JPH0776180B2 - 吸入アレルゲンを含有するアレルギー治療用リポソーム - Google Patents
吸入アレルゲンを含有するアレルギー治療用リポソームInfo
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- JPH0776180B2 JPH0776180B2 JP60070140A JP7014085A JPH0776180B2 JP H0776180 B2 JPH0776180 B2 JP H0776180B2 JP 60070140 A JP60070140 A JP 60070140A JP 7014085 A JP7014085 A JP 7014085A JP H0776180 B2 JPH0776180 B2 JP H0776180B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アレルギー治療用吸入アレルゲンを含むリポ
ソーム、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
ソーム、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
所望によりコレステロールとあらかじめ混合していても
よいレシチンを有機溶媒に溶解し、この溶媒を蒸発させ
ると、よく知られているように、ガラス容器上に脂質‐
ミセル層を形成する。これらの脂質を水の存在下に、振
動させるかまたは超音波処理すると、第１図に示すよう
な二重層小胞が形成する。第１図は二重層小胞の断面図
で、（ａ）は脂質二重層、（ｂ）は水溶性分子である。
二分子膜を有する同心円状の、閉鎖的小胞、すなわちリ
ポソームが形成され、リポソームはその内部、すなわち
中心層内部および各層間に水相コンパートメントを有す
る。水相コンパートメント内には、リポソームの製造に
用いた水の中に溶解されていた物質も含有する。すなわ
ち、物質、たとえば活性物質をリポソーム中に保持させ
うることは公知であつた。これらの物質は、多くの化学
療法剤のように低分子物質でも、また蛋白質のように高
分子物質でもよい。
よいレシチンを有機溶媒に溶解し、この溶媒を蒸発させ
ると、よく知られているように、ガラス容器上に脂質‐
ミセル層を形成する。これらの脂質を水の存在下に、振
動させるかまたは超音波処理すると、第１図に示すよう
な二重層小胞が形成する。第１図は二重層小胞の断面図
で、（ａ）は脂質二重層、（ｂ）は水溶性分子である。
二分子膜を有する同心円状の、閉鎖的小胞、すなわちリ
ポソームが形成され、リポソームはその内部、すなわち
中心層内部および各層間に水相コンパートメントを有す
る。水相コンパートメント内には、リポソームの製造に
用いた水の中に溶解されていた物質も含有する。すなわ
ち、物質、たとえば活性物質をリポソーム中に保持させ
うることは公知であつた。これらの物質は、多くの化学
療法剤のように低分子物質でも、また蛋白質のように高
分子物質でもよい。
リポソームの生成に際し、コレステロールは必須ではな
いが、コレステロールの添加によりリポソーム膜の安定
性が増大する。
いが、コレステロールの添加によりリポソーム膜の安定
性が増大する。
リポソームの製造については、とくに、ゼンビユールほ
か〔O.Zumbuehl ＆ H.G.Weder:ビオシミーカ・エト・ビ
オフイジーカ・アクタ（Biochim.Biophys.Acta）,640:2
52〜262（1981）〕およびグレゴリアデイスほか〔G.Gre
goriadis,D.Putman,L.Louis ＆ D.Neerunjun:ジヤーナ
ル・オブ・バイオケミストリー（J.Biochem.）140:323
〜330（1974）〕によつて詳細に報告されている。
か〔O.Zumbuehl ＆ H.G.Weder:ビオシミーカ・エト・ビ
オフイジーカ・アクタ（Biochim.Biophys.Acta）,640:2
52〜262（1981）〕およびグレゴリアデイスほか〔G.Gre
goriadis,D.Putman,L.Louis ＆ D.Neerunjun:ジヤーナ
ル・オブ・バイオケミストリー（J.Biochem.）140:323
〜330（1974）〕によつて詳細に報告されている。
これまで、多くの物質がリポソームに封入されてきた。
たとえば、インシユリン、細胞分裂抑制剤、酵素、ビタ
ミン、キレート剤等である。接触アレルゲンもこの方法
で封入されている〔コルビーほか（S.L.Colby et a
l.）：ジヤーナル・オブ・インベステイゲイテイブ・ダ
ーマトロジー（J.Invest.Derm.）、80:145〜149（198
3）参照〕。このリポソーム中への封入の目的は、封入
された物質を動物またはヒト生体内の特定の受容体に輸
送することにあつた。このため、リポソーム膜は、たと
えば特定の組織に対する抗体で標識された。しかしま
た、リポソームへの封入は、物質の早期代謝の防止、あ
る種の物質の毒性の遮蔽のための防御方法としても利用
されてきた。
たとえば、インシユリン、細胞分裂抑制剤、酵素、ビタ
ミン、キレート剤等である。接触アレルゲンもこの方法
で封入されている〔コルビーほか（S.L.Colby et a
l.）：ジヤーナル・オブ・インベステイゲイテイブ・ダ
ーマトロジー（J.Invest.Derm.）、80:145〜149（198
3）参照〕。このリポソーム中への封入の目的は、封入
された物質を動物またはヒト生体内の特定の受容体に輸
送することにあつた。このため、リポソーム膜は、たと
えば特定の組織に対する抗体で標識された。しかしま
た、リポソームへの封入は、物質の早期代謝の防止、あ
