： C,71.27; H,6.31; N,4.62 実測値:C,70.93; H,67.1; N,4.38 製造例６ １−（フエニルスルホニル）−４−ピペリジンカルボン
酸エチルエステル ピリジン300ml中のイソニペコチン酸エチル10.1g（0.06
42モル）の溶液（氷浴中で冷却）に塩化ベンゼンスルホ
ニル13.2g（0.075モル）を添加した。混合物を室温で２
時間撹拌し、溶剤を真空中で除去した。残渣を塩化メチ
レンと希水酸化ナトリウムの間で分配した。塩化メチレ
ン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で
除去して固体を得た。これをエタノール−エーテルから
再結晶して結晶質固体4.59g（24.1％）を得た。融点85
〜86.5℃ 元素分析： 計算値（Ｃ14Ｈ19NO4Ｓ）： C,56.55; H,6.44; N,4.71 実測値:C,56.53; H,6.55; N,4.67 他の製造においては、二ペコチン酸エチル100g（0.634
モル）および塩化ベンゼンスルホニル130.4g（0.74モ
ル）を上記の方法で 反応させて表題の生成物を収率78.1％で得た。
製造例７ α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−１−（フエニ
ルスルホニル）−４−ピペリジンメタノール テトラヒドロフラン（モレキユラーシーブ5A上で乾燥）
１中のマグネシウムトリミング片33.78g（1.39モル）
の懸濁液（Ｎ2雰囲気下に氷浴中で冷却）にテトラヒド
ロフラン150ml中のｐ−ブロムフルオルベンゼン243.25g
（1.39モル）の溶液を滴加した。添加終了後に混合物を
２時間撹拌した。この混合物に１−（フエニルスルホニ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル103g
（0.346モル）を固体として添加し、溶液を周囲温度で
５時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの氷水溶液
に注入した。各組を分離し、有機相から溶剤を真空中で
除去した。残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムと
の間で分配した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、真空中で１の容積に濃縮した。表題の化
合物はヘキサンを添加し、冷却し、沈殿を酢酸エチルお
よびヘキサンから再結晶し、固体を高真空中で130℃に
おいて45分間乾燥させることにより得られた。この時点
で生成物は一部溶融した。融点142.5〜144℃。
元素分析： 計算値（Ｃ24Ｈ23NO3SF2）： C,65.00; H,5.23; N,3.16 実測値:C,65.21; H,5.30; N,3.10 製造例８ ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチレン〕−１−
（フエニルスルホニル）ピペリジン 酢酸100mlおよび2M硫酸20ml中のα，α−ビス（４−フ
ルオルフエニル）−１−（フエニルスルホニル）−４−
ピペリジンメタノール5.23g（0.0118モル）の溶液を 還流し、次いで氷上に注入した。混合物を50％水酸化ナ
トリウムで塩基性となし、この塩基性混合物を塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥させ（無水硫
酸ナトリウム）、溶剤を真空中で除去した。残渣をエー
テル−ヘキサンから再結晶して白色結晶質固体3.23g（6
4.4％）を得た。融点90〜92.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ21NO2SF2）： C,67.75; H,4.98; N,3.29 実測値:C,67.73; H,5.00; N,3.21 製造例９ ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチレン〕ピペリ
ジン臭化水素酸塩〔1:1〕 48％臭化水素酸700ml中のα，α−〔ビス（４−フルオ
ルフエニル）〕−１−（フエニルスルホニル）−４−ピ
ペリジンメタノール164g（0.342モル）およびフエノー
ル80g（0.85モル）の混合物を７時間還流し、次いで室
温で９時間撹拌した。臭化水素酸溶液を反応フラスコの
底にあるゴム状物からデカントした。このゴム状物をエ
ーテル約１と共に摩砕したところ、黄褐色の固体が生
成した。この固体をエーテルで数回洗浄し、高真空下で
乾燥させて、わずかに不純な表題の生成物9.13g（73
％）を得た。融点211〜215℃。この固体の試料少量をメ
タノールから再結晶して元素分析によれば純粋な結晶質
固体を得た。融点216〜218℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ18NBrF2）： C,59.03; H,4.95; N,3.82 実測値:C,58.96; H,4.98; N,3.76 製造例10 ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチル〕ピペリジ
ン・フマレート・水化物〔1:1:0.5〕 氷酢酸90ml中のリン30.6g（0.99モル）およびヨウ素15.
1g（0.059モル）の混合物を室温で20分間撹拌した。水6
ml、メタンスルホン酸70ml、４−〔ビス（４−フルオル
フエニル）メチレン〕ピペリジン56.19g（0.197モル）
および氷酢酸110mlの混合物を添加し、混合物を７時間
還流した。溶剤を真空中で除去し、得られた粘稠な液体
を氷上に注いだ。この氷混合物を50％水酸化ナトリウム
により塩基性となし、塩基性懸濁液を塩化メチレンで抽
出した。塩化メチレン溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、この溶液を
セライトにより過した。溶剤を真空中で除去してゴム
状物を得た。このゴム状物を熱メタノール400mlに溶解
し、未知の黄褐色の固体4.25gを温溶液から採取した。
フマル酸（22g,0.190モル）をメタノール溶液に添加
し、次いでエーテルを添加した。白色沈殿を採取して結
晶質固体22.55g（32.3％）を得た。融点208〜209℃。
元素分析： 計算値（Ｃ20Ｈ22NO2.5Ｆ2）： C,67.78; H,6.26; N,3.95 実測値:C,67.86; H,6.12; N,3.81 製造例11 ４−〔α−（ｐ−フルオレフエニル）−α−フエニルメ
チル〕ピペリジン塩酸塩〔1:1〕 この化合物は米国特許第4,032,642号明細書の記載に従
つてα−（ｐ−フルオルフエニル）ベンジリジンピペリ
ジンをパラジウム炭触媒上で水素添加することにより製
造された。融点81〜82℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ21ClFN）： C,70.69; H,6.92; N,4.58 実測値:C,70.69; H,6.93; N,4.52 製造例12 １−〔４−（３−クロルプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕エタノン １−ブロム−３−クロルプロパン15.15kg（96.26モル）
および水25lの混合物（86℃に加熱）に、50％水酸化ナ
トリウム3.93kg（48.6モル）および水89l中のアセトバ
ニロン8kg（48.13モル）の溶液を2.5時間にわたつて添
加した。添加終了後に混合物を80〜85℃に２〜５時間加
熱した。混合物を冷却し、トルエン49kgずつで２回抽出
した。抽出液を合わせて50％水酸化ナトリウム1.9kgで
１回洗浄し（５ガロン（19l）に希釈）、水５ガロン（1
9l）で１回洗浄した。トルエン層を無水硫酸ナトリウム
３ポンド（1.4kg）で乾燥させ、減圧下で希釈した。残
渣をジイソプロピルエーテル15ガロン（57l）中で加熱
還流し、過し、液を冷却した。結晶化した表題の化
合物が過により得られ、液をそのもとの容積の25％
に濃縮することにより得られた化合物と合わせて4.2kg
（36％）となつた。回収されたアセトバニロンは3.4kg
であつた。生成物をシクロヘキサンから２回、リグロイ
ンから２回再結晶した。融点57.8〜58.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ15ClO3）： C,59.39; H,6.23 実測値:C,59.07; H,6.22 製造例13 １−（３−フエノキシプロピル）−４−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル・オキザレート〔1:1〕 無水エタノール500ml中のイソニペコチン酸エチル（35.
5g,0.226モル）、３−フエノキシ−１−ブロムプロパン
（51.6g,0.24モル）および炭酸ナトリウム（25.4g,0.24
モル）の混合物を16時間還流した。溶剤を真空中で除去
し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムの間で分
配した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を
真空中で除去して液体を得た。この液体を無水エタノー
ルに溶解し、無水エタノール中のシユウ酸（約0.23モ
ル）の溶液を添加した。生成物73.43g（87.7％）が白色
の結晶質固体として沈殿した。融点180〜181.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ27NO7）： C,59.83; H,7.14; N,3.67 実測値:C,59.76; H,7.17; N,3.64 製造例14 ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチレン〕−１−
（フエニルメチル）−ピペリジン・マレエート〔1:1〕 酢酸200mlおよび2M硫酸10ml中のα，α−ビス（４−フ
ルオルフエニル）−１−（フエニルメチル）−４−ピペ
リジンメタノール（5.09g、0.013モル）の混合物を２時
間還流した。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレ
ンと希水酸化ナトリウムの間で分配した。塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶剤を真空中で除
去して、表題の化合物の遊離塩基を固体として得た。遊
離塩基をメタノール−ジエチルエーテルに溶解し、マレ
イン酸（過剰）を添加した。生成物5.24g（82.1％）が
白色の結晶質固体として沈殿した。融点180〜181.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ29Ｈ27NF2Ｏ4）： C,70.86; H,5.54; N,2.85 実測値:C,70.80; H,5.45; N,2.79 製造例15 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−４−ピリジン
メタノール テトラヒドロフラン中の４−ブロムフルオルベンゼン
（66.6g,0.381モル）およびマグネシウム（9.13g,0.381
モル）からグリニヤール試薬を調製した（氷浴）。この
グリニヤール試薬を室温で 撹拌し、Ｎ2下に滴下ろうとに移した。この溶液をイソ
ニコチン酸エチル（25.0g、0.165モル）のテトラヒドロ
フラン溶液に滴下した（氷浴冷却）。反応混合物を室温
で３時間撹拌し、塩化アンモニウム（28g,0.5モル）を
含む氷上に注いだ。混合物を一夜放置した。反応混合物
を水で3lに希釈し、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を希水酸化ナトリウムで逆抽出した。クロロホル
ムを除去してゴム状の褐色固体を得た。この褐色の固体
をメタノール−ジエチルエーテル（10-120v/v）と共に
摩砕し、冷蔵庫の冷凍室に入れた。固体を別し、真空
中で80℃において一夜乾燥させて、白色結晶質生成物1
1.86g（24％）を得た。融点185〜189℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ13NOF2）： C,72.72; H,4.41; N,4.71 実測値:C,72.76; H,4.39; N,4.67 製造例16 ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチル〕−１−
（フエニルメチル）・ピペリジン・フマレート〔1:1〕 氷酢酸60ml中のリン4.3g（0.139モル）、57％ヨウ化水
素水溶液44g（0.196モル）、および４−〔ビス（４−フ
ルオルフエニル）メチレン〕−１−（フエニルメチル）
ピペリジン4.15g（0.0106モル）の混合物を１時間還流
した。混合物を氷上に注ぎ、50％水酸化ナトリウムで塩
基性となした。この水性混合物を塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレン溶液を亜硫酸ナトリウム水溶液で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶剤を真空中で除
去して表題の化合物の遊離塩基3.89g（89％）を得た。
遊離塩基をフマル酸塩に変え、塩をメタノール−エーテ
ルから再結晶して白色固体3.62g（69.3％）を得た。融
点201〜202℃。
元素分析： 計算値（Ｃ29Ｈ29NO4Ｆ2）： C,70.57; H,5.92; N,2.84 実測値:C,70.69: H,5.95; N,2.81 製造例17 ４−（２−クロルエトキシ）安息香酸エチルエステル アセトン200ml中の１−ブロム−２−クロルエタン71.7g
（0.5モル）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル83.1g（0.
5モル）、および炭酸カリウム69.1g（0.5モル）の混合
物を40時間加熱還流した。固体を去し、液を減圧下
で蒸発させると、半固体状の残渣が残つた。この残渣を
５％水酸化ナトリウム溶液200mlと共に摩砕し、過し
た。過ケークを水洗し（100ml）、乾燥させて固体42.
4g（37.2％）を得た。試料をベンゼン−石油エーテル
（30〜60℃）から再結晶して、白色固体を得た。融点74
〜76℃。
元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ13ClO3）:C,57.78; H,5.73 実測値 :C,57.87; H,5.82 液のpHを濃塩酸により２に調整した。生じた固体を
取し、水洗し（100ml）、乾燥させて、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エチル44.4gを得た。
製造例18 １−〔４−（２−クロルエトキシ）−３−メトキシフエ
ニル〕エタノン 無水エタノール750ml中の金属ナトリウム12.7g（0.55モ
ル）の溶液にアセトバニロン83.1g（0.5モル）を添加し
てスラリーを得た。次いでこのスラリーを無水エタノー
ル500ml中の１−ブロム−２−クロルエタン107.6g（0.7
5モル）の溶液に３時間にわたつて還流下に滴下した。
さらに250mlのエタノールを用いてスラリーを反応混合
物中に洗い込んだ。混合物を還流下に一夜加熱し、次い
で減圧下に濃縮して固体を残渣として得た。この固体を
ベンゼン１と水１の間で分配した。水層をベンゼン
500mlで抽出し、有機層を合わせて順次５％水酸化ナト
リウム溶液200mlずつで３回、水で１回、ブラインで１
回洗浄した。ベンゼン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮して油を得た。これは次第に結晶化
した。この固体を石油エーテルと共に摩砕し、取し、
２−プロパノールから再結晶して灰白色の固体48.5g（4
2％）を得た。分析用試料をイソプロピルエーテルから
調製した。融点69〜71℃。
元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ13ClO3）: C,57.78; H,5.73 実測値 : C,57.55; H,5.74 製造例19 １−〔４−（４−ブロムブトキシ）−３−メトキシフエ
ニル〕エタノン 無水エタノール500ml中の金属ナトリウム12.7g（0.55モ
ル）の温溶液に、無水エタノール250ml中のアセトバニ
ロン83.1g（0.5モル）のスラリーを添加した。固体がす
べて溶解し、次いで固体が沈殿した。混合物を周囲温度
で１時間撹拌し、次いで３時間にわたつて無水エタノー
ル500ml中の1,4−ジブロムブタン177g（0.82モル）の溶
液に還流下に添加した。添加終了後、混合物を一夜加熱
還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をベンゼン1.
5lと水１との間で分配した。混合物を過して、目的
としない不溶性物質を除去した。液の各層を分離し、
有機層を５％水酸化ナトリウム溶液300mlずつで４回、
水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ゴム状固体138gを残渣
として得た。この固体をシリカゲル1kg上でベンゼン中
の２％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフイー
により精製して、表題の化合物69.6g（46％）を灰白色
の固体として得た。この固体をイソプロピルエーテルか
ら再結晶した。融点52〜54℃。
元素分析： 計算値（Ｃ13Ｈ17BrO3）: C,51.84; H,5.69 実測値 : C,52.03; H,5.76 製造例20 ４−（ジフエニルメチル）ピペリジン ジフエニル−４−ピリジルメタノール99g（0.379モ
ル）、濃塩酸50ml、57％ヨウ化水素酸200ml、および氷
酢酸200mlの混合物を 還流したのち室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷上
に注ぎ、50％水酸化ナトリウムで塩基性にした。チオ硫
酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を塩化メチレンで
抽出した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶剤を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン−
エーテル−ヘキサンの混合物から再結晶して、結晶質固
体を２回採取した。第１回採取分:40.87g（44.0％）、
融点124〜126℃；第２回採取分:25.38g（27.3％）、融
点123〜125℃。第１回および第２回採取分の混合物の分
析は以下のとおりであつた。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ15Ｎ）： C,88.13; H,6.16; N,5.71 実測値:C,87.67; H,6.01; N,5.56 製造例21 １−（３−クロルプロポキシ）−４−メチキシベンゼン 水300ml中の水酸化ナトリウム20.0g（0.5モル）の溶
液、およびジオキサン300ml中のｐ−メトキシフエノー
ル62.1g（0.5モル）を室温で１時間撹拌した。ジオキサ
ン100ml中の１−クロル−３−ブロムプロパン472.35g
（3.0モル）を添加し、反応混合物を一夜80℃で撹拌し
た。下層を分離し、水層をヘキサンで抽出した。下層お
よびヘキサン層を合わせて乾燥させ、溶剤を真空中で除
去した。残渣をクロロホルムに溶解し、５％水酸化ナト
リウムで抽出し、クロロホルムを蒸発により除去して、
黄色の油を得た。油の試料10gをシリカゲル上でヘキサ
ン−塩化メチレン−メタノールからなる溶離系を用いて
カラムクロマトグラフイー処理した。これにより9.64g
（用いたアリコートに対し79.3％）の純粋な透明な油が
得られた。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ13Ｏ2Cl）:C,59.86 H,6.53 実測値 :C,59.39; H,6.56 製造例22 １−〔４−（３−クロルプロポキシ）フエニル〕エタノ
ン ジオキサン200ml−水400ml中でｐ−ヒドロキシアセトフ
エノン68.08g（0.5モル）および水酸化ナトリウム20.0g
（0.5モル）からｐ−ヒドロキシアセトフエノンのナト
リウム塩を製造した。反応混合物を室温で3/4時間撹拌
した。次いでクロルブロムプロパン472.35g（3.0モル）
をジオキサン200mlと共に添加し、混合物を80〜90℃で
撹拌下に一夜加熱した。混合物を水で4lに希釈し、水相
をヘキサンおよびクロロホルムで抽出した。これらを合
わせて５％水酸化ナトリウムで逆抽出した。溶剤を真空
中で加熱することにより除去した。油の試料10gをシリ
カゲル上でヘキサン−塩化メチレン−メタノールを用い
てカラムクロマトグラフイー処理した。同様なTLCを示
す画分を合わせて溶剤を除去した。カラムから得られる
油は分析せず、蒸留を行つた（シヨートパス・バルブ−
バルブ蒸留）。これにより透明な油4.38g（37.9％）が
得られた。
元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ13Ｏ2Cl）: C,62.12; H,6.16 実測値 : C,61.70; H,6.17 製造例23 ４−（ジフエニルメチル）ピペリジン塩酸塩〔1:1〕 氷酢酸300ml中のジフエニル−４−ピリジルメタン62.69
g（0.256モル）および炭素上10％パラジウム6.4g（0.00
60モル）の混合物を水素の雰囲気下に（44psi,約3.1kg/
cm2）パル装置上で85℃において４日間振とうした。反
応混合物を過し、溶剤を真空中で液から除去した。
残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムの間で分配し
た。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、
溶剤を真空中で除去して固体を得た。これをメタノール
とアセトニトリルの混合物に溶解し、過剰のエーテル性
塩化水素を添加した。沈殿を採取してわずかに不純な表
題の化合物59.13g（80.3％）を白色の結晶質固体として
得た。融点273〜274℃。この一部をメタノール−エーテ
ルから再結晶して分析上純粋な試料を得た。融点275.5
〜277℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ22NCl）： C,75.11; H,7.70, N,4.87 実測値:C,75.03; H,7.73; N,4.93 製造例24 α−（４−フルオルフエニル）−α−フエニル−４−ピ
リジンメタノール 無水ジエチルエーテル800ml中のマグネシウム削片18.5g
（0.761モル）およびヨウ素結晶数個の懸濁液（氷浴中
で冷却）にアルゴン雰囲気下でジエチルエーテル200ml
中のｐ−ブロムフルオルベンゼンの溶液を添加した。こ
の溶液を25℃で２時間撹拌し、４−ベンゾイルピリジン
97.02g（0.530モル）を固体として添加した。さらに１
の無水ジエチルエーテルを添加し、溶液を25℃で３時
間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの氷水溶液
に注入した。混合物をフード内に一夜放置し、白色固体
を採取した。この固体をタメノール−塩化メチレン混合
物に溶解した。溶液を過し、溶剤を真空中で除去し
た。残渣をクロロホルム−ヘキサンから結晶化し、表題
の化合物66.68g（45％）を白色の結晶質固体として得
た。融点189〜192℃。この一部を塩化メチレン−アセト
ニトリル−ヘキサンから再結晶した。融点190〜192℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ14NOF）： C,77.40; H,5.05; N,5.02 実測値:C,77.24; H,5.03; N,4.90 製造例25 α，α−ビス（４−クロルフエニル）−１−（フエニル
スルホニル）−４−ピペリジンメタノール 製造例７の方法に従つて、ただしｐ−ブロムフルオルベ
ンゼンの代わりにｐ−ブロムクロルベンゼンを用いて表
題の化合物を製造した。
製造例26 ４−〔ビス（４−クロルフエニル）メチレン〕ピペリジ
ン臭化水素酸塩・水化物〔1:1:1〕 48％臭化水素酸400ml中のα，α−ビス（４−クロルフ
エニル）−１−（フエニルスルホニル）−４−ピペリジ
ンメタノール69.33g（0.146モル）およびフエノール26g
（0.277モル）の混合物を６時間還流し、次いで室温で1
0時間撹拌した。反応液を反応フラスコの底に生じたゴ
ム状物からデカントした。このゴム状物を水で数回洗浄
し、次いでエーテルから結晶化して固体を得た。この固
体をメタノール−ジエチルエーテル混合物から再結晶し
て白色結晶質固体26.52g（43.6％）を得た。融点106〜1
09℃。
元素分析： 計算値（Ｃ18Ｈ20NBrCl2Ｏ）： C,51.83; H,4.83; N,3.36 実測値:C,52.13; H,4.62; N,3.38 製造例27 １−クロル−４−（３−クロルプロポキシ）ベンゼン ｐ−クロルフエノール77.2g（0.60モル）、１−ブロム
−３−クロルプロパン189g（1.2モル）、無水炭酸カリ
ウム249g（1.8モル）およびアセトン600mlの混合物を窒
素雰囲気下に激しく撹拌し、16時間還流した。炭酸カリ
ウムを吸引過により除去し、アセトンおよび過剰のブ
ロムクロルプロパンを減圧下に加熱することにより除去
した。残渣を石油エーテルに溶解し、得られた溶液を氷
−インプロピルアルコール浴中で冷却したところ白色固
体が生じた。この固体を取し、冷石油エーテルで洗浄
した。液を濃縮し、冷却してさらに２回分の白色結晶
を得た。固体を合わせて真空下に周囲温度で乾燥させ、
白色フレーク状固体107g（87％）を得た。融点35〜36
℃。
元素分析： 計算値（Ｃ9Ｈ10OCl2） : C,52.71; H,4.92 実測値 : C,52.99; H,4.87 製造例28 ４−（３−クロルプロポキシ）安息香酸メチルエステル ４−ヒドロキシ安息香酸エチル83.1g（0.50モル）、１
−ブロム−３−クロルプロパン107ml（1.0モル）、およ
び炭酸カリウム（1.5モル、207.3g）を窒素下に還流ア
セトン600ml中で一夜機械的に撹拌した。炭酸カリウム
を取し、液を減圧下に蒸発させて液体1,22gを得
た。この液体を撹拌下に氷/2−プロパノール浴中で冷却
しながら石油エーテル250mlに溶解した。白色沈殿が生
じ、これを取して冷石油エーテルで洗浄し、固体108g
を得た。母液からさらに6gの生成物が得られた。この固
体の試料少量を室温で石油エーテルに溶解した。溶液を
撹拌し、氷浴中で冷却した。白色結晶を取し、冷石油
エーテルで洗浄し、真空下に室温で乾燥させた。融点24
〜25℃ 元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ15Ｏ3Cl）: C,59.39; H,6.23 実測値 : C,59.69; H,6.30 製造例29 １−（３−クロルプロポキシ−４−ニトロベンゼン アセトン350ml中の４−ニトロフエノール7.0g（0.05モ
ル）、１−ブロム−３−クロルプロパン15.7g（0.1モ
ル）、および無水炭酸カリウム20.7g（0.15モル）の混
合物を17時間加熱還流した。混合物を冷却し、過し、
液を濃縮して油を得た。これは結晶化した。この固体
を取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題の
化合物10.1g（94％）を得た。分析用試料をエチルエー
テル−石油エーテルから調製した。融点37〜39℃ 元素分析： 計算値（Ｃ9Ｈ10ClNO3）： C,50.13; H,4.67; N,6.50 実測値:C,49.95; H,4.71; N,6.51 製造例30 ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチル〕−１−ピ
ペリジンプロパノール・オキザレート・１水化物 １−ブタノール400ml中の４−〔ビス（４−フルオルフ
エニル）メチル〕ピペリジン10.67g（0.0372モル）、３
−ブロム−１−プロパノール5.42g（0.039モル）、およ
び炭酸水素ナトリウム8g（0.095モル）の混合物を21時
間還流した。溶剤を真空中で除去し、残渣を塩化メチレ
ンと希水酸化ナトリウムの間で分配した。塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を真空中で除去
して油8.88g（67.3％）を得た。これは表題の化合物の
遊離塩基であつた。この油の試料少量をシユウ酸塩に変
え、この塩をメタノール−エーテルから再結晶して白色
固体を得た。融点89〜94℃。総収率は75.1％であると計
算された。
元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ29NO6Ｆ2）： C,60.92; H,6.45; N,3.09 実測値:C,61.49; H,6.15; N,3.03 製造例31 ４−（３−クロルプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸
メチルエステル アセトン１中のバニリン酸メチル100g（0.549モ
ル）、１−ブロム−３−クロルプロパン172.8g（1.1モ
ル）および無水炭酸カリウム228g（1.65モル）の混合物
を20時間加熱還流した。混合物を冷却し、過し、液
を濃縮して白色固体を残渣として得た。この固体を石油
エーテルと共に摩砕し、取し、乾燥させて白色粉末13
7.8g（97％）を得た。これをイソプロピルアルコールか
ら再結晶した。融点104〜105℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ15ClO4）:C,55.71; H,5.84 実測値 :C,55.87; H,5.94 製造例32 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕ピリジン アニソール108.13g（1.0モル）を氷浴中で冷却した。濃
硫酸115.3ml（2.0モル）を添加し、その間混合物を氷浴
中で撹拌した。温度は55℃に上昇した。次いで反応液を
氷浴中で冷却した。この溶液に４−ピリジンカルボキシ
アルデヒド53.5g（0.5モル）を添加した。温度は95℃に
上昇した。さらに冷却および撹拌することにより温度を
20℃にまで低下させた。反応混合物を70℃に３−1/2時
間加熱した。赤色のゲルを50％水酸化ナトリウム−氷混
合物でアルカリ性にした。アルカリ相をトルエンで抽出
し、トルエンを飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。生
成物は室温で放置した間にトルエン溶液から結晶化し
た。この白色固体は熱ヘキサン−イソプロピルアルコー
ルから再結晶しうる。
生成物の少量の試料2.2gを塩化メチレン−ヘキサン（1:
9v/v）から再結晶し、80℃で真空中において一夜乾燥さ
せた。これにより白色結晶質の生成物が49％の収率で得
られた。融点111.5〜113.5℃ 元素分析： 計算値（Ｃ20Ｈ19NO2）： C,78.66; H,6.27; N,4.59 実測値:C,78.14; H,6.24; N,4.54 製造例33 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕ピペリジ
ン塩酸塩・水化物〔1:1:1〕 前駆物質ピリジン誘導体４−〔ビス−４−メトキシフエ
ニル）メチル〕ピリジンを硫酸の存在下でのアニソール
と４−ピリジンカルボキシアルデヒドの反応により製造
した。
表題の化合物を製造するために、酢酸350ml中の４−
〔ビス−４−メトキシフエニル）メチル〕ピリジン70.8
g（0.232モル）の溶液を炭素上５％バラジウム（7.08
g）を用いて加熱下に５時間水素添加した。水素添加は
室温で一夜行われた。反応混合物を過し、メタノール
ですすいだ。液から回転蒸発器により溶剤を除去し、
残渣を５％水酸化ナトリウムとトルエンの間で分配し
た。水層をトルエンで逆抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、過した。溶剤を回転蒸発器に
より除去して白色固体（遊離塩基）64g（88.6％）を得
た。次いで遊離塩基をメタノールに溶解し、エーテル性
塩化水素で処理することにより塩酸塩に変えた。白色固
体を別し、80℃で真空中において一夜乾燥させ、2.08
g（69.3％）の量を得た。融点132〜135℃。
元素分析： 計算値（Ｃ20Ｈ28NO3Cl）： C,65.65; H,7.71; N,3.83 実測値:3,65.63; H,7.53; N,3.90 製造例34 ４−〔ビス（４−メチルフエニル）メチル〕ピペリジン
塩酸塩〔1:1〕 酢酸中の４−〔（ビス−４−メチルフエニル）メチル〕
ピペリジンを触媒としての炭素上パラジウムを用いて水
素添加することにより表題の化合物の遊離塩基を製造
し、メタノール−ジエチエーテル中で塩酸塩に変えた。
塩をメタノール−ジエチルエーテルおよびイソプロピパ
ノール−ジエチルエーテルから再結晶し、真空中で80℃
において一夜乾燥させた。収率46％となる量の白色固体
が得られた。融点232℃。
元素分析： 計算値（Ｃ20Ｈ26NCl）： C,76.05; H,8.30; N,4.43 実測値:C,75.51; H,8.33; N,4.33 製造例35 Ｎ−〔４−（３−クロルプロポキシ）フエニル〕アセト
アミド ４−アセトアミドフエノール182.2g（1.2モル）、ブロ
ムクロルプロパン157.4g（1.0モル）および炭酸カリウ
ム145.0g（1.05モル）の混合物をアセトン700ml中で一
夜還流した。アセトン溶液を一夜冷蔵したところ、白色
結晶が生成した。この白色固体を過し、アセトンで洗
浄した。液をストリツピングして乾固させ、残渣をク
ロロホルムを溶解し、５％水酸化ナトリウムで抽出し
た。クロロホルムを除去して油を得た。白色固体もクロ
ロホルムに溶解し、５％水酸化ナトリウムで抽出した。
クロロホルムを除去して白色固体を得た。白色固体およ
び油を合わせてアセトン中に入れ、冷蔵庫に入れた。白
色結晶が得られた。この白色結晶をアセトンから２回再
結晶した。白色結晶の試料5gをアセトンから再結晶し
た。これにより白色結晶質の生成物1.76g（真空中80℃
で一夜乾燥させたのち）（23％）が得られた。融点125
〜127℃。
元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ14NO27Cl）： C,58.03; H,6.20; N,6.15 実測値:C,58.21; H,6.28; N,6.15 製造例36 １−（３−クロルプロポキシ）−3,5−ジメトキジンゼ
ン 3,5−ジメトキシフエノール100.0g（0.6486モル）、ク
ロルブロムプロパン148.0g（0.96モル）、および炭酸カ
リウム89.6g（0.96モル）の混合物をアセトン600ml中で
緩和に還流しながら一夜加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、過し、回転蒸発器によりストリツピングし、
乾固させた。得られた油をクロロホルムに溶解し、溶液
を５％水酸化ナトリウムで抽出した。クロロホルムを除
去して暗褐色の油を得た。油の試料5gを真空中で80℃に
おいて一夜ポンプ処理した。これにより暗褐色の油3.23
g（用いたアリコートに対し53.2％の収率）が得られ
た。
Ｈ1（CDCl3）：δ２-2.4（五重線、中央メチレンのプロ
トン、2H）、3.6-4.2（ｍ、脂肪族プロトン、4H）、3.8
（s,OCH3,6H）、6.1（s,芳香族プロトン、3H）。
元素分析： 計算値（Ｃ11Ｈ15Ｏ3Cl）： C,57.27; H,6.56 実測値:C,56.96; H,6.49 製造例37 ４−（３−クロルプロポキシ）ベンゾニトリル ４−シアノフエノール125.0g（1.05モル）ブロムクロル
プロパン189.09g（1.2モル）および炭酸カリウム145.0g
（1.05モル）をアセトン750ml中で還流下に一夜加熱し
た。反応混合物を過し、ストリツピングして乾固させ
た。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、５％水酸化
ナトリウムで抽出した。クロロホルムを除去して油を得
た。これは結晶化して白色固体となつた。5gの試料をイ
ソプロピルエーテルから再結晶した。これにより白色固
体1.22g（5gの試料に対し24.4％）が得られた。融点40
〜44℃。これは不純物である二量体を含有していた。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ20NOCl）： C,61.39; H,5.15; N,7.16 実測値:C,61.57; H,5.14; N,7.20 製造例38 １−〔４−（３−クロルプロポキシ）−３−メチルフエ
ニル〕エタノン アセトン500ml中の４−ヒドロキシ−３−メチルアセト
フエノン25g（0.166モル）、１−ブロム−３−クロルプ
ロパン45.8g（0.33モル）、および無水炭酸カリウム69.
1g（0.5モル）の混合物を20時間加熱還流した。混合物
を冷却し、過し、液を減圧下に濃縮して、残渣とし
て油を得た。この油を石油中で結晶化した。この固体を
取し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して灰白色粉末3
5.8g（95％）を得た。分析用試料（融点41.5〜42.5℃）
を石油エーテルから調製した。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ15ClO2）: C,63.58; H,6.67 実測値 : C,63.40; H,6.64 製造例39 ４−（３−クロルプロポキシ）ベンズアミド アセトン１中の４−ヒドロキシベンズアミド50g（0.3
65モル）、１−ブロム−３−クロルプロパン114.8g（0.
