JPH0776548A - ２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン誘導体又はその塩を入手容易な原料化合物から１工程
で、簡便に且つ高収率で、安全性よく製造し得る方法を
提供することを目的とする。 【構成】 本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は低級アルキル基を示す。Ｒ² 及びＲ³ は、
同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又は低級アルカノイル基を示す。〕で表わされる２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又はその塩をアルカ
リ金属の分枝鎖状低級アルコキシドの存在下にハロゲン
化アルキルを用いてアルキル化して一般式 【化２】 〔式中Ｒ⁴ は低級アルキル基を示す。Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ
³ は前記に同じ。〕で表わされる２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン誘導体又はその塩の製造する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来技術とその課題】一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中Ｒ¹ 及びＲ⁴ はそれぞれ低級アルキ
ル基を示す。Ｒ² 及びＲ³ は、同一又は異なって、低級
アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルカノイル基
を示す。〕で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン誘導体又はその塩は、低酸素症改善剤や抗酸化剤と
して有用な公知の一般式

【０００５】

【化４】

【０００６】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記に
同じ。Ｒ⁵ はヒドロキシイミノ基、Ｃ₇ 〜Ｃ₁₀のアルキ
ルアミノ基又は基−ＮＨＲ⁶ を示す。Ｒ⁶ は水素原子、
ハロゲン置換低級アルカノイル基又は基−Ａ−Ｂを示
す。Ａはヒドロキシ基を有することのある低級アルキレ
ン基、基−ＣＯ−Ｄ−（Ｄは低級アルキレン基）又は基
−Ｄ−ＣＯ−（Ｄは前記に同じ）を示す。Ｂは５又は６
員環の飽和又は不飽和複素環基を示す。この複素環基に
は、置換基として低級アルキル基、オキソ基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、ピリジル基、又は
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた基を
１〜３個有することのあるフェニル基を有していてもよ
い。〕で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
誘導体又はその塩を合成するための中間体として有用な
化合物である（特開昭６１−６９７４７号公報）。

【０００７】従来、上記一般式（１）の２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インデン誘導体又はその塩は、下記反応式−
１又は反応式−２に示す方法により製造されていた。

【０００８】

【化５】

【０００９】

【化６】

【００１０】一般式（３）の化合物を一般式（４）の化
合物でアルキル化して目的とする一般式（１）を得よう
としても、Ｃ−アルキル化と同時にＯ−アルキル化が同
時に進行して一般式（５）の化合物が生成するため、Ｏ
−アルキル化物（５）を更に還元して一般式（１）の化
合物に変換する必要がある（反応式−１参照）。

【００１１】また反応式−２によれば、Ｏ−アルキル化
反応を防ぐために、一般式（６）の化合物を用いて一般
式（３）の化合物の７位水酸基を保護し、一般式（４）
の化合物でＣ−アルキル化を行ない一般式（８）の化合
物を得た後、脱保護して目的とする一般式（１）の化合
物が製造されている。

【００１２】しかしながら、これらの方法では、いずれ
も目的化合物（１）が２工程又は３工程を経て製造され
るに過ぎず、また水や空気中の湿気で発火する虞れのあ
る水素化ナトリウムを使用しているため、安全性、操作
性、収率等の面で問題があった。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記一
般式（１）で表わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン誘導体又はその塩を一般式（３）の化合物から１工
程で、簡便に且つ高収率で、安全性よく製造し得る方法
を提供することにある。

【００１４】即ち、本発明は、上記一般式（３）で表わ
される２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又はそ
の塩をアルカリ金属の分枝鎖状低級アルコキシドの存在
下に一般式（４）で表わされるハロゲン化アルキルを用
いてアルキル化することを特徴とする一般式（１）で表
わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又は
その塩の製造法に係る。

【００１５】本明細書において示される各基はそれぞれ
以下の通りである。

【００１６】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２
−ジメチルプロピル、２，３−ジメチルプロピル、１−
メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基を例示できる。

【００１７】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子を例示できる。

【００１８】ハロゲン置換低級アルカノイル基として
は、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−
トリクロロアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモ
アセチル、２−フルオロアセチル、２−ヨードアセチ
ル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２−ジブロモア
セチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニル、３，
３，３−トリクロロプロピオニル、３−クロロプロピオ
ニル、２，３−ジクロロプロピオニル、４，４，４−ト
リクロロブチリル、４−フルオロブチリル、５−クロロ
ペンタノイル、３−クロロ−２−メチルプロピオニル、
６−ブロモヘキサノイル、５，６−ジブロモヘキサノイ
ル基等のハロゲン原子を有する炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルカノイル基を例示できる。