る種の物質の毒性の遮蔽のための防御方法としても利用
されてきた。
樹木、草木、草類の花粉、あるいは動物の上皮のような
吸入アレルゲンを、アレルギー傾向のあるヒトが吸い込
むと、これらのアレルゲンに対する抗体を生じる。これ
らの抗体はIgE型のもので肥満細胞や好塩基球中に存在
する。アレルゲンがこのIgE型抗体に遭遇すると、第３
図に示すようにヒスタミンが放出される。そしてこれが
引き金となつて、喘息、鼻炎および結膜炎のような相当
するアレルギー症状が起こる。
吸入アレルゲンを、アレルギー傾向のあるヒトが吸い込
むと、これらのアレルゲンに対する抗体を生じる。これ
らの抗体はIgE型のもので肥満細胞や好塩基球中に存在
する。アレルゲンがこのIgE型抗体に遭遇すると、第３
図に示すようにヒスタミンが放出される。そしてこれが
引き金となつて、喘息、鼻炎および結膜炎のような相当
するアレルギー症状が起こる。
多くの人々は、たとえば、 （Derma-tophagoides farinae,Dermatophagoides ptern
oyssinus）、大麦（barley）、ヤナギ（willow）、ヘー
ゼル（hazel）、ハンノキ（alder）およびそのハイブリ
ツド、ヨモギ（mugwort）、アカザ（goosefoot）、アツ
ケシソウ（goosewort）、オオバコ（ribwort）、スカン
ポ（sorrel）およびそのハイブリツド、ヒルガオ（conv
olvulus）、ウシノケグサ（fescuegrass）、ライグラス
（rye grass）、円錐花（panicle）、ハニーグラス（ha
ney grass）、チモシー（timothy grass）、スモークグ
ラス（smoke grass）、カタクリ（dog′stooth gras
s）およびそのハイブリツド、かび、酵母、ミツバチや
スズメバチの毒、ゴキブリ、ならびにイヌ、ネコ、ウ
マ、モルモツトおよびヒツジの上皮に対して著しい感受
性を示す。
oyssinus）、大麦（barley）、ヤナギ（willow）、ヘー
ゼル（hazel）、ハンノキ（alder）およびそのハイブリ
ツド、ヨモギ（mugwort）、アカザ（goosefoot）、アツ
ケシソウ（goosewort）、オオバコ（ribwort）、スカン
ポ（sorrel）およびそのハイブリツド、ヒルガオ（conv
olvulus）、ウシノケグサ（fescuegrass）、ライグラス
（rye grass）、円錐花（panicle）、ハニーグラス（ha
ney grass）、チモシー（timothy grass）、スモークグ
ラス（smoke grass）、カタクリ（dog′stooth gras
s）およびそのハイブリツド、かび、酵母、ミツバチや
スズメバチの毒、ゴキブリ、ならびにイヌ、ネコ、ウ
マ、モルモツトおよびヒツジの上皮に対して著しい感受
性を示す。
このようなアレルギーの、吸入アレルゲン（IgE誘発ア
ナフライラキシー）による治療は、これまで、患者を、
もつとも広い意味でアレルギーに対し非感受性にする目
的で、少量の、アレルギーを起こさない用量のアレルゲ
ンを投与することによつて行われてきた。
ナフライラキシー）による治療は、これまで、患者を、
もつとも広い意味でアレルギーに対し非感受性にする目
的で、少量の、アレルギーを起こさない用量のアレルゲ
ンを投与することによつて行われてきた。
アレルゲンは患者に、皮下または経口ルートで投与され
る。経口投与の場合は、大部分のアレルゲンが胃腸管内
で破壊されることに留意しなければならない。
る。経口投与の場合は、大部分のアレルゲンが胃腸管内
で破壊されることに留意しなければならない。
いずれの投与方法（皮下および経口）の場合も次のよう
な欠点がある。
な欠点がある。
１）天然アレルゲンの投与は副作用を生じることが多
い。
い。
２）経口治療は、アレルゲンの吸収が不完全なことと、
消化のために無効な場合が多い。
消化のために無効な場合が多い。
３）皮下注射は、患者が治療計画を遵守しないという問
題を生じ、これが治療の有効性に影響する。
題を生じ、これが治療の有効性に影響する。
４）可溶性の高いアレルゲンの皮下投与では、それが標
的細胞（免疫感応細胞）に到達して、細胞に受容される
かどうかは疑わしい。すなわち、獲得された免疫はわず
かかまつたく疑問な場合が多い。
的細胞（免疫感応細胞）に到達して、細胞に受容される
かどうかは疑わしい。すなわち、獲得された免疫はわず
かかまつたく疑問な場合が多い。
本発明の目的は、吸入アレルゲンもしくはアレルゲン分
画（主アレルゲン）の場合の減感作療法を、より安全、
より有効、より快適にする方法を見出すことにある。
画（主アレルゲン）の場合の減感作療法を、より安全、
より有効、より快適にする方法を見出すことにある。
この目的は、吸入アレルゲンもしくはアレルゲン分画を
リポソームの水相コンパートメントに封入する本発明に
よつて達成された。すなわち、アレルゲンもしくはアレ
ルゲン分画の封入により、アレルゲンはリポソームの水
相コンパートメント内に存在するので、好塩基球のIgE
との直接接触は不可能となつた。
リポソームの水相コンパートメントに封入する本発明に
よつて達成された。すなわち、アレルゲンもしくはアレ
ルゲン分画の封入により、アレルゲンはリポソームの水
相コンパートメント内に存在するので、好塩基球のIgE
との直接接触は不可能となつた。
しかしながら、同様に相当する免疫応答を生じる網内系
の細胞によつて吸入アレルゲン負荷リポソームが好んで
受け入れられ、それが驚くべきことに、減感作療法の有
効性を増大させることが発見された。また、アレルゲン
含有リポソームは経口投与してもよいという特徴を示
す。この場合、リポソームは、パイエルのプラークに受