729g）、および無水炭酸カリウム151.3g（1.1モル）の
混合物を20時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を水1.2lと共に撹拌して無機固体を除去した。
混合物を過し、過ケークを水および石油エーテルで
洗浄し、乾燥させて、白色固体75.5g（97％）を得た。
この固体を酢酸エチルから再結晶した。融点142〜143
℃。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ12ClNO2）： C,56.22; H,5.66; N,6.56 実測値:C,55.92; H,5.61; N,6.56 製造例40 １−〔４−（５−クロルペントキシ）−３−メトキシフ
エニル〕エタノン アセトン１中のアセトバニロン59.7g（0.36モル）、
１−ブロム−５−クロルペンタン100g（0.539モル）、
および無水炭酸カリウム138g（１モル）の混合物を20時
間加熱還流した。混合物を過し、液を減圧下に濃縮
して油を得た。これは石油エーテル中で結晶化した（30
〜60℃）。この固体を取し、石油エーテルで洗浄し、
乾燥させて、綿毛状の白色固体を81.4g（84％）得た。
この固体をイソプロピルエーテルから再結晶した。融点
57〜58℃。
元素分析： 計算値（Ｃ14Ｈ19ClO3）: C,62.11; H,7.07 実測値 : C,62.14; H,7.10 製造例41 ４−（３−クロルプロポキシ）−３−メトキシベンゼン
酢酸エチルエステル アセトン１中のホモバニリン酸エチル50g（0.238モ
ル）、１−ブロム−３−クロルプロパン75g（0.476モ
ル）、および無水炭酸カリウム98.7g（0.71モル）の混
合物を24時間加熱還流した。混合物を過し、液を減
圧下に濃縮して、油を得た。これは徐々に結晶化して半
固体となつた。この固体をエチルエーテル−石油エーテ
ル（30〜60℃）から再傾斜して白色固体44.4g（65％）
を得た。融点36〜38℃。
元素分析： 計算値（Ｃ14Ｈ19ClO4）: C,58.64; H,6.68 実測値 : C,58.74; H,6.74 製造例42 １−（３−クロルプロポキシ）−４−（メチルスルホニ
ル）ベンゼン クロロホルム100ml中の１−（３−クロルプロポキシ）
−４−（メチルチオ）ベンゼン21.7g（0.1モル）の溶液
に、クロロホルム450ml中のｍ−クロル過安息香酸51.8g
（0.3モル）のスラリーを慎重に添加した。混合物を周
囲温度で２日間撹拌し、次いで過した。液を飽和炭
酸水素ナトリウム110ml、水110ml、および20％水酸化ナ
トリウム30mlからなる溶液で４回、ブラインで１回洗浄
し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、
残渣として固体を得た。この固体を石油エーテルと共に
摩砕し、取し、風乾して白色固体24.3g（98％）を得
た。分析用試料（融点84〜86℃）は２−プロパノールか
ら再結晶された。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ13ClO3Ｓ）:C,48.29; H,5.27 実測値 C,48.38; H,5.30 製造例43 ５−オキソ−１−（フエニルメチル）−３−ピロリジン
カルボン酸メチルエステル メタノール750ml中のジメチルイタコン酸158.2g（1.0モ
ル）およびベンジルアミン107.2g（1.0モル）の溶液を
周囲温度で週末にかけて放置した。この溶液を過し、
液を減圧下で濃縮して残渣として油を得た。この油は
石油エーテル（30〜60℃）と共に摩砕したところ結晶化
した。この固体を取し、乾燥させて、白色粉末225.5g
（97％）を得た。分析用試料（融点63〜65℃）はジイソ
プロピルエーテルから調製された。
元素分析： 計算値（Ｃ13Ｈ15NO3）： C,66.94; H,6.48; N,6.01 実測値:C,66.82; H,6.48; N,6.01 製造例44 １−ベンジル−３−ヒドロキシメチルピロリジン・オキ
ザレート〔1:1〕 乾燥ジメトキシエタン中の５−オキソ−１−（フエニル
メチル）−３−ピロリジンカルボン酸メチルエステル6
0.0g（0.2553モル）の溶液をジメトキシエタンおよび水
素化アルミニウムリチウム47.0g（1.23モル）の混合物
に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
２時間加熱還流した。次いで混合物を室温で一夜撹拌し
たのち酢酸エチルを徐々に添加することにより反応を停
止した。酢酸エチルを追加し、セライトを用いることに
より、過による液から固体物質が分離された。液
をストリツピングして乾固し、クロロホルムに溶解し
た。クロロホルム層を10％水酸化ナトリウムで抽出し
た。クロロホルム層を乾燥させ、過し、溶剤を除去し
て油を得た。この油の一部をシユウ酸塩に変えた。この
塩をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、80℃
で真空中において一夜乾燥させ、白色結晶質固体2.27g
（用いたアリコートに対し39.4％）を得た。融点98〜10
2℃。
元素分析： 計算値（Ｃ14Ｈ19NO5）： C,59.78; H,6.81; N,4.98 実測値:C,59.43; H,6.79; N,4.95 製造例45 １−〔４−（６−クロルヘキシルオキシ）−３−メトキ
シフエニル〕エタノン アセトン750ml中のアセチルバニロン41.6g（0.25モ
ル）、１−ブロム−６−クロルヘキサン76g（0.375モ
ル）、および無水炭酸カリウム103.7g（0.75モル）の混
合物を20時間加熱還流した。混合物を冷却し、過し、
過ケークをアセトンで洗浄した。液を合わせて真空
ポンプ圧力下に90℃で濃縮して油を得た。これは徐々に
結晶化した。残渣を石油エーテル（30〜60℃）と共に摩
砕し、取し、乾燥させて、灰白色固体59.6g（84％）
を得た。分析用試料（融点35〜38℃）はイソプロピルエ
ーテルから調製された。
元素分析： 計算値（Ｃ15Ｈ21ClO3）: C,63.26; H,7.43 実測値 : C,63.50; H,7.60 製造例46 ４−（３−クロルプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド アセトン500ml中のｐ−ヒドロキシベンゼンスルホンア
ミド25g（0.144モル）、１−ブロム−３−クロルプロパ
ン45.5g（0.289モル）、および無水炭酸カリウム59.7g
（0.432モル）の混合物を24時間加熱還流した。混合物
を冷却し、過し、液を真空ポンプ圧下に90℃で濃縮
して黄褐色ゴム状物32.2gを残渣として得た。このゴム
状物をシリカゲル600g上のカラムクロマトグラフイーに
より精製した。ベンゼン中の８％アセトンで溶離した表
題の化合物を含む画分を合わせて減圧下に濃縮し、２−
プロパノールから再結晶したところ、白色固体12.2g（3
4％）が得られた。融点106〜107.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ9Ｈ12NO3Ｓ）： C,43.29; H,4.84; N,5.61 実測値:C,43.48; H,4.92; N,5.62 製造例47 ７−（３−クロルプロポキシ）−2H−１−ベンゾピラン
−２−オン アセトン500ml中の７−ヒドロキシクマリン16.8g（0.10
4モル）、１−ブロム−３−クロルプロパン31.6g（0.2
モル）、および無水炭酸カリウム41.5g（0.3モル）の混
合物を24時間還流した。混合物を過して（困難であつ
た）乳白色の液を得た。液を木炭で処理し、セライ
トにより過して透明な液を得た。液を減圧下に濃
縮して固体残渣を得た。この固体を石油エーテル（30〜
60℃）と共に摩砕し、取し、乾燥させて、綿毛状の白
色固体19.1g（77％）を得た。分析用試料（融点100〜10
2℃）は２−プロパノールからの再結晶に際して得られ
た。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ11ClO3）: C,60.39; H,4.65 実測値 ;C,60.35; H,4.68 製造例48 ７−（３−クロルプロポキシ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル アセトン500ml中の７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル23.4
g（0.1モル）、１−ブロム−３−クロルプロパン31.6g
（0.2モル）、および無水炭酸カリウム41.5g（0.3モ
ル）の混合物を20時間加熱還流した。混合物を冷却し、
セライトにより過した。液を減圧下に濃縮して固体
残渣を得た。この固体を石油エーテル（30〜60℃）と共
に摩砕し、取し、２−プロパノールから再結晶して白
色固体22.5g（73％）を得た。融点107〜108℃ 元素分析： 計算値（Ｃ15Ｈ15ClO5）: C,57.98; H,4.87 実測値 : C,58.21; H,4.88 製造例49 １−〔４−（３−クロルプロポキシ）−２−メトキシフ
エニル〕エタノン アセトン250ml中の１−（４−ヒドロキシ−２−メトキ
シフエニル）エタノン10.6g（0.637モル）、１−ブロム
−３−クロルプロパン20g（0.127モル）、および無水炭
酸カリウム26.4g（0.19モル）の混合物を20時間加熱還
流した。混合物を冷却し、過し、液を真空ポンプ圧
下に90℃で濃縮して油を得た。これは徐々に結晶化し
た。この固体を石油エーテル（30〜60℃）と共に摩砕
し、取し、乾燥させて、イソプロピルエーテルから再
結晶したところ、白色固体が得られた。融点47〜49℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ15ClO3）: C,59.39; H,6.23 実測値 :C,59.32; H,6.26 製造例50 １−（３−クロルプロポキシ）−４−スルフイニルベン
ゼン １−（３−クロルプロポキシ）−４−メチルチオベンゼ
ンを氷酢酸中で過ホウ素酸ナトリウムにより処理するこ
とにより、表題の化合物を製造した。
製造例51 ２−（３−クロルプロポキシ）ベンゾニトリル ２−シアノフエノール50.0g（0.42モル）、１−ブロム
−３−クロルプロパン67.7g（0.43モル）、および炭酸
カリウム58.0g（0.42モル）の混合物をアセトン500ml中
で緩和に還流しながら一夜加熱した。反応混合物をスト
リツピングして乾固させ、残渣をクロロホルムに溶解し
た。クロロホルム層を５％水酸化ナトリウムで数回抽出
した。クロロホルム層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウ
ム）、過し、溶剤を真空中で除去して褐色の油（80.0
9g）を得た。この油のうち10gをシリカゲル上で、10％
酢酸エチル−ヘキサンおよび20％酢酸エチル−ヘキサン
を溶離に用いてフラツシユクロマグトラフイー処理し
た。画分を合わせて溶剤を真空中で除去した。得られた
透明な油を真空下に室温で18時間、真空下に80℃で８時
間乾燥させた。これにより透明な油5.24g（収率50.0
％、用いたアリコートに対し）を得た。1 H NMR（CDCl3）；δ2.1-2.5（q,2,-CH2）,3.8（t,2,-C
lCH2）,4.2（t,2,-OCH2）,6.9（m,2,芳香族プロトン、
エーテルに対しオルトおよびパラ）、7.5（m,2,芳香族
プロトン、CN基に対しオルトおよびパラ）。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ10NOCl）： C,61.39; H,5.15; N,7.16 実測値:C,61.27; H,5.15; N,7.14 製造例52 １−フエニルメチル−３−ピロリジンメタノール・メタ
ンスルホン酸エステル・シユウ酸塩〔1:1〕 アセトニトリル600ml中の１−ベンジル−３−ヒドロキ
シメチルピロリジン113.80g（0.596モル）およびトリエ
チルアミン66.6g（0.66モル）の溶液を調製した。この
溶液を氷浴中で冷却した。アセトニトリル300ml中の塩
化トシル125.9g（0.66モル）の溶液を撹拌下に滴加し
た。溶液を室温で一夜撹拌した。固体が析出し、溶液を
過した。溶液を回転蒸発器により除去し、残渣をクロ
ロホルムに溶解した。クロロホルム層を５％水酸化ナト
リウムおよび水で抽出した。クロロホルム層を乾燥させ
（無水硫酸ナトリウム）、過し、溶剤を除去して暗褐
色の油232.9gを得た。この油をシユウ酸塩に変え、メタ
ノール−ジエチルエーテルから再結晶した。真空中で80
℃において一夜乾燥したのち、白色結晶質固体181.63g
が得られた。5gの試料を再びメタノール−ジエチルエー
テルから再結晶し、80℃で真空中において一夜乾燥させ
た。白色結晶質固体1.41g（用いたアリコートに対し全
体として19.7％）が得られた。融点147〜149℃。
元素分析： 計算値（Ｃ21Ｈ25NO7Ｓ）： C,57.92; H,5.79; N,3.22 実測値:C,57.62; H,5.82; N,3.22 製造例53 α，α−ジフエニル−３−ピロリジンアセトアミド・マ
レエート〔1:1〕 メタノール50mlに溶解した１−ベンジル−α，α−ジフ
エニル−３−ピロリジンアセトアミド1.13gの試料を木
炭上10％パラジウム触媒0.5gにより75℃でパル水素添加
装置中において一夜水素添加した。触媒を除去したの
ち、液を濃縮して淡黄褐色ゴム状物0.783g（80％）を
得た。質量スペクトルおよび赤外スペクトルはその構造
と一致した。メタノール中のこの遊離塩基の試料をメタ
ノール中のマレイン酸溶液１モル当量で処理した。メタ
ノールを除去したのち、残渣を結晶化し、イソプロパノ
ール−エーテルから２回再結晶した。この物質を110℃/
0.1mmで３時間乾燥させた。融点110〜145℃（軟化し、
そして液化した）。この物質は非晶質固体様であつた。
元素分析： 計算値（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ5）： C,66.65; H,6.10; N,7.07 実測値:C,66.79; H,6.05; N,7.04 製造例54 α，α−ジフエニル−３−ピロリジンアセトアミド・Ｎ
−シクロヘキシルスルフアメート・水化物〔1:1:1.5〕 α，α−ジフエニル−３−ピロリジンアセトアミド・マ
レエートをクロロホルムと塩基性水溶液に分配し、クロ
ロホルム層を蒸発させることにより得られた上記化合物
の遊離塩基の試料1.15g、およびヘキサミン酸0.735gを
エタノール10mlに溶解した。溶剤を蒸発させ、残渣を結
晶化し、次いでエタノールから再結晶した。融点103〜1
06℃。
元素分析： 計算値（Ｃ24Ｈ33Ｎ3SO4・1.5H2Ｏ）： C,59.24; H,7.46; N,8.64 実測値:C,58.97; H,6.98; N,8.51 製造例55 １−（フエニルメチル）−４−ピペリジノールと４−メ
チルベンゼンスルホン酸マレエート〔1: 〕のエステル ピリジン600ml中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキシピペ
リジン100g（0.524モル）および塩化トシル13g（0.684
モル）の溶液を室温で一夜撹拌した。塩化メチレン１
および0.5M水酸化ナトリウム500mlを反応混合物に添加
した。反応混合物を10分間撹拌し、相を分離した。塩化
メチレン相を希水酸化ナトリウムで数回抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて油（表題の
化合物の遊離塩基）を得た。この遊離塩基をマレイン酸
塩に変え、これを塩化メチレン−ジエチルエーテルから
再結晶して白色固体を得た。融点159〜160℃。
元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ27NO7Ｓ）： C,59.86; H,5.90; N,3.04 実測値:C,59.79; H,5.86; N,2.95 製造例56 １−〔２−（フエニルチオ）エチル〕−４−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩〔1:1〕 無水エタノール１中の硫化２−クロルエチルフエニル
69.3g（0.40モル）、イソニペコチン酸エチル61.65g
（0.393モル）、および炭酸ナトリウム53g（0.50モル）
の混合物をモレキユラーシーブ3Aの存在下で30時間還流
した。反応混合物を過し、液から真空中で溶剤を除
去した。残渣を塩化メチレンおよび希水酸化ナトリウム
の間で分配し、塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶剤を真空中で除去して、表題の化合物
の遊離塩基を油として得た。遊離塩基を塩酸塩に変え、
塩を無水エタノール−エーテルから再結晶して白色結晶
質固体38.62g（29.8％）を得た。融点125〜126℃。
元素分析： 計算値（Ｃ16Ｈ24NO2SCl）： C,58.26; H,7.33; N,4.25 実測値:C,58.11; H,7.32; N,4.20 製造例57 １−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−４−ピペ
リジノールと４−メチルベンゼンスルホン酸のエステル ピリジン80ml中の４−ヒドロキシピペリジン1.63g（0.0
16モル）および塩化トシル13.9g（0.0732モル）の溶液
を25℃で一夜撹拌した。混合物を水200ml中で反応停止
し、この水性混合物を塩化メチレンで数回抽出した。塩
化メチレン層を合わせて1M硫酸、次いで1M水酸化ナトリ
ウムで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
剤を真空中で除去して固体を得た。この固体を塩化メチ
レン−ジエチルエーテルから再結晶して生成物4.82g（7
3.3％）を得た。融点140.5〜141℃。
元素分析： 計算値（Ｃ19Ｈ23NO5Ｓ2）： C,55.73; H,5.66; N,3.42 実測値:C,55.60; H,5.64; N,3.39 製造例58 １−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−α，α−
ジフエニル−４−ピペリジンアセトニトリル ジフエニルアセトニトリルのナトリウム塩をトルエン中
でジフエニルアセトニトリル94.5g（0.488モル）および
水素化ナトリウム19.6g（0.488モル）から製造した。反
応混合物を約２時間加熱還流した。反応中に緑色から褐
色への色の変化が認められた。１−〔（４−メチルフエ
ニル）スルホニル〕−４−ピペリジノールとメチルベン
ゼンスルホン酸のエステル（200.0g,0.488モル）を固体
として少量ずつ添加し、その間反応混合物を窒素下に室
温で撹拌した。溶液は緑色になつた。この溶液／混合物
を100℃で一夜撹拌した。混合物を過し、トルエンを
回転蒸発により除去した。
過ケーク、およびトルエンを除去して得た残渣を合わ
せてクロロホルムに溶解した。クロロホルムを５％水酸
化ナトリウムで数回抽出したのち1N硫酸および水酸化ナ
トリウムで抽出した。クロロホルムを真空中で除去して
赤褐色の油を得た。
この油の試料をトルエンから結晶化し、イソプロピルエ
ーテルで洗浄した。得られた固体を次いで塩化メチレン
−ヘキサンから再結晶し、80℃で真空中において一夜乾
燥させ、白色固体状の表題の化合物を、用いたアリコー
トに対し26.7％の収率で得た。融点183〜184℃。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ）： C,72.53; H,6.09; N,6.51 実測値:C,72.11; H,6.07; N,6.45 製造例59 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセトニトリル・
オキザレート〔2:1〕 48％臭化水素酸750ml中の１−〔（４−メチルフエニ
ル）スルホニル〕−α，α−ジフエニル−４−ピペリジ
ンアセトニトリル（183.83g,0.428モル）およびフエノ
ール（150.0g,1.60モル）の溶液を激しく撹拌し、３−1
/2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水/50％水
酸化ナトリウムでアルカリ性となした。反応混合物をク
ロロホルムで抽出し、クロロホルム層を５％水酸化ナト
リウムで逆抽出した。クロロホルム層を乾燥させ、無水
硫酸ナトリウム上で過し、溶剤を除去して赤色の油を
得た。この油（表題の化合物の遊離塩基）をメタノール
−ジエチルエーテル混合物を用いてシユウ酸塩に変え
た。シユウ酸塩の試料をメタノール−ジエチルエーテル
から再結晶して、白色結晶質の生成物を収率17.9％で得
た。融点275〜276℃。
元素分析： 計算値（Ｃ20Ｈ21Ｎ2Ｏ2）： C,74.74; H,6.59; N,8.72 実測値:C,74.51; H,6.52; N,8.60 製造例60 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセトアミド・フ
マレート〔2:3〕 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセトニトリル・
オキザレート〔2:1〕60.34g（0.165モル）を５％水酸化
ナトリウムとクロロホルム中に分配することにより遊離
塩基に変えた。クロロホルム層からクロロホルムを除去
することにより油が得られた。これを次いで濃硫酸280m
lおよび水30mlの混合物に溶解した。この溶液を90℃で
一夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、50％水酸化ナト
リウムで慎重にアルカリ性にした。水層をクロロホルム
で数回抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、過し、溶剤を除去して油を得た。これは
結晶化した。油の試料2gを濃縮してフマル酸塩を得た。
この塩をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
た。白色固体が得られ、（用いたアリコートに対し47.9
％の収率）、これを真空中で80℃において一夜乾燥させ
た。融点234〜235℃。
元素分析： 計算値（Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ7）： C,64.09; H,6.02; N,5.98 実測値:C,63.82; H,6.14; N,5.82 製造例61 １−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−α，α−
ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル ジメチルスルホキシド400ml中で水素化ナトリウム（60
％,39.0g,0.975モル）およびジフエニルアセトニトリル
（188.90g、0.975モル）からジフエニルアセトニトリル
のナトリウム塩を製造した。得られた溶液を窒素下に室
温で１時間撹拌した。ジメチルスルホキシド400mlに溶
液した３−（クロルメチル）−１−〔（４−メチルフエ
ニル）スルホニル〕ピペリジンおよび４−メチルベンゼ
ンスルホン酸・１−〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕ピペリジン−３−イル−メチルエステルの90-10混
合物221.42g（0.975モル）を添加した。反応混合物を85
℃に加熱し、73℃で一夜撹拌した。ジメチルスルホキシ
ドを真空中で除去し、得られた残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層を1N硫酸で抽出した。クロロホ
ルム層を乾燥させ、過し、クロロホルムを回転蒸発器
により除去した。褐色の残渣が得られ、これをイソプロ
ピルエーテルと共に摩砕して褐色固体を得た。5gの試料
を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶した。
これにより白色固体4g（用いたアリコートに対し56.8％
の収率）を得た。融点136.5〜137℃。
元素分析： 計算値（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ）： C,72.94; H,6.35; N,6.30 実測値:C,72.82; H,6.36; N,6.28 製造例62 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
・フマレート〔1:1〕 １−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−α，α−
ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル302.41g
（0.68モル）、臭化水素（48％、750ml）、およびフエ
ノール260g（2.76モル）の混合物を３−1/2時間加熱還
流しながら激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却
し、50％水酸化ナトリウム−氷でアルカリ性にした。水
相をクロロホルムで数回抽出し、クロロホルム層を５％
水酸化ナトリウムで逆抽出した。クロロホルム層を乾燥
させ、過し、溶剤を除去した。NMR分析によれば約80
％の生成物が得られたので、同じ反応順を繰り返した。
クロロホルム層から褐色の油が得られ、これをシユウ酸
塩に変えた。このシユウ酸塩の一部をクロロホルムと希
水酸化ナトリウム中に分配し、クロロホルム層を分離
し、蒸発させることにより遊離塩基に変え、フマル酸塩
に変えた。この塩をメタノール−ジエチルエーテルから
再結晶し、真空中で80℃において一夜乾燥させて、白色
結晶質生成物6.53gを得た。融点181〜182℃ 元素分析： 計算値（Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4）： C,70.92; H,6.45; N,6.89 実測値:C,70.46; H,6.41; N,6.86 製造例63 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンアミド・
マレエート〔1:1〕 90％硫酸280ml中のα，α−ジフエニル−３−ピペリジ
ンプロパンニトリル52.01g（0.179モル）の溶液を85℃
で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで50
％水酸化ナトリウム／氷混合物に注入した。塩基性の層
をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥さ
せ、過し、溶剤を除去して綿毛状の固体（表題の化合
物の遊離塩基）を得た。遊離塩基の一部3gをマレイン酸
塩に変え、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
た。得られた塩を真空中で80℃において一夜乾燥させ
た。これにより白色結晶質生成物2.15gを得た。融点177
〜179℃。
元素分析： 計算値（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5）： C,67.91; H,6.65; N,6.60 実測値:C,67.85; H,6.85; N,6.55 製造例64 １−〔（２−クロルエチル）スルホニル〕−４−フルオ
ルベンゼン 氷酢酸400ml中の30％過酸化水素153g（1.34モル）の溶
液を調製した。氷冷したこの溶液に氷酢酸200ml中の硫
化２−クロルエチル−ｐ−フルオルフエニル70.11g（0.
369モル）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で72
時間撹拌した。酢酸の容量を回転蒸発器により濃縮し
た。残存する物質をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナ
トリウムおよび硫化ナトリウムの溶液で抽出した。次い
でクロロホルム層を乾燥させ、過し、溶剤を除去して
白色固体を得た。この白色固体の一部5gを塩化メチレン
−イソプロピルエーテルから再結晶した。白色固体を真
空中で80℃において一夜乾燥させた。これにより白色結
晶質固体1.84g（用いたアリコートに対し32.6％の収
率）を得た。融点72.5〜74℃。
元素分析： 計算値（Ｃ8Ｈ8SO2FCl）: C,43.15; H,3.62 実測値 : C,43.52; H,3.66 製造例65 ４−フルオル−α−（４−フルオルフエニル）ベンゼン
アセトニトリル ４−フルオルフエニルアセトニトリル（70.0g、62.2m
l、ｄ＝1.126、0.518モル）を120℃に加熱した。臭素
（83.0g、26.6ml、ｄ＝3.119、0.525モル）を１時間に
わたつて滴加し、その間温度を120℃に保持した。この
溶液を120℃で1/2時間撹拌し、次いで窒素を3/4時間激
しくフラツシした（溶液Ａ）。
別個の2lのフラスコに塩化アルミニウム（85.0g、0.644
モル）を入れた。フルオルベンゼン（200g、2.08モル、
ｄ＝1.024、195.3ml）を1/2時間かけて撹拌下に滴加
し、その間窒素をフラツシした（混合物Ｂ）。
室温から出発して溶液Ａを混合物Ｂに滴加した。温度が
50℃に上昇した。反応液をこの温度で1/3時間撹拌し
た。温度は70℃に上昇し、この温度に1/3時間保持され
た。反応が激しくなり、一部の物質が失われた。回収で
きた混合物を氷／濃塩酸75mlに添加した。水相をクロロ
ホルムで数回抽出した。溶剤層を乾燥させ、過し、溶
剤を除去して緑色固体を得た。この固体をイソプロパノ
ールから再結晶し、固体を冷イソプロパノールで２回洗
浄し、真空中で55℃において一夜乾燥させた。これによ
り淡黄色固体29.72g（25.1％）が得られた。融点62〜6
3.5℃。
元素分析： 計算値（Ｃ14Ｈ9NF2）： C,73.36; H,3.96; N,6.11 実測値:C,73.55; H,3.88; N,6.10 製造例66 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−１−〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕−４−ピペリジンアセト
ニトリル ４−フルオル−α−（４−フルオルフエニル）ベンゼン
アセトニトリルのナトリウム塩を、ジメチルスルホキシ
ド中でその遊離塩基28.0g（0.1223モル）および60％水
素化ナトリウム4.90g（0.1227モル）から製造した。こ
の塩を室温で１時間撹拌した。この混合物に１−〔（４
−メチルフエニル）スルホニル〕−４−ピペリジノール
と４−メチルベンゼンスルホン酸のエステル50.0g（0.1
223モル）を５分間にわたつて固体状で、窒素下に撹拌
しながら添加した。得られた溶液を65℃で15時間撹拌
し、次いで室温に72時間放置した。この溶液をストリツ
ピングして乾固させ、残渣をクロロホルムに溶解し、５
％水酸化ナトリウムで数回抽出した。クロロホルム層を
乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、過し、溶剤を除去
して固体111.36gを得た。この固体をイソプロピルエー
テルと共に摩砕し、フリーザーに入れた。固体をイソプ
ロピルエーテルで数回洗浄したのち、白色固体55.41gを
得た。次いで3gの試料を50-50（v/v）熱イソプロピルア
ルコール−メタノールと共に摩砕し、フリーザーに入れ
た。採取した白色固体をイソプロピルエーテルで洗浄
し、真空中で80℃において一夜乾燥させた。これにより
白色結晶質の生成物2.28gが得られた。融点190〜191
℃。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2SF2）： C,66.94; H,5.18; N,6.00 実測値:C,66.92; H,5.17; N,5.99 製造例67 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−４−ピペリジ
ンアセトニトリル・オキザレート・ジエチルエーテル
〔1:1:0.5〕 48％臭化水素酸200ml中のα，α−ビス−（４−フルオ
ルフエニル）−１−〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕−４−ピペリジン・アセトニトリル52.41g（0.1125
モル）の溶液をフエノール50.0g（0.53モル）と共に３
−1/2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、
次いで氷/50％水酸化ナトリウム混合物によりアルカリ
性にした。アルカリ相をクロロホルムで数回抽出した。
クロロホルム層を５％水酸化ナトリウムで逆抽出した。
クロロホルム層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、
過し、溶剤を除去して暗褐色の油34.24gを得た。この油
全体をシユウ酸塩に変え、メタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶した。得られた塩を真空中で80℃において
一夜乾燥させ、白色結晶質固体34.24g（69.3％）を得
た。融点124〜127℃。
元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ25Ｎ2Ｆ2Ｏ4.5）： C,62.86; H,5.73; N,6.37 実測値:C,62.30; H,5.78; N,6.17 製造例68 Ｎ−〔３−（３−クロルプロポキシ）フエニル〕尿素 １−（３−ヒドロキシフエニル）尿素45.6g（0.3モ
ル）、１−ブロム−３−クロルプロパン94.5g（0.6モ
ル）、無水炭酸カリウム124.4g（0.9モル）、およびア
セトン１の混合物を機械的に撹拌しながら20時間加熱
還流した。混合物を濃縮し、残渣を水1.5lと供にスラリ
ー化した。この混合物を過し、過ケークをイソプロ
パノールから再結晶して灰白色固体57.0g（83％）を得
た。融点141〜143℃。
元素分析： 計算値（Ｃ10Ｈ13ClN2Ｏ2）： C,52.52; H,5.73; N,12.25 実測値:C,52.37; H,5.79; N,12.17 製造例69 Ｎ−〔４−（３−クロルプロポキシ）フエニル〕カルバ
ミン酸エチルエステル ４−（ヒドロキシフエニル）カルバミン酸エチルエステ
ル6.6g（0.036モル）、１−ブロム−３−クロルプロパ
ン11.5g（0.072モル）、無水炭酸カリウム13.8g（0.10
モル）、およびアセトン150mlの混合物を21時間加熱還
流した。混合物を冷却し、過した。液を減圧下に濃
縮して固体残渣を得た。この固体を石油エーテル（30〜
60℃）と共に摩砕し、取し、イソプロパノールから再
結晶して白色固体7.7g（83％）を得た。融点91〜93。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ16ClNO3）： C,55.93; H,6.26; N,5.43 実測値:C,55.93; H,6.28; N,5.46 製造例70 α−（４−フルオルフエニル）−２−ピリジンアセトニ
トリル 水素化ナトリウム（60％、1.60g、0.04モル）の試料を
乾燥ヘキサンで洗浄した。ヘキサンを除いたのち、ジメ
チルスルホキシド100mlを添加した。この混合物に４−
フルオルフエニルアセトニトリル（5.41g、0.04モル）
の溶液を添加した。混合物を室温で３時間、窒素下に撹
拌した。２−ブロムピリジン（6.32g,0.04モル）を混合
物に添加し、次いで反応混合物を65℃で一夜撹拌した。
反応混合物を水1.2lに注入し、水相をクロロホルムで数
回抽出した（クロロホルム層をセライトにより過し
た）。クロロホルム層を合わせて水および５％水酸化ナ
トリウムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、過し、溶剤を除去して赤色の油を得た。
この油をシリカゲル上で、10％酢酸エチル/90％ヘキサ
ンおよび20％酢酸エチル/80％ヘキサンを溶離に用いて
フラツシユクロマトグラフイー処理した。同様な純度の
画分を合わせて溶剤を真空中で除去した。得られた油を
真空中で80℃において一夜乾燥させ、透明な油2.43g（2
8.6％）を得た。1 Ｈ（CDCl3）：δ8.5（m,1,ピリジン核のＮに隣接する
プロトン）、6.8-7.8（m,7,芳香族）、5.3（s,1,メチ
ン）。
元素分析： 計算値（Ｃ13Ｈ9Ｎ2Ｆ）： C,73.57; H,4.27; N,13.20 実測値:C,73.23; H,4.23; N,13.12 製造例71 α−（４−フルオルフエニル）−α−〔１−〔（４−メ
チルフエニル）スルホニル〕−４−ピペリジニル〕−２
−ピリジンアセトニトリル・1/2水化物 α−（４−フルオルフエニル）−２−ピリジンアセトニ
トリルの溶離塩基のナトリウム塩をジメチルスルホキシ
ド中で水素化ナトリウム（60％,5.16g,0.129モル）およ
びα−（４−フルオルフエニル）−２−ピリジンアセト
ニトリルの溶離塩基（27.36g,0.129モル）から製造し
た。この塩をジメチルスルホキシド中で室温において４
−1/2時間撹拌した。次いで４−メチルフエニルスルホ
ン酸と１−〔（４−メチルベンゼン）スルホニル〕−４
−ピペリジノールのエステル（52.8g,0.129モル）を添
加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物
を80℃で一夜撹拌した。溶剤を真空中で除去し、得られ
た残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルムを水お
よび５％水酸化ナトリウムで抽出した。クロロホルム層
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、過した。溶剤を除去し
て暗褐色の残渣を得た。この物質をアセトンと供に摩砕
し、白色固体36.2gを得た。その1gをアセトンと共に摩
砕し、次いで塩化メチレン−アセトンから再結晶した。
この固体を真空中で80℃において一夜乾燥させて白色結
晶0.74g（用いたアリコートに対し62.4％）を得た。融
点228〜229℃。
元素分析： 計算値（Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ2.5SF）： C,65.90; H,5.49; N,9.16 実測値:C,65.86; H,5.27; N,9.16 製造例72 α−（４−フルオルフエニル）−α−（４−ピペリジニ
ル）−２−ピリジンアセトニトリル・オキザレート〔2:
3〕 48％臭化水素酸200ml中のα−（４−フルオルフエニ
ル）−α−〔１−〔（４−メチルフエニル）スルホニ
ル〕−４−ピペリジニル〕−２−ピリジンアセトニトリ
ル（30.86g,0.0687モル）およびフエノール（75g,0.8モ
ル）の溶液を３時間加熱還流した。混合物を氷中で冷却
し、氷/50％水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。水
層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を５％水酸
化ナトリウムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、過し、溶剤を除去して暗褐色の油を
得た。この油全体をメタノール−ジエチルエーテル中で
シユウ酸塩に変えた。1gをとり、メタノール−ジエチル
エーテルから再結晶し、真空中で80℃において一夜乾燥
させた。これにより白色結晶0.90g（用いたアリコート
に対し80.2％）を得た。融点98℃（70℃で軟化）。
元素分析： 計算値（Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ6Ｆ）： C,58.60; H,4.92; N,9.76 実測値:3,58.77; H,5.01; N,10.04 製造例73 ３−（８−キノリニルオキシ）−１−プロパノール シメチルスルホキシド80ml中の８−ヒドロキシキノリン
（36.0g,0.25モル）およびカリウム・ｔ−ブトキシド
（28.0g,0.25モル）の溶液を室温で１時間撹拌した。３
−クロル−１−プロパノール（24.0g,0.25モル）を添加
し、溶液を70℃に一夜加熱した。この溶液を水500mlに
注入した。褐色の固体／塊状物を得た。この固体を水で
数回洗浄し、次いでアセトンと共に摩砕した。固体を
過し、真空中で80℃において一夜乾燥させて、淡褐色固
体35.67g（70.3％）を得た。融点126〜127℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ13NO2）： C,70.92; H,6.45; N,6.89 実測値:C,70.94; H,6.49; N,6.87 製造例74 ８−（３−クロルプロポキシ）キノリン 乾燥ベンゼン（4Aモレキユラーシーブ上で乾燥）300ml
中の３−（８−キノリニルオキシ）−１−プロパノール
（32.0g,0.158モル）および塩化チオニル（24.0g,0.203
モル）の溶液を５時間加熱還流した。反応混合物を室温
に冷却し、次いでストリツピングして乾固させた。残渣
を炭酸カリウム溶液（水500ml中30g）で処理した。ゴム
状残渣をクロロホルムに溶解し、溶液を炭酸カリウム溶
液で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、過し、溶剤を除去して黒色塊状物を得た。
これは結晶化した。これを沸騰ヘキサン500mlで処理し
た。ヘキサン層を不溶性の油からデカントした。ヘキサ
ン層が冷却すると白色固体が晶出した。この固体を真空
中で室温において一夜乾燥させ、白色結晶質固体26.69g
（76.2％）を得た。融点69〜71℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ12NOCl）： C,65.02; H,5.45; N,6.32 実測値:C,65.19; H,5.51; N,6.27 製造例75 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−１−〔（４−
メチルフエニル）スルホニル〕−３−ピペリジンアセト
ニトリル ４−フルオル−α−（４−フルオルフエニル）ベンゼン
アセトニトリルのナトリウム塩をジメチルスルホキシド
500ml中でその遊離塩基（39.42g,0.172モル）および水
素化ナトリウム（60％）（6.88g,0.172モル）から製造
した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１−〔（４
−メチルフエニル）スルホニル〕−３−ピペリジノール
−４−メチルフエニルスルホン酸エステル（70.4g,0.17
2モル）を添加し、この溶液を65℃で一夜撹拌した。こ
の溶液を回転蒸発器でストリツピングして乾固させた。
得られた残渣をクロロホルムに溶解し、クロロホルム層
を５％水酸化ナトリウムおよび水により抽出した。クロ
ロホルムを除去して暗褐色の油を得た。この油8gをシリ
カゲル上で15％酢酸エチル−85％ヘキサンを溶離に用い
てフラツシユクロマトグラフイー処理した。同様な純度
の画分を合わせて溶剤を真空中で除去した。残渣を真空
中で80℃において一夜乾燥させ、白色非晶質物質4.75g
（用いたアリコートに対し45.9％）を得た。1 Ｈ-NMR（CDCl3）:6.9-7.6δ（m,12,芳香族）,3.7-4.0
（m,2,スルホンアミドのＮに隣接するプロトン）,2.4
（s,3,メチル）,1.3-2.9（m,7,脂肪族）。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2SF2）： C,66.93; H,5.18; N,6.00 実測値:C,66.62; H,5.20; N,5.89 製造例76 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−３−ピペリジ
ンアセトニトリル・マレエート〔1:1〕 フエノール（25.00g,0.2657モル）を含有する48％臭化
水素酸125ml中のα，α−ビス（４−フルオルフエニ
ル）−１−〔（４−メチルフエニル）スルホニル〕−３
−ピペリジンアセトニトリル（25.00g,0.0536モル）の
溶液を３−1/2時間加熱還流した。この溶液を室温に冷
却し、氷で１に希釈し、50％水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。紫色の水相をクロロホルム300mlずつで
３回抽出した。クロロホルム層を1N水酸化ナトリウム15
0mlずつで２回逆抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、過し、溶剤を除去して淡褐色
の油を得た。この油をマレイン酸塩に変え、これをメタ
ノール−ジエチルエーテルから再結晶した。沈殿を真空
中で80℃において一夜乾燥させ、白色結晶13.05g（56.8
％）を得た。融点115〜118℃。
元素分析： 計算値（Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｆ2）： C,64.48; H,5.18; N,6.54 実測値:C,64.04; H,5.15; N,6.50 製造例77 ４−〔ビス（４−フルオルフエニル）メチル〕−１−
（３−クロルプロピル）ピペリジン クロロホルム350ml中の４−〔ビス（４−フルオルフエ
ニル）メチル〕−１−ピペリジンプロパノール（40.27
g,0.117モル、遊離塩基）および塩化チオニル（17.90g,
0.150モル）の溶液を室温で1/2時間撹拌した。溶液を６
時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでストリツピング
して乾固させた。得られたゴム状物をクロロホルムに溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。クロロホル
ム層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、過し、溶剤
を除去して赤褐色の油（42.11g）を得た。8gの試料をシ
リカゲル上で50-50（v/v）の酢酸エチル−ヘキサンを溶
離に用いてフラツシユクロマトグラフイー処理した。各
画分を合わせ、溶剤を除去し、油を真空中で乾燥させ
て、褐色の油6.84g（収率84.6％、アリコートに対し）
を得た。
元素分析： 計算値（Ｃ21Ｈ24NOF2Cl2）： C,69.32; H,6.65; N,3.85 実測値:C,69.09; H,6.60; N,3.84 製造例78 ７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール250ml中の金属ナトリウム18.4g（0.8モ
ル）の温溶液に撹拌下に、無水エタノール50mlおよび無
水エチルエーテル50ml中の2,4−ジヒドロキシアセトフ
エノン30.4g（0.2モル）およびシユウ酸ジエチル58.5g
（0.4モル）の溶液を30分間にわたつて滴加した。混合
物を４時間加熱還流し、次いで濃塩酸200mlおよび水1.8
lの溶液に注入した。混合物をエチルエーテル500mlずつ
で２回抽出し、抽出液を合わせて減圧下に濃縮し、固体
残渣を得た。
この固体をエタノール250mlおよび濃塩酸3mlの混合物に
溶解し、２時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮
し、固体残渣をエチルエーテルと共に摩砕し、取し、
95％エタノールから再結晶して黄褐色粉末28.1g（60
％）を得た。217〜221℃。
元素分析： 計算値（Ｃ12Ｈ10Ｏ5）: C,61.54; H,4.30 実測値 : C61.68; H,4.34 製造例79 α，α−ジフエニル−１−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジンアセトニトリル塩酸塩〔1:1〕 ジメチルスルホキシド300ml中の57％水素化ナトリウム
8.00g（0.19モル）のスラリー（あらかじめ洗浄したも
の）にジフエニルアセトニトリル32.80g（0.17モル）を
添加した。この溶液を65℃に１時間加熱した。その間に
溶液は濃赤色になつた。次いで１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジノールとベンゼンスルホン酸のエステル
（0.17モル）（ジメチルスルホキシド50ml中）を添加
し、溶液を60℃で一夜撹拌した。溶液を冷却し、水１
に注入した。この水溶液をトルエンで抽出した（３×15
0ml）。トルエン抽出液を硫酸500mlで処理し、これによ
りゴム状の残渣が沈殿した。残渣を塩化メチレンおよび
10％水酸化ナトリウムの混合物に入れた。各層を分離
し、水層を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合わせて硫
酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して黄褐色固体35.0
g（57％）を得た。融点138〜142℃。
少量を塩酸塩に変え、これをメタノール／ジエチルエー
テルから再結晶して白色粉末を得た。融点＞250℃。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ27ClN2）： C,77.50; H,6.75; N,6.95 実測値:C,77.09; H,6.76; N,7.04 製造例80 α，α−ジフエニル−１−（フエニルメチル）−３−ピ
ペリジンプロパンニトリル塩酸塩〔1:1〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
7.25g（0.025モル）、臭化ベンジル4.28g（0.025モ
ル）、および炭酸カリウム（5.53g,0.04モル）の混合物
を、ヨウ化カリウム（0.3g）を含有するアセトニトリル
300ml中で室温において一夜撹拌した。反応混合物をス
トリツピングして乾固させ、得られた残渣をクロロホル
ムに溶解した。クロロホルム層を水で数回抽出し、乾燥
させ、過し、溶剤を除去して油を得た。この油をエー
テル性塩化水素により塩酸塩に変えた。この白色固体を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、真空中で
80℃において一夜乾燥させた。白色固体7.04g（67.5
％）が得られた。融点243〜246℃（分解）。
元素分析： 計算値（Ｃ27Ｈ29Ｎ2Cl）： C,77.77; H,7.01; N,6.72 実測値:C,77.36; H,6.97; N,6.67 製造例81 α，α−ジフエニル−１−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジンアセトアミド・フマレート〔1:1〕 アセトニトリル中のα，α−ジフエニル−４−ピペリジ
ンアセトアミド5.88g（0.02モル）の溶液を、ヘアドラ
イヤーで加温することにより調製した。この溶液に臭化
ベンジル3.42g（0.02モル）および炭酸カリウム6.91g
（0.05モル）を添加した。この混合物を室温で一夜撹拌
し、次いで５時間加熱還流した。反応混合物をストリツ
ピングして乾固させ、得られた残渣をクロロホルム−水
およびクロロホルム−５％水酸化ナトリウムの間で分配
した。クロロホルムを除去して油を得た。これをシリカ
ゲル上で酢酸エチル−ジメトキシエタンの混合物を溶離
に用いてカラムクロマトグラフイー処理した。適切な画
分を合わせてフマル酸塩に変えた。この塩をメタノール
−ジエチルエーテルから再結晶し、80℃で真空中におい
て一夜乾燥させた。白色結晶質物質1.65g（10％）が得
られた。融点218〜220℃。
元素分析： 計算値（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5）： C,71.98; H,6.44; N,5.60 実測値:C,71.60; H,6.47; N,5.51 製造例82 α，α−ジフエニル−１−（フエニルメチル）−３−ピ
ペリジンプロパンアミド・水化物〔1:0.5〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンアミド7.
