JPH0773602B2

JPH0773602B2 - 医科用および歯科用硬化性材料

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Publication number: JPH0773602B2
Application number: JP63184859A
Authority: JP
Inventors: 富人杉原; 孝石井; 徹栗原
Original assignee: Nitta Gelatin Inc
Current assignee: Nitta Gelatin Inc
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1988-07-23
Publication date: 1995-08-09
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: EP0386253A1; WO1990000892A1; DE68912302T2; EP0386253B1; JPH0234172A; US5238491A; DE68912302D1

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、歯周病治療材、根管充填材、骨欠損部充填
材、硬組織接着材などに用いられる医科用および歯科用
硬化性材料に関する。

〔従来の技術〕

歯周病治療材として、たとえば、ハイドロキシアパタイ
ト（以下「HAp」と記す）またはβ−リン酸三カルシウ
ム〔β−Ca₃（PO₄）_２〕（以下「β−TCP」と記す）の
顆粒とコラーゲン溶液とを混合して使用するものが提案
されている（「ザ・クインテッセンス」６（12）,198
7）。

他方、根管充填材として、たとえば、ガッタパーチャポ
イントまたは銀ポイントなどのポイントと、水酸化カル
シウム系などの糊剤または酸化亜鉛ユージノールなどの
錬成充填材料とが併用されている。また、リン酸四カル
シウム〔Ca₄（PO₄）₂O〕（「4CP」または「TeCP」と略
記される。以下「4CP」と記す）にバリウムアパタイト
を添加した粉末を希薄リン酸水溶液で練和することによ
り、中性領域で硬化し、硬化体にＸ線不透過性（造影
性）を付与できる自己硬化型アパタイトセメントが提案
されている（土井豊他「歯材器」７,Special 11,198
8）。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記歯周病治療材は、HApまたはβ−TCPをコラーゲンで
粘結することにより、その漏出をある程度防ぐことがで
きるが、歯のセメント質との化学的結合はほとんど期待
できない。

他方、根管充填材として併用されているガッタパーチャ
ポイントは細胞毒性をほとんど示さず、しかも、生体内
で変化しにくいものであるが、ゴム状の天然樹脂であ
り、硬組織伝導能（オステオコンダクション:Osteocond
uction）は望めない。

さらに、前記自己硬化型アパタイトセメントは、象牙質
様の石灰化硬組織の生成が可能であり、根管充填材とし
て有望なものであるが、生体硬組織と化学的に充分結合
するに到っていない。このため、充填または接着が不充
分となり、生体硬組織との間に隙間が生じるという問題
点を有する。

そこで、この発明は、生体硬組織と化学的に充分結合す
る生体硬組織類似の石灰化硬組織を生体内で比較的短時
間のうちに生成する医科用および歯科用硬化性材料を提
供することを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記課題を解決するために、請求項１および２の各発明
にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、リン酸カル
シウム粉末と硬化液とを備えていて、コラーゲンおよび
コラーゲン誘導体の少なくとも一方（以下、単に「コラ
ーゲン」と言う）を粉末および／または溶液の状態で備
えていて、前記リン酸カルシウム粉末としてα−リン酸
三カルシウム〔α−Ca₃（PO₄）_２〕（以下「α−TCP」
と記す）および／または4CPの粉末を必須成分とし、前
記硬化液として無機酸および酢酸からなる群の中から選
ばれた少なくとも１種のものの溶液を用いるものとされ
ている。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
は、上記に加えてさらに、コラーゲンが、生理的条件下
ではその線維化に８分間よりも長い時間を要するものと
されている。

〔作用〕

請求項１および２の各発明にかかる医科用および歯科用
硬化性材料は、粉末と液を混和・練和すると、粉末中の
α−TCP、4CPに水が配位して、それぞれ、非晶質リン酸
カルシウム〔Ca₃（PO₄）_２・nH₂O）〕（以下「ACP」と
記す）、リン酸八カルシウム〔Ca₆H₂（PO₄）_６・5H₂O〕
（以下「OCP」と記す）を生成する。これに伴って、液
のpHが中性領域になり、溶解しているコラーゲンが線維
化する。そして、ACP、OCPがコラーゲン線維に凝集し、
この状態でACP、OCPが、HApおよび／またはアパタイト
に転化して硬化が進む。あるいは、ACP、OCPなどのHAp
前駆体を経ずにHApおよび／またはアパタイトに転化し
て硬化が進む。生成した硬化体は、生体硬組織類似のも
のであり、しかも、コラーゲン線維、さらにはHApおよ
び／またはアパタイトの結晶成長を介して生体硬組織と
化学的に結合する。なお、コラーゲンは、粉末の状態で
用いられた場合、粉末と液とを混和・練和したときに一
旦溶解し、硬化に伴い線維化する。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
では、さらに、粉と液とを混和・練和したときに、コラ
ーゲンの線維化がリン酸カルシウムの硬化よりも先に生
じてしまうのがより確実に防がれる。このため、コラー
ゲン線維とHApおよび／またはアパタイトとが化学的に
結合した複合体がより確実に得られた。