容され、リンパ排出管を経て血流中に放出される。
の細胞によつて吸入アレルゲン負荷リポソームが好んで
受け入れられ、それが驚くべきことに、減感作療法の有
効性を増大させることが発見された。また、アレルゲン
含有リポソームは経口投与してもよいという特徴を示
す。この場合、リポソームは、パイエルのプラークに受
容され、リンパ排出管を経て血流中に放出される。
要約すれば、吸入アレルゲンもしくはアレルゲン分画含
有リポソームは、これらのアレルゲンもしくはアレルゲ
ン分画の吸収を増大させ、免疫応答細胞（たとえばフア
ゴサイト）を刺激して十分な応答を生じさせる（遮断抗
体または耐容性の産生）。好塩基球または顆粒球および
肥満細胞との直接接触は、アレルゲンのリポソーム水相
コンパートメント中への封入により妨止される。すなわ
ち、アレルギー傾向のあるヒトおよび動物ではアレルゲ
ンはIgE型のアナフイラキシー反応性免疫グロブリンの
生成を誘発するが、リポソームの水相コンパートメント
にアレルゲンを封入することにより、この特異的免疫性
はまつたく変化し、IgG型の遮断性免疫グロブリンが産
生される。
有リポソームは、これらのアレルゲンもしくはアレルゲ
ン分画の吸収を増大させ、免疫応答細胞（たとえばフア
ゴサイト）を刺激して十分な応答を生じさせる（遮断抗
体または耐容性の産生）。好塩基球または顆粒球および
肥満細胞との直接接触は、アレルゲンのリポソーム水相
コンパートメント中への封入により妨止される。すなわ
ち、アレルギー傾向のあるヒトおよび動物ではアレルゲ
ンはIgE型のアナフイラキシー反応性免疫グロブリンの
生成を誘発するが、リポソームの水相コンパートメント
にアレルゲンを封入することにより、この特異的免疫性
はまつたく変化し、IgG型の遮断性免疫グロブリンが産
生される。
吸入アレルゲンは、ジアシルグリセロールホスフアチジ
ルコリン（レシチン）、レシチン誘導体または炭素原子
８個から24個までを有するジアシルグリセロールホスフ
アチジルエタノールアミンおよびコレステロールから構
成されるリポソーム中に封入される。
ルコリン（レシチン）、レシチン誘導体または炭素原子
８個から24個までを有するジアシルグリセロールホスフ
アチジルエタノールアミンおよびコレステロールから構
成されるリポソーム中に封入される。
レシチンおよびレシチン誘導体は、次の一般式Ｉ （式中R1およびR2は炭素原子８個から24個までを有する
脂肪族アシル基であるが、R2は炭素原子１個から８個ま
でを有するアルキル基であってもよく、基‐OR1、‐OR2
および ‐O-PO3CH2-CH2-N(CH3)3は互いに交換可能である）を有
する。しかしながら、さらに、一般式Ｉのアジユバント
レシチン、すなわち一般式ＩにおいてR1またはR2が水素
原子であり、R1またはR2の他の基は炭素原子８個から24
個までを有する脂肪族アシル基または炭素原子８個から
24個までを有するアルキル基である化合物も使用でき
る。
脂肪族アシル基であるが、R2は炭素原子１個から８個ま
でを有するアルキル基であってもよく、基‐OR1、‐OR2
および ‐O-PO3CH2-CH2-N(CH3)3は互いに交換可能である）を有
する。しかしながら、さらに、一般式Ｉのアジユバント
レシチン、すなわち一般式ＩにおいてR1またはR2が水素
原子であり、R1またはR2の他の基は炭素原子８個から24
個までを有する脂肪族アシル基または炭素原子８個から
24個までを有するアルキル基である化合物も使用でき
る。
一般式ＩにおいてR2がアルキル基である化合物は、レシ
チンとの混合物中の成分として添加すると、たとえば、
レシチンのとくに胃腸管内での分解に対して遅延効果を
示すので興味がある。
チンとの混合物中の成分として添加すると、たとえば、
レシチンのとくに胃腸管内での分解に対して遅延効果を
示すので興味がある。
食作用や免疫応答は置換基R1やR2の性質によつて変化さ
せることができる。一般式Ｉの純粋なレシチンもしくは
誘導体または純粋なジアシルグリセロールホスフアチジ
ルエタノールアミンとは異なり、これらの物質の混合物
は各成分の個々の望ましい性質を強化するためにも使用
できる。いわゆるホスフアチド酸（脂肪族アシル基が８
個から24個までの炭素原子を有するジアシルグリセロー
ルリン酸エステル）の添加により、リポソーム内に分極
が起こるが、これは極性分子の封入に有利である。
せることができる。一般式Ｉの純粋なレシチンもしくは
誘導体または純粋なジアシルグリセロールホスフアチジ
ルエタノールアミンとは異なり、これらの物質の混合物
は各成分の個々の望ましい性質を強化するためにも使用
できる。いわゆるホスフアチド酸（脂肪族アシル基が８
個から24個までの炭素原子を有するジアシルグリセロー
ルリン酸エステル）の添加により、リポソーム内に分極
が起こるが、これは極性分子の封入に有利である。
アレルゲンが封入されたリポソームの製造に際しては、
一般に、一般式Ｉのジアシルグリセロースホスフアチジ
ルコリンもしくはその誘導体またはこれらの物質の混合
物を、コレステロールおよびホスフアチド酸と、モル比
1:（0.1〜0.4）：（0.1〜0.4）の割合に混合する。ホス
フアチド酸の添加量は、封入するアレルゲンの電荷によ
り決定される。脂質類は溶媒、たとえばクロロホルムま
たはメタノール中に溶解し、溶媒はロータリーエバポレ
ーターを用いて再び除去する。次にあらかじめアレルゲ
ンと混合した等張性リン酸緩衝液、たとえばリン酸水素
二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウムを加える。一般
には、このアレルゲン含有等張性リン酸緩衝液15〜30ml
を、使用したレシチンまたはレシチン誘導体1mMに添加