【００１９】ヒドロキシ基を有することのあるアルキレ
ン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、２
−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エチル
メチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン、１−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシトリ
メチレン、１−ヒドロキシ−２−メチルトリメチレン、
１−ヒドロキシ−２，２−ジメチルトリメチレン、１−
メチル−２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキシ
テトラメチレン、３−ヒドロキシペンタメチレン、４−
ヒドロキシヘキサメチレン基等のヒドロキシ基を有する
ことのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン
基を例示できる。

【００２０】低級アルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，
２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００２１】５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基と
しては、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジ
ル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、ピラニル
基等を例示できる。

【００２２】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示
できる。

【００２３】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。

【００２４】低級アルカノイル基としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、１−メチルプロピオニル、２−メチルプロピオニ
ル、１，１−ジメチルプロピオニル、１−メチルブチリ
ル、２−メチルブチリル、３−メチルブチリル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル基を例示で
きる。

【００２５】フェニル環上に置換基としてハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基か
ら選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基と
しては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフ
ェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブ
ロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニ
ル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨ
ードフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，６−ジ
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−
ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，
４，５−トリクロロフェニル、２−メチルフェニル、３
−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフ
ェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、３
−イソプロピルフェニル、４−ヘキシルフェニル、３，
４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、
３，４，５−トリメチルフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エト
キシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ヘキ
シルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、
３，４−ジエトキシフェニル、３，４，５−トリメトキ
シフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−ニトロ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
２，４−ジニトロフェニル、３−メチル−４−クロロフ
ェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メトキ
シ−３−クロロフェニル基等のハロゲン原子、炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びニトロ基から選ばれた
基を１〜３個有することのあるフェニル基を例示でき
る。

【００２６】置換基として低級アルキル基、オキソ基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ピリジル
基、又はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基及びニトロ基から選ば
れた基を１〜３個有することのあるフェニル基を有して
いてもよい５又は６員環の飽和又は不飽和複素環基とし
ては、４−メチル−１−ピペラジニル、４−ブチル−１
−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−
ヘキシル−１−ピペラジニル、３−エチル−１−モルホ
リノ、２−プロピル−１−チオモルホリノ、４−メチル
−１−ピペリジニル、３−エチル−１−ピロリジニル、
５−メチルイミダゾリル、３−メチルピリジル、４−エ
チルピリジル、３−メチルピラゾリル、５−メチルイソ
チアゾリル、５−エチルイソキサゾリル、３−メチル−
２−ピラジニル、４−ペンチル−２−ピリミジニル、５
−プロピルチエニル、５−メチルフリル、４−ヘキシル
ピラニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−カルボ
キシ−１−ピロリジニル、３−カルボキシ−１−ピロリ
ジニル、４−カルボキシ−１−ピロリジニル、２−メト
キシカルボニル−１−ピロリジニル、２−エトキシカル
ボニル−１−ピロリジニル、３−プロポキシカルボニル
−１−ピロリジニル、４−ブトキシカルボニル−１−ピ
ロリジニル、２−ヘキシルオキシカルボニル−１−ピロ
リジニル、３−ペンチルオキシカルボニル−１−ピロリ
ジニル、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル、４
−フェニル−１−ピペラジニル、４−（２−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル、４−（２−ニトロフェニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（２，３−ジメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル、４−（２，４，５−トリメ
チルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−メチルフ
ェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−ブロモフェニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（３−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（２−ヨードフェニル）
−１−ピペラジニル、４−（２−ブトキシフェニル）−
１−ピペラジニル、４−（３−ペンチルオキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル、４−（４−ヘキシルオキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル、４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−エ
チルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−プロピ
ルフェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−ペンチル
フェニル）−１−ピペラジニル、４−（４−ヘキシルフ
ェニル）−１−ピペラジニル、４−（３−ブチルフェニ
ル）−１−ピペラジニル基等の置換基として炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、オキソ基、カルボキ
シ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカル
ボニル基、ピリジル基、又はフェニル環上に置換基とし
てハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基
及びニトロ基から選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフェニル基を有していてもよい５又は６員環の飽和又
は不飽和複素環基を例示できる。