〔実施例〕

この発明に用いるリン酸カルシウム粉末の一部または全
部をα−TCPおよび4CPのいずれか一方または両方が占め
る。粉末の残部は、HAp、アパタイト、炭酸アパタイ
ト、β−TCP、リン酸水素カルシウム二水和物（以下「D
CPD」と記す）、バリウムアパタイト、OCPなどが占め
る。リン酸カルシウム粉末に、HApおよび／またはアパ
タイト（以下、単に「HAp」と言う）を用いるようにす
ると、HApが硬化促進剤として働いてHApの結晶成長のた
めの種結晶となるため、リン酸カルシウム粉末の漏出を
より防ぎやすくなる。

α−TCPおよび4CPのいずれか一方または両方が、リン酸
カルシウム粉末の全重量の40〜100重量％を占めること
が好ましい。これよりも少ないと、HApの前駆体として
のOCPやHApそのものが成長しにくくなり、凝結・硬化も
遅れるという問題が生じることがある。

α−TCPと4CPとを併用する場合、両者の配合割合は、2:
1のモル比またはこの近傍のモル比（たとえば、1.7:1〜
2.3:1）とするのが好ましい。この配合割合を外れる
と、HApへの転化反応が起こりにくくなるという問題が
生じることがある。

粉末は、平均粒子径が１〜50μｍであることが好まし
い。この範囲を外れると、練和操作が困難になるという
問題が生じることがある。

4CPは、たとえば、γ−Ca₂P₂O₇とCaCO₃との1:2モル比混
合物を1300℃以上で焼成した後、粉砕して得られたもの
が使用できるが、その他の方法で製造されたものも使用
できる。

α−TCPは、たとえば、γ−Ca₂P₂O₇とCaCO₃と等モル混
合物を1200℃以上で焼成した後、粉砕して得られたもの
が使用できるが、その他の方法で製造されたものも使用
できる。

硬化液としては、無機酸および酢酸の中から選ばれた少
なくとも１種の溶液が用いられる。前記無機酸として
は、たとえば、塩酸、硝酸、リン酸などが用いられる。
リン酸は、正リン酸（オルトリン酸:H₃PO₄）、ピロリン
酸（H₄P₂O₇）などが用いられる。硬化液の酸の濃度は、
pHが１〜６となるようにするのが好ましい。pHがこの範
囲を外れると、コラーゲンの線維化が凝結・硬化反応よ
りも早く起こり、コラーゲン線維が分離するため、凝結
・硬化が起こらないという問題が生じることがある。な
お、硬化液は、水を溶媒とする液、水溶液とされる。

この発明では、コラーゲンを、粉末または溶解した状態
で用いる。この選択は、術式に応じて、適宜選択すれば
よい。いずれにしても、粉末成分と液成分とを混和・練
和するときには、コラーゲンは一旦溶解し、硬化に伴い
線維化が起こる必要がある。混和・練和時にコラーゲン
がすでに線維化していると、上記の問題が生じる。

コラーゲンを溶解した状態で用いる場合、前記硬化液に
コラーゲンを溶解させて用いたり、硬化液とは別にコラ
ーゲン溶液を調製して用いたりすることができる。コラ
ーゲンを溶解させる場合、水に溶解させて水溶液とす
る。コラーゲンを粉末の状態で用いる場合、前記リン酸
カルシウム粉末に混合して用いたり、リン酸カルシウム
粉末とは別にしておいてもよい。

コラーゲンの使用割合は、リン酸カルシウム粉末100重
量部に対して0.02〜100重量部であることが好ましい。
コラーゲンの使用割合がこの範囲を外れると、凝結・硬
化体と生体硬組織との界面での化学結合が弱くなった
り、混和・練和操作が困難になったりするという問題が
生じることがある。

コラーゲンとしては、アルカリ処理コラーゲン、中性塩
可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲン、および、こ
れらの各誘導体の中から選ばれた１種または２種以上が
使用される。