し、アレルゲン濃度を0.1〜1.0mg/mlとする。
一般に、一般式Ｉのジアシルグリセロースホスフアチジ
ルコリンもしくはその誘導体またはこれらの物質の混合
物を、コレステロールおよびホスフアチド酸と、モル比
1:（0.1〜0.4）：（0.1〜0.4）の割合に混合する。ホス
フアチド酸の添加量は、封入するアレルゲンの電荷によ
り決定される。脂質類は溶媒、たとえばクロロホルムま
たはメタノール中に溶解し、溶媒はロータリーエバポレ
ーターを用いて再び除去する。次にあらかじめアレルゲ
ンと混合した等張性リン酸緩衝液、たとえばリン酸水素
二ナトリウム／リン酸二水素ナトリウムを加える。一般
には、このアレルゲン含有等張性リン酸緩衝液15〜30ml
を、使用したレシチンまたはレシチン誘導体1mMに添加
し、アレルゲン濃度を0.1〜1.0mg/mlとする。
リポソームは振盪または超音波処理によつて調製する。
しかしながら、アレルゲンを、デソキシコール酸ナトリ
ウム、コール酸ナトリウムまたはn-オクチル‐β‐D-グ
ルコピラノシドのような界面活性剤の等張性リン酸緩衝
液とともに、好ましくはアレルゲン濃度0.1〜1.0mg/mg
で脂質セルに加え、ついでリポソームを透析によつて単
離することもできる。
しかしながら、アレルゲンを、デソキシコール酸ナトリ
ウム、コール酸ナトリウムまたはn-オクチル‐β‐D-グ
ルコピラノシドのような界面活性剤の等張性リン酸緩衝
液とともに、好ましくはアレルゲン濃度0.1〜1.0mg/mg
で脂質セルに加え、ついでリポソームを透析によつて単
離することもできる。
多量のコレステロールの導入を可能にするとくに好まし
いリポソームの製法においては、レシチンまたはそのコ
レステロールとの混合物を高圧たとえば、1,500気圧ま
でに付し、その後に、所望により超音波に曝露する。こ
の方法（フレンチプレス法としても知られている）によ
れば、比較的多量のコレステロールを容易に導入するこ
とができ、したがつてリポソームに望ましい高い安定性
を付与することができる。
いリポソームの製法においては、レシチンまたはそのコ
レステロールとの混合物を高圧たとえば、1,500気圧ま
でに付し、その後に、所望により超音波に曝露する。こ
の方法（フレンチプレス法としても知られている）によ
れば、比較的多量のコレステロールを容易に導入するこ
とができ、したがつてリポソームに望ましい高い安定性
を付与することができる。
リポソームの製造に際しては、ステアリルおよびパルミ
チルグリセロールホスフアチジルコリンを用いるのが好
ましいが、ジペラルゴノイルレシチン、ジカプリノイル
レシチンおよびジベヘニルレシチンならびに多数の他の
医薬的に許容されるレシチン類も同様に適当である。
チルグリセロールホスフアチジルコリンを用いるのが好
ましいが、ジペラルゴノイルレシチン、ジカプリノイル
レシチンおよびジベヘニルレシチンならびに多数の他の
医薬的に許容されるレシチン類も同様に適当である。
いずれの場合も、封入されなかつたアレルゲンからのリ
ポソームの分離は、たとえば、セフアデツクス（Sephad
ex）−Ｇ またはセフアロース（Sepharose）4B のカ
ラムを使用して行うのが有利である。セフアデツクス−
Ｇ はデキストランの線状巨大分子を架橋することによ
つて得られる三次元架橋ポリサツカライドであり、とく
にゲルクロマトグラフイーに使用される。セフアロース
4B は、改良アガロースをベースとした水溶液中でゲル
クロマトグラフイーに用いられるビーズ様材料の一種
で、そのポリサツカライド鎖は架橋され、三次元ネツト
ワークを形成している。
ポソームの分離は、たとえば、セフアデツクス（Sephad
ex）−Ｇ またはセフアロース（Sepharose）4B のカ
ラムを使用して行うのが有利である。セフアデツクス−
Ｇ はデキストランの線状巨大分子を架橋することによ
つて得られる三次元架橋ポリサツカライドであり、とく
にゲルクロマトグラフイーに使用される。セフアロース
4B は、改良アガロースをベースとした水溶液中でゲル
クロマトグラフイーに用いられるビーズ様材料の一種
で、そのポリサツカライド鎖は架橋され、三次元ネツト
ワークを形成している。
かくして得られたリポソームは滅菌し、0.3〜2Torrの圧
力で凍結乾燥する。経口投与用には、胃液および十二指
腸液から保護するため、胃液抵抗性カプセルにリポソー
ムを充填する。
力で凍結乾燥する。経口投与用には、胃液および十二指
腸液から保護するため、胃液抵抗性カプセルにリポソー
ムを充填する。
動物実験 例５において製造されたリポソームは、このプレパレー
シヨンが誘発する免疫刺激の程度をIgE抗体の産生につ
いて調べるため、ブラツクマウス（CH3種）を用いて試
験した。
シヨンが誘発する免疫刺激の程度をIgE抗体の産生につ
いて調べるため、ブラツクマウス（CH3種）を用いて試
験した。
使用したアレルゲンは （Dermatopha-goides pteronyssinus）抗原である。
方法 次の対照群を用いた。
Ａ 空のリポソーム Ｂ 例５の方法によるアレルゲン封入リポソーム Ｃ 遊離アレルゲン＋水酸化アルミニウム Ｄ 遊離アレルゲン Ｅ 空のリポソーム Ｆ 空のリポソームと一緒にアレルゲン 注射間隔:1日目、14日目、25日目、28日目 血液サンプル採取:31日目 用量：アレルゲン30μｇ 脂質９μmol 注射容量:200μｌ 結果 特異的IgE力価の測定 IgE力価はPCA（受身皮膚アナフイラキシー反応）により
マウスで測定した。
マウスで測定した。
上述の計画にしたがつてマウスにアレルゲンを皮下注射
し、31日目に血液を採取し、それから血清を得た。
し、31日目に血液を採取し、それから血清を得た。