70g（0.025モル）、臭化ベンジル4.28g（0.025モル）、
および炭酸カリウム5.54g（0.04モル）の混合物を、ヨ
ウ化カリウム（0.3g）を含有するアセトニトリル300ml
中で一夜緩和に加熱還流した。反応混合物をストリツピ
ングして乾固させ、クロロホルム−水とクロロホルム−
５％水酸化ナトリウムとの間で分配した。クロロホルム
を除去して油を得た。この油をシリカゲル上でジメトキ
シエタンおよび酢酸エチルを溶離に用いてカラムクロマ
トグラフイー処理した。カラムの各画分を合わせて80℃
で真空中において一夜乾燥させたのち、黄色非晶質固体
3.34g（32.8％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.1-7.6（m,15,芳香族）,5.5-6.0（b
r s,2,NH2）,3.4（s,2,CH2）,3.1（s,1,1/2H2Ｏ）,1.0-
2.7（m,11,脂肪族） 元素分析： 計算値（Ｃ27Ｈ31Ｎ2Ｏ1.5）： C,79.57; H,7.67; N,6.87 実測値:C,79.65; H,7.46; N,6,88 製造例83 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル塩酸塩・水
化物〔1:1:0.5〕 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−４−ピペリジ
ンアセトニトリル6.05g（0.019モル）、臭化ベンジル3.
32g（0.019モル）、および炭酸カリウム5.53g（0.04モ
ル）の混合物を、ヨウ化カリウムを含有するアセトニト
リル350ml中で一夜緩和に加熱した。反応混合物をスト
リツピングして乾固させ、クロロホルムと水の間で分配
した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、過し、溶剤を除去して淡黄色の油7.55gを得た。
この油をエーテル性塩化水素により塩酸塩に変え、この
塩をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。
過により得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄
し、真空中で一夜80℃において乾燥させた。白色結晶3.
85g（45.2％）を得た。融点283℃（分解）。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ0.5Ｆ2Cl）： C,69.71; H,5.85; N,6.25 実測値:C,70.07; H,5.68; N,6.25 製造例84 α，α−ビス（４−フルオルフエニル）−１−（フエニ
ルメチル）−３−ピロリジンプロパンニトリル・水化物
〔1:0.5〕 ４−フルオル−α−（４−フルオルフエニル）ベンゼン
アセトニトリルのナトリウム塩を、ジメチルスルホキシ
ド中でその遊離塩基41.9g（0.183モル）および60％水素
化ナトリウム7.32g（0.183モル）から製造した。室温で
３時間撹拌したのち、ジメチルスルホキシド中の１−フ
エニルメチル−３−ピロリジンメタノール・メタンスル
ホン酸エステル63.18g（0.183モル）の溶液を添加し
た。得られた溶液を60℃で一夜撹拌した。溶剤を真空中
で回転蒸発器により除去した。得られた油をクロロホル
ムに溶解し、1N硫酸で数回抽出した。クロロホルム層を
５％水酸化ナトリウムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、過し、溶剤を除去して暗褐色の油59.6g得
た。10gの画分をシリカゲル上で50-50（v/v）酢酸エチ
ル−ヘキサンおよび100％酢酸エチルを溶離に用いてフ
ラツシユククロマトグラフイー処理した。同様な純度の
画分を合わせて溶剤を真空中で除去した。暗褐色の油が
得られ、これを80℃で真空中において一夜乾燥させた。
暗褐色の油4.13g（用いたアリコートに対し33.5％）を
得た。1 Ｈ-NMR（CDCl3）：δ6.8-7.4（m,13,芳香族）、3.5
（s,2, 1.1-2.8（m,9,脂肪族）。
元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ25Ｎ2Ｏ0.5Ｆ2）： C,75.89; H,6.12; N,6.81 実測値:C,75.93; H,6.00; N,6.55 実施例１ ４−（ジフエニルメチレン−１−（３−フェノキシプロ
ピル）ピペリジン＝オキサレート〔1:1〕 ３−ジフエニルメチレンピペリジン3.3g（0.013モル）
と、（３−ブロモプロポキシ）ベンゼン3.3g（0.015モ
ル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）とを１−
ブタノール100ml中で混合したものを、20時間加熱還流
した。混合物を減圧で濃縮し、残渣を水とベンゼンとの
間で分配した。ベンゼン層を水と食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残渣
として油状の表記化合物の遊離塩基を生じた。遊離塩基
をシユウ酸塩に転換させ、固形物を無水エタノールから
再結晶させると、白色粉末状の表記化合物4.3g（70％）
を得た。融点175〜178℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31NO5に対する計算値： C,73.55; H,6.60; N,2.96 実測値:C,73.59; H,6.64; N,2.83 実施例２ α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（３−フ
エノキシプロピル）−４−ピペリジンメタノール＝オキ
サレート＝水和物〔1:1:0.5〕 α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペリ
ジンメタノール3.37g（0.011モル）と、（３−ブロモプ
ロポキシ）ベンゼン2.52g（0.011モル）と、重炭酸ナト
リウム0.92g（0.011モル）とを１−ブタノール200ml中
で混合したものを、一晩加熱還流した。ブタノールをロ
ータリー・エパポレーターによつて除去し、残渣をクロ
ロホルムと水との間で分配させた。クロロホルムを真空
で除去すると、暗褐色油状の表記化合物の遊離塩基を生
じた。遊離塩基をシユウ酸塩に変換し、塩をメタノール
−ジエチルエーテルから再結晶させると白色固形物1.41
g（23.9％）を得た。融点、153℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ32NO6.5Ｆ2に対する計算値： C,64.92; H,6.01; N,2.61 実測値:C,65.27; H,5.87; N,2.61 実施例３ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
（３−フエノキシプロピル）ピペリジン＝オキサレート
〔1:1〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（３−フ
エノキシプロピル）−４−ピペリジンメタノール7.37g
（0.0168モル）の6N塩酸100mlを含むメタノール100mlの
溶液を、緩やかに４時間還流した。反応混合物を冷却
し、水/50％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、水で
１リツトルに希釈した。水層をクロロホルムで抽出しク
ロロホルムを除去するとオイルを生じた。このオイルを
シユウ酸塩に転換し、メタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶すると、白色固形物3.45g（40.3％）を得た。
融点、190〜192℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ29NO5Ｆ2に対する計算値： C,68.36; H,5.74; N,2.75 実測値:C,68.43; H,5.75; N,2.69 実施例４ α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（３−フ
エノキシプロピル）−４−ピペリジンメタノール＝オキ
サレート〔1:1〕 マグネシウム削り屑5.10g（0.21モル）とヨウ素の結晶
と、（水素化アルミニウムリチウムから蒸留した）テト
ラヒドロフラン800mlとの混合物に、ｐ−ブロモフルオ
ロベンゼン36.75g（0.21モル）をテトラヒドロフラン10
0mlに溶解したものを加えた。反応フラスコをこの添加
を行つている間氷浴で冷却し、反応混合物を窒素の雰囲
気下に置いた。混合物を環境温度で１時間撹拌した。エ
チル＝Ｎ−（３−フエノキシプロピル）イソニコペコテ
ート20.17g（0.0693モル）をテトラヒドロフラン100ml
に溶解したものを添加し、溶液を室温で16時間撹拌し
た。混合物を塩化アンモニウムの氷溶液中に注いで、水
性混合物を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液
を希水酸化ナトリウムで抽出し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を真空で除去して、ガム状残渣を得た。
残渣を、シユウ酸をメタノールに溶解したもので処理
し、塩をメタノール−エーテルから再結晶すると、白色
結晶性固形物24.17g（66.2％）を得た。融点、153〜155
℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31NO6Ｆ2に対する計算値： C,66.02; H,5.92; N,2.66 実測値:C,65.78; H,5.93; N,2.63 実施例５ ４−（ジフエニルメチル）−１−（４−フエノキシブチ
ル）ピペリジン＝フマレート〔1:1〕 ４−ジフエニルメチルピペリジン6.99g（0.0278モル）
と、（４−ブロモブトキシ）ベンゼン6.64g（0.029モ
ル）と、重炭酸ナトリウム5g（0.060モル）を１−ブタ
ノール400mlに溶解したものを、11時間還流した。溶媒
を真空で留去し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリ
ウムとの間で分配した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を真空で留去すると油状の表記
化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をエーテル500mlに
溶解させ、少量の固形物を溶液から濾別した。濾液にフ
マル酸3.2g（0.0276モル）をメタノール60mlに溶解した
ものを加えた。白色沈殿を集めると、白色結晶性固形物
7.97g（55.7％）を得た。融点、146〜147℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ37NO5に対する計算値： C,74.54; H,7.23; N,2.72 実測値:C,74.68; H,7.24; N,2.68 実施例６ ４−（ジフエニルメチル）−１−（３−フエノキシプロ
ピル）ピペリジン＝フマレート〔1:1〕 実施例５の処理法に従つて、４−（ジフエニルメチル）
ピペリジンと（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを反応
させて、表記化合物の遊離塩基を生成させ、これをメタ
ノール中でフマル酸と反応させて白色のフマル酸塩を71
％の収率で得た。融点、171〜172℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ35NO5に対する計算値： C,74.23; H,7.03; N,2.79 実測値:C,74.62; H,7.03; N,2.73 実施例７ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（３−フエノキシプロピル）ピペリジン＝オキサレート
〔1:1〕 実施例２の処理法にしたがつて、４−〔ビス（４−フル
オロフエニル）メチル〕ピペリジンと（３−ブロモプロ
ポキシ）ベンゼンとを反応させて表記化合物の遊離塩基
を生成させ、これをシユウ酸と反応させて、メタレール
−ジエチルエーテルから再結晶させると、白色のシユウ
酸塩を60％の収率で得た。融点、178〜181℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31NO5Ｆ2に対する計算値： C,69.09; H,6.11; N,2.74 実測値:C,68.37; H,6.13; N,2.76 実施例８ ４−（ジフエニルメチル）−１−（２−フエノキシエチ
ル）ピペリジン＝フマレート〔1:1〕 実施例５の処理法に従つて、４−（ジフエニルメチル）
ピペリジンと（２−ブロモエトキシ）ベンゼンを反応さ
せて、表記化合物の遊離塩基を生成させ、これをエーテ
ル−メタノール混合物中でフマル酸と反応させて白色の
フマル酸塩を85％の収率で得た。融点、189〜190℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ33NO5に対する計算値： C,73.90; H,6.82; N,2.87 実測値:C,74.07; H,6.91; N,2.85 実施例９ ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（２−フエノキシエチル）ピペリジン＝オキサレート
〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.83g（0.02モル）と、（２−ブロモエトキシ）ベン
ゼン4.02g（0.02モル）と、炭酸ナトリウム3.18g（0.03
モル）の混合物を１−ブタノール300ml中で緩やかに一
晩加熱還流した。反応物を濾過して、溶媒を真空で留去
した。残渣をクロロホルムに溶解し、水と５％水酸化ナ
トリウムで抽出した。クロロホルムを留去すると、オイ
ルを得、これをシユウ酸塩に転換した。塩をメタノール
−ジエチルエーテルから再結晶させると、白色結晶性生
成物6.0g（60.3％）を得た。融点、180〜182℃。
元素分析： Ｃ28Ｈ29NO5Ｆ2に対する計算値： C,67.60; H,5.88; N,2.82 実測値:C,67.68; H,5.87; N,2.81 実施例10 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（４−フエノキシブチル）ピペリジン＝オキサレート
〔1:1〕 実施例２の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと（４−ブロモプロポキ
シ）ベンゼンとを反応させて表記化合物の遊離塩基を生
成させ、これをシユウ酸と反応させて、白色のシユウ酸
塩（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）を48％
の収率で得た。融点、206℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ33NO5Ｆ2に対する計算値： C,68.56; H,6.33; N,2.67 実測値:C,68.79; H,6.35; N,2.67 実施例11 ４−〔（４−フルオロフエニル）−フエニルメチル〕−
１−（３−フエノキシプロピル）ピペリジン＝フマレー
ト〔1:1〕 ４−〔α−（ｐ−フルオロフエナル）−α−フエニルメ
チル〕ピペリジン5.4g（0.02モル）と（３−ブロモプロ
ポキシ）ベンゼン4.5g（0.021モル）と無水炭酸ナトリ
ウム8.0g（0.075モル）とアセトニトリル（150ml）との
混合物を、約20時間還流させ、減圧下で濃縮すると、ガ
ム状残渣を得た。この残渣をフロリジル（登録商標）16
0g上でカラムクロマトグラフイーによつて精製し、生成
物を２％アセトン／ベンゼンで溶出すると、油状の表記
化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をフマル酸と反応さ
せ、塩をイソプロピルアルコールから再結晶させると、
4.0g（38％）の白色結晶を得た。融点、169〜171℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ34FNO5Ｆに対する計算値： C,71.66; H,6.60; N,2.70 実測値:C,71.37; H,6.55; N,2.66 実施例12 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔２−（2,6−ジクロロフエノキシ）エチル〕ピペリジ
ン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.13g（0.021モル）と２−（２−ブロモエトキシ）−
1,3−ジクロロベンゼン5.38g（0.03モル）との混合物
を、１−ブタノール200ml中で一晩緩やかに加熱還流し
た。反応混合物を濾過し、ストリツプして乾固した。残
渣をクロロホルムに溶解し、水と５％水酸化ナトリウム
溶液で抽出した。得られるオイルを、シリカゲル300g上
でヘキサン−酢酸エチル（50/50 v/v）を溶出液として
用いてクロマトグラフイーを行つた。生成物を含む画分
を溶媒を留去したところ、オイルを得た。このオイルを
一晩真空下80℃で乾燥した。これによつて、生成物オイ
ル5.99g（59％）を得た。
元素分析： Ｃ26Ｈ25NOF2Cl2に対する計算値： C,65.55; H,5.29; N,2.94 実測値:C,65.43; H,5.34; N,2.77 この化合物の1H NMRをテトラメチルシランを含むCDCl3
中で得たが、これは表記化合物の構造と一致した。
δ1.1〜2.3 脂肪族プロトン（環状） 7H δ2.8または三重線 Ｎに隣接するCH2 2H δ2.8〜3.1 Ｎに隣接する水素 2H δ3.5、二重線 メチンプロトン 1H δ6.8〜7.4 芳香族プロトン 11H 実施例13 １−〔３−（４−クロロフエノキシ）プロピル〕−α，
α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジンメ
タノール 〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と１−クロロ−４−
（３−クロロプロポキシ）ベンゼン2.0g（0.01モル）
と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カ
リウム0.3gと、１−ブタノール100mlとの混合物を20時
間還流し、実施例１と同様に処理して（遊離塩基をイソ
プロピルアルコールから再結晶させると）、白色結晶1.
7g（36％）を得た。融点、92〜93℃。
元素分析： Ｃ27Ｈ28ClF2NO2に対する計算値： C,68.71; H,5.98; N,2.97 実測値:C,68.66; H,5.99; N,2.92 実施例14 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（２−フルオロフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.85g（0.02モル）と、２−（３−クロロプロポキ
シ）−１−フルオロベンゼン3.76g（0.02モル）と、炭
酸ナトリウム4.80g（0.045モル）とをヨウ化カリウム0.
3gを含む１−ブタノール300ml中で混合したものを、一
晩緩やかに加熱還流した。反応混合物をストリツプして
乾固し、生成するオイルをクロロホルムと５％水酸化ナ
トリウムとの間で分配し、次いでクロロホルムと水との
間で分配させた。クロロホルムを留去すると、オイルを
生じ、これをシユウ酸塩に変換した。塩をメタノール−
ジエチルエーテルから再結晶させた。塩を次にイソプロ
パノールで粉砕し、80℃で一晩乾燥すると、生成物5.82
g（55％）を得た。融点、182〜183℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ30NO5Ｆ3に対する計算値： C,65.78; H,5.71; N,2.65 実測値:C,66.05; H,5.79; N,2.59 実施例15 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（３−フルオロフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝マンデレート〔1:1〕 実施例14の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと３−（３−クロロプロ
ポキシ）−１−フルオロベンゼンとを反応させ、表記化
合物の遊離塩基を得、これをマンデル酸と反応させて白
色のマンデレート塩（イソプロピルアルコールから再結
晶）、融点145〜147.5℃を得た（収率62％）。
元素分析： Ｃ35Ｈ36NO4Ｆ3に対する計算値： C,71.05; H,6.13; N,2.37 実測値:C,71.10; H,6.20; N,2.36 実施例16 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（４−クロロフエノキシ）プロピル〕ピペリジン
＝フマレート〔1:1〕 実施例14の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと１−〔４−（３−クロ
ロプロポキシ）−１−クロロベンゼンとを反応させ、表
記化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をシリカゲル上で
クロマトグラフイーを行い、ヘキサン−酢酸エチルで溶
出し、フマル酸と反応させてフマル酸塩（メタノール−
ジエチルエーテルから再結晶）を９％の収率で得た。融
点、169〜170℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ32NO5Ｆ2Clに対する計算値： C,65.10; H,5.64; N,2.45 実測値:C,64.85; H,5.63; N,2.46 実施例17 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン 実施例14と16とを組合せた処理法に従い、４−〔ビス
（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジンと４−
（３−クロロプロポキシ）−１−フルオロベンゼンとを
反応させ、実施例16におけるクロマトグラフイーによつ
て処理し、真空で80℃で一晩乾燥させたところ、黄色油
状の遊離塩基を53％の収率で得た。
元素分析： Ｃ27Ｈ28NOF3に対する計算値： C,73.78; H,6.42; N,3.19 実測値:C,73.64; H,6.39; N,3.14 実施例18 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（４−メトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝フマレート〔1:1〕 実施例14の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと１−（３−クロロプロ
ポキシ）−４−メトキシベンゼンとを反応させ、表記化
合物の遊離塩基を得、これをフマル酸と反応させて白色
のフマル酸塩（メタノール−ジエチルエーテルから再結
晶）を64％の収率で得た。融点、172〜173℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ35NO6Ｆ2に対する計算値： C,67.71; H,6.22; N,2.47 実測値:C,67.89; H,6.25; N,2.39 実施例19 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（２−メトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.99g（0.021モル）と、２−（３−クロロプロポキ
シ）−１−メトキシベンゼンエーテル4.35g（0.022モ
ル）と、炭酸ナトリウム3.18g（0.03モル）とを１−ブ
タノール中で混合したものを、一晩緩やかに加熱還流し
た。反応混合物を濾別し、ストリツプして乾固した。残
渣をクロロホルムに溶解し、溶液を水と５％水酸化ナト
リウムとで抽出した。クロロホルムを留去すると、暗褐
色オイルを得た。このオイルをシリカゲル上でクロマト
グラフイーを行い、アセトン−酢酸エチルを用いて溶出
した。画分をまとめて、溶媒を留去すると、オイルを得
た。このオイルを真空で80℃で一晩乾燥した。これによ
り、3.18g（33.5％）の表記化合物を得た。
元素分析： Ｃ28Ｈ31NO2Ｆ2に対する計算値： C,74.48; H,6.92; N,3.12 実測値:C,74.42; H,6.95; N,3.00 この化合物の1H NMRをテトラメチルシランを含むCDCl3
中で得たが、これは表記化合物の構造と一致した。
δ6.8 一重線またはメトキシ基を含む 環上のプロトン 4H δ6.8〜7.3 フルオロフエニル環上の芳香族 プロトン 8H δ4.0 三重線、CH2−Ｏ 2H δ3.8 一重線、Ｏ−CH3 3H δ3.4 二重線、メチンプロトン 1H δ0.8〜3.1 多重線 13H 実施例20 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（２−メトキシフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジ
ンメタノール 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールおよび１
−クロロ−３−（２−メトキシフエノキシ）プロパンと
を、更にヨウ化カリウム触媒を用いて反応させ、表記化
合物（イソプロピルアルコールから再結晶）を66％の収
率で得た。融点、127〜218℃。
元素分析： Ｃ28Ｈ31Ｆ2NO3に対する計算値： C,71.93; H,6.68; N,3.00 実測値:C,71.88; H,6.67; N,2.98 実施例21 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
〔３−（２−メトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝オキサレート〔1:1〕 実施例14の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチレン〕ピペリジンと２−（３−クロロプ
ロポキシ）−１−メトキシベンゼンとを、更にヨウ化カ
リウム触媒を用いて反応させ、表記化合物の遊離塩基を
得、これをシユウ酸と反応させて、白色のシユウ酸塩
（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）を73％の
収率で得た。融点、184〜186℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ31NO6Ｆ2に対する計算値： C,66.78; H,5.79; N,2.60 実測値:C,66.74; H,5.79; N,2.61 実施例22 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（3,4−ジメトキシ−フエノキシ）プロピル〕ピ
ペリジン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.02g（0.021モル）と４−（３−クロロプロポキシ）
−1,2−ジメトキシベンゼン4.83g（0.021モル）と炭酸
カリウム5.52g（0.04モル）の混合物を、ヨウ化カリウ
ム0.3gを含む１−ブタノール300ml中で一夜還流した。
反応混合物をストリツプして乾固し、クロロホルムと水
とで数回分別した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで過した。クロロホルムをロータリ
ーエバポレーターで除去した。得られたオイルをキオサ
レート塩に転換し、つぎにメタノール−ジエチルエーテ
ルとメタノールイソプロパノールエーテルから再結晶さ
せた。白色固形物7.77g（64.7％）が得られた（融点、1
88℃）。
元素分析： Ｃ31Ｈ35NO7Ｆ2に対する計算値： C,65.14; H,6.17; N,2.43 実測値:C,64.78; H,6.14; N,2.44 実施例23 ４−〔ビス（４−メチルフエニル）メチル〕−１−〔３
−（2,6−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝フマレート〔1:1〕 実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４−メチルフ
エニル）メチル〕ピペリジンと２−（３−クロロプロポ
キシ）−1,3−ジメトキシベンゼンを反応させて、標記
化合物の遊離塩基を得、これをフマル酸と反応させて白
色フマレート塩（メタノール−ジエチルエーテルから再
結晶）を収率66％で得た（融点206〜207℃） 元素分析： Ｃ35Ｈ43NO7に対する計算値： C,71.29; H,7.35; N,2.38 実測値:C,71.24; H,7.38; N,2.36 実施例24 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
〔３−（3,4−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕ピペ
リジン＝オキサレート〔1:1〕 実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチレン〕ピペリジンと４−（３−クロロプ
ロポキシ）−1,2−ジメトキシベンゼンとを反応させ、
表記化合物の遊離塩基を得、これをシユウ酸と反応させ
て、クリーム色のシユウ酸塩（メタノール−ジエチルエ
ーテルから再結晶）を51％の収率で得た。融点、173〜1
76℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ33NO7Ｆ2に対する計算値： C,65.37; H,5.84; N,2.46 実測値:C,65.02; H,5.83; N,2.50 実施例25 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（2,6−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕ピペ
リジン＝オキサレート＝水和物〔1:1:1〕 ジメトキシエタンをブタノールの代わりに用いることを
除いて、実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４−
フルオロフエニル）メチル〕ピペリジンと２−（３−ク
ロロプロポキシ）−1,3−ジメトキシベンゼンとを反応
させ、表記化合物の遊離塩基を得、これをシユウ酸と反
応させて、白色のシユウ酸塩（メタノール−ジエチルエ
ーテルから再結晶）を９％の収率で得た。融点、132〜1
34℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ37NO8Ｆ2に対する計算値： C,63.15; H,6.32; N,2.38 実測値:C,62.89; H,5.98; N,2.41 実施例26 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（3,5−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕ピペ
リジン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.51g（0.019モル）と、１−（３−クロロプロポキ
シ）−3,5−ジメトキシベンゼン4.42g（0.019モル）
と、炭酸カリウム5.53g（0.04モル）との混合物を、ヨ
ウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール350ml中で一晩
加熱還流した。反応混合物をストリツプして乾固し、残
渣をクロロホルム−５％水酸化ナトリウムおよびクロロ
ホルム−水の間で分配した。クロロホルムを留去すると
褐色オイルを生じた。このオイルをシリカゲル上でヘキ
サン−酢酸エチルおよび酢酸エチル−ジメトキシエタン
の勾配溶出系を用いてクロマトグラフイーを行つた。カ
ラムから溶出した適正な画分をまとめて、溶媒を留去
し、残渣オイルを真空で80℃で一晩乾燥した。これによ
つて、褐色オイル2.61g（28.5％）を得た。
元素分析： Ｃ29Ｈ33NO3Ｆ2に対する計算値： C,72.33; H,6.91; N,2.91 実測値:C,71.62; H,6.80; N,2.98 この化合物の1H NMRをテトラメチルシランを含むCDCl3
中で得たが、これは表記化合物の構造と一致した。
δ7.0 多重線、フルオロフエニル環上の 芳香族プロトン δ6.0 一重線、メトキシフエニル環上の 芳香族プロトン 3H δ2.8 三重線、エーテル酸素に隣接する メチレンプロトン 2H δ3.75 一重線、OCH3 6H δ3.4 二重線、２個の芳香族環に付いた メチン 1H δ0.75〜2.6 多重線、残りの脂肪族性プロトン 13H 実施例27 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕−１−
〔３−（3,4−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕ピペ
リジン ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.58g（0.02モル）と、４−（３−クロロプロポキ
シ）−1,2−ジメトキシベンゼン4.83g（0.021モル）
と、炭酸カリウム5.52g（0.04モル）との混合物を、ヨ
ウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール350ml中で一晩
加熱還流した。反応混合物をストリツプして乾固し、残
渣をクロロホルム−５％水酸化ナトリウムおよびクロロ
ホルム−水の間で分配した。クロロホルムを留去すると
暗褐色オイルを生じた。このオイルをシリカゲル上で酢
酸エチル−ジメトキシエタンを用いてクロマトグラフイ
ーを行つた。これによつて、暗褐色オイル4.72g（46.7
％）を得た。
元素分析： Ｃ31Ｈ39NO5に対する計算値： C,73.64; H,7.77; N,2.77 実測値:C,72.38; H,7.70; N,2.72 この化合物の1H NMRをテトラメチルシランを含むCDCl3
中で得たが、これは表記化合物の構造と一致した。
実施例28 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕−１−
〔３−（４−メトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝フマレート＝水和物〔1:1:0.5〕 実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４−メトキシ
フエニル）メチル〕ピペリジンと４−（３−クロロプロ
ポキシ）−１−メトキシベンゼンとを反応させ、表記化
合物の遊離塩基を得、これを水酸化ナトリウム−クロロ
ホルムで抽出することによつて分離し、フマル酸と反応
させて、表記の塩（メタノール−ジエチルエーテル数回
およびイソプロパノールから再結晶）を15％の収率で得
た。融点、163〜165℃。
元素分析： Ｃ34Ｈ42NO8.5に対する計算値： C,67.98; H,7.05; N,2.33 実測値:C,68.16; H,6.97; N,2.34 実施例29 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチレン〕−１−ピペリジン〕プロポキシ〕フエニ
ル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 実施例２の処理法に従つて、重炭酸ナトリウムの代わり
に炭酸ナトリウムを用いて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチレン〕ピペリジンと１−〔４−（３−ク
ロロプロポキシ）フエニル〕エタノンを反応させ、表記
化合物の遊離塩基を得、これをシユウ酸と反応させてシ
ユウ酸塩（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）
を59％の収率で得た。融点、196〜198℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ33NO6Ｆ2に対する計算値： C,67.26; H,6.01; N,2.53 実測値:C,66.94; H,6.01; N,2.40 実施例30 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フエニ
ル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 実施例２の処理法に従つて、重炭酸ナトリウムの代わり
に炭酸ナトリウムを用いて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと１−〔４−（３−クロ
ロプロポキシ）フエニル〕エタノンを反応させ、表記化
合物の遊離塩基を得これをシユウ酸と反応させてシユウ
酸塩（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）を75
％の収率で得た。融点、141〜143℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ33NO6Ｆ2に対する計算値： C,67.26; H,6.01; N,2.53 実測値:C,66.94; H,6.01; N,2.40 実施例31 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル〕エタノン＝２−プロパノール〔1:1〕 実施例１の処理法に従つて、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノールと１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）フエニル〕エタノンを反応させ、表記化合物の遊
離塩基を得、これをイソプロピルアルコールから再結晶
させると白色の表記化合物を71％の収率で得た。融点、
72〜84℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31Ｆ2NO3・Ｃ3Ｈ8Ｏに対する計算値： C,71.22; H,7.28; N,2.60 実測値:C,71.26; H,7.34; N,2.56 NMRは、この固形物が溶媒和物として２−プロパノール
１モルを含むことを示した。
実施例32 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メチルフエニル〕エタノン 実施例１の処理法に従つて、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノールと１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メチルフエニル〕エタノンを反応させ、白
色の表記化合物（イソプロピルアルコールから再結晶）
を76％の収率で得た。融点、116〜117℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ33Ｆ2NO3に対する計算値： C,73.00; H,6.74; N,2.84 実測値:C,72.90; H,6.80; N,2.78 実施例33 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニン〕プロポキシ〕ベン
ゾニトリル 実施例１の処理法に従つて、ヨウ化カリウムを触媒とし
て用いて、［α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕
−４−ピペリジンメタノールと４−（３−クロロプロポ
キシ）ベンゾニトリルを反応させ、白色の表記化合物
（イソプロピルアルコール−イソプロピルエーテルから
再結晶）を30％の収率で得た。融点、107〜108℃。
元素分析： Ｃ28Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ2に対する計算値： C,72,71; H,6.10; N,6.06 実測値:C,72.82; H,6.11; 身,6.05 実施例34 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベンゾニトリル
フマレート〔1:1〕 実施例22の処理法に従つて、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペ
リジンと４−（３−クロロプロポキシ）シアノベンゼン
を反応させ、表記化合物の遊離塩基を得、これをフマル
酸と反応させてフマル酸塩（メタノール−ジエチルエー
テルから再結晶）を53％の収率で得た。融点、167℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｆ2に対する計算値： C,68.32; H,5.73; N,4.98 実測値:C,68.10; H,5.70; N,4.94 実施例35 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸エチルエステル＝塩酸〔1:1〕 〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール6.0g（0.02モル）と４−（３−クロロ
プロポキシ）安息香酸メチルエステル5.0g（0.02モル）
と、無水炭酸ナトリウム7.4g（0.07モル）と、0.3gのヨ
ウ化カリウム0.3gおよびジメチルホルムアミド150mlと
の混合物を水蒸気浴上で20時間加熱した後、1.5リツト
ルの氷−水に注いだ。ガム状物が沈殿し、水溶液を傾瀉
した。ガムをベンゼンに溶解させ、溶液を水および希水
酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧で濃縮すると、残渣としてガム9.2gを得た。ガ
ムをフロリジル（登録商標）200g上でカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製し、所望な生成物を20％アセトン
／ベンゼンで溶出させた。表記化合物の遊離塩基を含む
画分をまとめて、減圧下で濃縮すると残渣としてガム状
の遊離塩基を生じた。この遊離塩基を塩酸塩に転換し、
２−プロパノールから再結晶すると、白色粉末5.3g（49
％）を得た。融点、193.5〜194.5℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ34ClF2NO4に対する計算値： C,65.99; H,6.28; N,2.57 実測値:C,66.16; H,6.32; N,2.56 実施例36 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸＝塩酸＝水和物〔1:1:1〕 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸エチルエステル2.7g（0.005モル）と、水酸化カリ
ウム1.2g（0.022モル）をエタノール50mlおよび水20ml
に溶解したものを、水蒸気浴上で２時間加熱した。酢酸
10mlを加えて、溶液を氷水500ml中に注ぎ、混合物を環
境温度で一晩放置した。塩化ナトリウムを混合物に加え
ると、凝集した固形物を生じた。固形物を濾別して、風
乾した。この固形物をイソプロピルアルコール20mlに溶
解し、溶液をエーテル性塩酸30mlに注いだ。徐々に結晶
する塩を濾別して集め、エチルエーテルで洗浄し、乾燥
すると、白色粉末0.2g（８％）を生じた。融点、148〜1
58℃（分解）。
元素分析： Ｃ19Ｈ30ClF2NO4・0.5H2Ｏに対する計算値： C,63.82; H,5.93; N,2.66 実測値:C,63.97; H,6.25; N,2.51 実施例37 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸エチル
エステル＝臭化水素〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕ピペリ
ジン6.09g（0.021モル）と、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−フエニル：カルベトキシベンゼン5.20g
（0.02モル）と、炭酸ナトリウム4.30g（0.04モル）を
ヨウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール230ml中で混
合したものを、一晩緩やかに加熱還流した。反応混合物
をストリツプして乾固し、クロロホルム−水およびクロ
ロホルム−５％水酸化ナトリウムの間で分配した。クロ
ロホルムを留去すると、オイルを生じた。このオイルを
氷酢酸中で臭化水素を用いて臭化水素塩に転換した。酢
酸と過剰の臭化水素を真空で留去した。この塩をメタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶させた。塩を水で洗
浄し、不純物として存在するアセタミドを除去した。塩
をジエチルエーテルで洗浄し、真空で80℃で一晩乾燥し
た。白色固形物を6.81g（59.5％）の収量で得た。融
点、192〜194℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ32NO3Ｆ2Brに対する計算値： C,62.94; H,5.63; N,2.45 実測値:C,62.83; H,5.58; N,2.45 実施例38 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸エチル
エステル＝臭化水素〔1:1〕 実施例14の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンと、４−（３−クロロプ
ロポキシ）安息香酸エチルエステルを、ヨウ化カリウム
を触媒として用いて反応させ、遊離塩基を得、これを氷
酢酸中で臭化水素と反応させた。オイルをストリツプし
て乾固させ、得られた固形物をイソプロピルアルコール
−ジエチルエーテルから再結晶させると、白色の塩を20
％の収率で得た。融点、142〜144℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ34NO3Ｆ2Brに対する計算値： C,62.72; H,5.97; N,2.44 実測値:C,62.66; H,5.95; N,2.45 実施例39 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸ブチル
エステル ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕−１−ピ
ペリジン6.22g（0.02モル）と、４−（３−クロロプロ
ポキシ）安息香酸エチルエステル4.84g（0.02モル）
と、炭酸カリウム5.60g（0.04モル）を１−ブタノール3
50ml中で混合したものを、ヨウ化カリウムと共に一晩還
流した。反応混合物をストリツプして乾固し、残渣をク
ロロホルム−５％水酸化ナトリウムで、次いでクロロホ
ルム−水の間で分配した。クロロホルムを留去すると、
オイルを生じた。このオイルを50/50（v/v）ヘキン−酢
酸エチルでカラム充填したシリカゲル200gでクロマトグ
ラフイーを行つた。この材料をヘキサン−酢酸エチル混
合物および最後に１％メタノール−酢酸エチルで溶出し
た。このクロマトグラフイーからオイル5.09g（46.6
％）を得た。
元素分析： Ｃ34Ｈ43NO5に対する計算値： C,74.83; H,7.94; N,2.57 実測値:C,74.19; H,7.91; N,2.531 H NMRスペクトルをテトラメチルシランで得、表記化合
物の構造と一致した。
δ8.0（CO2に対してオルトのプロトン,2H） 6.8（m,芳香族性,10H） 4.2（m,Oに対してα位のCH2,4H） 3.7（s,OCH3,6H） 0.9〜3.5（m,脂肪族性,31H） 実施例40 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸エチル
エステル＝フマル酸塩＝水和物〔1:1:0.5〕 ブタノールの代わりに73℃のジメチルホルムアミドを用
いて、実施例22の処理法に従つて、４−〔３−〔４−
〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕ピペリジン
と、４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチルエス
テルとを反応させて、表記化合物の遊離塩基を生成さ
せ、これをフマル酸と反応させて、白色のフマル酸塩
（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）を27％の