コラーゲンは、一般に、生理的条件下（たとえば、pH7.
0〜7.4、温度36〜37℃、食塩濃度0.14M）ではごく短時
間のうちに線維化が起こる。このため、請求項１の発明
にかかる医科用および歯科用硬化性材料では、線維化し
たコラーゲンおよびコラーゲン誘導体の少なくとも一方
が凝集してしまい、リン酸カルシウムの凝結体と分離す
ることがある。この分離が生じると、HApとコラーゲン
とが化学的に結合した複合体を得られなくなる。したが
って、この複合体を得るためには、ごく短時間のうちに
線維化することのないコラーゲン、たとえば、上述した
コラーゲンを用いることが好ましいのである。ただし、
この性質を有するコラーゲン種ならば、タイプＩコラー
ゲンに限定されず、タイプIIコラーゲン、タイプIVコラ
ーゲンなども使用することができる。前記ごく短時間と
は、８分間、より好ましくは10分間程度の時間を言う。

この発明によれば、コラーゲンの線維化とリン酸カルシ
ウムの凝結・硬化とが並行またはほぼ並行して進むよう
になり、コラーゲン線維とリン酸カルシウム硬化物との
一体化した硬化体を得ることができる。これにより、得
られた硬化体が生体硬組織と化学的に充分結合するので
ある。

前記硬化液は、コラーゲンおよび前記酸以外にも、アル
ギン酸，カラギーナン，ペクチン，キサンタンガム，ロ
ーカストビーンガム，ジェランガムなどカルシウムイオ
ンによってゲル化する多糖類，ムコ多糖類、キチン、キ
トサンなどが必要に応じて添加されるようであってもよ
い。

この発明では、リン酸カルシウム粉末と硬化液との配合
割合は、重量比で、リン酸カルシウム粉末／硬化液（g/
g）＝0.1〜3.0とするのが好ましい。この範囲を外れる
と、凝結・硬化が起こらなかったり、混和・練和および
充填操作が困難になるという問題が生じることがある。

この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、た
とえば、歯周病治療材、根管充填材、骨欠損部充填材、
硬組織接着剤など、機械的強度を必要としない部位での
生体硬組織の充填材・接着材などとして利用できる。

この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、粉
成分と液成分とを所望の温度、たとえば、室温下で混和
・練和してスラリーまたはペーストとし、同スラリー、
ペーストを治療部に、塗布したり、注入・充填したりす
る。同スラリー、ペーストは、生体内環境下で、たとえ
ば、下記（ａ）〜（ｃ）のように化学反応を生じて、中
性領域（たとえば、pH7.0〜7.4）で複合体を形成し、凝
結・硬化する。しかも、生体硬組織とも、化学的に充分
に結合する。この発明にかかる医科用および歯科用硬化
性材料を用いれば、このような、生体硬組織と一体化す
る生体硬組織類似硬化体の生成は、比較的短期間、たと
えば、数日〜14日間で行われる。

（ａ）リン酸カルシウム粉末として4CPおよびDCPDを
用いた場合。

（ｂ）リン酸カルシウム粉末としてα−TCPを用いた
場合。

（ｃ）リン酸カルシウム粉末としてα−TCPおよび4CP
を併用した場合。

上記（ａ）の反応系において、リン酸カルシウム粉末が
バリウムアパタイトをも含む場合、バリウムアパタイト
をたね結晶としてHAp−コラーゲン線維複合体が結晶成
長して一体化する。この複合体は、レントゲン造影性を
有するので、治療部での硬組織との結合経過を容易に確
認することができる。

また、化学的にHApとコラーゲン線維が一体化し、しか
も、生体硬組織との界面において、生成した硬化体のア
パタイト結晶が成長するとともに、コラーゲンが骨細胞
を安定に増殖させる環境を作るため、生体硬組織と化学
的に充分結合し、治療部でのリン酸カルシウムの漏出が
防がれる。

以下に、この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材
料の具体的な実施例と比較例を示すが、この発明は下記
実施例に限定されない。なお、下記実施例および比較例
1,2で用いたコラーゲンは、生理的条件下（pH7.4、温度
37℃、食塩濃度0.14M）で10分間以内に線維化しないも
のであった。比較例３で用いたコラーゲンは、同じ生理
的条件下で約２分間で線維化した。また、粉末は、すべ
て平均粒子径１〜50μｍの範囲内にあるものを用いた。

−実施例１− α−TCPとDCPDとの等モル混合粉末60重量部、および、
セルマトリックスLA（新田ゼラチン株式会社製の酵素可
溶化コラーゲン）を凍結乾燥しこれを２重量％含む塩酸
溶液（塩酸濃度50mM）40重量部からなる医科用および歯
科用硬化性材料を調製した。

−実施例２− 4CPとDCPDとの等モル混合粉末60重量部、および、セル
マトリックスLAを凍結乾燥しこれを２重量％含む正リン
酸溶液（正リン酸濃度20mM）40重量部からなる医科用お
よび歯科用硬化性材料を調製した。