血清希釈液1:1、1:10、1:30および1:90を50μｌ取り、
ラツトに皮内注射した。24時間後、遊離アレルゲン70μ
ｇを0.5％エバンスブルー溶液0.5mlとともに、ラツトに
静脈注射した。30分後に動物を屠殺し、血清を皮内注射
した場所で反応面積を測定した。
ラツトに皮内注射した。24時間後、遊離アレルゲン70μ
ｇを0.5％エバンスブルー溶液0.5mlとともに、ラツトに
静脈注射した。30分後に動物を屠殺し、血清を皮内注射
した場所で反応面積を測定した。
群Ａ（空のリポソーム）および群Ｂ（アレルゲン封入リ
ポソーム）では、IgEは検出できなかつた。群Ｃ（アレ
ルゲン＋水酸化アルミニウム）では1:30希釈液で、群Ｄ
（遊離アレルゲン）では1:10希釈液で、IgEが検出され
た。
ポソーム）では、IgEは検出できなかつた。群Ｃ（アレ
ルゲン＋水酸化アルミニウム）では1:30希釈液で、群Ｄ
（遊離アレルゲン）では1:10希釈液で、IgEが検出され
た。
第４図は、受身皮膚アナフイラキシーを示すラツトの皮
膚である。
膚である。
IgG力価の測定 特異的IgGは放射免疫法で測定した。PVC管に （Dermatophagoides pteronyssinus）抗原を負荷した。
これに血清希釈液100、10-1、10-2、10-3および10-4を
加えた。ついで125I-抗マウスIgGとインキユベートし、
洗浄し、カウント率を測定した（第２図）。
これに血清希釈液100、10-1、10-2、10-3および10-4を
加えた。ついで125I-抗マウスIgGとインキユベートし、
洗浄し、カウント率を測定した（第２図）。
要約 例５にしたがつてリポソームに封入したアルゲンの皮下
注射後には、IgEは検出できなかつたが、高レベルの特
異的IgGが検出された。
注射後には、IgEは検出できなかつたが、高レベルの特
異的IgGが検出された。
同用量の遊離アレルゲンおよび水酸化アルミニウム吸着
アレルゲンの注射では、高力価のアナフイラキシーIgE
力価が誘発され、特異的IgG力価は水酸化アルミニウム
吸着アレルゲンの場合、リポソーム封入アレルゲンの1/
9にすぎなかつた。
アレルゲンの注射では、高力価のアナフイラキシーIgE
力価が誘発され、特異的IgG力価は水酸化アルミニウム
吸着アレルゲンの場合、リポソーム封入アレルゲンの1/
9にすぎなかつた。
IgE＝アナフイラキシー抗体 IgG＝遮断抗体 次に、リポソームのいくつかの製造方法を例示する。
例１ ジステアリルグリセロールホスフアチジルコリン1mMを
コレステロール0.1mMと混合し、クロロホルムまたはメ
タノールに溶解する。ロータリーエバポレーターを用
い、溶媒を20〜40℃で蒸発させ、ついで室温で、アレル
ゲン含有等張性リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素
ナトリウム20mlを加えて草アレルゲン0.1mg/mlまたは酵
母アレルゲン1.0mg/mlの濃度とし、超音波処理して相当
するリポソームを製造する。吸入アレルゲン含有リポソ
ームをセフアデツクス−Ｇ で精製し、滅菌し、0.8Tor
rで凍結乾燥する。
コレステロール0.1mMと混合し、クロロホルムまたはメ
タノールに溶解する。ロータリーエバポレーターを用
い、溶媒を20〜40℃で蒸発させ、ついで室温で、アレル
ゲン含有等張性リン酸水素二ナトリウム／リン酸二水素
ナトリウム20mlを加えて草アレルゲン0.1mg/mlまたは酵
母アレルゲン1.0mg/mlの濃度とし、超音波処理して相当
するリポソームを製造する。吸入アレルゲン含有リポソ
ームをセフアデツクス−Ｇ で精製し、滅菌し、0.8Tor
rで凍結乾燥する。
例２ ジステアリルグリセロールホスフアチジルコリン1mMと
ジステアリルグリセロールホスフアチジルエタノールア
ミン1mMをコレステロール0.6mMと混合し、クロロホルム
またはメタノール20mlに溶解する。ロータリーエバポレ
ーターを用いて溶媒を蒸発させる。以下、例１に記載し
たと同様に処理する。
ジステアリルグリセロールホスフアチジルエタノールア
ミン1mMをコレステロール0.6mMと混合し、クロロホルム
またはメタノール20mlに溶解する。ロータリーエバポレ
ーターを用いて溶媒を蒸発させる。以下、例１に記載し
たと同様に処理する。
例３ ジステアリルグリセロールホスフアチジルエタノールア
ミン1mMを、コレステロールまたはホスフアチド酸を用
いないで、クロロホルムまたはメタノール20mlに溶解
し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ
る。以下、例１に記載したと同様に処理する。
ミン1mMを、コレステロールまたはホスフアチド酸を用
いないで、クロロホルムまたはメタノール20mlに溶解
し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ
る。以下、例１に記載したと同様に処理する。
例４ ジパルミチルグリセロールホスフアチジルコリン1mMを
コレステロール0.4mMおよびジステアリルグリセロール
リン酸エステルまたはジパルミチルグリセロールリン酸
エステル0.8mMと混合し、クロロホルムまたはメタノー
ル20mlに溶解する。ついで、ロータリーエバポレーター
を用いて溶媒を蒸発させる。等張性リン酸二水素ナトリ
ウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝水溶液に、デソキシ
コール酸ナトリウム（緩衝液100mlに1g）を加え、つい
でヨモギ、アカザ、アツケシソウ、オオバコおよびスカ
ンポからのアレルゲンからなる草アレルゲン混合物を0.