収率で得た。融点、147.5〜148.5℃。
元素分析： Ｃ36Ｈ44NO9.5に対する計算値： C,67.27; H,6.90; N,2.18 実測値:C,62.26; H,6.78; N,2.19 実施例41 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕安息香
酸エチルエステル＝塩酸塩 実施例35の処理法に従つて、α，α−ビス（ｐ−フルオ
ロフエニル）−４−ピペリジン＝メタノールと４−（２
−クロロエトキシ）安息香酸エチルエステルを反応さ
せ、塩酸塩を調製した。
実施例42 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシベンゼン酢酸エチルエステル＝塩酸塩 実施例35の処理方法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フ
ルオロフエニル）−４−ピペリジン＝メタノールと４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンゼン酢酸
エチルエステルを反応させ、塩酸塩を調製した。
実施例43 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
〔３−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ピペリジン＝フマル酸塩〔1:1〕 実施例９の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチレン〕ピペリジンおよび４−（３−クロ
ロプロポキシ）−（1,1−ジメチルエチル）ベンゼン
を、ヨウ化カリウム触媒を用いて反応させ、オイルを得
て、これを酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルを通して
濾過し、表記化合物の遊離塩基を得た。この遊離塩基を
フマル酸と反応させ、白色のフマル酸塩（イソプロピル
アルエール−ジエチルエーテルから再結晶）を40℃の収
率で得た。融点、208.5〜209.5℃。
元素分析： Ｃ35Ｈ39NO5Ｆ2に対する計算値： C,71.05; H,6.64; N,2.37 実測値:C,70.91; H,6.57; N,2.38 実施例44 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ピペリジン＝フマル酸塩＝水和物〔1:1:0.5〕 実施例９の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンおよび４−（３−クロロ
プロポキシ）−（1,1−ジメチルエチル）ベンゼンを、
ヨウ化カリウム触媒を用いて反応させて、表記化合物の
遊離塩基を得た。この遊離塩基をフマル酸と反応させ、
白色のフマル酸塩（メタノール−ジエチルエーテルおよ
びイソプロピルアルコール−ジエチルエーテルから再結
晶）を55％の収率で得た。融点、194〜196℃（分解）。
元素分析： Ｃ35Ｈ42NO5.5Ｆ2に対する計算値： C,69.75; H,7.02; N,2.32 実測値:C,70.01; H,6.89; N,2.44 実施例45 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕−１−
〔３−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フエノキシ〕プ
ロピル〕ピペリジン＝オキサレート〔1:1〕 実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４−メトキシ
フエニル）メチル〕ピペリジンおよび４−（３−クロロ
プロポキシ）−（1,1−ジメチルエチル）ベンゼンを、
ヨウ化カリウム触媒を用いて反応させて、遊離塩基を得
た。この遊離塩基をシユウ酸と反応させ、白色のシユウ
酸塩（メタノール−ジエチルエーテルから再結晶）を35
％の収率で得た。融点、212℃。
元素分析： Ｃ35Ｈ45NO7に対する計算値： C,71.04; H,7.67; N,2.37 実測値:C,70.91; H,7.70; N,2.35 実施例46 １−〔３−〔４−（1,1−ジメチルフエニル）フエノキ
シ〕プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−４−ピペリジン＝メタノール 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールおよび４
−（３−クロロプロポキシ）−（1,1−ジメチルエチ
ル）ベンゼンを、ヨウ化カリウム触媒を用いて反応させ
て、白色粉末（イソプロピルアルコールから再結晶）を
41％の収率で得た。融点、126〜127℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ37Ｆ2NO2に対する計算値： C,75.43; H,7.56; N,2.84 実測値:C,75.21; H,7.58; N,2.82 実施例47 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−〔３−（トリフルオロメチル）フエノキシ〕プロ
ピル〕ピペリジン＝シユウ酸塩〔1:1〕 実施例９の処理法に従つて、４−〔ビス（４−フルオロ
フエニル）メチル〕ピペリジンおよび１−（３−クロロ
プロポキシ）−３−トリフルオロメチルベンゼンを、ヨ
ウ化カリウム触媒を用いて反応させて、表記化合物の遊
離塩基を得た。この遊離塩基をシユウ酸と反応させ、白
色のシユウ酸塩（メタノール−ジエチルエーテルから再
結晶）を39％の収率で得た。融点、185〜186℃ 元素分析： Ｃ30Ｈ30NO5Ｆ2に対する計算値： C,62.17; H,5.22; N,2.42 実測値:C,62.54; H,5.27; N,2.52 実施例48 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メチルフエニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フエニル〕
アセタミド＝フマル酸塩＝水和物〔1:1:0.5〕 還流ブタノールの代わりに73℃のジメチルホルムアミド
を用いて、実施例22の処理法に従つて、４−〔ビス（４
−メチルフエニル）メチル〕ピペリジンと、Ｎ−〔４−
（３−クロロプロポキシ）フエニル〕アセタミドとをヨ
ウ化カリウム触媒を用いて反応させて、表記化合物の遊
離塩基を生成させ、これをフマル酸と反応させて、白色
のフマル酸塩水和物（メタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶）を得た。融点、149〜152℃ 元素分析： Ｃ35Ｈ43Ｎ2Ｏ6.5に対する計算値： C,70.57; H,7.28; N,4.70 実測値:C,70.80; H,7.28; N,4.65 実施例49 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フエニ
ル〕アセタミド＝臭化水素酸塩〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン25.68g（0.089モル）と、Ｎ−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）フエニル〕アセタミド20.3g（0.089モル）
と、炭酸カリウム21.4g（0.155モル）との混合物を、ジ
メチルホルムアミド350ml中で70〜80℃で一晩撹拌し
た。反応混合物をストリツプして乾固し、残渣をクロロ
ホルム−水の間で分配した。クロロホルムを留去する
と、暗赤色のオイルを生じた。このオイルを氷酢酸中に
溶解し、氷酢酸中での臭化水素を用いて臭化水素塩を生
成させた。溶媒を真空で留去し、残渣をメタノール−ジ
メチルエーテルから再結晶させた。淡白色固形物を、2
1.68g（43.5％）の収量で得た。融点、223〜225℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ33Ｎ2Ｏ2Ｆ2Brに対する計算値： C,62.26; H,5.95; N,5.01 実測値:C,61.99; H,5.94; N,5.01 実施例50 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベンゼンアミン
＝フマル酸塩＝水和物〔1:1:0.5〕 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕アセタ
ミド11.8g（0.02709モル）を、6N塩酸500mlを含むメタ
ノール500ml中で４時間緩やかに加熱還流した。反応を
停止して、一晩放冷した。反応混合物をロータリー・エ
バポレーターで小容量まで蒸発させ、水で希釈し、５％
水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。反応混合物を次
にアルカリ性層とクロロホルムとの間で分配させた。ク
ロロホルム層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去すると、オ
イルを生じた。オイルをフマル酸塩に転換し、この塩を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。得られ
た白色固形物を、真空で80℃で一晩乾燥すると、白色結
晶性生成物8.49g（71％）を得た。融点、121.5〜124
℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ35Ｎ2Ｏ5.5Ｆ2に対する計算値： C,66.30; H,6.28 N,4.99 実測値:C,66.49; H,6.13 N,4.92 実施例51 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニルアセタミド＝塩酸塩水和物〔1:1:1〕 〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、Ｎ−〔４−（３
−クロロプロポキシ）フエニル〕アセタミド2.3g（0.01
モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨ
ウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100ml中で混合し
たものは、残渣としてガムを生じた。このガムをフロリ
ジル（登録商標）80g上でカラムクロマトグラフイーに
よつて精製し、生成物を20％アセトン／ベンゼンで溶出
した。生成物を含むまとめた画分を減圧下で濃縮する
と、残渣としてガラス状物を生じた。ガラス状物をエチ
ルエーテルに溶解し、綿を通して濾過し、濾液をエーテ
ル性塩化水素で処理した。生成する固形物を濾過によつ
て集めて、エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、白色
固形物を2.1g（38％）の収率で得た。融点、135〜170℃
（分解）。
元素分析： Ｃ29Ｈ33ClF2Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏに対する計算値： C,63.44; H,6.43; N,5.10 実測値:C,63.32; H,6.56; N,4.92 実施例52 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（４−ニトロフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジン
メタノール 実施例１の処理法に従い、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール9.1g（0.03モル）と１−（３−ク
ロロプロポキシ）−４−ニトロベンゼン6.7g（0.03モ
ル）を反応させると、表記化合物10.5gを生成し、これ
をイソプロピルエーテルから再結晶させた。融点、93.5
〜94.5℃。
元素分析： Ｃ27Ｈ28Ｆ2Ｎ2Ｏ4に対する計算値： C,67.21; H,5.85; N,5.81 実測値:C,67.05; H,5.83; N,5.74 実施例53 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベン
ズアミド 実施例１の処理法に従い、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピ
ペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、４−（３−ク
ロロプロポキシ）ベンズアミド1g（0.01モル）と、無水
炭酸カリウム6.9g（0.05モル）とを１−ブタノール100m
l中で混合したものを反応させると、白色粉末3.0g（63
％）を生じた。融点、200〜204℃。用いた再結晶溶媒
は、無水エタノールであつた。
元素分析： Ｃ28Ｈ30Ｆ2Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏに対する計算値： C,69.98; H,6.29; N,5.83 実測値:C,69.61; H,6.49; N,5.70 実施例54 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔２−（１−ナフチレニルオキシ）エチル〕ピペリジン
＝塩酸塩〔1:1〕 ４−〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル〕
ピペリジン2.84g（0.0099モル）と、１−（２−ブロモ
エトキシ）−ナフタレン3.01g（0.012モル）と、重炭酸
ナトリウム5.0g（0.060g）とを、１−ブタノール400ml
中で混合したものを、16時間還流した。溶媒を真空で留
去し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムとの間
で分配させた。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、溶媒を真空で留去するとオイルを得た。こ
れをエーテルとメタノールとの混合物中に溶解し、過剰
のエーテル性塩酸を加え、白色沈殿を集めると、白色結
晶性固形物3.13g（64％）を得た。融点、155〜158℃。
元素分析： Ｃ30Ｐ30MOF2Clに対する計算値： C,72.94; H,6.12; N,2.84 実測値:C,73.20; H,6.10; N,2.78 実施例55 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔２−（２−ナフタレニルオキシ）エチル〕ピペリジン
＝シユウ酸塩〔1:1〕 実施例54の処理法に従い、塩酸の代わりに２−（２−ブ
ロモエトキシ）ナフタレンとシユウ酸を用いて、表記化
合物を白色結晶性固形物として61.9％収率で得た。融
点、168〜171℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ31NO5Ｆ2に対する計算値： C,70.19; H,5.71; N,2.56 実測値:C,70.26; H,5.75; N,2.63 実施例56 １−〔４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 表記化合物は、米国特許第3,956,296号明細書記載の方
法によつて以下のようにして調製した（同特許明細書の
実施例13を参照されたい）:4−〔α，α−ビス（ｐ−フ
ルオロフエニル）メチル〕ピペリジン4.75g（0.0165モ
ル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノキ
シ）プロピルクロリド4.0g（0.0165モル）と、重炭酸ナ
トリウム1.4g（0.0165モル）とをジメチルホルムアミド
60ml中で混合したものを、80℃で約２時間加熱した。薄
層クロマトグラフイー（TLC）では、この時点では生成
物は認められなかつた。温度を100℃に１時間で上昇さ
せると、この時点ではTLCは反応が完了したことを示し
た。冷後、反応混合物を濾過し、ジメチルホルムアミド
を減圧下で留去した。粗生成物をクロロホルムに溶解
し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、7.7g（94％）
の粗生成物を得た。固形物をベンゼン中に溶解し、フロ
リジル（登録商標）上に置いた。アセトン−ベンゼン勾
配を用いて溶出すると、生成物5.5gを得た。オキサレー
ト塩を調製し、イソプロパノール−メタノールから再結
晶すると、塩3.8gを生じた。融点、164.5〜166℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ35Ｆ2NO7に対する計算値： C,65.86; H,6.05; N,2.40 実測値:C,66.11; H,6.13; N,2.39 実施例57 １−〔４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕エタノール＝フマル酸塩〔5:6〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル）ピペリジ
ン58.26g（0.203モル）と、１−（クロロ−３−（４−
アセチル−２−メトキシフエノキシ）プロパン54.5g
（0.225モル）と、重炭酸ナトリウム18.7g（0.223モ
ル）と、ヨウ化カリウム1.2g（0.0072モル）とを１−ブ
タノール800ml中の混合したものを、16時間還流した。
熱い反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を真空で留去し
た。残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムとの間で
分配した。塩化メチレン溶液を、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を真空で留去するとオイルを生じた。オイ
ルを無水エーテル600mlに溶解し、固形物4.91gを室温で
集めた。エーテル溶液を次にフマル酸30.2g（0.26モ
ル）のメタノール溶液で処理した。無水エーテルを添加
して、表記化合物99.88g（77.7％）を分離した。融点、
160〜163℃。これをイソプロパノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶して、（更にフマル酸2.5g（0.0216g）を
加えると）２群の表記化合物を生じた。（第１群、44.1
5g、融点、163〜164.5℃；第II群、38.75g、161〜163
℃）。始めのエーテル−メタノール濾液からさらに表記
化合物10.00g（8.786％）、融点、159〜162℃を得た。
元素分析： Ｃ34.8Ｈ37.8NO7.8Ｆ2 *に対する計算値： C,66.05;; H,6.02; N,2.21 実測値:C,65.96;; H,6.18; N,2.16* NMRはこの塩がフマル酸1.2当量を含むことを示した。
実施例58 １−〔４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
メチレン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 表記化合物は、米国特許第3,922,276号明細書（同特許
明細書の実施例12を参照されたい）に記載の方法によつ
て以下のようにして調製した。４−〔α，α−ビス（ｐ
−フルオロフエニル）メチレン〕ピペリジン4.7g（0.01
65モル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノ
キシ）プロピルクロリド4.0g（0.0165モル）と、重炭酸
ナトリウム1.4gをジメチルホルムアミド60ml中で混合し
たものを100℃で一晩加熱した。冷後、反応混合物を濾
過し、ジメチルホルムアミドを減圧で留去した。残渣オ
イルをベンゼンに溶解し、フロリジル（登録商標）カラ
ム上に置いた。
アセトン−ベンゼンの勾配で溶出すると、粘稠な褐色オ
イル5.7g（70％）を生じた。遊離塩基をシユウ酸と反応
させ、イソプロピルアルコールから再結晶させ、窒素雰
囲気中で乾燥すると、シユウ酸塩を得た。融点、169〜1
70℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ33Ｆ2NO7に対する計算値： C,66.08; H,5.72; N,2.41 実測値:C,66.01; H,5.67; N,2.40 実施例59 １−〔４−〔３−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フ
エニルメチレン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−
３−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:
1〕 表記化合物は、米国特許第3,922,276号明細書（同特許
明細書の実施例12を参照されたい）に記載の方法によつ
て以下のようにして調製した。４−〔α−（ｐ−フルオ
ロフエニル）−α−フエニルメチレン〕ピペリジン7.1g
（0.027モル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシ
フエノキシ）プロピルクロリド6.5g（0.027モル）と、
重炭酸ナトリウム2.3g（0.027モル）をジメチルホルム
アミド100ml中で混合したものを撹拌し、100℃で約８時
間加熱した。混合物を濾過し、ジメチルホルムアミドを
減圧で留去した。残渣オイルをクロロホルムに溶解し、
混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮すると、粗遊離塩
基11.5g（92％）を生じた。この遊離塩基をシユウ酸と
反応させ、メチルイソブチルケトンから再結晶させる
と、シユウ酸塩を得た。融点、143〜145℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ34FNO7に対する計算値： C,68.19; H,6.08; N,2.49 実測値:C,68.14; H,6.12; N,2.54 実施例60 １−〔３−メトキシ−４−〔３−〔４−〔フエニル〔３
−（トリフルオロメチル）フエニル〕メチレン〕−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕フエニル〕エタノン＝オキ
サレート〔1:1〕 表記化合物は、米国特許第3,922,276号明細書（同特許
明細書の実施例10を参照されたい）に記載の方法によつ
て以下のようにして調製した。４−〔α−フエニル−α
−（ｍ−トリフルオロメチルフエニル）メチレン〕ピペ
リジン5.0g（0.0157モル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ
−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド3.82g（0.015
7モル）と、重炭酸ナトリウム2.52g（0.03モル）を１−
ブタノール75ml中で混合したものを撹拌しながら、17-1
/2時間加熱還流した。混合物を冷却して濾過し、濾液を
減圧で留去した。得られたガラス状の残渣は4.25g（52
％）であり、ベンゼンに溶解して、フロリジル（登録商
標）カラム上に置いた。アセトン−ベンゼン勾配溶出を
用いて、生成物をガラス状の残渣として得た。この残渣
をエーテルに溶解して、シユウ酸塩を得た。この塩は、
ガラス状の外観をしていた。融点、120-125℃。
元素分析： Ｃ33Ｈ34Ｆ3NO7に対する計算値： C,64.59; H,5.58; N,2.28 実測値:C,64.34; H,5.72; N,2.04 実施例61 １−〔４−〔３−〔４−（シクロヘキシルフエニルメチ
レン）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 表記化合物の遊離塩基を米国特許第3,922,276号明細書
実施例１と同様な方法で、４−〔（α−シクロヘキシル
−α−フエニル）メチレン〕ピペリジンと３−（ｐ−ア
セチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド
を、重炭酸ナトリウムとジメチルホルムアミドとの混合
物中で反応させることによつて得て、シユウ酸塩に転換
した。融点、184-185℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ41NO7に対する計算値： C,69.67; H,7.49; N,2.54 実測値:C,69.83; H,7.58; N,2.56 実施例62 １−〔４−〔３−〔４−（シクロヘキシルフエニルメチ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フエニル〕エタノン＝オキサレート＝水和物〔1:1:1〕 ４−〔（α−シクロヘキシル−α−フエニル）メチル〕
ピペリジン5.2g（0.02モル）と、３−（ｐ−アセチル−
ｏ−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド4.9g（0.02
モル）と、重炭酸ナトリウム1.7g（0.02モル）をジメチ
ルホルムアミド100ml中で混合したものを撹拌し、100℃
で４時間加熱した。反応混合物を冷却して濾過しジメチ
ルホルムアミドを減圧で留去した。残渣物質をベンゼン
に溶解して、フロリジル（登録商標）カラム上に置い
た。アセトン−ベンゼン勾配を用いて溶出すると、表記
化合物の遊離塩基7.0g（74.5％）を得た。シユウ酸塩を
調製して、イソプロパノールから再結晶した。融点、15
5〜160℃。
元素分析： Ｃ64Ｈ88Ｎ2Ｏ15に対する計算値： C,68.31; H,7.88; N,2.49 実測値:C,68.60; H,7.78; N,2.42 表記化合物の遊離塩基は、４−〔（α−シクロヘキシル
−α−フエニル）メチル〕ピペリジンと３−（ｐ−アセ
チル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピルクロリドとを
重炭酸ナトリウムと混合することによつて得て、分離し
て、シユウ酸と反応させた。シユウ酸塩を、イソプロパ
ノールから再結晶した。融点、155〜160℃。
実施例63 ４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）メチレ
ン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−α−メチルベ
ンゼンメタノール＝オキサレート〔1:1〕 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチレン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フエ
ニル〕エタノン3.56g（0.0077モル）と水素化ホウ素ナ
トリウム1.51g（0.04モル）の溶液を、室温で６時間撹
拌した。反応混合物をストリツプして乾固し、クロロホ
ルム−水およびクロロホルム−５％水酸化ナトリウムの
間で分配した。クロロホルムを留去してオイルを得て、
これをシユウ酸塩に転換した。メタノール−ジエチルエ
ーテルから再結晶すると、白色結晶性生成物2.67g（62.
1％）を生成した。融点、142〜145℃。
元素分析： Ｃ31Ｈ33NO6Ｆ2に対する計算値： C,67.26; H,6.01; N,2.53 実測値:C,67.17; H,5.92; N,2.47 実施例64 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
レン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキ
シ−α−メチルベンゼンメタノール 水素化ホウ素ナトリウム3.0g（0.079モル）を95％エタ
ノール250mlに加えた。この混合物に、１−〔３−（ｐ
−アセチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピル〕−４
−〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）メチル〕ピ
ペリジン4.40g（0.00885モル）を95％エタノール100ml
に溶解したものを加えた。生成した溶液を、室温で２時
間半撹拌した。反応混合物をストリツプして乾固し、ク
ロロホルムおよび５％水酸化ナトリウムの間で分配し
た。有機層を５％水酸化ナトリウムおよび水で逆抽出し
た。クロロホルムを留去すると、オイルを生じた。この
オイルは、ジエチルエーテル中で白色固形物を形成し
た。白色固形物を濾別し、塩化メチレン−ジエチルエー
テルから再結晶した。この操作により、白色固形物2.16
g（49.2％）を得た。融点、132〜135℃。
元素分析： Ｃ30Ｈ35NO3Ｆ2に対する計算値： C,72.72; H,7.12; N,2.83 実測値:C,72.28; H,7.21; N,2.52 実施例65 １−〔４−〔３−〔４−（ジフエニルメチル）−１−ピ
ペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフエニル〕エ
タノン＝オキサレート ４−（α−フエニルベンゼン）ピペリジン5.0g（0.02モ
ル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノキ
シ）プロピルクロリド4.85g（0.02モル）と、重炭酸ナ
トリウム3.4g（0.04モル）を、ジメチルホルムアミド10
0mlに混合したものを、100℃で約３時間加熱した。反応
混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣
オイルをクロロホルムに溶解し、クロロホルムを濾過し
て不溶物を除去した。濾液を減圧で濃縮して、赤色オイ
ル8.6g（94.5％）を得た。このオイルを、エーテル−イ
ソプロパノールの4:1混合物に溶解して、シユウ酸二水
和物2.3gで処理した。放置するとシユウ酸塩が析出し、
エーテル中で粉砕すると、塩8.4gを生成した。融点149
〜155℃。イソブチル＝メチル＝ケトンから再結晶する
と、塩7.0gを得た。融点、153〜155℃。（米国特許第3,
956,296号明細書の実施例11を参照されたい）。
元素分析： Ｃ32Ｈ37NO7に対する計算値： C,70.18; H,6.81; N,2.56 実測値:C,70.00; H,6.76; N,2.56 実施例66 １−〔４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフエニル〕エタノン α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンメタノール5.0g（0.0165モル）と、３−（ｐ−アセチ
ル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド4.0g
（0.0165モル）と、重炭酸ナトリウム1.4g（0.0165モ
ル）を、ジメチルホルムアミド60mlに混合したものを、
80℃で２時間加熱撹拌した。温度を100℃に１時間上昇
させた。冷後、反応混合物を濾過し、ジメチルホルムア
ミドを減圧で留去した。残渣オイルをエーテル中に放置
すると結晶化し、これをベンゼンに溶解してフロリジル
（登録商標）上に載せた。アセトン−ベンゼンの勾配を
用いて溶出すると、カラムから生成物1.8g（21.4％）を
生成した。融点、141.5〜143℃。（米国特許第3,956,29
6号明細書記載の実施例12を参照されたい）。
元素分析： Ｃ30Ｈ33Ｆ2Ｏ4に対する計算値： C,70.71; H,6.53; N,2.75 実測値:C,70.49; H,6.58; N,2.59 実施例67 １−〔４−〔３−〔４−〔（４−フルオロフエニル）ヒ
ドロキシフエニルメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポ
キシ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン α−（ｐ−フルオロフエニル）−α−フエニル−４−ピ
ペリジンメタノール6.5g（0.023モル）と、３−（ｐ−
アセチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド
5.5g（0.023モル）と、重炭酸ナトリウム1.92g（0.023
モル）を、ジメチルホルムアミド80mlに混合したもの
を、100〜110℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し
て、濾過し、ジメチルホルムアミドを減圧で留去した。
残渣オイルをクロロホルムに溶解して、濾過した。クロ
ロホルムを減圧で留去した。残りの固形物残渣の重量は
8.6g（77％）であり、これをエタノールから再結晶し
て、物質3.1gを得た。融点、147〜148℃。試料を還流ト
ルエン上で乾燥して、分析に供した。（米国特許第3,95
6,296号明細書記載の実施例14を参照されたい。
元素分析： Ｃ30Ｈ34NO4Ｆに対する計算値： C,73.30; H,6.97; N,2.85 実測値:C,73.15; H,7.05; N,2.77 実施例68 １−〔４−〔３−〔４−（ジフエニルヒドロキシメチ
ル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
フエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンメタノール5.2g
（0.0194モル）と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシ
フエノキシ）プロピルクロリド4.7g（0.0194モル）と、
重炭酸ナトリウム1.6g（0.0194モル）とをジメチルホル
ムアミド60ml中で混合したものを、100℃で３時間撹拌
した。冷後、反応混合物を濾過し、ジメチルホルムアミ
ドを減圧で留去した。残渣オイルは、8.3g（90％）であ
つた。無水エーテル中で粉砕することにより、生成物の
幾分かが結晶し、これを濾過によつて集めた。濾液を蒸
発乾固し、残渣をベンゼン−イソオクタンに溶解した。
冷却により、結晶性生成物を得た。固形生成物の総収量
は、6.3％であつた。固形状の遊離塩基をシユウ酸塩に
転換した。イソブチルメチルケトンから再結晶すると、
灰白色固形物を得た。融点、174〜176℃。（米国特許第
3,956,296号明細書記載の実施例15を参照されたい）。
元素分析： Ｃ32Ｈ37NO8Ｆに対する計算値： C,68.19; H,6.62; N,2.49 実測値:C,68.34; H,6.75; N,2.42 実施例69 １−〔４−〔３−〔４−〔ヒドロキシフエニル〔３−
（トリフルオロメチル）フエニル〕メチル−１−ピペリ
ジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフエニル〕エタノ
ン＝塩酸＝水和物〔1:1:0.5〕 α−フエニル−α−（ｍ−トリフルオロメチルフエニ
ル）−４−ピペリジンメタノール7.0g（0.021モル）、
３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピ
ルクロリド5.1g（0.021モル）と、重炭酸ナトリウム3.0
g（0.036モル）を乾燥ジメチルホルムアミド125ml中で
混合したものを、撹拌し、90〜95℃で５時間加熱した。
混合物を冷却して、濾過した。過剰の水を反応混合物に
添加した。混合物をベンゼンで数回抽出し、集めた抽出
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物を濾過
し、濾液を減圧で濃縮した。得られた粗製の固形物をベ
ンゼンに溶解し、フロリジル（登録商標）カラム上に置
いた。アセトン−ベンゼン勾配を用いて溶出すると、ガ
ム状の固形物を生じた。ガムをエーテルに溶解し、塩酸
塩を調製した。塩酸塩の重量は、3.1g（25％）であり、
95℃で透明に融解した。（米国特許第3,956,296号明細
書記載の実施例16を参照されたい）。
元素分析： Ｃ62Ｈ72Cl2Ｆ6Ｎ2Ｏ9に対する計算値： C,63.42; H,6.18; N,2.39 実測値:C,63.68; H,6.03; N,2.33 実施例70 １−〔４−〔３−〔４−（シクロヘキシルヒドロキシフ
エニルメチル）−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフエニル〕エタノン＝塩酸〔1:1〕 α−シクロヘキシル−α−フエニル−４−ピペリジンメ
タノール3.9g（0.143モル）、３−（ｐ−アセチル−ｏ
−メトキシフエノキシ）プロピルクロリド3.9g（0.143
モル）と重炭酸ナトリウム2.35g（0.28モル）をジメチ
ルホルムアミド100ml中で混合したものを、100℃で４時
間加熱した。冷後、反応混合物を水約600mlで希釈し、
ベンゼンで抽出した。集めたベンゼン抽出液を水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過
し、濾液を減圧で濃縮した。得られた粗製の固形物は、
5.1g（74.5％）であつた。この固形物をエーテルに溶解
し、エーテル溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理し
た。得られた塩酸塩をイソブチルメチルケトンから再結
晶すると、塩4.0gを得た。融点、152〜155℃。（米国特
許第3,956,296号明細書を参照されたい）。
元素分析： Ｃ30Ｈ42ClNO4に対する計算値： C,69.82; H,8.20; N,2.71 実測値:C,69.50; H,8.31; N,2.62 実施例71 １−〔４−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エトキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン 実施例１の処理法に従つて、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（２
−クロロエトキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン
2.3g（0.01モル）と炭酸ナトリウムとをブタノール中で
混合したものを、イソプロピルアルコールから再結晶し
た後、表記化合物を22％の収率で調製した。融点、131
〜135℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31Ｆ2NO4に対する計算値： C,70.29; H,6.31; N,2.83 実測値:C,70.00; H,6.39; N,2.60 実施例72 １−〔４−〔４−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕ブトキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン この化合物は、実施例35の化合物を合成するのに用いた
処理法に従つて調製した。α，α−ビス（ｐ−フルオロ
フエニル）−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モ
ル）と、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−３−メト
キシフエニル〕エタノン3.0g（0.01モル）と、無水炭酸
ナトリウム5.3g（0.05モル）およびヨウ化カリウム0.3g
をジメチルホルムアミド100ml中で混合したものを、フ
ロリジル（登録商標）上でカラムクロマトグラフイー
（アセトン−ベンゼン）によつて精製すると、灰白色粉
末0.8g（15％）を得た。融点、104〜105℃（２−プロパ
ノール−イソプロピルアルコールから再結晶）。
元素分析： Ｃ31Ｈ35Ｆ2NOに対する計算値： C,71.11; H,6.74; N,2.68 実測値:C,70.84; H,6.71; N,2.65 実施例73 １−〔４−〔５−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕ペントキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン 実施例１の処理法に従つて、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（５
−クロロペントキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノ
ン2.7g（0.01モル）と、炭酸ナトリウムとをブタノール
中で混合したものを、イソプロピルアルコールから再結
晶した後、表記化合物を65％の収率で調製した。融点11
7.5〜118.5℃。
元素分析： Ｃ32Ｈ37Ｆ2NO4に対する計算値： C,71.49; H,6.94; N,2.61 実測値:C,71.51; H,7.06; N,2.50 実施例74 １−〔４−〔２−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕−３−メ
トキシフエニル〕エタノン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン4.88g（0.017モル）と、１−〔４−（２−クロロエト
キシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン3.86g（0.017
モル）と、炭酸ナリウム5.53g（0.04モル）との混合物
を、ヨウ化カリウム（0.3g）を含む１−ブタノール350m
l中で、一晩緩やかに加熱還流した。反応混合物を濾過
し、ストリツプして乾固した。得られた暗褐色オイルを
クロロホルムに溶解して、1N硫酸および５％水酸化ナト
リウムで抽出した。クロロホルム層を乾燥して、濾過
し、溶媒を留去した。この処理により褐色オイルを得
て、これをシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、ヘキサン−酢酸エチルを用いて溶出した。生
成物を含む画分を蒸発させることによつて、白色固形物
を得た。固形物をジエチルエーテルで抽出し、混合物を
冷凍庫に一晩入れた。白色固形物が得られ、これを真空
で80℃で一晩乾燥した。白色結晶性固形物を2.2g（27
％）の収量で得た。融点、129〜131℃。
元素分析： Ｃ29Ｈ31NO3Ｆ2に対する計算値： C,72.63; H,6.52; N,2.92 実測値:C,72.52; H,6.45; N,2.87 実施例75 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−クロロフエニル）
メチレン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフエニル〕エタノン ４−〔ビス（４−クロロフエニル）メチレン〕ピペリジ
ン3.96g（0.01305モル）と、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−３−メトキシフエニル）エタノン3.16g
（0.013モル）とをヨウ化カリウム0.3gを含む１−ブタ
ノール300ml中で混合したものを、一晩緩やかに加熱還
流した。反応混合物をストリツプして乾固し、クロロホ
ルム−水およびクロロホルム−５％水酸化ナトリウムの
間で分配した。クロロホルムを留去すると、オイルを生
成し、これをイソプロピルアルコールから結晶させた。
固形物をイソプロピルアルコールから再結晶させると、
明黄色固形物4.16g（61％）を生じた。融点、143〜144
℃。
元素分析： C30H31NO3Cl2に対する計算値： C,68.70; H,5.96; N,2.67 実測値: C,69.11; H,6.02; N,2.55 実施例76 １−〔４−〔３−〔４−〔（４−フルオロフエニル）フ
エニルメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔（４−フルオロフエニル）フエニルメチル〕ピペ
リジン4.42g（0.0164モル）と、１−〔４−（３−クロ
ロプロポキシ）−３−メトキシフエニル）エタノン4.11
g（0.0170モル）と、ヨウ化カリウム0.01gとを１−ブタ
ノールに溶解したものを、18時間還流した。溶媒を真空
で留去し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウムと
の間で分配した。溶媒を真空で留去すると、オイルを得
た。オイルのメタノール溶液を当量数のシユウ酸で処理
し、エチルエーテルを加え、白色結晶性固形物6.39g（6
8.9％）を得た。融点161〜163℃。
元素分析： C32H36NO7Fに対する計算値： C,67.95; H,6.42; N,2.48 実測値: C,67.92; H,6.42; N,2.44 実施例77 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メトキシフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−メトキシフエニル）メチル〕ピペリジ
ン7.78g（0.025モル）と、１−〔４−（３−クロロプロ
ポキシ）−３−メトキシフエニル）エタノン6.05g（0.0
25モル）と、ヨウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール
300mlに混合したものを、一晩還流した。反応混合物を
ストリツプして乾固し、残渣をクロロホルムと水との間
で分配した。溶媒を真空で留去すると、暗褐色オイルを
得た。オイルをシリカゲル上で、メタノールと酢酸エチ
ルから成る勾配溶出を用いてカラムクロマトグラフイー
に付した。カラムから相当する画分を集めて、シユウ酸
と反応させた。塩をメタノール−ジエチルエーテルから
再結晶させると、白色固形物4.16g（27.4％）を生じ
た。融点、163.5〜165℃。
元素分析： C34H41NO9に対する計算値： C,67.20; H,6.80; N,2.31 実測値: C,66.76; H,6.84; N,2.26 実施例78 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メチルフエニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕エタノン ４−〔ビス（４−メチルフエニル）メチル〕ピペリジン
5.10g（0.018モル）と、１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン4.42g（0.018
モル）を、１−ブタノール350mlに混合したものを、炭
酸カリウム5.53g（0.04モル）とヨウ化カリウム0.3gと
共に緩やかに一晩還流した。反応混合物をストリツプし
て乾固し、生成する残渣をクロロホルム−５％水酸化ナ
トリウムおよびクロロホルム−水との間で分配した。ク
ロロホルムを留去すると、暗褐色オイルを得た。オイル
をシリカゲル上で、ヘキサン−酢酸エチルおよび酢酸エ
チル−ジメトキシエタンから成る勾配溶出を用いてカラ
ムクロマトグラフイーに付した。カラムからの適当な画
分を集めた。これを、真空で80℃で一晩乾燥したとこ
ろ、オイル2.60g（29.7％）が生じた。
元素分析： C32H39NO3に対する計算値： C,79.14; H,8.09; N,2.88 実測値: C,78.70; H,8.08; N,2.801 1H NMR(CDCl3)： δ7.5 （多重線、ケトンに隣接する芳香族プロ
トン、2H） δ6.7〜7.6 （多重線、芳香族プロトン、9H） 4.0 （三重線、エーテル酸素に隣接するメチ
レン、2H） 3.8 （一重線、OCH3、3H） 3.3 （二重線、環に隣接するメチン、1H） 2.5 （一重線、ケトンのメチル、3H） 2.2 （一重線、芳香族環に付いたメチル、6
H） 1.0〜3.0 （多重線、残りの脂肪族プロトン、13
H） 実施例79 １−〔４−〔４−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕ブトキシ〕−３−メ
トキシフエニル〕エタノン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.15g（0.021モル）と、１−〔４−（４−ブロモブト
キシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン6.45g（0.02
モル）を、アセトニトリル350mlに混合したものを、炭
酸カリウム5.53g（0.04モル）とヨウ化カリウム0.3gと
共に、室温で一晩撹伴した。混合物を次いで５時間還流
した。反応混合物をロータリー・エバポレーターでスト
リツプして乾固し、残渣をクロロホルム−５％水酸化ナ
トリウムおよびクロロホルム−水との間で分配した。ク
ロロホルムを留去すると、暗褐色オイルを得た。オイル
をシリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル−ジメトキシエタン系で溶出させた。カラ
ムからの画分をまとめて、真空で80℃で一晩吸引するこ
とによつて溶媒を除去した。これにより、褐色オイル3.
