JPH0776226B2 - セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 - Google Patents

セファロスポリン系抗生物質の新規製造法

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JPH0776226B2
JPH0776226B2 JP5118225A JP11822593A JPH0776226B2 JP H0776226 B2 JPH0776226 B2 JP H0776226B2 JP 5118225 A JP5118225 A JP 5118225A JP 11822593 A JP11822593 A JP 11822593A JP H0776226 B2 JPH0776226 B2 JP H0776226B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は式（Ｉ）
【化８】 ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、フエナルキル、カルボ
アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
ル、Ｒ2は水素、ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
キシ保護基、Ｒ3は５員の窒素、酸素または硫黄含有複
素環（この環はアミノまたはアジドによって置換されて
いてもよい）、Ｒ4は水素、アセトキシ、カルバモイル
オキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、Ｙは置換されていてもよ
い複素環である）］を意味する］で示される化合物のシ
ン異性体の新規な製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】式
（Ｉ）の化合物は、例えば西ドイツ特許公開第２２２３
３７５号、同第２５５６７３６号、同第２７０２５０１
号、同第２７０７５６５号、同第２７１５３８５号、同
第２９９２０３６号および多くの他の特許並びに他の刊
行物に開示されている既知の有用なセファロスポリン抗
生物質を表わす。この種の抗生物質は、セファロスポリ
ン核に結合する７−アシルアミド側鎖にオキシイミノ基
が存在することを特徴とする。このオキシイミノ基はシ
ン形配置またはアンチ形配置を有することができるが、
シン異性体がより好ましいということがすでに知られて
いる。
【０００３】Ｒ3の複素環は、ヘテロ原子として１個ま
たはそれ以上の酸素および／または硫黄原子を有するの
が好ましい。しかし、更に１個またはそれ以上の窒素の
ヘテロ原子を有していてよい。好適な複素環としては、
フリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキ
サゾリルおよびオキサジアゾリルが例示される。この複
素環は前記のように非置換でもよくまたはアミノもしく
はアジド、好ましくはアミノによって置換されていても
よい。好ましくは、Ｒ3の複素環はチアゾリルであり、
これはアミノによって置換されていることが好ましい。
【０００４】上記シン異性体の特に好ましい一群は、式
（Ｉａ）
【化９】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ4は前記の意味］で示される
ものである。
【０００５】これらの構造において、Ｒ4は水素であり
得る。また、カルバモイルオキシであってもよい。しか
しながら、アセトキシまたは−Ｓ−Ｙが好ましい。Ｙで
表わされる複素環の好適なものは、例えば上述の多くの
刊行物からよく知られている。好ましい複素環として
は、チアジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジル、プリニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリ
ルまたはトリアジニルが例示されている。これらの複素
環は非置換でもよく、また例えば３個以下の基で置換さ
れていてよい。好適な置換基としては、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、トリハロ−Ｃ1-4アル
キル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アミノ、カル
ボキシ、カルバモイル、ジ−（Ｃ1-4）アルキルアミ
ノ、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、スルホメ
チルおよびメトキシカルボニルアミノが例示される。特
に好ましいものとして従来技術で指摘されている複素環