5mg/mlの濃度になるように加える。大麦、ヒース（heat
her）、ヘーゼルおよびハンノキからのアレルゲンの混
合物の場合は、緩衝液100mlに0.1mgの濃度で十分であ
る。この緩衝液をロータリーエバポレーター中の脂質セ
ルに加え、内容物を撹拌し、ついでセフアロース4B を
用い、たとえばフラスコの内容物をセフアロース床に加
えて、封入されなかつたアレルゲンを除去する。また、
リポソームは透析によつて精製してもよい。精製リポソ
ームを滅菌し、2Torrの圧力下に凍結乾燥する。
コレステロール0.4mMおよびジステアリルグリセロール
リン酸エステルまたはジパルミチルグリセロールリン酸
エステル0.8mMと混合し、クロロホルムまたはメタノー
ル20mlに溶解する。ついで、ロータリーエバポレーター
を用いて溶媒を蒸発させる。等張性リン酸二水素ナトリ
ウム／リン酸水素二ナトリウム緩衝水溶液に、デソキシ
コール酸ナトリウム（緩衝液100mlに1g）を加え、つい
でヨモギ、アカザ、アツケシソウ、オオバコおよびスカ
ンポからのアレルゲンからなる草アレルゲン混合物を0.
5mg/mlの濃度になるように加える。大麦、ヒース（heat
her）、ヘーゼルおよびハンノキからのアレルゲンの混
合物の場合は、緩衝液100mlに0.1mgの濃度で十分であ
る。この緩衝液をロータリーエバポレーター中の脂質セ
ルに加え、内容物を撹拌し、ついでセフアロース4B を
用い、たとえばフラスコの内容物をセフアロース床に加
えて、封入されなかつたアレルゲンを除去する。また、
リポソームは透析によつて精製してもよい。精製リポソ
ームを滅菌し、2Torrの圧力下に凍結乾燥する。
例５ ジパルミトイルホスフアチジルコリンをコレステロール
とモル比60:40の割合でジエチルエーテル溶媒に溶解す
る。両物質の濃度が50μmol/mlを越えないように十分な
量のジエチルエーテルを使用する。溶媒を蒸発させたの
ち、脂質を相変換温度以上の40〜45℃に加温し、アレル
ゲン含有水溶液と混合し、1400気圧の圧力をかけ、超音
波処理する。アレルゲンは脂質の加圧処理後に添加して
もよい。次にセフアデツクス上でろ過して封入されなか
つたアレルゲンからリポソームを分離し、口径0.2μｍ
のフイルターを通して滅菌ろ過する。
とモル比60:40の割合でジエチルエーテル溶媒に溶解す
る。両物質の濃度が50μmol/mlを越えないように十分な
量のジエチルエーテルを使用する。溶媒を蒸発させたの
ち、脂質を相変換温度以上の40〜45℃に加温し、アレル
ゲン含有水溶液と混合し、1400気圧の圧力をかけ、超音
波処理する。アレルゲンは脂質の加圧処理後に添加して
もよい。次にセフアデツクス上でろ過して封入されなか
つたアレルゲンからリポソームを分離し、口径0.2μｍ
のフイルターを通して滅菌ろ過する。
次に、医薬組成物の例を示す。
例Ｉ カプセル 凍結乾燥したリポソームを、胃液および十二指腸液から
保護するため、胃液抵抗性カプセルに充填する。１カプ
セル中のリポソームの量は、所望の感作の程度により決
定される。特定のアレルゲンまたはアレルゲン混合物の
性質および感作程度に応じて、１カプセル中にリポソー
ム10〜10,000蛋白窒素単位（PNU）を充填する。通常、
１日１カプセルを経口投与する。
保護するため、胃液抵抗性カプセルに充填する。１カプ
セル中のリポソームの量は、所望の感作の程度により決
定される。特定のアレルゲンまたはアレルゲン混合物の
性質および感作程度に応じて、１カプセル中にリポソー
ム10〜10,000蛋白窒素単位（PNU）を充填する。通常、
１日１カプセルを経口投与する。
例II アンプル アンプルに滅菌した懸濁または凍結乾燥リポソームを充
填する。リポソームの量は、患者の感作程度およびアレ
ルゲンまたはアレルゲン混合物の性質により、１アンプ
ル中１〜1,000PNUが含有されるようにする。
填する。リポソームの量は、患者の感作程度およびアレ