34g（31.3％）を供した。
元素分析： C31H35NO3F2に対する計算値： C,73.35; H,6.95; N,2.76 実測値: C,72.34; H,6.92; N,2.70 NMR分析の結果は次のようになつた。1 1H NMR(CDCl3)： δ6.8〜7.6 （多重線、芳香族、11H） 4.1 （三重線、エーテル結合に隣接するメチ
レン 2H） 3.4〜3.6 （二重線、２個のフルオロフエニル環に
付いたメチン、1H） 3.8 （一重線、OCH3、3H） 2.5 （一重線、COCH3、3H） 1.1〜3.0 多多重線、残りの脂肪族性プロトン、15
H） 実施例80 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシ安息香酸メチルエステル 実施例１の処理法に従い、ヨウ化カリウム触媒を用い、
ブタノールの代わりにジメチルホルムアミドを用いて、
４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ安息香酸
メチルエステル5.4g（0.021モル）と、〔α，α−ビス
（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノー
ル6.9g（0.02モル）と、無水炭酸ナトリウム7.4g（0.07
モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとをジメチルホルムアミ
ド150ml中で混合したものを反応させて、イソプロピル
アルコールから再結晶すると、白色固形物5.7g（53％）
を生じた。融点、131〜132.5℃。
元素分析： C30H33F2NO5に対する計算値： C,68.56; H,6.33; N,2.67 実測値: C,68.23; H,6.35; N,2.60 実施例81 α，α−〔ビス（４−フルオロフエニル）〕−１−〔３
−〔４−（メチルチオ）フエノキシ〕プロピル〕−４−
ピペリジンメタノール 実施例１の処理法に従い、〔α，α−ビス（ｐ−フルオ
ロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01
モル）と、１−クロロ−３−（４−メチルチオフエノキ
シ）プロパン2.2g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム
5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタ
ノール100ml中で混合したものを反応させ、イソプロピ
ルエーテルから再結晶させると、白色粉末を生じた。融
点、113〜115℃。
元素分析： C28H31F2NO2Sに対する計算値： C,69.54; H,6.46; N,2.90 実測値: C,69.57; H,6.51; N,2.85 実施例82 α，α−〔ビス（４−フルオロフエニル）〕−１−〔３
−〔４−（メチルスルホニル）フエノキシ〕プロピル〕
−４−ピペリジンメタノール＝フマル酸塩〔1:1〕 実施例１の処理法に従い、〔α，α−ビス（ｐ−フルオ
ロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01
モル）と、１−（３−クロロプロポキシ）−４−（メチ
ルスルホニル）ベンゼン2.5g（0.01モル）と、無水炭酸
ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.3gと
を１−ブタノール100ml中で混合したものを反応させる
と、残渣として褐色ガムを生成した。このガム状残渣を
フマル酸と反応させて。得られたフマル酸塩をアセトニ
トリルから再結晶させると、白色固形物3.0g（48％）を
生じた。融点、176〜178℃。
元素分析： C32H35F2NO8Sに対する計算値： C,60.85; H,5.59; N,2.22 実測値: C,60.72; H,5.54; N,2.20 実施例83 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシベンゼン酢酸＝エチルエステル＝塩酸塩 実施例45の処理法に従い、〔α，α−ビス（ｐ−フルオ
ロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールおよび４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシベンゼン酢酸
＝エチルエステルを反応させ、塩酸塩を調製した。
実施例84 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エトキシ〕安息香
酸エチルエステル＝塩酸塩 実施例45の処理法に従い、α，α−ビス（ｐ−フルオロ
フエニル）〕−４−ピペリジンメタノールおよび４−
（２−クロロエトキシ）安息香酸エチルエステルを反応
させ、塩酸塩を調製した。
実施例85 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシベンゼン酢酸ナトリウム塩＝半水和物 この化合物は、実施例１の処理法に従つて調製した。
〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、４−（３−クロ
ロプロポキシ）−３−（メトキシベンゼン酢酸エチルエ
ステル2.9g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g
（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとをアセトニトリ
ル150ml中で混合したものを反応させると、ガム状エス
テルを生事した。このガムを、エーテル性塩化水素を用
いて塩酸塩に転換すると、白色固形物を生じた。この固
形物は、結晶しなかつたので、塩化メチレン−５％水酸
化ナトリウム溶液の間で分配した。生成したエマルシヨ
ンを、層分離するまで放置した。この期間中に、固形物
が沈殿した。混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチ
ルから再結晶すると、綿毛状の白色固形物0.7g（13％）
を生成した。融点、102〜112℃ 元素分析： C30H32F2NNaO5・0.5H2Oに対する計算値： C,64.74; H,5.98; N,2.52 実測値: C,64.50; H,5.97; N,2.39 実施例86 ７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−2H
−１−ベンゾピラン−２−オン この化合物は、実施例１の処理法に従つて調製した。
〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、７−（３−クロ
ロプロポキシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−オン2.4g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）
と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100ml中で
混合すると、淡黄色結晶3.6g（71％）を生成した。融
点、99〜120℃（分解）。用いた再結晶溶媒は、２−プ
ロパノールであつた。
元素分析： C30H29F2NO4に対する計算値： C,71.27; H,5.78; N,2.77 実測値: C,71.02; H,5.89; N,2.63 実施例87 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸エチルエステル＝フマル酸塩〔4:3〕 この化合物は、実施例１の処理法に従つて調製した。
〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、２−（３−クロ
ロプロポキシ）安息香酸エチルエステル2.4g（0.01モ
ル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ
化カリウム0.3gとをジメチルホルムアミド100ml中で混
合すると、残渣としてガム5.7gを生成した。このガムを
シリカゲル100g上でカラムクロマトグラフイーによつて
精製した。35％アセトン／ベンゼンで溶出した画分をま
とめて、濃縮すると残渣として淡黄色ガムを生じた。こ
のガムをフマル酸塩に転換して、固形物を２−プロパノ
ールから２回再結晶すると、白色固形物2.0g（32％）を
生成した。融点、138〜141℃。
元素分析： C33H36F2NO7に対する計算値： C,66.43; H,6.08; N,2.35 実測値: C,66.25; H,6.08; N,2.27 実施例88 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸エチル
エステル ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン32.79g（0.116モル）と、２−（３−クロロプロポキ
シ）安息香酸エチルエステル27.04g（0.114モル）と、
炭酸カリウム19.40g（0.140モル）との混合物を、ヨウ
化カリウム0.4gを含むジエトキシエタン500ml中で一晩
加熱還流した。反応物を濾過し、ストリツプして乾固し
た。得られた残渣をクロロホルムに溶解して、５％水酸
化ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび水で抽出した。
クロロホルム層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過
し、溶媒を留去すると暗褐色オイル56.20gを生じた。こ
のオイルをシリカゲルカラム83.5g上でフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出した。画分を
同様な純度のものについてまとめた。１つの試料6.49g
（56.5％）を、真空で80℃で一晩乾燥して、分析した。1 H NMR(CDCl3)：δ7.8（m,1,エステルに対してオルト位
の芳香族プロトン）;7.0（m,11,芳香族）;4.3（q,2,C−
Ｏ−CH2）;4.1（t,2,-OCH2）;3.5（d,1,メチン）;1.3
（t,3,CH3）;1.7〜3.0（m,13,脂肪族プロトン）。
元素分析： C30H33NO3F2に対する計算値： C,73.00; H,6.74; N,2.84 実測値: C,72.98; H,6.70; N,2.93 実施例89 １−〔４−〔５−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕ペントキシ〕メトキ
シフエニル〕エタノン＝半水和物 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.03g（0.021モル）と、１−〔４−（５−クロロペン
トキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン5.69g（0.0
21モル）と、炭酸カリウム5.53g（0.04モル）との混合
物を、ヨウ化カリウム0.2gを含む１−ブタノール350ml
中で緩やかに一晩加熱還流した。反応混合物を室温まで
冷却して、濾過し、ストリツプして乾固した。得られた
残渣をクロロホルムに溶解して、水で数回抽出した。こ
のクロロホルム層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過
し、溶媒を留去すると、褐色オイルを生じた。このオイ
ルをシリカゲルカラム上でフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、酢酸エチルおよび２％メタノール−酢酸エチ
ルで溶出した。同様な純度の画分をまとめ、溶媒を留去
した。試料を、空気に24時間暴露した後、70℃で一晩乾
燥した。褐色オイル2.7g（24.6％）を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ6.8〜7.6（m,11,芳香族）；δ4.1
（t,2,-OCH3）；δ3.9（s,3,OCH3）；δ3.4〜3.6（d,1,
ジフルオロフエニル基のメチン）；δ2.5（s,3, δ１〜3.0（m,18,脂肪族プロトンおよび0.5H2O）。
元素分析： C32H38NO3.5F2に対する計算値： C,72.43; H,7.22; N,2.64 実測値: C,72.75; H,7.23; N,2.57 実施例90 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベンズアミドフ
タル酸塩〔2:3〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.10g（0.02125モル）と、４−（３−クロロプロポキ
シ）ベンズアミド4.53g（0.02125モル）を、炭酸カリウ
ム5.53g（0.02125モル）とヨウ化カリウム0.2gを含む１
−ブタノール350ml中で緩やかに一晩加熱還流した。反
応混合物を濾過し、ストリツプして乾固した。得られた
残渣をクロロホルムに溶解して、水で抽出した。このク
ロロホルム層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去すると、オ
イルを生じた。このオイルをフマル酸塩に転換して、メ
タノール−ジエチルエーテルから再結晶した。得られた
白色結晶性固形物を、真空で65℃で一晩乾燥した。白色
結晶性生成物を、5.47g（40.3％）の収量で得た。融
点、193〜194℃。
元素分析： C34H36N2O8F2に対する計算値： C,63.94; H,5.68; N,4.39 実測値: C64.03; H,5.73; N,4.37 実施例91 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−〔４−（メチルスルホニル）フエノキシ〕プロピ
ル〕ピペリジン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン6.02g（0.021モル）と、１−（３−クロロプロポキ
シ）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン5.22g（0.021
モル）を、炭酸カリウム5.53g（0.04モル）とヨウ化カ
リウム0.2gを含む１−ブタノール350ml中で緩やかに一
晩加熱還流した。反応混合物を濾過し、ストリツプして
乾固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解して、水
で数回抽出した。このクロロホルム層を乾燥し、濾過
し、溶媒を留去すると、オイルを生じた。この暗褐色オ
イルをシユウ酸塩に転換して、メタノール−ジエチルエ
ーテルから再結晶したところ、白色固形物を得た。この
物質を、真空で65℃で一晩乾燥した。白色結晶性固形物
を、6.21g（50.1％）の収量で得た。融点、202〜204
℃。
元素分析： C30H33NSO7F2に対する計算値： C,61.11; H,5.64; N,2.38 実測値: C,60.99; H,5.64; N,2.36 実施例92 １−〔４−〔６−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕ヘキシル
オキシ〕−３−メトキシフエル〕エタノン 実施例１の処理法に従い、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノールと、１−〔４−（６−クロロヘキ
セオキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノンと、炭酸
ナトリウムとをブタノール中で混合したものから、表記
化合物を調製した。
実施例93 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−２−メトキシフエニル〕エタノン 実施例１および66の処理法に従い、〔α，α−ビス（ｐ
−フルオロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノール
と、３−〔ｐ−アセチル−ｍ−メトキシフエノキシ）プ
ロピルクロリドを反応させて表記化合物を調製した。
実施例94 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（２−ヒドロキシフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリ
ジンメタノール 実施例２の処理法に従い、ヨウ化カリウム触媒を用い
て、〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノールと、２−（３クロロプロポキシ）
−１−ベンジルオキシベンゼンは、１−〔３−（２−ベ
ンジルオキシフエノキシ）プロピル〕−α，α−ビス
（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジンメタノール
を生じ、これをパラジウム／炭素触媒上で水素と反応さ
せると表記化合物を生成した。
実施例95 α，α−〔ビス（４−フルオロフエニル）〕−１−〔３
−（４−メチルスルフイニル）フエノキシ〕プロピル〕
−４−ピペリジンメタノールフマル酸塩 実施例１および82の処理法に従い、〔α，α−ビス（Ｐ
−フルオロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノール
と、１−（３−クロロプロポキシ）−４−（メチルスル
フイニル）ベンゼンを反応させて、表記化合物の遊離塩
基を得て、次いでこれをフマル酸と反応させて表記化合
物を得た。
実施例96 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベン
ゼンスルホンアミド＝塩酸塩〔1:1〕 この化合物は、実施例１の処理法に従つて調製した。
〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、４−（３−クロ
ロプロポキシ）ベンゼンスルホンアミド2.5g（0.01モ
ル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ
化カリウム0.3gを１−ブタノール100ml中で混合したも
のから、残渣としてガムを得た。このガムをエーテル性
塩化水素で塩酸塩に転換して、固形物を無水エタノール
から再結晶すると、白色固形物3.5g（64％）を生じた。
融点、152〜175℃。
元素分析： C27H31ClF2N2O4Sに対する計算値： C,58.64; H,5.65; N,5.06 実測値: C,58.43; H,5.68; N,5.06 実施例97 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル〕メタンスルホンアミド 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、Ｎ−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）フエニル〕メタンスル
ホンアミドを反応させて、表記化合物を得た。
実施例98 Ｎ−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル−Ｎ′−メチルウレア 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、Ｎ−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）フエニル〕−Ｎ′−メ
チルウレアとを反応させて、表記化合物を得た。
実施例99 〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒ
ドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕フ
エニル〕カルバミン酸エチルエステル 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、〔４
−〔３−ブロモプロポキシ）フエニル〕カルバミン酸エ
チルエステルを反応させて、表記化合物を得た。
実施例100 Ｎ−〔３−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル〕ウレア 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、Ｎ−
〔３−（３−ブロモプロポキシ）フエニル〕ウレアとを
反応させて、表記化合物を得た。
実施例101 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３
−メトキシ安息香酸ナトリウム塩 実施例１および85の処理法に従つて、対応する３−メト
キシ化合物の代わりに４−（３−クロロプロポキシ）−
２−メトキシ安息香酸を用いて、表記化合物を得た。
実施例102 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−２−ヒドロキシフエニル〕エタノン 実施例１の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フル
オロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、１−
〔４−（３−ブロモプロポキシ）−２−ヒドロキシフエ
ニル〕エタノンを反応させて、表記化合物を得た。
実施例103 ７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−４
−オキソ−4H−ベンゾピラン−２−カルボン酸＝エチル
エステル＝塩酸塩 〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、７−（３−クロ
ロプロポキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸エチルエステル3.1g（0.01モル）と、無
水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カリウム
0.3gとをアセトニトリル150ml中で混合したものを、48
時間加熱還流すると、残渣としてガムを得た。このガム
を、フロリジル（登録商標）120g上でカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。10％アセトン／ベンゼンで
溶出した所望な画分を集めて、減圧で濃縮すると、残渣
でガラスを生じた。このガラスをエーテル−イソプロパ
ノールに溶解して、エーテル性塩化水素で処理した。沈
殿した固形物を濾別して、無水エタノールから再結晶さ
せると、白色固体1.9g（31％）を生じた。融点、191℃
（分解）。
元素分析： C33H34ClF2NO6に対する計算値： C,64.55; H,5.58; N,2.28 実測値: C,64.41; H,5.51; N,2.26 実施例104 ７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−2,
3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン＝塩酸
塩 実施例103の処理法に従つて、〔α，α−ビス（ｐ−フ
ルオロフエニル）〕−４−ピペリジンメタノールと、７
−（３−ブロモプロポキシ）−2,3−ジヒドロ−4H−１
−ベンゾピラン−４−オンを反応させて、表記化合物を
得た。
実施例105 １−〔４−〔３−〔４−（ジフエニルメチレン）−１−
ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシフエニル〕
エタノン＝オキサレート＝水和物〔1:1:0.5〕 ４−ジフエニルメチレンピペリジン7.5g（0.030モル）
と、３−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プ
ロピル３−ブロミド6.3g（0.032モル）と、炭酸カリウ
ム25gと、トルエン150mlとの混合物を、16時間加熱還流
し、冷却し、濾過して、溶媒を減圧で留去した。残渣オ
イルをベンゼンに吸収させて、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、次いで溶媒を留去した。遊離塩基を
イソプロパノールに溶解させ、シユウ酸二水和物3.8g
（0.03モル）を乾燥エーテル中に溶解させたもので処理
した。分離した白色塩を、イソプロパノール−メタノー
ル混合物から分離した。生成物の重量は、8.5g（54％）
であつた。融点、186〜188℃。
元素分析： C32H36NO7.5に対する 計算値: C,69.29; H,6.54; N,2.53 実測値: C,69.20; H,6.49; N,2.71 実施例106 １−〔４−〔３−〔４−（シクロヘキシルフエニルメチ
ル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−１−イル〕プ
ロポキシ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサ
レート＝水和物〔1:1:0.5〕 表記化合物の遊離塩基を、４−（α−シクロヘキシルフ
エニルメチル）−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンと３
−（ｐ−アセチル−ｏ−メトキシフエノキシ）プロピル
クロリドとを、重炭酸ナトリウムをジメチルホルムアミ
ドに混合したものの中で反応させ、フロリジル（登録商
標）カラム上でベンゼンで溶出させることによつて分離
して得た。表記の塩を製造した。融点、110℃。
元素分析： C64H84N2O15に対する 計算値: C,68.55; H,7.55; N,2.50 実測値: C,68.79; H,7.64; N,2.47 実施例107 １−〔４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−２−メトキシフエニル〕エタノン＝塩酸塩〔1:1〕 この化合物を、実施例１の処理法に従つて調製した。
〔α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）〕−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−２−メトキシフエニル〕エタノ
ン2.4g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05
モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100m
l中で混合すると、残渣としてガムを得た。このガム
を、フロリジル（登録商標）80g上でカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製し、20％アセトン／ベンゼンで溶
出した画分を集めて、減圧で濃縮すると、残渣として固
形物を生じた。この固形物を塩酸塩に変換して、この固
形物を２−プロパノール−イソプロピルエーテルから再
結晶させると、白色結晶2.2g（40％）を生じた。融点、
196〜197℃。
元素分析： C30H34ClF2NO4に対する 計算値: C,65.99; H,6.28; N,2.57 実測値: C,6587 ; H,6.31; N,2.54 実施例108 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（2,6−ジクロロフエノキシ）プロピル〕ピペリ
ジン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン（遊離塩基6.90g、0.024モル）と、1,3−ジクロロ−
２−（３−クロロプロポキシ）ベンゼン5.72g（0.024モ
ル）と、炭酸カリウム5.54g、（0.04モル）との混合物
を、ヨウ化カリウム0.2gを含む１−ブタノール350ml中
で、一晩緩やかに加熱還流した。反応物をストリツプし
て、乾固した。残渣を、クロロホルムと水との間で数回
分配した。クロロホルム層を乾燥し、濾過して、溶媒を
留去すると、オイルを生じた。オイルを、メタノール50
ml中で一晩冷蔵庫中に置いた。白色固形物を得て、これ
を真空で80℃で一晩乾燥した。白色結晶性固形物の収量
は、3.26g（27.7％）であつた。融点、101.5〜103℃。
元素分析： C27H27NOCl2F2に対する 計算値: C,66.13; H,5.55; N,2.85 実測値: C,66.12; H,5.56; N,2.88 実施例109 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（2,6−ジクロロフエノキシ）プロピル〕ピペリ
ジン＝オキサレート〔1:1〕 実施例108の遊離塩基をオキサレート塩に変換し、メタ
ノール−ジエチルエーテルから再結晶させ、真空中、80
℃で一晩乾燥した。融点、158〜161℃。
元素分析： C29H29NO5Cl2F2に対する 計算値: C,60.01; H,5.04; N,2.44 実測値: C,60.02; H,5.07; N,2.46 実施例110 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルエロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベンゾニトリル ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン7.41g（0.025モル）と、２−（３−クロロプロポキ
シ）ベンゾニトリル4.90g（0.025モル）と、炭酸カリウ
ム5.54g、（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カリウム
0.2gを含む１−ブタノール350ml中で、一晩加熱還流し
た。反応物をストリツプして、乾固し、残渣を、クロロ
ホルムと水との間で数回分配した。クロロホルム層を乾
燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過して、溶媒を留去す
ると、褐色オイルを生じた。オイルを、ジエチルエーテ
ル中で粉砕し、一晩フリーザー中に置いた。白色固形物
を得て、これを真空で室温で一晩乾燥した。分析的に純
粋な物質の収量は、5.15g（46.1％）であつた。融点、8
8.5〜90℃。
元素分析： C28H28N2OF2に対する 計算値: C,75.31; H,6.32; N,6.27 実測値: C,75.16; H,6.34; N,6.26 実施例111 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔２−
（フエニルチオ）エチル〕−４−ピペリジンメタノール
＝マレエート〔1:1〕 テトラヒドロフラン（氷浴）中で、マグネシウム5.81g
（0.242モル）とｐ−フルオロブロモベンゼン42.4g（0.
242モル）からグリニヤール溶液を調製した。約350mlの
テトラヒドロフラン中でこのグラノヤール試薬を室温で
約３時間攪拌した。次いで、反応混合物を500mlの添加
漏斗に（窒素下で）移した。この溶液を１−〔２−（フ
エニルチオ）エチル〕−４−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル29.10g（0.1モル）をテトラヒドロフラン約2
00mlに溶解したテトラヒドロフラン溶液に滴下して加え
た。この溶液を室温で一晩攪拌した後、塩化アンモニウ
ム35gを含む氷に注いだ。溶液をクロロホルムで抽出し
て、クロロホルムを５％水酸化ナトリウムで逆抽出し
た。クロロホルムを留去すると、暗褐色オイルを得た。
このオイルをマレイン酸塩に変換して、メタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶すると、白色結晶生成物5.0g
（採取分の試料では56.5％の収率）を得た。融点、171
〜173℃。
元素分析： C30H31NO5SF2に対する 計算値: C,64.85; H,5.62; N,2.52 実測値: C,64.80; H,5.62; N,2.45 実施例112 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕−１−
〔２−（フエニルチオ）エチル〕ピペリジン α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔２−
（フエニルチオ）エチル〕−４−ピペリジンメタノール
＝マレエート26.13g（0.047モル）を塩化メチレンと弱
塩基溶液とで分配して、有機層を蒸発させることによつ
て遊離塩基に転換して、オイルを得た。このオイルを6N
塩酸100mlを含むメタノール150mlに溶解して、この溶液
を4.5時間緩やかに加熱還流した。反応混合物を室温に
冷却して、氷−50％水酸化ナトリウム混合物でアルカリ
性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を蒸
発させたところ、オイルが生じ、これを結晶化させた。
この固形物をメタノール中で粉砕した後、冷蔵庫保存
し、濾過したところ表記化合物を60％の収率で生じた。
融点、101.5〜103.5℃。
元素分析： C26H25NSF2に対する 計算値: C,74.08; H,5.98; N,3.32 実測値: C,74.12; H,5.96; N,3.25 実施例113 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔２−
〔（４−クロロフエニル）スルホニル〕エチル〕−４−
ピペリジンメタノール α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンメタノー5.85g（0.0193モル）と、２−クロロエチル
−ｐ−クロロフエニルスルホン4.76g（0.020モル）と、
炭酸ナトリウム4.90g（0.0462モル）をアセトニトリル6
00ml中で混合したものを、65℃で18時間加熱した。溶媒
を真空で留去し、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリ
ウムとの間で分配した。塩化メチレン溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を真空で留去すると、固形物を生
じた。この固形物を、塩化メチレン（400ml）とメタノ
ール（50ml）とヘキサン（200ml）との混合物から再結
晶させると、白色固形物6.99g（71.7％）を生じた。融
点、211〜212℃。
元素分析： C26H26NO3SF2Clに対する 計算値: C,61.72; H,5.18; N,2.77 実測値: C,61.51; H,5.16; N,2.81 実施例114 １−〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニル〕エチ
ル〕−４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチレン〕
ピペリジン α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔２−
〔（４−クロロフエニル）スルホニル〕エチル〕−４−
ピペリジンメタノール2.74g（0.0054モル）を氷酢酸100
mlと２モル硫酸40mlとの中で混合したものを６時間還流
した。溶媒を真空で留去し、生成する固形物を、塩化メ
チレン−ヘキサンから再結晶させると、白色結晶性固形
物1.95g（74％）を生じた。融点、152〜153℃。
元素分析： C26H24NO2SClF2に対する 計算値: C,63.99; H,4.96; N,2.87 実測値: C,64.24; H,4.95; N,2.84 実施例115 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３（フエニルスルホニル）プロピル〕ピペリジン＝フ
マレート〔1:1.5〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.74g（0.02モル）と、３−クロロプロピルフエニル
スルホン4.36g（0.02モル）と、炭酸ナトリウム3.18g
（0.03モル）とヨウ化カリウム0.3gとを、ｎ−ブタノー
ル300ml中で混合したものを一晩還流した。反応混合物
をストリツプして、乾固させ、残渣をクロロホルム−５
％水酸化ナトリウム間で分配させ、次いでクロロホルム
−水間で分配させた。クロロホルムを留去すると、オイ
ルを生じ、これをフマル酸塩に変換した。イソプロピル
アルコール−ジエチルエーテルから再結晶させると、白
色固形物3.31g（25.7％）を生じた。融点、172〜173
℃。
元素分析： C22H35NO8F2Sに対する 計算値: C,61.58; H,6.48; N,2.18 実測値: C,61.69; H,5.54; N,2.14 実施例116 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔２−〔（４−クロロフエニル）スルホニル〕エチル〕
ピペリジン＝マレエート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン4.22g（0.0147モル）と、２−クロロエチル−ｐ−ク
ロロフエニルスルホン3.363g（0.0152モル）と、炭酸ナ
トリウム4.1g（0.039モル）とをアセトニトリル400ml中
で混合したものを、22時間還流した。溶媒を真空で留去
して、残渣を塩化メチレンと希水酸化ナトリウム間で分
配させた。塩化メチレン溶液を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、溶媒を真空で留去すると、オイルを生じた。これ
をマレイン酸塩に変換し、この塩をメタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶させると、白色結晶性固形物6.84
g（76.9％）を生じた。融点、185〜186℃。
元素分析 C30H30NO6SF2Clに対する 計算値: C,59.45; H,4.99; N,2.31 実測値: C,59.57; H,4.99; N,2.32 実施例117 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔２−（フエニルスルホニル）エチル〕ピペリジン＝マ
レエート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.20g（0.016モル）と、２−クロロエチルフエニルス
ルホン3.32g（0.0162モル）と、炭酸カリウム500g（0.0
362モル）とをアセトニトリル500ml中で混合したもの
を、19時間還流した。溶媒を真空で留去して、残渣を塩
化メチレンと希水酸化ナトリウム間で分配させた。有機
溶液を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空で留去
すると、オイルを生じた。これをマレイン酸塩に変換
し、この塩をメタノール−エーテルから再結晶させる
と、白色結晶性固形物4.82g（52.4％）を生じた。融
点、183.5〜184.5℃。
元素分析： C30H31NO6F2Sに対する 計算値: C,63.04; H,5.47; N,2.45 実測値: C,62.88; H,5.40; N,2.45 実施例118 １−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−２−イ
ルメチル）−α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセ
トニトリル ２−（ブロモメチル）−1,4−ベンゾジオキサン6.24g
（0.027モル）と、α，α−ジフエニル−４−ピペリジ
ンアセトニトリル0.027モルと、炭酸カリウム6.91g（0.