部分としては、テトラゾリル、特に１−メチル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル、およびトリアジニル、特に
１,２,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−５,６−ジオ
キソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２,５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−ト
リアジン−３−イルまたは１,４,５,６−テトラヒドロ
−４−メチル−５,６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−
３−イルが例示される。好ましくはＲ4はアセトキシ、
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルまたは２,
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−ａｓ−トリアジン−３−イルである。
【０００６】これらの構造において、Ｒ1は水素であっ
てよい。またＣ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキ
ル、特にメチルであってよい。好適なフエナルキル基と
しては、フエン−Ｃ1-4アルキル、特にベンジルが例示
される。Ｒ1はまたカルボアルコキシアルキル、例えば
カルボ（Ｃ1-2）アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、特にカ
ルボ（Ｃ1-4）アルコキシメチル（例、カルボエトキシ
メチル）であってよい。好適なアシル基としては、Ｃ
2-5アルカノイルまたはＣ1-4アルコキシカルボニルが例
示される。Ｒ1はまたカルボキシアルキル、特にカルボ
キシ−Ｃ1-4アルキル（例、カルボキシメチル）であっ
てよい。
【０００７】セファロスポリン分野でよく知られている
ように、上記化合物は遊離酸（Ｒ2＝Ｈ）またはその塩
類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、
好ましくはナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形態
であってよい。他方、上記化合物はエステル類、例えば
ピバロイルオキシメチルエステル（Ｒ2＝ピバロイルオ
キシメチル）の形態であってよい。Ｒ2で表わされる他
のカルボキシ保護基はよく知られており、アセトキシメ
チル、１−アセトキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル、５−インダノイルまたは、好ましくはヘ
キサノイルメチル、フタリジル、カルボエトキシメトキ
シメチルまたは３−カルボエトキシ−１−アセトニルが
例示される。
【０００８】特に好ましい化合物は、式（Ｉｂ）
【化１０】 ［式中、Ｒ'4はアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルまたは２,５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３
−イルを意味する］を有するシン異性体およびそれらの
塩類である。
【０００９】式（Ｉｂ）の化合物は、セホタキシム（Ｃ
efotaxim、Ｒ'4＝アセトキシ）、ＳＣＦ−１３６５
（Ｒ'4＝１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
およびセフトリアキソン（Ｃeftriaxone、Ｒo１３−９
９０４）（Ｒ'4＝２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イ
ル）として、ナトリウム塩（ＣefotaximとＳＣＥ−１３
６５）またはジナトリウム塩（Ｃeftriaxone）の形態で
知られている化合物である。
【００１０】前述のように、式（Ｉ）の化合物は一般に
公知であり、種々の製造法が提案されている。その一つ
の方法として、対応する７−アミノセファロスポラン酸
誘導体（これは保護されていてよい）を式(Ａ)
【化１１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は前記の意味］で示される酸の反
応性誘導体でアシル化する方法が挙げられる。
【００１１】提案されている各種の反応性誘導体の中に
は、活性エステル類が含まれる。式（Ｉ）のシン異性体
の製造には、式（Ａ）の酸の反応性誘導体も可能な限り
高純度のシン異性体の形態をしていなければならず、そ
のシン配置は後続工程、特にアシル化工程において可能