ルゲンまたはアレルゲン混合物の性質により、１アンプ
ル中１〜1,000PNUが含有されるようにする。
第１図はリポソームの断面図であつて、ａは脂質二重
層、ｂはリポソームの水相コンパートメントに封入され
たアレルゲンである。 第２図は動物実験の項に記載の方法により生成した特異
的IgG力価を放射免疫法で125I-抗マウスIgGへの結合と
して測定した結果を示すグラフで、横軸は血清の希釈
度、縦軸はカウント数（cpm）である。 リポソーム封入アレルゲン（力価:1,000）、 空のリポソームとアレルゲン（200）、 遊離アレルゲン（181）、 アレルゲン＋水酸化アルミニウム（111） 第３図はアレルゲンがIgE型抗体と遭遇した場合のヒス
タミンの放出機構を示す図である。 第４図は動物実験の項に記載の特異的IgE力価の測定に
おいて、受身皮膚アナフイラキシー反応を示したラツト
の皮膚である。群Ａは空のリポソーム、群Ｂはアレルゲ
ン封入リポソーム、群Ｃはアレルゲン＋水酸アルミニウ
ム、群Ｄは遊離アレルゲンにおける結果で、下段に血清
の希釈率を示す。
層、ｂはリポソームの水相コンパートメントに封入され
たアレルゲンである。 第２図は動物実験の項に記載の方法により生成した特異
的IgG力価を放射免疫法で125I-抗マウスIgGへの結合と
して測定した結果を示すグラフで、横軸は血清の希釈
度、縦軸はカウント数（cpm）である。 リポソーム封入アレルゲン（力価:1,000）、 空のリポソームとアレルゲン（200）、 遊離アレルゲン（181）、 アレルゲン＋水酸化アルミニウム（111） 第３図はアレルゲンがIgE型抗体と遭遇した場合のヒス
タミンの放出機構を示す図である。 第４図は動物実験の項に記載の特異的IgE力価の測定に
おいて、受身皮膚アナフイラキシー反応を示したラツト
の皮膚である。群Ａは空のリポソーム、群Ｂはアレルゲ
ン封入リポソーム、群Ｃはアレルゲン＋水酸アルミニウ
ム、群Ｄは遊離アレルゲンにおける結果で、下段に血清
の希釈率を示す。
Claims (10)
- 【請求項１】水相コンパートメントに吸入アレルゲンま
たは吸入アレルゲン分画を含有するリポソーム。 - 【請求項２】脂肪族アシル基に炭素原子８個から24個ま
でを有するジアシルグリセロールホスファチジルエタノ
ールアミンおよび／または一般式 （式中、R1およびR2は炭素原子８個から24個までを有す
る脂肪族アシル基であるが、R2は炭素原子１個から８個
までを有するアルキル基であってもよく、基‐OR1、‐O
R2および ‐O-PO3CH2-CH2-N(CH3)3は交換可能である）で示される
レシチンもしくはレシチン誘導体から、所望により、脂
肪族アシル基に炭素原子８個から24個までを有するジア
シルグリセロールリン酸エステルおよび／または一般式
ＩにおいてR1またはR2が水素原子、R1またはR2の他方が
炭素原子８個から24個までを有する脂肪族アシル基また
は炭素原子８個から24個までを有するアルキル基である
アジュバントレシチンの存在下、また所望によりコレス
テロールの存在下に形成され、その水相コンパートメン
ト内に等張性リン酸緩衝液中吸入アレルゲンまたは吸入
アレルゲン分画を含有する特許請求の範囲第１項記載の
リポソーム。 - 【請求項３】ジアシルグリセロールホスファチジルエタ
ノールアミンおよび一般式Ｉの他のレシチンまたはレシ
チン誘導体ならびに任意成分のアジュバントレシチン
は、単一成分で用いられた場合はそれ単独でまた混合し
て用いられた場合は混合物としてモル比が1:0.1〜0.4の
割合になるようにコレステロールを存在させる特許請求
の範囲第２項記載のリポソーム。 - 【請求項４】ジアシルグリセロールホスファチジルエタ
ノールアミンおよび一般式Ｉの他のレシチンまたはレシ
チン誘導体ならびに任意成分のアジュバントレシチン
は、単一成分で用いられた場合はそれ単独でまた混合し
て用いられた場合は混合物としてモル比が1:（0.1〜0.