−実施例３− α−TCPと4CPとの2:1モル比混合粉末60重量部、およ
び、アルカリ処理コラーゲンを２重量％含む塩酸溶液
（塩酸濃度50mM）40重量部からなる医科用および歯科用
硬化性材料を調製した。

ここで使用したアルカリ処理コラーゲンは、精製したコ
ラーゲン原料から、Na₂SO₄の飽和した約５重量％のNaOH
溶液で抽出処理し、HClでpH7に調整した後、水洗後、凍
結乾燥して得られたものであった。

−実施例４− 4CPとDCPDとの1:4モル比混合粉末60重量部、および、ア
ルカリ処理コラーゲンを２重量％含む酢酸溶液（酢酸濃
度50mM）40重量部からなる医科用および歯科用硬化性材
料を調製した。

ここで使用したアルカリ処理コラーゲンは、前記実施例
３と同じものを用いた。

−比較例１− β−TCP粉末60重量部、および、セルマトリックスLAを
凍結乾燥しこれを２重量％含む塩酸溶液（塩酸濃度50m
M）40重量部からなる医科用および歯科用材料を調製し
た。

−比較例２− 4CPとDCPDとの等モル混合粉末60重量部、および、20mM
−正リン酸溶液40重量部からなる医科用および歯科用硬
化性材料を調製した。

−比較例３− α−TCPとDCPDとの等モル混合粉末60重量部、および、
セルマトリックスIA（新田ゼラチン株式会社製の酸可溶
性コラーゲン）を凍結乾燥しこれを２重量％含むクエン
酸溶液（クエン酸濃度1mM）40重量部からなる医科用お
よび歯科用硬化性材料を調製した。

−比較例４− α−TCP粉末71重量部と、塩酸２重量％を含む塩酸水溶
液29重量部とを混和して混合泥を得た。この混合泥を注
型し、40℃、30分で仮凝固し、その後に３℃/minの昇温
速度で昇温し600℃で焼成した。この焼結体を用いてセ
ルマトリックスIA（新田ゼラチン株式会社製の酸可溶性
コラーゲン）を凍結乾燥し、これを５重量％含むpH7の
緩衝溶液に５分間ディッピングして医科用および歯科用
成型体材料を調製した。

上記実施例および比較例の各医科用および歯科用硬化性
材料および成型体材料について、粉末と液とを室温下で
混和・練和し37℃で30分間程度、初期硬化させた。この
初期硬化物を37℃のリン酸緩衝化生理的食塩水（以下
「PBS」と記す）に24時間浸漬させた後、粉末Ｘ線解
析、走査型電子顕微鏡、赤外吸収スペクトルなどにより
分析した。また、前記初期硬化物を家兎の大腿骨の欠損
部へ注入して充填し、２週間後に非脱灰標本により病理
組織観察を行った。結果を第１表に示す。

第１表からわかるように、実施例の各医科用および歯科
用硬化性材料は、HApの前駆体であるOCPまたはHApと、
コラーゲン線維の一体化物を生成していた。また、比較
例１では凝結・硬化せず、β−TCPが残存していた。比
較例２ではHApを生成していた。比較例３では、HApおよ
びACPからなる凝結物とコラーゲン線維とが分離し、し
かも、硬化も不充分であった。生体内における所見で
は、実施例のものがいずれも、充填物の内部にまで新生
骨が生成していて生体骨と結合していたのに、比較例1,
2はいずれも、充填物の周囲のみにわずかに新生骨が生
成していただけであり、生体骨との結合が不充分であっ
た。比較例３では、充填物周囲に軽度の炎症反応が見ら
れ、生体骨との結合も不充分であった。比較例４では、
充填物周囲にわずかに新生骨が生成していたが、軽度の
炎症反応が見られた。

〔発明の効果〕

請求項１および２の各発明にかかる医科用および歯科用
硬化性材料は、以上のように、生体硬組織と化学的に充
分結合する生体硬組織類似の石灰化硬組織を生成するも
のとなっている。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
は、さらに、生体硬組織との化学的結合がより確実に起
こるものとなっている。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】リン酸カルシウム粉末と硬化液とを備えた
医科用および歯科用硬化性材料であって、コラーゲンお
よびコラーゲン誘導体の少なくとも一方を粉末および／
または溶液の状態で備えていて、前記リン酸カルシウム
粉末がα−リン酸三カルシウムおよび／またはリン酸四
カルシウムの粉末を必須成分とし、前記硬化液が無機酸
および酢酸からなる群の中から選ばれた少なくとも１種
のものの溶液であることを特徴とする医科用および歯科
用硬化性材料。
【請求項２】コラーゲンおよびコラーゲン誘導体が、生
理的条件下ではその線維化に８分間よりも長い時間を要
するものである請求項１記載の医科用および歯科用硬化
性材料。