05モル）との混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合
物を５時間還流した後、室温で一晩攪拌した。反応混合
物をストリツプして、乾固した。残渣をクロロホルムに
溶解して、溶液を水および５％水酸化ナトリウムで抽出
した。クロロホルムを留去すると、オイルを生じた。NM
Rによると、生成物の出発物質に対する比率は2/1であつ
た。次いで、反応混合物をヨウ化カリウム0.3gと炭酸カ
リウム6.91g（0.05モル）を含む１−ブタノール350ml中
で一晩還流した。反応混合物をストリツプして乾固し、
生成する残渣をクロロホルム−水およびクロロホルム−
５％水酸化ナトリウムで分配した。クロロホルムを留去
すると、オイルを生じ、これをメタノールから結晶さ
せ、真空で80℃で一晩乾燥した。白色結晶性生成物を、
7.18g（62.6％）の収量で得た。融点、130〜131.5℃。
元素分析： C28H28N2O2に対する 計算値: C,79.22; H,6.65; N,6.60 実測値: C,78.88; H,6.62; N,6.56 実施例119 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエニキシ）
プロピル〕−α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセ
トニトリル＝オキサレート〔1:1〕 １−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフ
エニル〕エタノン6.78g（0.05モル）と、α，α−ジフ
エニル−４−ピペリジンアセトニトリル7.72g（0.028モ
ル）との混合物を、ヨウ化カリウム0.4gを含む１−ブタ
ノール350ml中で一晩加熱還流した。反応混合物をスト
リツプして乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。ク
ロロホルム層を1N硫酸で抽出し、次いで５％水酸化ナト
リウムで抽出した。クロロホルムを真空で留去すると、
褐色オイルを生じた。このオイルをシユウ酸塩に変換
し、この塩をメタノールから再結晶した。塩を真空で80
℃で一晩乾燥した。白色固形物を8.36g（52.2％）の収
量で得た。融点、226〜227℃（分解）。
元素分析： C33H36N2O7に対する 計算値: C,69.21; H,6.34; N,4.89 実測値: C,68.78; H,6.32; N,4.84 実施例120 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロ
パンニトリル α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
5.80g（0.02モル）と、１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン4.84g（0.02
モル）と、炭酸カリウム5.60g（0.04モル）との混合物
を、ヨウ化カリウム0.3gを含むジメチルホルムアミド40
0ml中で一晩68℃で加熱した。反応混合物をストリツプ
して乾固し、クロロホルム−水およびクロロホルム−５
％水酸化ナトリウム間で分配した。クロロホルム層を乾
燥して、濾過し、溶媒を留去するとオイルを生じた。こ
のオイルをシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分
を集めて、褐色ガラス壜にアセトンで移した。オイルを
ジエチルエーテルで粉砕し、真空で80℃で一晩乾固し
た。オイルを2.37g（23.9％）の収量で得た。
元素分析： C32H36N2O3に対する 計算値: C,77.39; H,7.31; N,5.64 実測値: C,77.00; H,7.35; N,5.63 実施例121 １−〔４−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
ブチル〕−α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパ
ンニトリル α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
5.80g（0.02モル）と、１−〔４−（４−ブロモブトキ
シ）−３−メトキシフエニル〕エタノン6.02g（0.02モ
ル）と、炭酸カリウム5.60g（0.04モル）との混合物
を、ヨウ化カリウム0.3gを含むアセトニトリル400ml中
で一晩室温で加熱した。次いで、混合物を一晩還流攪拌
した後、ストリツプして乾固し、生成する残渣をクロロ
ホルム−水およびクロロホルム−５％水酸化ナトリウム
間で分配した。クロロホルム層を乾燥して、濾過し、溶
媒を留去すると暗黄色オイルを生じた。このオイルをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル
で溶出した。純粋な画分を集めて、オイルをジエチルエ
ーテルで粉砕した。オイルを、真空で80℃で一晩乾燥し
た。淡黄色オイルを5.96g（58.4％）の収量で得た。1 H NMR(CDCl3)δ7.2〜7.8（m,12,芳香族性）、6.9（d,
1,芳香族性）、4.1（t,2,CH2O）、3.9（s,3,-OCH3）、
2.5（s,3,C-CH3）、 1.1〜2.4（m,17,脂肪族性）。
元素分析： C33H38N2O3に対する 計算値: C,77.61; H,7.50; N,5.48 実測値: C,76.96; H,7.55; N,5.35 実施例122 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ジフエニル−３−ピロリジンアセ
タミド α，α−ジフエニル−３−ピロジンアセタミド5.00g
（0.018モル）と、３−クロロ−１−〔（４−アセチル
−２−メトキシ）フエノキシ〕プロパン4.14g（0.018モ
ル）と、炭酸ナトリウム1.91g（0.018モル）とを１−ブ
タノール100ml中で混合したものを、18時間還流した。
溶液を冷却して、真空で濃縮した。残渣を塩化メチレン
300ml中に吸収させ、希水酸化ナトリウム100mlと、希塩
酸100mlと、更に希水酸化ナトリウム100mlで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、黄色ガラス状
物7.70g（88％）を生成した。このガラス状物を、塩化
メチレン・ジエチルエーテルから結晶させると、エーテ
ルを含む微細な黄褐色粉末5.70g（67％）を得た。この
粉末を酢酸エチルとアセトニトリルから再結晶させる
と、灰白色粉末を生じた。融点、143.5〜148.5℃。
元素分析： C30H34N2O4に対する 計算値: C,74.05; H,7.04; N,5.76 実測値: C,73.80; H,7.01; N,5.80 実施例123 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセ
タミド＝フマレート＝水和物〔1:0.5:1〕 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセタミド5.88g
（0.02モル）と、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）
−３−メトキシフエニル〕エタノン4.84g（0.02モル）
と、炭酸カリウム6.91g（0.05モル）との混合物を、ヨ
ウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール350ml中で一晩
加熱還流した。反応混合物をストリツプして乾固した。
得られた残渣を、クロロホルム−水およびクロロホルム
−５％水酸化ナトリウム層間で分配した。クロロホルム
層を乾燥して、濾過し、溶媒をロータリーエバポレータ
ーで留去した。得られる残渣をフマル酸塩に変換した。
この塩をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
た。得られた白色固形物を、真空で80℃で一晩乾燥し
た。白色固形物を3.71g（32.2％）の収量で得た。融
点、211〜213℃。
元素分析： C34H40N2O7に対する 計算値: C,68.73; H,6.99; N,4.86 実測値: C,68.56; H,6.72; N,4.60 実施例124 １−〔４−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
ブチル〕−α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセタ
ミド＝フマレート水和物〔1:0.5:1〕 α，α−ジフエニル−４−ピペリジンアセタミド6.0g
（0.02モル）と、１−〔４−（４−ブロモブトキシ）−
３−メトキシフエニル〕エタノン6.02g（0.02モル）
と、炭酸カリウム5.60g（0.04モル）との混合物を、ヨ
ウ素0.2gを含むアセトニトリル30ml中で一晩室温で攪拌
した。次いで、混合物を一晩緩やかに加熱還流した。反
応混合物をストリツプして乾固し、得られた残渣を、ク
ロロホルム−水間で分配した。クロロホルム層を乾燥し
て、濾過し、溶媒を留去すると、ゴム状残渣を得た。こ
の物質をフマル酸塩に変換した。この塩をメタノール−
ジエチルエーテルから再結晶し、真空で80℃で一晩乾燥
したところ、白色固形物を5.91g（50.0％）の収量で得
た。融点、169〜171℃。
元素分析： C34H42N2O7に対する 計算値: C,69.13; H,7.17; N,4.74 実測値: C,69.22; H,6.89; N,4.44 実施例125 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロ
パンアミド＝水和物〔1:0.5:1〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンアミド7.
00g（0.0227モル）と、１−〔４−（３−クロロプロポ
キシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン5.50g（0.022
27モル）と、炭酸カリウム11.2g（0.08モル）との混合
物を、ヨウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール350ml
中で一晩加熱還流した。反応混合物をストリツプして乾
固した。得られた残渣を、クロロホルム−水およびクロ
ロホルム−５％水酸化ナトリウム層間で分配した。クロ
ロホルム層を乾燥して、濾過し、溶媒を留去すると、オ
イルを生じた。このオイルをシリカゲル上でカラムクロ
マトグラフイーに付し、ジメトキシエタン−酢酸エチル
で溶出した。純粋な物質の分画を集めて、真空で80℃で
一晩乾燥した。淡黄色不定形固形物を3.75g（31.5％）
の収量で得た。1 H NMR(CDCl3)：δ7.7（m,12,芳香族性）、6.9（d,1,芳
香族性）、5.8〜6.4（幅広いs,2,NH2）、5.1（幅広いs,
1.5,H2O）、3.9（t,2,CH2O）、3.9（s,3,OCH3）、2.5
（s,3,C-CH3）、1.1〜2.4（m,15,脂肪族性）。
元素分析： C32H39N2O4.5に対する 計算値: C,73.40; H,7.51; N,5.35 実測値: C,73.42; H,7.47; N,5.22 実施例126 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−２−イ
ル）メチル〕ピペリジン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.53g（0.019モル）と、２−（ブロモメチル）−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン4.39g（0.019モ
ル）と、炭酸カリウム7.80g（0.056モル）との混合物
を、室温でアセトニトリル250ml中で一晩攪拌した。反
応混合物をストリツプして、乾固し、クロロホルムと水
との間で分配した。クロロホルムを留去すると、黄褐色
オイルを生じ、これをシユウ酸塩に変換した。この塩を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。白色固
形物を3.63g（36.3％）の収量で得た。融点、142〜145
℃。
元素分析： C29H29NO6F2に対する 計算値: C,66.28; H,5.56; N,2.61 実測値: C,66.06; H,5.50; N,2.61 実施例127 １−〔２−（2,6−ジクロロフエノキシ）エチル〕−
α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
6.09g（0.021モル）と、２−（２−ブロモエトキシ）−
1,3−ジクロロベンゼン5.63g（0.021モル）とをアセト
ニトリル350ml中で混合したものを、炭酸カリウム5.53g
（0.04モル）およびヨウ化カリウム0.2gと共に室温で一
晩攪拌した。次いで、混合物を一晩緩やかに加熱還流し
た。次いで、混合物をストリツプして乾固した。得られ
た残渣を、クロロホルムに溶解した。クロロホルムを、
５％水酸化ナトリウムと水とで抽出した。次いで、クロ
ロホルム層を乾燥して、濾過し、溶媒を留去すると、オ
イル12.2gを生じた。このオイルをシリカゲル上で20％
酢酸エチル−ヘキサンおよび50％酢酸エチル−ヘキサン
を溶出して用いて、フラツシユクロマトグラフイーに付
した。純粋な物質の分画を集めて、溶媒を真空で留去し
た。褐色オイルを、真空で80℃で一晩乾燥した。褐色オ
イルを5.49g（54.5％）の収量で得た。1 H NMR(CDCl3)：δ6.8〜7.4（m,13,芳香族性）、4.1
（t,2,-OCH2）、0.7〜2.9（m,13,残りの脂肪族性）。
元素分析： C28H28N2OCl2に対する 計算値: C,70.14; H,5.89; N,5.84 実測値: C,70.08; H,5.88; N,5.76 実施例128 １−〔５−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
ペンチル〕−α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロ
パンニトリル＝水和物〔1:0.5〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
5.80g（0.02モル）と、１−〔４−（５−クロロペント
キシ）−３−メトキシペンチル〕エタノン5.42g（0.02
モル）と、炭酸カリウム5.53g（0.04モル）の混合物
を、ヨウ化カリウム0.3gを含む１−ブタノール350ml中
で一晩緩やかに加熱還流した。反応混合物をストリツプ
して乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホ
ルム層を、水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。クロロホルムをロータリーエバポレーターで留去
し、次いで濾過した。クロロホルムを留去したときに得
られたオイルを、シリカゲル上でカラムクロマトグラフ
イー（フラツシユクロマトグラフイー）に付し、メタノ
ール−酢酸エチル（4:96v/v）で溶出した。同様な分画
を集めて、溶媒を真空で留去すると、褐色オイルを得
た。このオイルを真空で80℃で一晩乾燥した。このオイ
ルをジエチルエーテルで粉砕し、再度80℃で真空で一晩
乾燥した。透明な褐色オイルが、6.37g（59.6％）の収
量で得られた。1 H NMR(CDCl3）：δ7.2〜7.8（m,12,芳香族性）、6.9
（d,1,芳香族性）、4.1（t,2,CH2O）、3.9（s,3,OC
H3）、2.5（s,3, 1.1〜2.4（m,19,脂肪族性）。
元素分析： C34H41N2O3.5に対する 計算値: C,76.52; H,7.74; N,5.25 実測値: C,76.37; H,7.65; N,5.19 実施例129 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−
４−ピペリジンアセトニトリル＝マレエート〔1:1〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンアセトニトリル6.45g（0.021モル）と、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エ
タノン5.00g（0.021モル）と、炭酸カリウム5.53g（0.0
4モル）の混合物を、ヨウ化カリウム0.2gを含む１−ブ
タノール350ml中で一晩緩やかに加熱還流した。反応混
合物をストリツプして乾固し、次いでクロロホルムと水
との間で数回分配した。クロロホルム層を乾燥し、濾過
して、溶媒を留去すると、暗褐色オイルを得た。このオ
イルをマレイン酸塩に変換した。塩をメタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶し、真空で80℃で一晩乾燥し
た。白色結晶を6.80g（51.8％）の収量で得た。融点、1
58〜160℃。
元素分析： C35H36N2O7F2に対する 計算値: C,66.24; H,5.72; N,4.14 実測値: C,66.13; H,5.69; N,4.41 実施例130 １−〔３−（2,6−ジクロロフエノキシ）プロピル〕−
α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−アセトニ
トリル＝マレエート〔1:1〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンアセトニトリルオキサレート5.99g（0.0192モル）
と、1,3−ジクロロ−２−（３−クロロプロポキシ）−
ベンゼン4.76g（0.02モル）との混合物を、炭酸カリウ
ム5.53g（0.04モル）とヨウ化カリウム0.2gを含む１−
ブタノール350ml中で一晩加熱還流した。反応混合物を
ストリツプして乾固し、生成する残渣をクロロホルムと
水との間で数回分配した。クロロホルム層を、乾燥し
（無水硫酸ナトリウム）、濾過して、溶媒を留去する
と、淡褐色オイルを得た。このオイル全部をマレイン酸
塩に変換した。塩をメタノール−ジエチルエーテルから
再結晶し、真空で80℃で一晩乾燥した。白色結晶を4.55
g（37.5％）の収量で得た。融点、162〜163℃。
元素分析： C32H30N2O5F2Cl2に対する 計算値: C,60.83; H,4.79; N,4.14 実測値: C,60.89; H,4.82; N,4.44 実施例131 １−〔３−（2,6−ジクロロフエノキシ）プロピル〕−
α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
＝オキサレート〔1:1〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
5.80g（0.02モル）と、1,3−ジクロロ−２−（３−クロ
ロプロポキシ）−ベンゼン4.76g（0.02モル）とを１−
ブタノール350ml中で混合したものを、炭酸カリウム5.5
4g（0.04モル）とヨウ化カリウム0.2gと共に一晩加熱還
流した。反応混合物をストリツプし乾固し、残渣を水と
クロロホルムとの間で数回分配した。クロロホルム層を
乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過して、溶媒を留去
すると、オイルを得た。このオイル全部をシュウ酸塩に
変換した。塩をメタノール−ジエチルエーテルから再結
晶し、真空で80℃で一晩乾燥した。白色結晶を7.23g（6
2％）の収量で得た。融点、159〜161℃。
元素分析： C31H32N2O5Cl2に対する 計算値: C,63.81; H,5.53; N,4.80 実測値: C,64.02; H,5.61; N,4.86 実施例132 １−〔４−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
ブチル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４
−ピペリジンアセトニトリル＝フマレート〔1:1〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンアセトニトリル5.38g（0.0172モル）と、１−〔４−
（４−ブロモブトキシ）−３−メトキシフエニル〕エタ
ノン5.20g（0.0172モル）との混合物を、炭酸カリウム
5.53g（0.04モル）とヨウ化カリウム0.2gを含むアセト
ニトリル350ml中で一晩加熱還流した。反応混合物をス
リトツプして乾固し、得られた残渣をクロロホルムと水
との間で数回分配した。クロロホルム層を、乾燥し（無
水硫酸ナトリウム）、濾過して、溶媒を留去すると、オ
イルを得た。このオイルをフマル酸塩に変換した。塩を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶し、真空で80
℃で一晩乾燥した。白色結晶を5.78g（51.7％）の収量
で得た。融点、181.5〜182℃。
元素分析： C36H38N2O7F2に対する 計算値: C,66.66; H,5.90; N,4.32 実測値: C,66.56; H,5.92; N,4.28 実施例133 １−〔２−（2,6−ジクロロフエノキシ）エチル〕−
α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンアミド α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
7.65g（0.025モル）と、２−（２−ブロモエトキシ）−
1,3−ジクロロベンゼン6.70g（0.025モル）と、炭酸カ
リウム5.54g（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カリウ
ム0.2gを含むアセトニトリル350ml中で一晩加熱還流し
た。反応混合物をストリツプして乾固し、残渣を水とク
ロロホルムとの間で数回分配した。クロロホルム層を、
乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過して、溶媒を留去
すると、褐色オイル12.91gを得た。このオイル全部を、
シリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイーに付し、
75〜25v/v酢酸エチル−ヘキサンおよび100％酢酸エチル
で溶出した。同様な分画を集めて、溶媒を留去した。生
成するオイルを、真空で65℃で一晩乾燥した。透明なオ
イルを6.98g（56.1％）の収量で得た。1 H NMR(CDCl3)：δ6.9〜7.5（m,13,芳香族）、6.0（幅
広2,NH2）、4.0（t,2,O-CH3）、2.7（t,2,N-CH2）、1.0
〜2.3（m,11,脂肪族性）。
元素分析： C28H30N2O2Cl2に対する 計算値: C,67.61; H,6.08; N,5.63 実測値: C,67.52; H,6.08; N,5.63 実施例134 α−〔１−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジニル−α−（４−フル
オロフエニル）−２−ピリジンアセトニトリル＝フマレ
ート〔1:1〕 α−（４−フルオロフエニル）−α−（４−ピペリジニ
ル）−３−ピリジンアセトニトリル7.18g（0.024モル）
と、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキ
シフエニル〕エタノン5.89g（0.024モル）と、炭酸カリ
ウム5.54g（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カリウム
0.15gを含む１−ブタノール350ml中で一晩加熱した。反
応混合物をストリツプして乾固し、得られた残渣をクロ
ロホルムと水との間で分配した。クロロホルム層を1N硫
酸と、５％水酸化ナトリウムと、水とで抽出した。クロ
ロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶
媒を留去すると、オイルを得た。このオイルをフマル酸
塩に変換し、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶
した。白色固形物を得て、真空で80℃で一晩乾燥したと
ころ、白色結晶を9.43g（62.7％）の収量で得た。融
点、166〜167℃。
元素分析： C24H36N3O7Fに対する 計算値: C,66.11; H,5.87; N,6.80 実測値: C,65.57; H,5.89; N,6.70 実施例135 α−〔１−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕−α−（４−フ
ルオロフエニル）−２−ピリジンアセトニトリル＝フマ
レート＝水和物〔1:1〕 実施例134で調製した化合物の一部を３日間空気に暴露
した。融点、166〜167℃。
元素分析： C24H38N3O8Fに対する 計算値: C,64.24; H,6.02; N,6.61 実測値: C,64.07; H,5.82; N,6.58 実施例136 α，α−ジフエニル−１−〔３−（８−キノリニルオキ
シ）プロピル〕−３−ピペリジンプロパンニトリル水和
物〔1:0.5〕 α，α−ジフエニル−３−ピペリジンプロパンニトリル
8.12g（0.028モル）と、８−（３−クロロプロポキシ）
キノリン6.18g（0.028モル）と、炭酸カリウム5.53g
（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カリウム0.3gを含む
１−ブタノール350ml中で一晩加熱還流した。反応混合
物を濾過して、ストリツプしてロータリーエバポレータ
ー上で乾固した。得られた残渣を、クロロホルムに溶解
して、５％水酸化ナトリウムと水で抽出した。クロハホ
ルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、溶
媒を留去すると暗赤色の物質を得た。この物質をシリカ
ゲル上でフラツシユクロマトグラフイーに付し、10％メ
タノール−酢酸エチル、20％メタノール−酢酸エチルお
よび50％メタノール−酢酸エチルで溶出した。同様な純
度の分画を集めて、溶媒をロータリーエバポレーターで
留去した。得られた残渣を、真空で80℃で一晩乾燥する
と、暗褐色残渣を5.29g（39％）の収量で得た。1 H NMR(CDCl3）：δ8.9（m,1,環中のＮに対してオルト
位のプロトン）、7.9〜8.1（m,1,環中のＮに対してパラ
位のプロトン）、6.9〜7.6（m,14,芳香族）、4.2（t,2,
酸素原子に隣接するメチレン）、1.1〜2.7（m,16,脂肪
族プロトンおよび0.5H2Oからの1H） 元素分析： C32H33N3O1.5に対する 計算値: C,79.31; H,7.07; N,8.67 実測値: C,79.47; H,7.19; N,8.69 実施例137 ８−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニルプロポキシ〕キノリン＝水和物
〔1:0.5〕 ４−（α−ｐ−フルオロフエニル）−ｐ−フルオロベン
ジルピペリジン8.03g（0.028モル）と、８−（３−クロ
ロプロポキシ）キノリン6.18g（0.028モル）と、炭酸カ
リウム5.53g（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カリウ
ム0.3gを含む１−ブタノール350ml中で一晩加熱還流し
た。反応混合物を活性炭を通して濾過して、溶媒をロー
タリーエバポレーター上で留去した。残渣を、クロロホ
ルムに溶解して、５％水酸化ナトリウムと水で抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過して、溶媒を留去すると暗赤色の物質を得た。この
物質をシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイーに
付し、10,20および50％メタノール／酢酸エチルで溶出
した。同じ純度の画分を集めて、溶媒を留去した。残渣
を真空で80℃で一晩乾燥すると、暗赤色生成物3.74g（2
8％）を得た。1 1H NMR(CDCl3)：δ8.9（m,1,環中のＮに対してオルト
位のプロトン）、7.9〜8.1（m,1,環中のＮに対してパラ
位のプロトン）、6.8〜7.4（m,12,芳香族）、4.2（t,2,
Oに結合したCH2）、3.5（d,1,2個の芳香族環に結合した
メチン）、1.0〜3.2（m,14,脂肪族プロトンおよび0.5H2
Oからの1H） 元素分析： C30H30.50N2O7.5F2に対する 計算値: C,75.53; H,6.44; N,5.87 実測値: C,75.66; H,6.56; N,5.86 実施例138 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸＝水和
物〔1:0.5〕 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１ピペリジニル〕プロポキシ〕安息香酸エチルエ
ステル25.3g（0.051モル）を、水酸化カリウム（16.8
g、0.30モル）を含む200エタノール400mlに溶解したも
のを、４時間加熱還流した。反応混合物を約200mlの容
積に濃縮した。反応混合物を1N塩酸で酸性にした。酸性
層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、溶媒を留去する
と、ガム状残渣を得た。この物質をフラツシユクロマト
グラフイーに付し、20％メタノール−80％酢酸エチル、
および50％メタノール−50％酢酸エチルを用いて溶出し
た。同様な純度の画分を集めた。溶媒を真空で留去し
て、残渣を真空で80℃で一晩乾燥すると、5.72g（23.6
％）の物質を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ9.2（幅広2,COOHおよび0.5H2O）、7.
8（m,1,COOHに隣接するＨ）、6.7〜7.3（m,11,芳香
族）、4.1（m,2,0に結合したCH2）、1.5〜3.66（m,14,
脂肪族） 元素分析： C28H30NO3.5F2に対する 計算値: C,70.87; H,6.37; N,2.95 実測値: C,71.42; H,6.31; N,3.01 実施例139 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−Ｎ−フ
エニル−１−ピペリジンプロパンアミン＝マレエート
〔1:2〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（３−クロロプロピル）ピペリジン35.27g（0.097モ
ル）をアニリン（204.4,2.2モル）200mlに溶解したもの
を,100℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、次い
で1N硫酸で数回抽出した。クロロホルム層を５％水酸化
ナトリウムてで抽出した後、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶液を濾過し次いで溶媒を真空で留去すると、
暗褐色オイルを生じた。オイルをマレイン酸塩に変換し
て、これをメタノール−ジエチルエーテルから再結晶し
た。得られた固形物を80℃で真空で一晩乾燥したとこ
ろ、淡褐色固形物29.84g（47.1％）を得た。融点153〜1
54℃。
元素分析： C27H30NO2OF2に対する 計算値: C,64.41; H,5.87; N,4.29 実測値: C,64.36; H,5.87; N,4.39 実施例140 Ｎ−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロピル〕−Ｎ−メチルベン
ゼンアミン ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（３−クロロプロピル）ピペリジン8.43g（0.023モル）
をＮ−メチルアニリン100mlに溶解したものを、100℃で
30時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロ
ホルム300mlで希釈した。クロロホルム層を1N硫酸100ml
ずつで三回抽出した（それぞれリトマス紙に中性）。四
回目の抽出に用いた1N硫酸10mlはリトマス紙に強酸性で
あつた。この第四の画分を、氷および50％水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性にして、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を５％水酸化ナトリウムで逆抽出して、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロロホルムをロータ
リーエバポレーターで留去すると、赤褐色オイルを生成
した。このオイルをシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーに付し、酢酸エチルで溶出した。同じ純度の
画分を集めて、溶媒を留去した。残渣を得て、真空で80
℃で一晩乾燥すると、褐色オイル4.41g（44.1％）を得
た。1 NMR(CDCl3)：δ6.6〜7.2（m,13,芳香族）、3.5（d,
1,芳香族核に結合したメチン）、3.3（t,2,芳香族性Ｎ
に結合したメチレン）、2.9（s,3,N-CH3）、1.1〜2.7
（m,13,脂肪族性） 元素分析： C28H32N2F2に対する 計算値: C,77.39; H,7.42; N,6.45 実測値: C,77.44; H,7.44; N,6.42 実施例141 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−
３−ピペリジンアセトニトリル＝オキサレート＝水和物
〔1:1:1〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）ピペリジンアセ
トニトリル6.55g（0.02モル）と、１−〔４−（３−ク
ロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン5.
08g（0.02モル）と、炭酸カリウム5.53g（0.04モル）と
の混合物を、ヨウ化カリウム0.2gを含む１−ブタノール
350ml中で一晩緩やかに加熱還流した。反応混合物をス
トリツプして乾固し、得られた残渣を、クロロホルムに
溶解した。クロロホルムを水および５％水酸化ナトリウ
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、溶媒を留去すると暗褐色のオイルを
得た。このオイルをシユウ酸塩に変換し、これをメタノ
ール−ジエチルエーテルから二回再結晶した。この塩を
真空で80℃で一晩乾燥したところ、白色結晶性固形物を
2.28g（17.4％）の収量で得た。融点、108〜109℃。
元素分析： C33H36N2O3F2に対する 計算値: C,63.25; H,5.79; N,4.47 実測値: C,63.08; H,5.48; N,4.39 実施例142 １−〔３−（４−シアノフエノキシ）プロピル〕−α，
α−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ピペリジンア
セトニトリル ４−（３−クロロプロポキシベンゾニトリル6.39g（0.0
327モル）と、α，α−ビス（４−フルオロフエニル）
ピペリジンアセトニトリル10.22g（0.0327モル）と、炭
酸カリウム5.54g（0.04モル）との混合物を、ヨウ化カ
リウム0.2gを含む１−ブタノール350ml中で一晩加熱還
流した。反応混合物をストリツプして乾固し、得られた
残渣を、クロロホルムと水とで分配した。クロロホルム
層を水で逆抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を留去すると、オイルを
得た。このオイルを300gのシリカゲル上でクロマトグラ
フイーに付し、50％ヘキサン−50％酢酸エチルおよび75
％酢酸エチル−25％ヘキサンを用いて溶出した。同じ純
度の画分をまとめて、生成するオイルを真空で80℃で一
晩乾燥した。この物質は一晩の乾燥中に結晶化した。得
られた固形物を等容積のイソプロパノールと低沸点石油
エーテルから再結晶した。得られた固形物を、真空で80
℃で一晩乾燥すると、白色結晶性生成物を5.84g（37.9
％）の収量で得た。融点、132〜133℃。
元素分析： C29H27N3OF2に対する 計算値: C,73.87; H,5.77; N,8.91 実測値: C,73.56; H,5.75; N,8.85 実施例143 ４−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
ベンゾニトリル ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリルのナトリ
ウム塩は、水素化ナトリウム（60％,0.8g,0.02モル）
と、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（3.
00g,0.02モル）と、乾燥ジメチルスルホキシド250mlを
反応させることによつて調製した。始めは、溶液は、濁
つた白色であつたが、攪拌から少し（10分間）経つと、
溶液は透明な褐色になつた。反応混合物を室温で30分間
攪拌した。４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（7.26g,
0.02モル）のジメチルスルホキシド溶液を加えて、生成
する溶液を50℃で一晩攪拌した。ジメチルスルホキシド
を真空で留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し
た。有機層を５％水酸化ナトリウムと水とで抽出した。
クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
溶媒を留去すると暗褐色オイルを生成した。このオイル
をシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチルおよび２％メタノール−酢酸エチルを用
いて溶出した。同様な純度の画分を集めて、溶媒を真空
で留去し、残渣を真空で80℃で一夜乾燥したところ、褐
色オイル4.40g（46.2％）を得た。1 1H NMR(CDCl3)：δ6.8〜7.3（m,11,芳香族性）、4.1
（t,2, 3.8（s,3,-OCH3）、3.4〜3.6（d,1,2個のフルオロフエ
ニル基を有する炭素に結合したメチン）、1.2〜3.0（m,
13,脂肪族性）。
元素分析： C29H30N2O2F2に対する 計算値: C,73.09; H,6.34; N,5.88 実測値: C,72.38; H,6.34; N,5.78 ＊ NMRは1/4H2Oと酢酸エチルの痕跡量を示している。
実施例144 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
（２−ナタフレニルオキシ）プロピル〕ピペリジン〕臭
化水素酸塩＝水和物〔1:1:0.5〕 α−ナフトールのナトリウム塩は、ジメチルスルホキシ
ド300ml中でα−ナフトール（2.59g,0.018モル）と水素
化ナトリウム（60％,0.72g,0.018モル）とから形成され
た。ナトリウム塩を室温で2.5時間攪拌した。４−〔ビ
ス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−（３−クロ
ロプロピル）ピペリジン（6.52g,遊離塩基0.018モル）
のジメチルスルホキシド100ml中の溶液を加えて、生成
する溶液を65℃で一晩攪拌した。溶媒を真空で留去し、
得られた残渣をクロロホルム−水、クロロホルム−1N硫
酸、およびクロロホルム−５％水酸化ナトリウム間で分
配した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、濾過し、溶媒を留去すると、緑色のオイルを得た。
このオイルを臭化水素酸塩に変換して、メタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶した。得られた白色の塩を真
空で80℃で一晩乾燥した。結晶性固形物を空気に一晩暴
露することによつて、白色結晶性固形物1.88g（18.6
％）を生成した。融点、220〜223℃。
元素分析： C31H33NO1.5F2Brに対する 計算値: C,66.31; H,5.92; N,2.49 実測値: C,66.46; H,5.84; N,2.49 実施例145 ２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕キノリン＝水和
物〔1:0.5〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−ピ
ペリジンプロパノールのナトリウム塩は、その遊離塩基
（6.90g,0.02モル）と水素化ナトリウム（60％,0.8g,0.
02モル）からジメチルスルホキシド300ml中で調製し
た。２−クロロキノリン（3.26g,0.02モル）を加えて、
反応混合物を60℃で一週間加熱した。反応混合物をスト
リツプして乾固し、得られた残渣をクロロホルムに溶解
した。クロロホルム層を、水および５％水酸化ナトリウ
ムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒を留去すると、オイルを得た。この
オイルをシリカゲル上でフラツシユクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルで抽出した。同様な純度の画分を集
めて、溶媒を留去した。残渣を真空で80℃で一晩乾燥し
たところ、透明な褐色オイル5.16g（53.6％）を得た。1 1H NMR(CDCl3)：δ6.8〜7.9（m,14,芳香族性）、4.5
（t,2,-OCH2）、3.4および3.6（d,1,2個の芳香族環に結
合したメチン）、1.2〜3.1（m,13,残りの脂肪族性）。
元素分析： C30H31N2O1.5F2に対する 計算値: C,74.82; H,6.49; N,5.82 実測値: C,74.56; H,6.36; N,5.69 実施例146 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル〕ピペリジ
ン〕水和物〔1:0.5〕 ２−ナフトールのナトリウム塩は、ジメチルスルホキシ
ド300ml中で２−ナフトール（3,00g,0.0208モル）と水
素化ナトリウム（60％,0.83g,0.0208モル）とから形成
された。この溶液を室温で１時間攪拌したところ、透明
な褐色になつた。４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（7.
55g,0.0208モル）のジメチルスルホキシド100ml中の溶
液を加えた。生成する溶液を60℃で一晩攪拌した。溶媒
を真空で留去し、得られた残渣をクロロホルム−水およ
びクロロホルム−５％水酸化ナトリウム間で分配した。
クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾
過し、溶媒を留去すると、褐色のオイルを得た。このオ
イル（遊離塩基）をシリカゲル上でフラツシユクロマト
グラフイーに付し、50-50酢酸エチル−ヘキサンおよび7
5-25酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出した。同様な純
度の画分を集めて、溶媒を留去するとオイルを生じた。
このオイルを真空で80℃で一晩乾燥すると、実験室空気
に一晩暴露したところ、暗褐色ガラス状物2.97g（32.3
％）を生じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.8〜7.8（m,15,芳香族性）、４〜4.
3（t,2,-OCH2）、3.4〜3.6（d,1,2個のフルオロフエニ
ル基に結合したメチン）、1.1〜3.0（m,13,脂肪族
性）。
元素分析： C30H31NOF2に対する 計算値: C,77.48; H,6.71; N,2.91 実測値: C,77.86; H,6.65; N,2.94 実施例147 ３−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベンゾニトリル
＝水和物〔1:0.5〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン（7.85g,0.027モル）と、３−（３−クロロプロポキ
シ）−１−ベンゾニトリル（5.33g,0.027モル）と、炭
酸カリウム（5.84g,0.027モル）の混合物を、ヨウ化カ
リウム（0.2g）を含む１−ブタノール350ml中で一晩加
熱還流した。反応混合物を濾過して、ストリツプして乾
固した。得られた残渣をクロロホルムに溶解して、水お
よび５％水酸化ナトリウムで抽出した。クロロホルム層
を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、溶媒を留去す
ると、褐色のオイルを得た。このオイルをシリカゲル上
でフラツシユクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−
ヘキサンを用いて溶出した。同様な純度の画分を集め
て、溶媒を留去した。この残渣を、真空で80℃で一晩乾
燥すると、暗褐色オイル5.65g（45.9％）を生じた。1 H NMR(CDCl39：δ6.7〜7.3（m,12,芳香族性）、3.8〜
4.1（t,2,酸素原子に隣接するメチレン）、3.4〜3.6
（d,1,2個のフエニル基に結合したメチン）、1.1〜3.0
（m,13,残りの脂肪族性プロトン）。
元素分析： C28H29N2O1.5F2に対する 計算値: C,73.83; H,6.42; N,6.15 実測値: C,74.05; H,6.27; N,6.09 実施例148 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（４−メトキシフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジ
ンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−
クロロ−３−（４−メトキシフエノキシ）プロパン2.0g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.035モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100ml
中で混合したものは白色固体として表題化合物2.3g（49
％収率）を生じた。融点、107〜108℃。
元素分析： C28H31F2NO3に対する計算値： C,71.93;H,6.68;N,3.00 実測値: C,71.90;H,6.70;N,2.99 実施例149 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（４−メチルフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジン
メタノール＝フマレート〔1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−
クロロ−３−（４−メチルフエノキシ）プロパン1.8g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.035モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを、１−ブタノール100m
l中で混合したものは残留物としてガムを生じた。ガム
は100gのフロリシル（Florisil ）を用いたカラムクロ
マトグラフイーによつて精製した。10％アセトン／ベン
ゼンで溶出したフラクシヨンを収集濃縮すると、ガムが
生じた。このガムをフマル酸塩に転化し、固体を無水エ
タノールから再結晶すると、表題化合物3.2g（56％）が
白色固体として得られた。融点、193〜194℃（分解）。
元素分析： C32H35F2NO6に対する計算値： C,67.71;H,6.22;N,2.47 実測値: C,67.93;H,6.25;N,2.53 実施例150 １−〔３−（４−フルオロフエノキシ）プロピル〕−
α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンメタノール＝フマレート＝水和物〔1:1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−
クロロ−３−（４−フルオロフエノキシ）プロン1.9g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.035モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100ml
中で混合したものは残留物として固体を生じた。固体を
フルリシル 60gのカラムクロマトグラフイーによつて
さらに精製した。２〜10％アセトン／ベンゼンで溶出し
たフラクシヨンを収集濃縮すると固体残留物が生じた。
固体をフマル酸塩に転化し、この固体をイソプロパノー
ルから再結晶すると、表題化合物2.2g（39％）が白色固
体として得られた。融点、155〜157℃。
元素分析： C31H34F3NO7に対する計算値： C,63.14;H,5.81;N,2.38 実測値: C,62.99;H,5.64;N,2.28 実施例151 １−〔３−（４−エチル−２−メトキシフエノキシ）プ
ロピル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４
−ピペリジンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、３−
（４−エチル−２−メトキシフエノキシ）プロピルクロ
リド2.3g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.
05モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール10
0ml中で混合したものは白色固体として表題化合物3.7g
（74％）を生じた。融点、118〜120℃。
元素分析： C30H35F2NO3に対する計算値： C,72.70;H,7.12;N,2.83 実測値: C,72.72;H,7.43;N,2.81 実施例152 １−（３−フエノキシプロピル）−α，α−ジフエニル
−４−ピペリジンメタノール 本化合物は実施例１の合成に使用した方法に従つて製造
した。α，α−ジフエニル−４−ピペリジンメタノール
4.0g（0.015モル）と、１−ブロモ−３−フエノキシプ
ロパン3.2g（0.015モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g
（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノー
ル100ml中で混合したものは白色固体として表題化合物
3.2g（53％）を生じた。融点、87〜88℃。
元素分析： C27H31NO2に対する計算値： C,80.76;H,7.78;N,3.49 実測値: C,80.82;H,7.79;N,3.52 実施例153 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
〔４−（メチルスルフイニル）フエノキシ〕プロピル〕
−４−ピペリジンメタノール＝オキサレート＝水和物
（1:1:1.5）と２−プロパノール（1:0.5）との化合物 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−（３−クロ
ロプロピル）−４−メチルスルフイニル）ベンゼン2.3g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）
と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノール100ml中で
混合したものは残留物としてガムを生じた。ガムをフル
リシル 120gのカラムクロマトグラフイーによつて精製
した。15〜25％アセトン／ベンゼンで溶出したフラクシ
ヨンを収集濃縮すると油として精製塩基を生じた。油を
シユウ酸塩に転化し、固体を２−プロパノールから再結
晶すると表題化合物2.6g（40％）が白色固体として得れ
た。融点、75〜105℃。
元素分析： C30H36F2NO8.5S・0.5(C3H8O)に対する計算値： C,58.50;H,6.23;N,2.17 実測値: C,58.32;H,5.99;N,2.05 実施例154 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
〔４−（１−メチルエチル）フエノキシ〕プロピル〕−
４−ピペリジンメタノール＝オキサレート〔1:1〕 本化合物は実施例１の合成に使用した方法に従つて製造
した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピ
ペリジンメタノール4.6g（0.015モル）と、１−クロロ
−３−（４−イソプロピルフエノキシ）プロパン3.2g
（0.015モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml
中で混合したものは残留物として固体を生じた。固体を
シユウ酸塩に転化し、この固体を酢酸エチルから再結晶
すると表題化合物4.6g（54％収率）が白色固体として得
られた。融点、105〜109℃（分解）。
元素分析： C32H37F2NO6に対する計算値： C,67.47;H,6.55;N,2.46 実測値: C,66.92;H,6.61;N,2.52 実施例155 ３−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸エチルエステル＝フマレート〔1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）
−４−ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、無水
炭酸ナトリウム2.4g（0.01モル）と、ヨウ化カリウム0.
4gとをジメチルホルムアミド100ml中で混合したものは
残留物としてガムを生じた。ガムをフマル酸塩に転化
し、固体をアセトニトリルから再結晶すると表題化合物
4.2g（67％）が綿毛状白色固体として得られた。融点、
123〜131℃。
元素分析： C34H37F2NO8に対する計算値： C,65.27;H,5.96;N,2.24 実測値: C,65.09;H,5.95;M,2.25 実施例156 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メチルフエニル）
メチレン〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メ
トキシフエニル〕エタノン 本化合物は実施例１の化合物の合成に使用した方法に従
つて製造した。α，α−ビス（４−メチルフエニル）−
４−ピペリジンメタノール4.6g（0.015モル）と、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニ
ル〕エタノン3.6g（0.015モル）と、無水炭酸ナトリウ
ム5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブ
タノール100ml中で混合したものは残留物として茶色の
ガムを生じた。ガムをエチルエーテル中に溶解し、過
して不溶物を除去した。液を塩酸エーテルで処理し、
固体をゆつくりと結晶させた。固体のイソプロパノール
からの再結晶を試みたが失敗した。固体は塩化メチレン
と重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると茶色のガム
を生じた。ガムをフマル酸塩に転化した。固体を２−プ
ロパノールから２回再結晶したが、満足できる燃焼分析
決かは得られなかつた。この塩を上記のように塩化メチ
レンと重炭酸ナトリウムとの間で分配すると残留物とし
てガムを生じた。数日間放置後、ガムを再結晶した。固
体を石油エーテルで粉砕し、過して収集し、２−プロ
パノールから再結晶すると、表題化合物2.2g（46％）が
灰白色固体として得られた。融点、92〜95℃（分解）。
元素分析： C32H37NO3に対する計算値： C,79.47;H,7.71;N,2.90 実測値: C,79.18;H,7.88;N,2.88 実施例157 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メチルフエニル）
ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート＝水
和物〔1:1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（４−メチルフエニル）−４−ピペリ
ジンメタノール4.6g（0.015モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エチノ
ン3.6g（0.015モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g（0.0
5モル）と、ヨウ化ナトリウム0.4gとを１−ブタノール1
00ml中で混合したものは残留物として茶色のガムを生じ
た。ガムをシユウ酸塩に転化し、固体を無水エタノール
から再結晶すると、表題化合物5.3g（58％）が灰色固体
として得られた。融点、92〜95℃（分解）。
元素分析： C34H43NO9に対する計算値： C,66.97;H,7.11;N,2.30 実測値: C,66.61;H,6.79;N,2.29 実施例158 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕安息
香酸メチルエステル＝フマレート〔1:1〕 α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンメタノール9.1g（0.03モル）と、４−（３−クロロプ
ロポキシ）安息香酸メチルエステル6.7g（0.3モル）
と、無水炭酸ナトリウム10.6g（0.1モル）と、ヨウ化カ
リウム0.6gとをジメチルホルムアミド125ml中で混合し
たものを蒸気浴中で25時間加熱し、反応混合物を氷水1.
5l中に注ぎ込んだ。得られた固体を過によつて集め、
水で洗滌し、乾燥した。固体をフマル酸塩に転化すると
表題化合物12.5g（68％）が白色固体として得られた。
融点、140〜174℃（分解）。
元素分析： C33H35F2NO8に対する計算値： C,64.80;H,5.77;N,2.29 実測値: C,64.67;H,5.80;N,2.34 実施例159 １−〔３−（４−アミノフエノキシ）プロピル〕−α，
α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジンメ
タノール＝オキサレート〔1:2〕 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（４−ニトロフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジン
メタノール2.6g（0.0054モル）をテトラヒドロフラン50
ml中に溶解したものを、環境温度、５％パラジウム／炭
素触媒存在下、40psiで水素化した。混合物を過し、
液を濃縮すると、残留物としてガムを生じた。ガムを
重シュウ酸塩に転化し、固体を95％エタノールから再結
晶すると、表題化合物2.1g（62％）が灰白色固体として
得られた。融点、136〜139℃（分解）。
元素分析： C31H34F2N2O10に対する計算値： C,58.86;H,5.42;N,4.43 実測値: C,58.73;H,5.48;N,4.43 実施例160 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−２−
メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン（5.74g、0.02モル）と、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−２−メトキシフエニル〕エタノン（4.85
g、0.02モル）と、ヨウ化カリウム（5.54g、0.04モル）
とを混合したものを、ヨウ化カリウム（0.2g）を含む１
−ブタノール（350ml）中で一晩還流加熱した。反応混
合物を蒸発乾燥し、得られた残留物をクロロホルムと水
との間で分配した。クロロホルム層を水で抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒を除去すると茶色の
油を生じた。油をシュウ酸塩に転化した。シュウ酸塩を
メタノール−ジエチルエーテルから再結晶した。白色固
体を得、真空下で一晩、80℃で乾燥すると、白色結晶生
成物7.04g（60.3％収率）が生じた。融点、190.5〜191
℃。
元素分析： C32H35NO7F2に対する計算値： C,65.86;H,6.05;N,2.40 実測値: C,65.73;H,6.05;N,2.45 実施例161 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（４−エチル−２−メトキシフエノキシ）プロピ
ル〕ピペリジン＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン（5.74g、0.024モル）と、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−２−メトキシフエニル〕エタノン（5.57
g、0.024モル）と、炭酸カリウム（5.54g、0.04モル）
とを混合したものを、ヨウ化カリウム（0.2g）を含む１
−ブタノール350ml中で一晩緩やかに還流加熱した。反
応混合物を蒸発乾燥し、残留物をクロロホルムと水との
間で数回分配した。クロロホルム層を水と５％水酸化ナ
トリウムとで逆抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、溶媒を除去すると油が生じた。
油をシュウ酸塩に転化し、メタノールジエチルエーテル
から再結晶した。白色固体が得られ、一晩真空下で80℃
で乾燥させると、白色結晶生成物10.04g（73.4％収率）
が生じた。融点、185〜186℃。
元素分析： C32H37NO6F2に対する計算値： C,67.47;H,6.55;N,2.46 実測値: C,67.41;H,6.53;N,2.50 実施例162 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル〕−１−プロパノンと２−プロパノールと
の化合物（1:1） 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）フエニル〕−１−プロパノン2.3g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml
中に混合したものは白色固体として表題化合物3.7g（76
％）を生じた。融点、57〜62℃。
元素分析： C30H33F2NO3・C3H8Oに対する計算値： C,71.59;H,7.46;N,2.53 実測値: C,71.42;H,7.29;N,2.63 実施例163 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−メトキシフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕−プロポ
キシ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレー
ト〔1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（４−メトキシフエニル）−４−ピペ
リジンメタノール3.2g（0.01モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノ
ン2.4g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.03
5モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100
ml中に混合したものは残留物としてガムを生じた。ガム
をフロリシル 100gのカラムクロマトグラフイーによつ
て精製した。ベンゼン中の５〜40％アセトンで溶出した
フラクシヨンを収集し、減圧下で濃縮すると、残留物と
して茶色のガラスを生じた。ガラスをシユウ酸塩に転化
し、固体を無水エタノールから再結晶すると表題化合物
3.3g（53％）が白色固体として得られた。融点、139〜1
42℃（分解）。
元素分析： C34H41NO10に対する計算値： C,65.48;H,6.63;N,2.25 実測値: C,65.38;H,6.70;N,2.38 実施例164 １−〔４−〔６−４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕ヘキシルオキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン塩酸塩〔1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（ｐ−フルオロフエニル）−４−ピペ
ラジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（４
−クロロヘキシルオキシ）−３−メトキシフエニル〕エ
タノン2.8g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g
（0.05モル）と、ヨウ化カリウム0.3gとを１−ブタノー
ル100ml中で混合したものは残留物としてガムを生じ
た。ガムをフロリシル 80gのカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。ベンゼン中の２〜５％アセトンで
溶出したフラクシヨンを収集し、濃縮すると残留物とし
てガラスを生じた。ガラスを無水エチルエーテル中に溶
解し、過し、液を塩酸エーテルで処理した。粘着性
のある固体が沈殿した。細かい白色固体が得られる迄粘
着性固体を新鮮なエチルエーテルで粉砕した。固体を
過によつて集め、乾燥させると表題化合物1.0g（17％）
が白色固体として得られた。融点、182〜186℃（分
解）。
元素分析： C33H40ClF2NO4に対する計算値： C,67.37;H,6.86;N,2.38 実測値: C,67.17;H,6.94;N,2.37 実測例165 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−クロロフエニル）
メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メト
キシフエニル〕エタノン＝オキサレート＝水和物〔1:1:
0.5〕 ４−〔ビス（４−クロロフエニル）メチル〕ピペリジン
（11.39g、0.0357モル）と、１−〔４−（３−クロロプ
ロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン（8.64
g、0.0357モル）と、炭酸カリウム（5.54g、0.04モル）
とを混合したものをヨウ化カリウム（0.2g）を含む１−
ブタノール300ml中で一晩還流加熱した。反応混合物を
乾燥する迄蒸発させ、得られた残留物をクロロホルムと
水との間で数間分配した。クロロホルム層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、過し、溶媒を除去すると濃茶色の油を
生じた。この油をシユウ酸塩に転化し、塩をメタノール
−ジエチルエーテルから再結晶した。黄色固体を単離
し、真空下で一晩80℃で乾燥した。次に黄色固体を大空
中に24時間さらし、分析した。この方法によつて淡黄色
固体6.65g（30％収率）が生成した。融点、169〜171
℃。
元素分析： C32H36NO7.5Cl2に対する計算値： C,61.44;H,5.80;N,2.24 実測値: C,61.40;H,5.71;N,2.24 実施例166 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（４−クロロフエニル）
ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
−３−メトキシフエニル〕エタノン＝オキサレート〔1:
1.5〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（４−クロロフエニル）−４−ピペリ
ジンメタノール2.5g（0.0075モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エタン
1.8g（0.0075モル）と無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035
モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100m
l中に混合したものは残留物として粘着性固体を生じ
た。この固体をシユウ酸塩に転化し、固体を無水エタノ
ールから再結晶すると表題化合物1.4g（30％）が薄黄色
固体として得られた。融点、89〜113℃（分解）。
元素分析： C33H36C12NO12に対する計算値： C,58.50;H,5.36;N,2.07 実測値: C,58.22;H,5.32;N,2.07 実施例167 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
安息香酸メチルエステル メチルバニレートのナトリウム塩は、ジメチルスルホキ
シド30ml（4Aモレキユラーシーブで乾燥済）中のメチル
バニレート（11.26g、0.062モル）および水酸化ナトリ
ウム（2.47g、60％、0.062モル）から形成された。この
ナトリウム塩形成中、ジメチルスルホキシド溶液は淡緑
色に変色した。塩は0.5時間、室温、窒素大気存在下で
撹拌した。次に、４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（2
1.32g、0.062モル）／ジメチルスルホキシド100mlを滴
状添加した。得られた溶液を一晩60℃で撹拌した。暖か
い反応混合物が乾燥する迄ロータリーエバポレーターで
蒸発させた。残留物をクロロホルム中に溶解し、数回水
で抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、過し、溶媒を除去すると濃茶色油（31.35g）を生
じた。油を酢酸エチル中に溶解し、シリカゲル（800g）
カラムに負荷した。カラムは酢酸エチルで溶出した。同
純度のフラクシヨンを集め、真空下80℃で一晩乾燥させ
ると茶色油22.70g（71.9％収率）を生じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.7-7.7（m,11,芳香族）、4.0-4.3
（t,2,-OCH2）、3.9（s,6,エステルおよびエーテルのOC
H3）、3.5（d,2,2個のフルオロフエニル基に接するメチ
ン基）、1.3-3.0（m,12,残りの脂肪族）。
元素分析： C30H33NO4F2に対する計算値： C,70.71;H,6.53;N,2.75 実測値: C,70.48;H,6.60;N,2.71 実施例168 １−〔４−〔３−〔４−〔ビス（３−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−
メトキシフエニル〕エタノン＝フマレート〔1:1〕 ４−〔ビス（３−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン5.32g（0.019モル）と、３−（４−アセチル−２−メ
トキシフエノキシ）−１−クロロプロパン4.80g（0.020
モル）と、重炭酸ナトリウム2.4g（0.029モル）と、ヨ
ウ化カリウム0.20g（0.0012モル）とを１−ブタノール4
00ml中で混合したものを23時間還流加熱した。溶媒を真
空下で除去し、残留物を塩化メチレンと希水酸化ナトリ
ウムとの間で分配した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空除去すると、油が生じた。
これをメタノール中に溶解し、溶液を過剰のフマル酸で
処理した。エーテルを添加し、ガムを形成した。ガムを
アセトニトリルで粉砕すると、表題化合物1.75g（15.1
％）が白色結晶固体として生じた。融点180〜181℃。
元素分析： C34H37NO7F2に対する計算値： C,66.98;H,6.12;N,2.30 実測値: C,66.70;H,6.11;N,2.32 溶媒を液から真空除去し、残留物をメタノール−エー
テル−アセトニトリル混合物から再結晶すると、表題化
合物2.83g（24.4％）が生じた。融点、181〜182℃。
元素分析： C34H37NO7F2に対する計算値： C,66.98;H,6.12;N,2.30 実測値: C,66.95;H,6.09;N,2.28 実施例169 ４−〔３−〔４−〔ヒドロキシ（ジフエニル）メチル〕
−１−ピペリジニル〕プロポキシ安息香酸メチルエステ
ル 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ジフエニル−４−ピペリジンメタノール5.
3g（0.02モル）と、４−（３−クロロプロポキシ）安息
香酸メチルエステル4.6g（0.02モル）と、無水炭酸ナト
リウム7.4g（0.07モル）と、ヨウ化カリウム0.5gとをジ
メチルホルムアミド100ml中で混合したものは表題化合
物6.8g（74％）を綿毛状白色固体として生じた。融点、
146〜147℃。
元素分析： C29H33NO4に対する計算値： C,75.79;H,7.24;N,3.05 実測値: C,75.68;H,7.22;N,3.11 実施例170 １−〔４−〔６−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）メチル〕−１−ピペリジニル〕ヘキシルオキシ〕−
３−メトキシフエニル〕エタノン。
４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン（7.90g、0.0275モル）と、１−〔４−（６−クロロ
ヘキシルオキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノン
（7.82g、0.025モル）と、炭酸カリウム（5.54g、0.04
モル）とを混合したものを、ヨウ化カリウム（0.2g）を
含む１−ブタノール400ml中で一晩還流加熱した。混合
したものを室温迄冷却し、過した。ブタノーをロータ
リーエバポレーターで除去した。得られた茶色油をクロ
ロホルム中に溶解し、溶解したものを水で数回抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、過
し、溶媒を除去すると茶色油が生じた。この油を酢酸エ
チル中に溶解し、シリカゲルでフラツシユクロマトグラ
フイーを行ない酢酸エチルと５％メタノール−酢酸エチ
ルを用いて溶出した。同純度フラクシヨンを集め、溶媒
を除去すると油が生じた。油を80℃で一晩真空乾燥する
と表題化合物7.28g（54.4％収率）が淡茶色油として生
じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.7-7.5（m,11,芳香族）、４-4.2
（m,2,-OCH2）、3.9（s,3,-OCH3）、3.4-3.6（d,1,2個
のフルオロフエニル基と接する炭素メチン）、2.6（s,
3, 1.5-3.0（m,13,残りの脂肪族）。
元素分析： C33H39NO3F2に対する計算値： C,73.99;H,7.34;N,2.61 実測値: C,73.92;H,7.54;N,2.62 実施例171 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
安息香酸＝水和物〔1:0.5〕 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕−３−メトキシ
安息香酸メチルエステル（18.58g、0.0365モル）をエタ
ノール400ml中に溶解したものを、水50ml中の水酸化カ
リウム（16.8g）で６時間還流加熱した。エタノールを
ロータリーエバポレーターで除去した。次に1N硫酸（〜
200ml）を添加した。水層は５％水酸化ナトリウムの添
加によつてリトマス紙で中性にした。中性水層をクロロ
ホルムで数回抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、過し、溶媒を除去すると白色固体が生じ
た。白色固体をジメチルエーテルで粉砕し、約０℃に冷
却した。次いで白色固体を過して溶液を除去し、その
後一晩８℃で真空乾燥すると、白色結晶生成物、表題化
合物11.38g（61.8％収率）が生じた。融点、123〜126
℃。
元素分析： C29H32NO4.5F2に対する計算値： C,69.03;H,6.39;N,2.78 実測値: C,69.18;H,6.32;N,2.78 実施例172 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（３−メトキシフエノキシ）プロピル〕ピペリジ
ン＝水和物〔1:0.5〕m −メトキシフエノールのナトリウム塩は、ジメチルス
ルホキシド中で水酸化ナトリウム（60％、1.10g、0.027
モル）とm−メトキシフエノール（3.36g、0.027モル）
から製造した。塩を0.75時間室温で撹拌し、透明な茶色
溶液を得た。次に４−〔ビス（４−フルオロフエニル）
メチル〕−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（9.
34g、0.027モル）／ジメチルスルホキシド100mlを添加
した。得られた溶液を一晩55℃で撹拌した。溶媒を真空
除去し、得られた油をシリカゲルでフラツシユクロマト
グラフイーにかけ、50％ヘキサン−酢酸エチルを用いて
溶出した。同程度の純度のフラクシヨンを集め、溶媒を
除去した。茶色油が得られ、80℃で一晩真空乾燥すると
茶色油3.96g（31.8％）を生じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.3-7.3（m,12,芳香族）、3.8-4.1
（m,2,-OCH2）、3.7（s,3,-OCH3）、3.4-3.6（d,1,2個
のフルオロフエニル環に接したメチン）、1.2-3.0（m,1
3,残りの脂肪族プロトン） 元素分析： C28H32NO2.5F2に対する計算値： C,73.02;H,7.00;N,3.04 実測値: C,72.66;H,6.89;N,3.06 実施例173 １−〔４−〔３−〔４−〔シクロヘキシル（４−フルオ
ロフエニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン ４−〔シクロヘキシル（４−フルオロフエニル）メチ
ル〕ピペリジン（5.71g、0.0207モル）と、１−〔４−
（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エ
タノン（5.03g、0.0207モル）と、炭酸カリウム（5.53
g、0.04モル）とを混合したものを、ヨウ化カリウム
（0.2g）を含む１−ブタノール350ml中で一晩還流加熱
した。反応混合物を室温迄冷却し、過した。１−ブタ
ノールをロータリーエバポレーターによつて除去すると
茶色油が生じた。この油をクロロホルム中に溶解し、ク
ロロホルム層を５％水酸化ナトリウムと水とで抽出し
た。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
除去すると茶色油が生じた。この油をシリカゲルのフラ
ツシユクロマトグラフイーにかけた。溶出は酢酸エチ
ル、５％メタノール−酢酸エチル、および10％メタノー
ル−酢酸エチルを用いて行なつた。同純度の分離フラク
シヨンを集め、溶媒を除去すると黄色油が生じた。この
油を一晩80℃で真空乾燥すると、表題化合物7.36g（73.
8％）が生じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.7-7.5（m,7,芳香族）、4.0（m,2,-
OCH2）、3.9（s,3,-OCH3）、2.5（s,3, 1.0-3.0（m,25,残りの脂肪族）。
元素分析： C30H40NO3Fに対する計算値： C,74.81;H,8.37;N,2.91 実測値: C,74.39;H,8.36;N,2.81 実施例174 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（フエニルチオ）プロピル〕ピペリジン＝シトレ
ート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕ピペリジ
ン19.23g（0.067モル）と、３−チオフエノキシ−１−
ブロモプロパン16.0g（0.069モル）と、重炭酸ナトリウ
ム6.72g（0.080モル）とを１−ブタノール400ml中に混
合したものを25時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、
残留物を塩化メチレンと水酸化ナトリウム希溶液との間
で分配した。塩化メチレン溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を真空除去すると、塩の形でない表題化合物
が油として生じた。これをクエン酸塩に転化し、塩をメ
タノール−エーテルから再結晶すると表題化合物33.05g
（78.3％）が白色結晶固体として生じた。融点、149.5
〜151℃。
元素分析： C33H37NO7SF2に対する計算値： C,62.94;H,5.92;N,2.22 実測値: C,63.08;H,5.94;N,2.23 実施例175 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（フエニルスルフイニル）プロピル〕ピペリジン
＝オキサレート〔1:1〕 ４−〔ビス（４−フルオロフエニル）メチル〕−１−
〔３−（フエニルチオ）プロピル〕ピペリジン4.33g
（0.0099モル）と、過ホウ酸ナトリウムテトラヒドレー
ト7.70g（0.050モル）とをメタノール150mlと30％硫酸
溶液100mlとの混合物中に溶解したものを室温で２時間
撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ込み、混合物を50％
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽
出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空で除去すると、塩の形でない表題化合物が油として生
じた。これをシユウ酸塩に転化し、シユウ酸塩をメタノ
ール−エーテルから再結晶すると、表題化合物4.38g（8
1.4％）が白色結晶固体として生じた。融点、173.5〜17
4℃（分解）。
元素分析： C29H31NO5SF2に対する計算値： C,64.07;H,5.75;N,2.58 実測値: C,63.91;H,5.74;M,2.57 同様の方法で表題化合物3.46gを得た。融点169〜170.5
℃。
元素分析： C29H31NO5SF2に対する計算値： C,64.07;H,5.75;N,2.58 実測値: C,63.80;H,5.75;N,2.61 実施例176 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−
３−ピロリジンアセトニトリル α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ピロリジ
ンアセトニトリル（5.13g、0.0172モル）と、１−〔４
−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕
エタノン（4.17g、0.0172モル）と、炭酸カリウム（5.5
3g、0.04モル）とを混合したものを、ヨウ化カリウム
（0.2g）を含む１−ブタノール350ml中で一晩還流加熱
した。ブタノールをロータリーエバポレーターで除去し
た。得られた残留物をクロロホルム中に溶解し、水で数
回抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、溶媒を真空除去すると濃茶色油が生じた。
油をシリカゲルのフラツシユクロマトグラフイーにか
け、酢酸エチルおよび25％エタノール−75％酢酸エチル
を用いて溶出した。同純度のフラクシヨンを集め、溶媒
を除去した。濃茶色の油が得られ、２日間80℃で真空乾
燥させると、表題化合物5.85g（57.5％収率）が濃茶色
のガムとして生じた。1 H NMR(CDCl3)：δ6.8-7.6（m,11,芳香族）、4.3（t,2,
-OCH2-）、3.9（s,3,-OCH3）、2.6（s,3,-COCH3-）、1.
3-3.8（m,11,脂肪族）。
元素分析： C30H30N2O3F2に対する計算値： C,71.41;H,5.99;N,5.55 実測値: C,70.94;H,5.99;N,5.51 実施例177 １−〔３−（４−アセチル−２−メトキシフエノキシ）
プロピル〕−α，α−ビス（３−フルオロフエニル）−
４−ピペリジンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。４−〔α，α，ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕ピペラジン3.0g（0.01モル）と、１−
〔４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニ
ル〕エタノン2.4g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム
3.7g（0.035モル）とヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタ
ノール100ml中で混合したものは、灰白色固体として表
題化合物3.6g（71％）を生じた。融点、149-151℃（無
水エタノール）。
元素分析： C30H35F2NO4に対する計算値： C,70.71;H,6.53;N,2.75 実測値: C,70.66;H,6.53;N,2.79 実施例178 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（２−メトキシ−４−メチルフエノキシ）プロピル〕−
４−ピペリジンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール4.5g（0.015モル）と、１−クロ
ロ−３−（２−メトキシ−４−メチルフエノキシ）プロ
パン3.2g（0.015モル）と、無水炭酸ナトリウム5.3g
（0.05モル）とヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール
100ml中で混合したものは、白色固体として表題化合物
5.4g（75％）を生じた。融点、121〜122℃（２−プロパ
ノール）。
元素分析： C29H33F2NO3に対する計算値： C,72.33;H,6.91;N,2.91 実測値: C,72.34;H,6.95;N,2.90 実施例179 １−〔２−〔３−〔４−ビス（４−フルオロフエニル）
ヒトロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
フエニル〕エタノン 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、２′−（３
−クロロプロポキシ）アセトフエノン2.1g（0.01モル）
と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）と、ヨウ化
カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml中で混合したも
のは、白色固体として表題化合物3.4g（71％）を生じ
た。融点113〜114℃。
元素分析： C29H31F2NO3に対する計算値： C,72.63;H,6.52;N,2.92 実測値: C,72.54;H,6.56;N,2.94 実施例180 １−〔３−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕フエニル〕エタノン＝オキサレート＝水和物〔1:1:
1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、３′−（３
−クロロプロポキシ）アセトフエノン2.1g（0.01モル）
と、無水炭酸ナトリウム13.7g（0.035モル）と、ヨウ化
カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml中で混合したも
のは、残留物としてガムを生じた。ガムをシユウ酸塩に
転化し、固体を２−プロパノーから再結晶すると、表題
化合物4.4g（75％）が黄褐色固体として得られた。融
点、95〜100℃。
元素分析： C31H35F2NO8に対する計算値： C,63.36;H,6.00;N,2.38 実測値: C,62.94;H,6.02;N,2.20 実施例181 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（３−メトキシフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジ
ンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−クロロ
−３−（３−メトキシフエノキシ）プロパン2.0g（0.01
モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）と、
ヨウ化カリウム0.4gと１−ブタノール100ml中で混合し
たものは、白色固体として表題化合物3.1g（65％）を生
じた。融点、107〜108℃（２−プロパノール）。
元素分析： C28H31F2NO3に対する計算値： C,71.93;H,6.68;N,3.00 実測値: C,71.90;H,6.70;N,3.01 実施例182 １−〔３−（４−エチルフエノキシ）プロピル）−α，
α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジンメ
タノール＝オキサレート〔1:1〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従って製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕ピペリ
ジンメタノール30g（0.01モル）と、１−クロロ−３−
（４−エチルフエノキシ）プロパン2.0g（0.01モル）
と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）とヨウ化カ
リウム0.4gとを１−ブタノール100ml中で混合したもの
は、残留物として固体を生じた。固体をシユウ酸塩に転
化し、シユウ酸塩を２−プロパノールから再結晶する
と、表題化合物3.0g（54％）が白色固体として得られ
た。融点、132-135℃。
元素分析： C31H35F2NO6に対する計算値： C,67.01;H,6.35;N,2.52 実測値: C,66.60;H,6.32;N,2.31 実施例183 １−〔３−（２−エトキシフエノキシ）プロピル〕−
α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリジ
ンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペラジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−クロロ
−３−（２−エトキシフエノキシ）プロパン2.1g（0.01
モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）と、
ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml中に混合
したものは、表題化合物3.6g（75％）を灰白色固体とし
て生じた。融点89-91℃（石油エーテル、60-110℃）。
元素分析： C29H33F2NO3に対する計算値： C,72.33;H,6.91;N,2.91 実測値: C,72.39;H,6.90;N,2.96 実施例184 α，α−ビス（４−フルオロフエノール）−１−〔３−
（２−メチルフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジン
メタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−クロロ
−３−（２−メチルフエノキシ）プロパン1.8g（0.01モ
ル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）とヨウ
化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml中で混合した
ものは、表題化合物2.5g（56％）を白色固体として生じ
た。融点、108.5-109℃（石油エーテル、60-110℃）。
元素分析： C28H31F2NO2に対する計算値： C,74.48;H,6.92;N,3.10 実測値: C,74.57;H,6.92;N,3.11 実施例185 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
（３−メチルフエノキシ）プロピル〕−４−ピペリジン
メタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−ピ
ペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−クロロ−
３−（３−メチルフエノキシ）プロパン1.8g（0.01モ
ル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モル）とヨウ
化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml中で混合した
ものは、表題化合物2.8g（62％）を白色固体として生じ
た。融点、112.5-114℃（２−プロパノール）。
元素分析： C28H31F2NO2に対する計算値： C,74.48;H,6.92;N,3.10 実測値: C,74.44;H,6.95;N,3.15 実施例186 α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−１−〔３−
〔２−（１−メチルエトキシ）フエノキシ〕プロピル〕
−４−ピペリジンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−クロロ
−３−〔２−（１−メチルエトキシ）フエノキシ〕プロ
パン2.3g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.
035モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール1
00ml中で混合したものは、表題化合物2.9g（58％）を綿
毛状白色固体として生じた。融点、74-79℃（２−プロ
ピルエーテル）。
元素分析： C30H35F2NO3に対する計算値： C,72.70;H,7.12;N,2.83 実測値: C,72.65;H,7.47;N,2.69 実施例187 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベン
ゼン酢酸エチルエステル＝オキサレート〔1:1〕＝エチ
ルアセテート〔1:0.5〕 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール7.6g（0.025モル）と、４−（３
−クロロプロポキシ）ベンゼン酢酸メチルエステル6.1g
（0.025モル）と、無水炭酸ナトリウム9.5g（0.09モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.4gとをジメチルホルムアミド
150ml中で混合したものは、残留物としてガムを生じ
た。ガムをフロリシル 250gのカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製した。ベンゼン中の５〜25％アセトンで
溶出したフラクシヨンを集め、濃縮すると、残留物とし
てガムを生じた。ガムをシユウ酸塩に転化し、固体を酢
酸エチルから再結晶すると、表題化合物7.0g（43％）が
白色固体として得られた。融点、93-98℃（分解）。
元素分析： C32H35F2NO8・0.5C4H8O2に対する計算値： C,63.44;H,6.10;N,2.18 実測値: C,63.00;H,5.99;N,2.23 実施例188 １−〔３−（2,6−ジメトキシフエノキシ）プロピル〕
−α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−４−ピペリ
ジンメタノール 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。〔α，α−ビス（４−フルオロフエニル）〕−４−
ピペリジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−（３−
クロロプロポキシ）−2,6−ジメトキシベンゼン2.3g
（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.035モ
ル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100ml
中に混合したものは、表題化合物2.0g（40％）を白色固
体として生じた。融点、136-137℃（２−プロピルエー
テル/2−プロパノール）。
元素分析： C29H33F2NO4に対する計算値： C,70.00;H,6.68;N,2.81 実測値: C,70.15;H,6.78;N,2.85 実施例189 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベン
ゼン酢酸＝水和物〔1:0.5〕 ４−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオロフエニル）ヒド
ロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕ベン
ゼン酢酸エチルエステル＝オキサレート〔1:1〕の遊離
塩基3.7g（0.0073モル）と、水酸化カリウム0.8g（0.01
45モル）と、水100mlと、95％エタノール50mlとを混合
したものを、窒素大気下で1.5時間、還流加熱した。溶
液は、氷酢酸1.3g（0.022モル）を氷水500ml中で混合し
たものの中に注ぎ込み、環境大気中に一晩放置した。沈
澱した固体を過によつて集め、水で洗滌し、空気乾燥
し、２−プロパノールから再結晶すると、表題化合物2.