な限り影響を受けないことが必要である。従来提案され
ている各種反応性誘導体、特に活性エステル類では、シ
ン配置が製造または使用時に若干不安定であるので、ア
ンチ異性体の生成が増大し、その結果所望のシン異性体
の収率の減少をもたらすという不利益があった。
【００１２】式（Ｉａ）の好ましい化合物の製造におい
て起る他の欠点は、実際上、アシル化工程前に側鎖のチ
アゾリル環のアミノ置換基を保護することが必要である
ということである。さもなければ、競争反応が起こり、
最終生成物の収率の著しい減少をもたらす。しかし、ア
シル化工程前に適当な保護基を導入しそして後にこれを
除去することには、一般に、所望の最終生成物の収率お
よび純度の低下、並びに余分な反応時間、エネルギー、
労力およびコストが伴なう。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この発明は、所望のシン
異性体を高い純度と収率で得ることができ、特に式（Ｉ
ａ）のシン異性体を側鎖のチアゾリル環のアミノ置換基
を保護する必要なくして高い純度と収率で得ることがで
きる方法を提供するものである。
【００１４】詳しく述べると、この発明は式（Ｉ）のシ
ン異性体およびその塩類の製造法を提供するものであ
り、上記方法は式（II）
【化１２】 ［式中、Ｒ1は前記の意味、Ｒ'3は５員の窒素、酸素ま
たは硫黄含有複素環（この環はアミノ、保護アミノまた
はアジドによって置換されていてもよい）、
【化１３】 は５員または６員の複素環（この環は窒素原子に加えて
酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他の
ヘテロ原子を有していてもよく、また置換されていても
よくまたはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に
縮合されていてもよい）を意味する］で示される化合物
のシン異性体を、式（III）
【化１４】 ［式中、Ｒ2およびＲ4は前記の意味、Ｒ5は水素または
アミノ保護基を意味する］で示される化合物と反応さ
せ、必要に応じて得られる生成物を脱保護し、また必要
に応じて得られるＲ2が水素の化合物をその塩に変換す
るかまたはその逆を行なうことからなる方法である。
【００１５】上記方法は、塩素化炭化水素類（例、メチ
レンジクロライド）またはエーテル類（例、エチルアセ
テート）のような不活性有機溶媒、またはこのような溶
媒と水の混合物の中で実施するのが適当である。反応温
度は−４０〜＋６０℃、特に−１５〜＋２５℃、殊に０
〜２０℃が適当であり、反応時間は代表的には０.５〜
４８時間の間で変えることができる。式（II）または式
（III）の反応物は化学当量で使用するのが適当であ
る。また、式（II）の化合物の２５％までの過剰量を使
用するのも好適である。
【００１６】前記のように、Ｒ2が水素である化合物
（およびその塩類）の製造には、式（III）の出発物質
のカルボン酸基は保護されているのが好適である。適当
な保護基はよく知られており、Ｒ2の可能な定義として
上述したもののみならず、またシリルエステル保護基、
特にトリメチルシリル保護基も包含され、この保護基は
例えばＮ,Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドと
遊離酸の反応によって導入することができる。
【００１７】式（III）の出発物質の７−アミノ基も前
述のように保護されていてよい。好適な保護基はよく知
られており、例えばトリメチルシリル基のようなシリル
保護基が挙げられ、この基は例えばカルボン酸基を保護
する時に同時に導入することができる。
【００１８】所望の生成物のＲ3が複素環にアミノ置換
基を有する場合、対応する式（II）の出発物質は遊離ま
たは保護された形の何れでこのアミノ置換基を有してい
てもよい。前述のように、一般には保護は必要でない。
それにもかかわらず保護を望む場合には、それは通常の
方法で達成されてよく、好適な保護基はよく知られてい
る。
【００１９】式（II）と式（III）の化合物の反応後、
次の脱保護工程は通常の方法で行なうことができる。同
様に遊離酸（Ｒ2＝Ｈ）とその塩類の相互変換も周知の
方法で達成することができる。得られる生成物は常法に
より単離および精製することができる。
【００２０】従って、本発明方法は、式（Ａ）の酸の反
応性誘導体として複素環アミド類を使用する。驚くべき
ことに、これらのアミド類は、−Ｃ＝Ｎ−シン配置幾何
学的配置を事実上完全に保持した状態で製造、使用し得
ることが判明した。さらに、これらのアミド類の複素環
にアミノ基が存在する場合、該アミド類は自己反応しな
いことが判明した。従って、次のアシル化においてこの
アミノ基の保護は必要ではない（しかし、勿論何らかの