4）：（0.1〜0.4）の割合になるように、コレステロー
ルと脂肪族アシル基に炭素原子８個から24個までを有す
るジアシルグリセロールリン酸エステルを存在させる特
許請求の範囲第２項および第３項のいずれか一つに記載
のリポソーム。 - 【請求項５】使用したジアシルグリセロールホスファチ
ジルエタノールアミンまたは式Ｉのレシチンもしくはレ
シチン誘導体1mMに対して、リン酸緩衝液溶液1mlあたり
0.1〜1mgの濃度の吸入アレルゲンまたは吸入アレルゲン
分画を含むアレルゲン含有等張性リン酸緩衝水溶液15〜
30mlを含む特許請求の範囲第２項から第３項までのいず
れか一つに記載のリポソーム。 - 【請求項６】水相コンパートメントに吸入アレルゲンま
たは吸入アレルゲン分画が封入されたリポソームを含有
するアレルギー治療用医薬組成物。 - 【請求項７】吸入アレルゲンまたは吸入アレルゲン分画
を含有するリポソームを製造するにあたり、脂肪族アシ
ル基に炭素原子８個から24個までを有するジアシルグリ
セロールホスファチジルエタノールアミンおよび／また
は一般式Ｉ （式中、R1およびR2は炭素原子８個から24個までを有す
る脂肪族アシル基であるが、R2は炭素原子１個から８個
までを有するアルキル基であってもよく、基‐OR1、‐O
R2および ‐O-PO3CH2-CH2-N(CH3)3は交換可能である）で示される
他のレシチンもしくはレシチン誘導体から、所望によ
り、脂肪族ジアシル基に炭素原子８個から24個までを有
するジアシルグリセロールリン酸エステルおよび／また
は一般式ＩにおいてR1またはR2が水素原子、R1またはR2
の他方が炭素原子８個から24個までを有する脂肪族アシ
ル基または炭素原子８個から24個までを有するアルキル
基であるアジュバントレシチン、および／またはコレス
テロールを混合し、溶媒に溶解し、所望により溶解混合
物を高圧に暴露し、いずれの場合も溶媒を除去し、つい
で残留物を吸入アレルゲンまたは吸入アレルゲン分画を
含有する等張性リン酸緩衝液と混合し、振盪または超音
波処理によりリポソームを産性させるかあるいは残留物
を吸入アレルゲンまたは吸入アレルゲン分画をあらかじ
め界面活性剤の存在下に分散させたリン酸緩衝水溶液と
混合し、生成したリポソームを透析によって単離し、い
ずれの場合も封入されなかったアレルゲンを有利にはカ
ラムを用いて除去し、精製リポソームを滅菌し、所望に
より凍結乾燥することを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】ジアシルグリセロールホスファチジルエタ
ノールアミンおよび／または一般式Ｉのレシチンもしく
はレシチン誘導体をコレステロールとモル比1:0.1〜0.4
の割合に混合し、溶媒を蒸発させたのち、ジアシルグリ
セロールホスファチジルエタノールアミンまたは一般式
Ｉのレシチンもしくはレシチン誘導体あるいはこれらの
成分の混合物1mMに対して、緩衝液1ml中0.1〜1.0mgのア
レルゲン濃度を有するアレルゲン含有等張性リン酸緩衝
液15〜30mlを加える特許請求の範囲第７項記載の製造方
法。 - 【請求項９】ジアシルグリセロールリン酸エステルを、
レシチン成分に対して、モル比0.1〜0.4:1の割合で添加
する特許請求の範囲第７項および第８項のいずれか一つ
に記載の製造方法。 - 【請求項１０】界面活性剤としてデソキシコール酸ナト
リウム、コール酸ナトリウムまたはn-オクチル‐β‐D-
グルコピラノシドを用いる特許請求の範囲第７項記載の
製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3412793.3 | 1984-04-05 | ||
| DE19843412793 DE3412793A1 (de) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Liposomen mit inhalativen allergenen zur behandlung von allergien, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60224634A JPS60224634A (ja) | 1985-11-09 |
| JPH0776180B2 true JPH0776180B2 (ja) | 1995-08-16 |
Family
ID=6232737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60070140A Expired - Lifetime JPH0776180B2 (ja) | 1984-04-05 | 1985-04-04 | 吸入アレルゲンを含有するアレルギー治療用リポソーム |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0158880B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776180B2 (ja) |
| AT (1) | ATE69949T1 (ja) |
| DE (2) | DE3412793A1 (ja) |
| DK (1) | DK139685A (ja) |
| ES (1) | ES541944A0 (ja) |
| FI (1) | FI851365A7 (ja) |
| NO (1) | NO851389L (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62270531A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-11-24 | サントル ナシヨナ−ル ド ラ ルシエルシユ シヤンテイフイ−ク（セ−・エン・エル・エス） | 生体内でのイメ−ジング及び治療用の新規エアロゾル組成物 |
| KR900701304A (ko) * | 1988-05-05 | 1990-12-01 | 루이즈 츄이 콜린스 에이미 | 사람 및/또는 동물용 알레르겐 탈감작제 |
| US5290563A (en) * | 1989-07-27 | 1994-03-01 | Laboratoire Des Stallergenes | Method for combining a mixture of heterogeneous substances with liposomes |
| FR2650181B1 (fr) * | 1989-07-27 | 1993-12-03 | Laboratoire Stallergenes | Procede pour combiner un melange de substances heterogenes a des liposomes |
| NL9000207A (ja) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
| DE10148065A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-17 | Max Planck Gesellschaft | (Ester)-Lysolecithine in Liposomen |
| CN113546165A (zh) * | 2020-04-26 | 2021-10-26 | 微缔医药科技(杭州)有限公司 | 一种螨变应原脂质体干粉吸入剂及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3185625A (en) * | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| US4199565A (en) * | 1979-03-26 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
-
1984
- 1984-04-05 DE DE19843412793 patent/DE3412793A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-27 DE DE8585103651T patent/DE3584784D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-27 EP EP85103651A patent/EP0158880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-27 AT AT85103651T patent/ATE69949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 DK DK139685A patent/DK139685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 NO NO851389A patent/NO851389L/no unknown
- 1985-04-03 ES ES541944A patent/ES541944A0/es active Granted
- 1985-04-04 FI FI851365A patent/FI851365A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-04 JP JP60070140A patent/JPH0776180B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．９４，Ｎｏ．９，（１９８２）ＰＰ．１２６６−９ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK139685A (da) | 1985-10-06 |
| ES8603270A1 (es) | 1985-12-16 |
| EP0158880A3 (en) | 1986-01-08 |
| EP0158880A2 (de) | 1985-10-23 |
| FI851365L (fi) | 1985-10-06 |
| DK139685D0 (da) | 1985-03-28 |
| ES541944A0 (es) | 1985-12-16 |
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| DE3584784D1 (de) | 1992-01-16 |
| FI851365A0 (fi) | 1985-04-04 |
| JPS60224634A (ja) | 1985-11-09 |
| DE3412793A1 (de) | 1985-10-17 |
| FI851365A7 (fi) | 1985-10-06 |
| ATE69949T1 (de) | 1991-12-15 |
| EP0158880B1 (de) | 1991-12-04 |
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