9g（78％）が白色固体として得られた。融点、113-121
℃（分解）。
元素分析： C29H32F2NO4.5に対する計算値： C,69.03;H,6.39;N,2.78 実測値: C,69.35;H,6.43;N,2.74 実施例190 １−〔４−〔３−〔３−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン 本化合物は実施例１の化合物の合成方法に従つて製造し
た。α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ピペ
リジンメタノール3.0g（0.01モル）と、１−〔４−（３
−クロロプロポキシ）−３−メトキシフエニル〕エタノ
ン2.4g（0.01モル）と、無水炭酸ナトリウム3.7g（0.03
5モル）と、ヨウ化カリウム0.4gとを１−ブタノール100
ml中で混合したものは、表題化合物4.0g（78％）を灰白
色固体として生じた。融点、100-105℃（２−プロパノ
ール）。
元素分析： C30H33F2NO2に対する計算値： C,70.71;H,6.53;N,2.75 実測値: C,70.62;H,6.61;N,2.77 実施例191 １−〔４−〔３−〔３−〔ビス（４−フルオロフエニ
ル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキ
シ〕−３−メトキシフエニル〕エタノン α，α−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ピペリジ
ンメタノール2.9g（0.01モル）と、１−〔４−（３−ク
ロロプロポキシ）−３−メトキシフエニルエタノン2.4g
（0.01モル）と、１−〔４−（３−クロロプロポキシ）
−３−メトキシフエニルエタノン2.4g（0.01モル）と、
無水炭酸ナトリウム5.3g（0.05モル）と、ヨウ化カリウ
ム0.3g（0.002モル）とを１−ブタノール100ml中で混合
したものを、24時間還流加熱した。混合物を減圧下で濃
縮し、残留物をベンゼン100mlと水100mlとの間で分配し
た。ベンゼン層を水と食塩水とで洗滌し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、茶色ガムを生じた。
ガムは、フロリシル 80gのカラムクロマトグラフイー
によつて、０〜10％アセトン／ベンゼン勾配溶出システ
ムを用いて精製した。所望の精製物を含むフラクシヨン
を集め、減圧下で濃縮すると、茶色のガム3.2gを生じ
た。さらにこのガムを高圧液体クロマトグラフイー〔ウ
オーターズ フソシエイツ プレパレーシヨン LC/シ
ステム500A（Waters Associates Prep LC/System500
A）；プレパック（Preppac）500シリカ;1％メタノール
／塩化メチレン；流速150ml/分〕によつて精製した。所
望の生産物を含むフラクシヨンを集め、減圧下で濃縮す
ると、表題化合物1.7g（34％収率）が淡黄色のガラス状
固体として得られた。融点、44-46℃。
元素分析： C29H31F2NO4に対する計算値： C,70.29;H,6.31;N,2.83 実測値: C,69.60;H,6.26;N,2.86 単離したウサギ大動脈でカルシウム・チヤンネル遮断作
用のスクリーニング法 絶食させなかつたウサギを、頸部脱臼によつて殺した。
螺旋動脈ストリツプを、胸部大動脈からフルフゴツト
（Furchgott,R.F.）とバードラコム（Bhadrakom,S.）の
方法（ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・
イクスペリメンタル・セラピー（J.PHARMACOL.EXP.THE
R.）、第108巻、129〜43頁（1953年））によつて調製し
た。このストリツプを、10mlの水ジヤケツトが付いた37
℃に維持された器官浴中に懸垂し、95％酸素と５％二酸
化炭素の混合物を通気した。等長的組織応答を、グラス
の力−変移変換器（FT03C型）とグラスポリグラフで記
録した。ストリツプに対する負荷張力は約1gである。最
大弛緩を90分で起こるようにし、この期間中に浴を15分
ないし20分間毎に交換する。この浴はガラス蒸留水を使
つて調製され且つpH7.4に調整された生理溶液（以下、
規定浴溶液と呼ぶ）を含んでいる。１リツトル当りのミ
ルモルでの溶液の組成は、次のようになる。
塩化ナトリウム 120 塩化カリウム 5.6 塩化カルシウム 2.6 塩化マグネシウム・６水和物 1.2 リン酸二水素ナトリウム・水和物 1.5 重炭酸ナトリウム 25.0 ブドウ糖 9.1 ストリツプは、最初に10-5モルの第一の浴濃度でノルエ
ピネフリンに対する応答に基づく活力をチエツクした
後、残つている張力がベースラインに戻るまで規格浴溶
液で洗浄する。この後に規定浴溶液は、無カルシウム浴
溶液として表され、カルシウムが含まれないことを除い
て規定浴溶液と同じpHと組成を有する生理溶液で置き換
えられる。次いで、ストリツプを、この無カルシウム溶
液中で10分間インキユベートする。この期間中に、溶液
は新鮮な生理（無カルシウム）溶液で三回交換した。
ストリツプをカルシウム脱分極溶液中で15分間インキユ
ベートすることによりカルシウム枯渇の完全性について
試験する。１リツトル当りのミリモル数での脱分極溶液
の組成は次のようなものである。
塩化ナトリウム 32.2 塩化カリウム 100.0 塩化マグネシウム・６水和物 1.2 トリヒドロキシメチル塩酸 12 ブドウ糖 9.1 この溶液は、ガラス蒸留水を使つて調製して、pH7.4に
調整する。ストリツプが収縮しているときには、生理溶
液で洗浄してから、再度脱分極溶液中でインキユベート
する。所望ならば、ストリツプが感受性が鈍く、従つて
カルシウムが枯渇するまでこの処理を繰り返す。また
は、ストリツプがカルシウム枯渇するまで脱分極溶液で
再洗浄してもよい。
累積的濃度応答曲線（対照）を、バン・ロスム（Van Ro
ssum,J.M.）の方法（ARCH.INT.PHARMACODYN.,第143巻、
299〜330頁、1963年）によつて、作用薬として塩化カル
シウムを用いて作る。塩化カルシウムの最終浴濃度は、
0.1ミリモル、0.3ミリモルおよび1.0ミリモルとする。
（ゴツドフライント（Godfraind,T）とカバ（Kaba,A）
のブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・フアーマコロジ
ー（BRIT.J.PHARMACOL.）、第36巻、549〜60頁、1969年
を参照されたい）。応答は、塩化カルシウムの次の増加
分を添加する前に、プラトーに達するようにする。
対照応答を得た後、ストリツプを試験薬（式Ｉ）を10-7
モル濃度で含む規定浴溶液で15〜20分間の間隔で約１時
間洗浄する。（ブレツケールト（Broekaert,A）とゴツ
トフライント（Godfraind,T.）（1979年）を参照のこ
と。）この時間中に、組織は静止張力に戻る。
次に、ストリツプを生理溶液（無カルシウム）で10分
間、最後に脱分極溶液で15分間インキユベートするので
あり、これらの溶液は両方共この時点で式Ｉの試験薬を
含有する。ストリツプが脱分極溶液中で収縮している場
合には、上記のように感受性が無くなるまで洗浄する。
累積的な塩化カルシウムに対する濃度応答を、次にコン
トロール測定に用いられる濃度の範囲で作る。
選択性を計測し且つα−ブロツキング活性が有るかどう
かを計測する最終試験として、ストリツプを検討される
化合物を有する規定浴溶液で静止張力が再びベースライ
ンになるまで洗浄する。次いで、ストリツプを10-5モル
の最終浴濃度でノルエピネフリンに対する応答につい
て、再試験する。
上記の一次スクリーニングでは、10-7モルで各医薬を試
験するのに、最低２つのストリツプを用いる。カルシウ
ム誘発収縮の少なくとも20％を常に抑制する化合物を更
に試験する。興味ある肯定的な結果を与えることれらの
試験医薬について、PA2値を得ることが出来る。バン・
ロスム（Van Rossum）1963年、同上の文献を参照された
い。比較のために用いられる対照製品は、リドフラジ
ン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフエジピンまたはそ
の他の適当な医薬である。この試験では、実施例56,57
および60の化合物のような活性の大きい化合物は、これ
らの医薬の10-7モル濃度で１ミリモル濃度のカルシウム
によつて引き起こされる収縮を100％変化（減少）させ
た。対照カルシウム・チヤンネル遮断薬と比較して、こ
れらの化合物は優れていることが分かつた。
無麻酔の自発性高血圧ラツトに対する経口投与した医薬
の抗高血圧効果についての試験法 ラツトの外科的調製 チヤールス・リバー自発性高血圧ラツトを、ペントバル
ビタールナトリウム（50mg/kg、腹腔内）で麻酔する。
腹部と頭頂部の毛を剃り、清浄にする。約5mmの長さで
動物の頸側部表面の皮膚を正中切開する。末端が僅かに
曲がつている22cmの長さの黄銅製管を、ラツトの背中の
斜下方と下腹部の右側附近の皮膚の下で切開部を通過さ
せた。次いで、動物を仰臥姿勢でテーブルに固定する。
約4cmの長さの正中切開を皮膚に鋏で付けて、もう一方
では腹部の筋肉壁を通して付ける。小型の止血鉗子で、
皮膚を正中線で腹部筋肉から分離して黄銅製管の先端を
露出させる。止血鉗子の鉗子先端で、腹部筋肉を通して
小さな開口を適当な角度で付ける。
改良されたウイークのカニユーレの先端部を腹腔内に挿
入し、他方の末端を、動物の頸部の基部に出てくるまで
黄銅管中にネジ込む。黄銅管を取り外して、カニユーレ
の7mm硬化ポリエチレンチツプを並べて、腹部大動脈中
に挿入するように配置する。配置したカニユーレは、等
張食塩水で満たされている。
内蔵を静かにわきに寄せて、気管分岐部で大動脈を露出
する。大動脈を取り出して、２本の結紮糸で１から1.5c
mの間隔で縛る。結紮糸は血流を簡単且つ緩やかに閉塞
させるのに用いる。腹部大動脈を、23号皮下針の先端で
気管分岐部まで穿刺した。針を取り除いて、カニユーレ
の先端をこの開口から心臓へと挿入する。この先端が大
動脈と垂直に整合しているように留意する必要がある。
血液をカニユーレ中に逆流させて、正しい挿入が行われ
ていることを確認す。カニユーレから、等張舎塩水0.4c
cを流して血液を落とす。カニユーレの周りに結ばれた
結紮糸を大動脈のすぐ側の背部筋肉層に縫合することに
よつて、動脈中のカニユーレの安定性を確保する。カニ
ユーレはまた、取り出し口の部位で腹壁に縫合されてい
る。内蔵を元の位置に戻して、腹壁と皮膚とを別々の層
に毛布をかがる方式で縫合する。動物に0.2mlのコンビ
オテイツク（登録商標、プロカイン・ペニシリンＧおよ
びジヒドロストレプトマイシン硫酸塩）を投与する。
頸部の基部に出ているカニユーレの末端は閉じられてお
り、ネジおよび歯科用セメントによつて頭蓋骨に固定さ
れたアルミニウム管のＬ型片の中へ通してある。〔パー
デイ（Purdy）とアシユブルツク（Ashbrook）、1978
年、ジヤーナル・オブ・フアーマシー・アンド・フアー
マコロジー（J.PHARM.PHARMACOLOGY）、第30巻、436〜4
1頁〕 ケージに対してカニユーレを保護し且つ取り付けるため
に、カニユーレを一定の長さの柔軟な金属ばねであつて
アルミニウム管と自在軸受けの一部で動物がケージの回
りを相対的自由度で移動できるようにしたものに取り付
けられているばねの中に挿入されている。回復中に、各
ラツトは５％デキストロースを含むテラマイシンのボト
ルを飲用に与えられた。（1tsp.フアイザー・テラマイ
シン可溶性粉末/5％デキストロース１リツトル）。
血圧の記録 外科手術の次の日に、閉じたカニユーレを再開放して自
在軸受け装置に取り付けた。食塩水を満たしたポリエチ
レン50管の長さの一端を自在軸受けに取り付け、他方を
スタータム（Statham）圧力変換装置（P231D型）に取り
付けられて、連続的食塩水−動脈連絡を構成する。直接
大動脈血圧からの連続記録はグラスポリグラフ（７型）
に記録される。心拍数は、血圧パルスから計測した。ポ
リグラフからの血圧信号の電気的出力を、バクスコ・チ
ヤンネル・カルデイオバスキユラー・アナライザー（Bu
xco Channel Cardiovasculareanalyzer（12型）に送
る。血圧は信号１分間の平均値として、血圧と心拍数の
測定をテキサス・インスツルメンツ・データー・ターミ
ナル（700ASR型）で印刷する。
ラツトの維持 カニユーレの開放性を維持し且つ動物を出来るだけ長時
間使用することが出来るようにするため、ヘパリンの無
菌食塩水溶液（2mg/ml）を0.05〜0.06ml/時間の割合で
動物に連続的に注入する。プリナ・マウス・チヨー（Pu
rina Mouse Chow）と水は、任意に摂取させる。５％デ
キストロースとテラマイシンを有する溶液を、一週間に
一度投与する。外科的に調製したラツトを、検討期間中
に一回以上使用できる。ラツトを再度使用するには、最
低３日間を経過しなければならない。一匹のラツトは、
一投与群では一回のみ使用される。
実験法 それぞれの外科的に調製したラツトは、一匹ずつ別個の
ケージに入れる。各ケージには、ロツト番号と連続的に
ラツト番号を張り付ける。遊離塩基含量で計算した試験
医薬の10,20および30mg/kgの一回投与量を、注射器と16
号管を用いて経口投与する。対照製品はPEG−300−食塩
水（1:1）である。参考製品はベラパミルとニフエジピ
ンである。式Ｉの化合物とベラパミルとの担体PEG−300
−食塩水（1:1）であり、ニフエジピンではエタノール
である。試験および対照製品の投与容積は、体重1kg当
り1mlである。各ラツトについて、薬物投与前、および3
0,60,90,120,180,240,300,360分および24時間後に、動
脈血圧と心拍数を測定する。
実施例56と57の化合物のような活性の高い化合物は、ニ
フエジピンと比較して、高血圧ラツトの血圧を低下させ
る作用は余り大きくはないが、作用持続時間は長い。
冠状動脈血流への化合物の効果を計測する方法 上記化合物の冠状動脈血流への効果を計測するのに用い
られる方法は、次のように説明される。
雄および雌性の雑種犬を、フエノバルビタールナトリウ
ム（100mg/kg）とペントバルビタールナトリウム（100m
g総投与量）で麻酔した。気管を外科的に露出させ、気
管チユーブを挿入して、ハーバード・613型呼吸機を用
いて犬を人工的に室内空気を呼吸させた。左胸廓切開に
よつて第四肋間隙で心臓を露出させた。左前方下降冠
状、動脈の約1.5cm部分を露出させ、スターサム（Stath
am）電磁血流量プローブを血管の回りに移植した。血流
プローブケーブルをスターサム2201型血流計に接続し
た。頸動脈血圧と冠状動脈血流量を、グラス５型ポリグ
ラフを用いて連続的に記録した。
化合物を大腿動脈から投与した。薬物投与前の水準から
の冠状血流の変化の大きさと期間との変化を計測した。
一般的には、試験化合物の複数用量を同じ犬に投与し
た。投与には適当な間隔を於いて、血流量をコントロー
ル水準にまで回復できるようにした。
例えば、実施例56,57,61,62,69,74,76,89,105,106およ
び128の化合物は、化合物の投与量が0.5mg/kgで、冠状
動脈血流量が約75〜120ml/分へと増加した。
抗ヒスタミン作用のスクリーニング法 本考案の化合物は、モルモツトで抗ヒスタミン作用を示
す。試験法はトツジイ（Tozzi）等の方法〔エージエツ
・アンド・アクシヨンズ（Agents and Actions）、第4/
4巻、264〜270頁、1974年〕の変法である。モルモツト
を、一匹ずつのケージで18〜24時間絶食させる。水は自
由に与える。試験の日には、３群に分けた動物に、適当
なベヒクルで調製した試験化合物30mg/kgを腹腔内に注
射する。30分後にヒスタミンを1.2mg/kgの投与量（＝２
×LD99）で耳周辺静脈へ注射する。モルモツトが24時間
生存すれば、抗ヒスタミン作用が陽性であるとする。試
験化合物に用いたベヒクルが水以外のものである場合に
は、対照物として同量のベヒクル単独を試験することに
よつてその効果を確認する。投与−応答曲線から、動物
の死からの50％の保護（PD50）を決定することが出来
る。実施例58および105のような化合物は、少なくとも3
mg/kg程度の低い投与量でも活性であつた。
幽門結紮ラツトでの胃の抗分泌作用のスクリーニング法 130〜180gの体重を有する雌性のスプラーク−ドーレイ
ラツトを、水だけは自由に与えて一匹ずつ金網底ケージ
中で24時間絶食させた。動物を９匹の処理動物と８匹の
対照用ラツトの群に分けた。各群に、幽門結紮時の十二
指腸に試験薬物を25.0mg/kg（0.2ml/100g体重）の投与
量で注射した。脱イオン水（2ml/kg）を投与したラツト
を対照ラツトとした。結紮から４時間後にラツトを殺し
て、胃を取り出して、胃液を集めてその量を計測した。
総塩酸分泌量は、ラジオメーターTTA−61自動滴定装置
を用いてpH7.0の終点まで電位差滴定を行うことによつ
て測定した。統計的分析は、「スチユーデントのｔ検
定」有意差法を用いて行つた。例えば、25mg/kgの投与
量では、胃液量で約85％および酸で98％の有意な分泌の
減少が実施例58の化合物について得られた。同様に、実
施例105の化合物について得られた減少は、胃液量およ
び酸の両方共に約65％であつた。
毒性試験 本発明化合物のうち実施例36および実施例66の化合物に
ついて毒性試験を行なったところ次の結果を得た。
（実施例36の化合物の毒性について） マウス、ラット、イヌおよびウサギに対する例36の化合
物の投与による急性および亜急性（13週）毒性試験を行
なった結果、毒性は比較的低いことが明らかになった。
イヌに対して13週間経口投与した場合、10mg/kg/日以下
の投与量では何ら影響はなく、30〜60mg/kg/日の投与量
で血清コレステロール値の減少が認められた。例36の化
合物は催奇形性を有していない。
（実施例66の化合物の毒性について） 例66の化合物を13週間にわたって12mg/kg/日の割合で経
口投与されたラットは何ら意味のある影響を示さなかっ
た。ラットの場合、致死量は30mg/kg/日であった。13週
間にわたって5mg/kg/日の割合で経口投与を受けたイヌ
は何ら意味のある影響を示さなかった。更に、８週間に
わたって15mg/kg/日の量を投与されたイヌも全く変化を
示さなかった。致死量は25mg/kg/日であった。生殖的／
奇形学的観点からの周産期（perinatal）または出生後
の（postnatal）毒性研究において、雄の生殖能力（fer
tility）は何の影響も受けなかったが、雌は4mg/kg/日
の投与量で懐胎期間と出産が延び、更に投与量を増加す
ると同腹子（litter）の大きさと産児の生存率が減少し
た。奇形の可能性を示す証拠は全く見られなかった。突
然変異誘発性試験は陰性であった。
医薬組成物と投与 生きている動物へ投与するための組成物は、製薬用担体
または賦形剤と共に本考案の処理法によれば、少なくと
も１種類の式Ｉの化合物を有する。この化合物の有効量
は、各種経路、例えばエリキシル、カプセル、錠剤また
はコーテイングした錠剤のように経口で、無菌溶液、懸
濁液の形態で非経口で、或る場合には無菌溶液の形で静
脈内に、ドロツプ、含嗽薬、シロツプ、粉末などの形で
鼻腔内におよび喉または気管支に、または皮下に投与す
ることが出来る。好適な錠剤成形賦形剤には、乳糖、ジ
ヤガイモおよびトウモロコシデンプン、タルク、ゼラチ
ン、ステアリン酸およびケイ酸、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびポリビニルピロリドンがある。
非経口投与のためには、担体または賦形剤は無菌の非経
口的に受容される液体、例えばアンプルに入つた水また
はピーナツツ油を有することが出来る。
組成物は投与単位として処方され、各単位が活性成分の
一定投与量を供給するのに十分であるようにするのが有
利である。錠剤、コーテイングした錠剤、カプセル、ア
ンプル、スプレーおよび坐薬は、好ましい投与形態の例
である。活性成分が有効量を構成し、好適な有効投与量
が用いられ、所望ならば複数回であつてよい投与形態と
一致するようにすることだけが必要である。正確な個々
の投与量は、一日投与量と同様に、医師または獣医師の
指導で標準的医学的原則に従つて決定されることは勿論
である。通常は、ヒトの経口投与に焦点を当てた以下の
指針は、既知の薬剤の動物スクリーニング試験の分野で
の活性と本考案の方法における各種情報に対する同じ動
物でのスクリーニング試験で得られた活性の知識によつ
て導かれる。しかしながら、投与される活性化合物の量
は、比較用の動物のデーターをヒトの治療に移す場合に
不確定性があるので、これらのデータにより制限される
ものではない。
成人の高血圧に投与される経口投与量は、一日に40〜30
0mg程度であり、２〜３回に分けて投与される。例え
ば、式Ｉの活性薬剤10〜50mgを含むカプセル２個を２〜
３回投与して血圧を低下させることが出来る。
成人のアンギナの治療に用いられる経口投与量は、60〜
400mg/日の程度であり、2,3回に分けて投与される。例
えば、式Ｉの活性化合物10〜30mgを含むカプセル２個
を、一日に２〜５回投与して、冠状血流量を増加させる
ことが出来る。
成人の抗ヒスタミン剤として用いられる経口投与量は、
10〜120mg/日の程度であり、2,3回に分けて投与され
る。例えば、式Ｉの活性化合物10〜40mgを含むカプセル
１または２個を、普通の風邪または吸入した刺激物によ
つて起こる喉および気管支の刺激による咳を一時的に鎮
めるために一日に２〜３回ずつ投与することが出来る。
成人の抗分泌剤として用いられる場合の経口投与量は、
４〜150mg/日程度であり、2,3回に分けて投与される。
例えば、式Ｉの活性化合物0.5〜50mgを含むものを、一
日に2,3回ずつ投与して、胃の過剰な酸の放出を一時的
に鎮めることができる。
皮下、腹腔内、静脈内などでその他の投与経路も、医学
の当業者には明らかなように、状況に適合させた投与形
と共に可能である。
各種の改質や変更は当業者には明らかであり、発明の精
神または範囲から離反することなく本考案の化合物、処
理法および組成物において行うことが出来、それ故、本
考案は特許請求の範囲のよつてのみ限定されるものと理
解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 401/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＦ ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＣＬ ＡＥＭ

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： 〔式中、 ｐは０、１または２であり； Ａは水素原子、−OH、−Ｃ≡Ｎまたは であり； ｍは０〜６であり； Ｑは−CH−または−CH2−であり； ｄおよびｎは０または１から選ばれ、点線は炭素原子の
    原子価と一致して形成される可能性のある二重結合を表
    わし； ArおよびＲは、 よりなる群から選ばれ、 Ｒはさらにシクロアルキル基であってもよく； Ｄは、 またはAr（CH2）1-4−よりなる群から選ばれ； ArおよびＲにおけるＸ、ＹおよびＺは水素原子、低級ア
    ルキル基、ハロゲン原子、−NO2、−Ｏ−（低級アルキ
    ル基）、−CF3、または−Ｃ≡Ｎよりなる群から選ば
    れ； ＤにおけるX,YおよびＺは水素原子、低級アルキル基、
    ハロゲン原子、−NO2、−Ｏ−Ｒ1、 −CF3、−Ｃ≡Ｎ、 −Ｎ（Ｒ1）2，−Ｃ（Ｏ）OR1，−SO2Ｒ2，−SR2，−Ｓ
    （Ｏ）Ｒ2， −CH2COOM, または よりなる群から選ばれ； ＢはO,S, （式中、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わ
    す）から選ばれ； ｚは１または０であり、ただしＤがフェニル基または置
    換フェニル基であると同時に下記のうちの１つが起こる
    場合、すなわち、（Ａ）dが水素原子であるか、（Ａ）d
    がシアノ基であるか、（Ａ）dがアミノカルボニル基で
    あるか、またはα−炭素原子と中央の複素環式アミン環
    の炭素原子との間で二重結合が形成される場合に、ｚは
    ｎが０であると同時に０であることはできず； Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはフ
    ェニル低級アルキル基から選ばれ； Ｒ2は低級アルキル基、フェニル基またはフェニル低級
    アルキル基から選ばれ； Ｍは薬剤学的に受容できる金属イオンであり； ただし、ｎが０でありかつ（Ａ）dが水素原子もしくは
    水酸基であるか、またはｄが０でありかつα炭素原子と
    飽和された中央の複素環式アミンの炭素原子との間で二
    重結合が形成される場合、（Ｂ）zはＤがフェニル基ま
    たは置換フェニル基であると同時に酸素原子を表わすこ
    とはできない） を有する群から選ばれる化合物（ただし、α，α−ジフ
    ェニル−１−ベンジル−４−ピペリジンメタノール、お
    よび上記式中、ｎが０または１、Ｑが−CH−または−CH
    2−であって、Ｄがピリジルである化合物を除く）、な
    らびにそれらの酸付加塩、第四塩、水化物およびアルコ
    レートを含む薬薬剤学的に受容できるそれらの塩。
  2. 【請求項２】７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオルフ
    ェニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロ
    ポキシ〕−2H−１−ベンゾピラン−２−オンまたはその
    薬剤学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオルフ
    ェニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロ
    ポキシ〕−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カ
    ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
    る塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】７−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオルフ
    ェニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕プロ
    ポキシ〕−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４
    −オンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】α，α−ビス（４−フルオルフェニル）−
    １−〔２−（フェニルチオ）エチル〕−４−ピペリジン
    メタノールまたはその薬剤学的に受容できる塩である、
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチ
    レン〕−１−〔２−（フェニルチオ）エチル〕ピペリジ
    ンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】α，α−ビス（４−フルオルフェニル）−
    １−〔２−〔（４−クロルフェニル）スルホニル〕エチ
    ル〕−４−ピペリジンメタノールまたはその薬剤学的に
    受容できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】１−〔２−〔（４−クロルフェニル）スル
    ホニル〕エチル〕−４−〔ビス（４−フルオルフェニ
    ル）メチレン〕ピペリジンまたはその薬剤学的に受容で
    きる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メチ
    ル〕−１−〔３−（フェニルスルホニル）プロピル〕ピ
    ペリジンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔２−〔（４−クロルフェニル）スルホニ
    ル〕エチル〕ピペリジンまたはその薬剤学的に受容でき
    る塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔２−（フェニルスルホニル）エチル〕ピ
    ペリジンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】１−（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキ
    サン−２−イルメチル）−α，α−ジフェニル−４−ピ
    ペリジンアセトニトリルまたはその薬剤学的に受容でき
    る塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−４−
    ピペリジンアセトニトリルまたは薬剤学的に受容できる
    塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−３−
    ピペリジンプロパンニトリルまたはその薬剤学的に受容
    できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】１−〔４−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）ブチル〕−α，α−ジフェニル−３−ピ
    ペリジンプロパンニトリルまたはその薬剤学的に受容で
    きる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−３−
    ピロリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容でき
    る塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−４−
    ピペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容でき
    る塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】１−〔４−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）ブチル〕−α，α−ジフェニル−４−ピ
    ペリジンアセトアミドまたはその薬剤学的に受容できる
    塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−３−
    ピペリジンプロパンアミドまたはその薬剤学的に受容で
    きる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔（2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサ
    ン−２−イル）メチル〕ピペリジンまたはその薬剤学的
    に受容できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  21. 【請求項２１】１−〔２−（2,6−ジクロルフェノキ
    シ）エチル〕−α，α−ジフェニル−３−ピペリジンプ
    ロパンニトリルまたはその薬剤学的に受容できる塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】１−〔５−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）ペンチル〕−α，α−ジフェニル−３−
    ピペリジンプロパンニトリルまたはその薬剤学的に受容
    できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  23. 【請求項２３】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオ
    ルフェニル）−４−ピペリジンアセトニトリルまたはそ
    の薬剤学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】１−〔３−（2,6−ジクロルフェノキ
    シ）プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオルフェニ
    ル）−４−ピペリジンアセトニトリルまたはその薬剤学
    的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。
  25. 【請求項２５】１−〔３−（2,6−ジクロルフェノキ
    シ）プロピル〕−α，α−ジフェニル−３−ピペリジン
    プロパンニトリルまたはその薬剤学的に受容できる塩で
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】１−〔４−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）ブチル〕−α，α−ビス（４−フルオル
    フェニル）−４−ピペリジンアセトニトリルまたはその
    薬剤学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】１−〔２−（2,6−ジクロルフェノキ
    シ）エチル〕−α，α−ジフェニル−３−ピペリジンプ
    ロパンアミドまたはその薬剤学的に受容できる塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】α−〔１−〔３−（４−アセチル−２−
    メトキシフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕
    −α−（４−フルオルフェニル）−２−ピリジンアセト
    ニトリルまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】α−〔１−〔３−（４−アセチル−２−
    メトキシフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジニル〕
    −α−（４−フルオルフェニル）−２−ピリジンアセト
    ニトリルまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】α，α−ジフェニル−１−〔３−（８−
    キノリニルオキシ）プロピル〕−３−ピペリジンプロパ
    ンニトリルまたはその薬剤学的に受容できる塩である、
    特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】８−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオル
    フェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
    キノリンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−Ｎ−フェニル−１−ピペリジンプロパンアミン
    またはその薬剤学的に受容できる塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Ｎ−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオル
    フェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロピル〕−
    Ｎ−メチルベンゼンアミンまたはその薬剤学的に受容で
    きる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオ
    ルフェニル）−３−ピペリジンアセトニトリルまたはそ
    の薬剤学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】１−〔３−（４−シアノフェノキシ）プ
    ロピル〕−α，α−ビス（４−フルオルフェニル）−３
    −ピペリジンアセトニトリルまたはその薬剤学的に受容
    できる塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  36. 【請求項３６】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔３−（１−ナフチレニルオキシ）プロピ
    ル〕ピペリジンまたはその薬剤学的に受容できる塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】２−〔３−〔４−〔ビス（４−フルオル
    フェニル）メチル〕−１−ピペリジニル〕プロポキシ〕
    キノリンまたはその薬剤学的に受容できる塩である、特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピ
    ル〕ピペリジンまたはその薬剤学的に受容できる塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔３−（フェニルチオ）プロピル〕ピペリ
    ジンまたはその薬学的に受容できる塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】４−〔ビス（４−フルオルフェニル）メ
    チル〕−１−〔３−（フェニルスルフィニル）プロピ
    ル〕ピペリジンまたはその薬学的に受容できる塩であ
    る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】１−〔３−（４−アセチル−２−メトキ
    シフェノキシ）プロピル〕−α，α−ビス（４−フルオ
    ロフェニル）−３−ピロリジンアセトニトリルまたはそ
    の薬学的に受容できる塩である、特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
JP61169673A 1986-01-17 1986-07-18 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物 Expired - Lifetime JPH0772171B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81970186A 1986-01-17 1986-01-17
US819701 1986-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62169763A JPS62169763A (ja) 1987-07-25
JPH0772171B2 true JPH0772171B2 (ja) 1995-08-02

Family

ID=25228814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61169673A Expired - Lifetime JPH0772171B2 (ja) 1986-01-17 1986-07-18 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPH0772171B2 (ja)
KR (1) KR900005368B1 (ja)
AU (1) AU594972B2 (ja)
DK (1) DK347986A (ja)
GR (1) GR862024B (ja)
IL (1) IL78939A (ja)
IN (1) IN163948B (ja)
NZ (1) NZ217408A (ja)
PH (3) PH23843A (ja)
PT (1) PT84128B (ja)
ZA (1) ZA864522B (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
AU629535B2 (en) * 1988-02-10 1992-10-08 A.H. Robins Company, Incorporated N-substituted-arylalkyl and arylalkylene aminoheterocyclics as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
AU629534B2 (en) * 1988-02-24 1992-10-08 A.H. Robins Company, Incorporated New methods and related compounds
GB8825505D0 (en) * 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8906166D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8928042D0 (en) * 1989-12-12 1990-02-14 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
KR970005927B1 (ko) * 1990-10-10 1997-04-22 쉐링 코포레이션 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
AU2931792A (en) * 1991-11-29 1993-06-28 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidine derivative and medicine containing the same
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
FI944468L (fi) * 1992-03-27 1994-09-27 Schering Corp Sillastetut bis-aryylikarbinolijohdokset, seokset ja käyttömenetelmä
WO1993020063A1 (en) * 1992-03-27 1993-10-14 Schering Corporation Unbridged bis-aryl carbinol derivatives, compositions and methods of use
PT711289E (pt) 1993-07-30 2001-02-28 Delta Pharmaceuticals Inc Compostos piperazina utilizados em terapia
JP4057088B2 (ja) * 1996-04-22 2008-03-05 株式会社カネカ ピロリジン誘導体の製造方法
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035372A (en) * 1976-08-13 1977-07-12 G. D. Searle & Co. 4-{[4-(Diphenylmethyl)-1-piperidinyl]methyl}benzenamines
US4632925A (en) * 1985-10-07 1986-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
US4810713A (en) * 1985-12-20 1989-03-07 A. H. Robins Company, Incorporated Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment

Also Published As

Publication number Publication date
KR900005368B1 (ko) 1990-07-28
AU6247386A (en) 1987-07-23
PT84128A (en) 1987-02-01
IL78939A (en) 1990-04-29
KR870007131A (ko) 1987-08-17
IL78939A0 (en) 1986-09-30
PH23843A (en) 1989-11-23
DK347986A (da) 1987-07-18
NZ217408A (en) 1990-03-27
PH24983A (en) 1990-12-26
DK347986D0 (da) 1986-07-22
PT84128B (pt) 1989-05-31
JPS62169763A (ja) 1987-07-25
AU594972B2 (en) 1990-03-22
PH24904A (en) 1990-12-26
IN163948B (ja) 1988-12-10
GR862024B (en) 1986-12-24
ZA864522B (en) 1987-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0235463A2 (en) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
JPH0772171B2 (ja) 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物
EP0134124B1 (en) Piperidine derivatives
US4950674A (en) Arylalkylheterocyclic amines,N-substituted by aryloxyalkyl group in a method for allergy treatment
US4065584A (en) Sulphur containing arylamine derivatives
US5070087A (en) Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
EP0339579B1 (en) Piperidine compositions and their preparation and use
US5198449A (en) N-substituted alpha-arylazacycloalkylmethanamines and their use as cardiovascular agents
WO1994013291A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
US4430339A (en) Substituted oxiranecarboxylic acids, their preparation and their use as medicaments
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
EP0508988B1 (en) Muscarinic receptor antagonists
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
AU629535B2 (en) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene aminoheterocyclics as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
US4147869A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same
US5171753A (en) Derivatives of 2-amino-1-phenylethanol having antiulcer activity
US5227379A (en) Piperidine compounds and their preparation and use
EP0147909B1 (en) Aryloxy-n-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity
US5017585A (en) Method of treating calcium overload
US5017572A (en) Derivatives of 1-[3-(4-hydroxyphenyl) 1-hydroxy 1-propyl] benzene substituted in position 2 by an aminoalkyleneoxy chain, the method of preparing same and the application thereof to therapeutics
EP1976525B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives
US4351838A (en) Indane derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
EP0913393B1 (en) Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
US4218455A (en) 1-(4-Fluorophenyl)-4-[1,2,3,6-tetrahydro-4-(phenylthio)-1-pyridinyl]-butanones and related sulfoxides and sulfones
AU629534B2 (en) New methods and related compounds