理由で保護が望ましい場合にはそのことは除外されな
い）。
【００２１】式（II）のシン異性体は新規である。その
中の
【化１５】 環の種類は限定的ではなく、出発物質の生成容易性およ
び入手可能性のような要因によって好ましい化合物が決
定される。しかしながら、上記環は２−チオキソピリジ
ン−１−イル−２−チオキソベンゾチアゾリン−３−イ
ルを意味するのが好ましい。式（II）の好ましい化合物
は、好ましい最終生成物に対応するもの、すなわち式
（IIａ）および式（IIｂ）
【化１６】 ［式中、Ｒ1および
【化１７】 は前記の意味］で示されるシン異性体である。
【００２２】式（II）のシン異性体は、式（IV）
【化１８】 ［式中、Ｒ1およびＲ'3は前記の意味］で示されるシン
異性体を適当にアミド化することによって製造すること
ができる。アミド化は、例えば式（Ｖ）
【化１９】 ［式中、２つの基
【化２０】 は同一であり、５員または６員の複素環（これは窒素原
子に加えて酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または
２個の他のヘテロ原子を有していてもよく、また置換さ
れていてもよくまたはそれ自体置換されていてもよいベ
ンゼン環に縮合していてもよい）を意味する］で示され
る化合物との反応によって達成することができる。
【００２３】反応はトリ（低級アルキル）−またはトリ
（アリール）−ホスフィンまたはホスファイト、特にト
リフェニルホスフィンの存在下で行うのが好適である。
反応温度は例えば−３０〜＋５０℃、特に−２０〜＋２
５℃、好ましくは−５〜＋５℃であってよい。反応は不
活性の非ヒドロキシ含有有機溶媒（例、メチレンクロラ
イドの如き塩素化炭化水素）中で行うのが好適である。
Ｒ3が保護されたアミノ置換の複素環である式（II）の
化合物が望まれる場合には、そのアミノ保護基は勿論反
応の前後において導入することができる。
【００２４】
【発明の効果】式（Ｉ）のシン異性体は前述したように
一般に公知の抗生物質である。特に、該化合物は、例え
ば０.０１〜５０μg／mlの温度での連続希釈試験として
のインビトロ試験、および例えば０.１〜１００mg／kg
（動物体重）の用量でのマウスにおけるインビボ試験で
示されるように、広範な菌株、例えばスタフィロコッカ
ス・アウレウス（Ｓtaphylococcus aureus）、ストレプ
トコッカス・ピロゲネス（Ｓtreptococcus pyrogene
s）、ストレプトコッカス・フェカリス（Ｓtreptococcu
s faecalis）、エシェリヒア・コリ（Ｅ．coli）、プロ
テウス・ブルガリス（Ｐroteus vulgaris）、プロテウ
ス・ミラビリス（Ｐroteus mirabilis）、プロテウス・
モルガニ（Ｐroteus morganii）、シゲラ・ジセンテリ
ア（Ｓhigelladysenteria）、シゲラ・ソネイ（Ｓhigel
la sonnei）、シゲラ・フレクスネリ（Ｓhigella flexn
eri）、アルカリゲネス・フェカリス（Ａlcaligenes fa
ecalis）、クレブシラ・エロゲネス（Ｋlebsiella aero
genes）、クレブシラ・ニューモニエ（Ｋlebsiella pne
umoniae）、セラタ・マルセセンス（Ｓerrata marcesce
ns）、サルモネラ・ハイデルベルク（Ｓalmonella Ｈei
delberg）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓalmonella
typhimurium）、サルモネラ・エンテリチジス（Ｓalmo
nella enteritidis）およびニューセリア・ゴノロエ
（Ｎeuseria gonorrhoae）に対する抗菌剤としての用途
を有する。
【００２５】したがって、上記化合物は細菌に対して活
性を有する抗生物質として有用である。この用途では、
用量は使用化合物、投与態様および所望の処置によって
勿論変化する。しかし一般には、１〜６ｇの一日量で、
好適には約０.２５〜約３ｇの分割用量として１日２〜
４回投与するとき、または特効性製剤として投与すると
きに、満足な結果が得られる。
【００２６】Ｒ2が水素である化合物は、遊離酸または
その生理学的に許容される塩の形態で使用してよく、塩
は遊離酸と同程度の活性を有している。好適な塩として
は、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属塩、特にナトリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩が例示される。上記化合
物は通常の製薬上許容される希釈剤や担体および必要に
応じて他の賦形剤と混合することができ、またカプセル
剤または注射用製剤のような形態で投与することができ
る。
【００２７】この発明の方法および中間体（II）は、ヨ
ーロッパ特許公開第３７３８０号の方法および中間体に
類似している。しかし、第１に、この発明の中間体（I
I）が上記ヨーロッパ出願記載の方法と実質的に同じ方
法により製造され、実質的に純粋なものとして単離され
ること、および第２に、アミドであるこれら中間体が、
式（IV）の酸の反応性誘導体として、式（Ｉ）の目的生
成物を得るために効果的に作用することは、驚くべきこ
とである。
【００２８】この発明は、特に、化合物（Ｉ）の製造法
において、実質的に純粋な式（II）の化合物または少な
くともその混合物（例えば上記ヨーロッパ出願の式IIの
化合物との混合物）であって、この発明の式（II）の化
合物が少なくとも６０％、好ましくは７０％、さらに好
ましくは８０％、最も好ましくは９０％の優位を占める
混合物を、使用する方法を提供するものである。
【００２９】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を説明する。な
お、温度はセ氏の度で示す。
【００３０】実施例１：７−｛［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセ
トアミド｝セファロスポラン酸［セホタキシム］。 ７−アミノセファロスポラン酸２.７２ｇをメチレンジ
クロライド５０ml中に懸濁する。Ｎ,Ｏ−ビス−（トリ
メチルシリル）アセトアミド３.５mlを加え、混合物を
透明な溶液が得られるまで室温で撹拌する。３［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−メト
キシイミノアセチル］ベンゾチアゾリン−２−チオン
３.５ｇを加え、混合物を３５〜４０℃で１５時間撹拌
する。次いで溶液をＫＨＣＯ3２ｇと水４０mlで抽出
し、濾過により相分離する。水相を酢酸エチル／ｎ−ブ
タノール（８／２）の混合物によりｐＨ２で抽出し、相
分離前に水相を(ＮＨ4)2ＳＯ4で飽和する。有機相をＮa
Ｃl溶液１００mlで２回洗浄し、蒸発乾固する。結晶性
残渣をジエチルエーテル１００mlで振とうし、濾過し、
エーテルで洗浄して、標記生成物を得る。ｍｐ ２０５
℃（分解）、収量４.２ｇ（純粋なシン異性体に対して
理論値の９２％）。
【００３１】実施例２：７−｛［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセ
トアミド｝−３−｛［２,５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−
イル］チオメチル｝−３−セフェム−４−カルボン酸
［セフトリアキソン］。 実施例１と同様の方法において、ほぼ当量の適当な出発
原料を用い、純粋な状態で標記化合物を得る。ｍｐ １
２０℃（分解）。
【００３２】実施例３：７−｛［（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−シン−メトキシイミノ］アセトア
ミド｝−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｓ
ＣＥ１３６５）。 実施例１と同様の方法において、ほぼ当量の適当な出発
原料を用い、標記化合物を得る。
【００３３】実施例４：３−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シン−メトキシイミノアセチ
ル］ベンゾチアゾリン−２−チオン［化合物（II）］。 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シン−
メトキシイミノ酢酸１０.１ｇ、ビス（ベンゾチアゾー
ル−２−イル）ジスルフィド２０.３ｇおよびベンジル
トリブチルアンモニウムブロミド０.１６ｇを、完全乾
燥した窒素雰囲気下、室温で、無水アセトン１００mlに
懸濁する。次いで、懸濁液をトリフェニルホスフィン１
６ｇと、−５℃で小量づつ混合する。トリエチルアミン
５.１ｇを３０分間に滴下し、その後温度を室温に昇温
する。混合物を３時間室温で撹拌し、−５℃に冷却し、
濾過し、氷冷したアセトンで洗浄する。粗製物をテトラ
ヒドロフランから再結晶し、乾燥して黄金色の生成物を
得る。分解点２７４°
【００３４】ＩＲスペクトル：３４００（ｓｔ），３２
４０（ｍ，ｓ），３１００（ｍ），２９４０（ｗ），１
７２２（ｓｔ），１６００（ｖｓｔ），１５３３（ｖｓ
ｔ），１４６０（ｖｓｔ），１３７０（ｓｔ），１３１
５，１３０５（ｖｓｔ，ｓｈ），１２８０（ｓｔ），１
２３０（ｖｓｔ），１１８５（ｗ），１１５０（ｓｔ，
ｓｈ），１１２０（ｗ），１０８０（ｍ），１０４５
（ｍ），１０２０（ｗ），９８５（ｓｔ），９４０
（ｍ），８８０（ｗ），８６５（ｖｗ），８５０
（ｗ），８４０（ｗ），７９０（ｗ），７５０，７４０
（ｓｔ，ｓｈ）。
【００３５】この発明の教示により、さらに次の事項が
可能となる。 (イ) 式（IV)
【化２１】 [式中、Ｒ1およびＲ'3は上記の意味]で示される化合物
のシン異性体を適当にアミド化することを特徴とする、
式（II）のシン異性体の製造法。 (ロ) アミド化を、式（Ｖ）
【化２２】 ［式中、２つの基
【化２３】 は同一であり、５員または６員の複素環（これは窒素原
子に加えて酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または
２個の他のヘテロ原子を有していてもよく、また置換さ
れていてもよくまたはそれ自体置換されていてもよいベ
ンゼン環に縮合していてもよい）を意味する］で示され
る化合物との反応によって実施する、イ記載の方法。 (ハ) 式（II）のシン異性体。 (ニ) 式（IIa）
【化２４】 ［式中、Ｒ1および
【化２５】 は上記の意味］で示される化合物であるシン異性体。 (ホ) 式（IIb）
【化２６】 ［式中、
【化２７】 は上記の意味］で示される化合物であるシン異性体。 (ヘ) ３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノアセチル］ベンゾチアゾリ
ン−２−チオンである化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/36 １１４ 7602−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＤＺ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、アルキル、フエナルキル、カルボ
    アルコキシアルキル、アシルまたはカルボキシアルキ
    ル、Ｒ2は水素、ピバロイルオキシメチルまたはカルボ
    キシ保護基、Ｒ3は５員の窒素、酸素または硫黄含有複
    素環（この環はアミノまたはアジドによって置換されて
    いてもよい）、Ｒ4は水素、アセトキシ、カルバモイル
    オキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、Ｙは置換されていてもよ
    い複素環である）］を意味する］で示される化合物のシ
    ン異性体およびその製薬上許容される塩類を製造する方
    法において、式(II) 【化２】 ［式中、Ｒ1は前記の意味、Ｒ'3は５員の窒素、酸素ま
    たは硫黄含有複素環（この環はアミノまたはアジドによ
    って置換されていてもよい）、 【化３】 は５員または６員の複素環（この環は窒素原子に加えて
    酸素、窒素および硫黄から選ばれる１または２個の他の
    ヘテロ原子を有していてもよく、また置換されていても
    よくまたはそれ自体置換されていてもよいベンゼン環に
    縮合されていてもよい）を意味する］で示される化合物
    のシン異性体を、式（III） 【化４】 ［式中、Ｒ2およびＲ4は前記の意味、Ｒ5は水素または
    アミノ保護基を意味する］で示される化合物と反応さ
    せ、必要に応じて得られる生成物を脱保護し、また必要
    に応じて得られるＲ2が水素の化合物をその塩に変換す
    るかまたはその逆を行なうことを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 式（Ia） 【化５】 で示される化合物のシン異性体およびその製薬上許容さ
    れる塩類を製造するためのものである、特許請求の範囲
    第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】 式（Ib） 【化６】 ［式中、Ｒ'4はアセトキシ、１−メチル−１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イルまたは２,５−ジヒドロ−６−ヒドロ
    キシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−
    イルを意味する］で示される化合物のシン異性体および
    その医薬的に許容される塩類を製造するためのものであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の方法。
  4. 【請求項４】 式（III）のシン異性体における 【化７】 が３−オキソベンゾチアゾリン−２−イルである、特許
    請求の範囲第１〜３項のいずれか１項記載の方法。
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