【００２７】Ｃ₇ 〜Ｃ₁₀のアルキルアミノ基としては、
ペプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシ
ルアミノ基等の直鎖又は分枝鎖状アルキルアミノ基を例
示できる。

【００２８】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（３）の化合物及び一般式（４）の化合物は、
いずれも入手容易な公知化合物である。

【００２９】本発明では、反応系内にアルカリ金属の分
枝鎖状低級アルコキシドを存在させることが必須であ
る。アルカリ金属の分枝鎖状低級アルコキシドとして
は、従来公知のものを広く使用できる。アルカリ金属の
分枝鎖状低級アルコキシドを構成するアルカリ金属とし
ては、例えばカリウム、ナトリウム、リチウム等を挙げ
ることができ、分枝鎖状低級アルコキシドとしては、例
えばｔｅｒｔ−ブトキシド（１，１−ジメチルエトキシ
ド）、１，１−ジメチルプロポキシド、１，２−ジメチ
ルプロポキシド、２，２−ジメチルプロポキシド、１−
エチルプロポキシド、１，１−ジメチルブトキシド、
２，２−ジメチルブトキシド、３，３−ジメチルブトキ
シド、１，２−ジメチルブトキシド、１，３−ジメチル
ブトキシド、２，３−ジメチルブトキシド、２−エチル
ブトキシド、４，４−ジメチルペンチルオキシド、３，
３−ジメチルペンチルオキシド、２，２−ジメチルペン
チルオキシド、１，１−ジメチルペンチルオキシド、
１，１，２−トリメチルプロポキシド、１，２，２−ト
リメチルプロポキシド等を挙げることができる。アルカ
リ金属の分枝鎖状低級アルコキシドの中でもカリウム−
ｔｅｒｔ−ブトキシド及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブト
キシドが好適である。

【００３０】一般式（３）の化合物及び一般式（４）の
化合物の使用割合としては、特に限定されるものではな
いが、通常前者１モル当り後者を１〜１０モル程度、好
ましくは１〜３モル程度使用するのがよい。また本発明
では、アルカリ金属の分枝鎖状低級アルコキシドを一般
式（３）の化合物及び一般式（４）の化合物の合計モル
数と同モル程度又は過剰量使用するのがよい。好ましく
は一般式（３）の化合物及び一般式（４）の化合物の合
計モル数に対して１．５〜２倍量のアルカリ金属の分枝
鎖状低級アルコキシドを反応系内に存在させるのがよ
い。一般式（３）の化合物が塩の形態である場合には、
アルカリ金属の分枝鎖状低級アルコキシドの使用量は、
一般式（４）の化合物に対して通常等モル量以上、好ま
しくは１．２〜３倍モル量とするのがよい。

【００３１】本発明の反応は、適当な溶媒中で行なわれ
る。用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、メシチレン等の芳香族
炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。このらの中
でもクロロベンゼンが特に好適である。

【００３２】本発明の反応は、冷却下、室温下及び加温
下のいずれでも行なうことができ、反応温度は通常−７
０〜１１０℃程度、好ましくは−１０〜９０℃程度とす
るのがよい。本発明の反応は、一般に０．５〜５時間程
度で終了する。

【００３３】

【発明の効果】本発明によれば、上記一般式（１）で表
わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又は
その塩を一般式（３）の化合物から１工程で、簡便に且
つ高収率で、安全性よく製造し得る。

【００３４】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明をより一層明ら
かにする。

【００３５】実施例１ トリメチルインダノン５．４９ｇをモノクロルベンゼン
１１０ｍｌに溶解した。これを５℃以下に冷却し、カリ
ウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１４．９０ｇを加えて攪拌
した。これに沃化メチル９．０３ｇをモノクロルベンゼ
ン１１ｍｌに溶解させたものを４５〜５０℃で滴下し、
同温度で１時間、更に約９０℃で１時間反応させた。こ
れを水２８ｍｌ、４３．４ミリモルの塩化水素を含む水
３２ｍｌ、更に水２８ｍｌで洗浄した。この有機層中の
テトラメチルインダノンを定量したところ、５．５３ｇ
（収率９３．７％）であった。

【００３６】実施例２ トリメチルインダノン４．７１ｇをモノクロルベンゼン
９４ｍｌに溶解した。これを５℃以下に冷却し、カリウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド１５．５６ｇを加えて攪拌し
た。これに沃化メチル７．７４ｇをモノクロルベンゼン
１０ｍｌに溶解させたものを９０℃で滴下し、約１時間
反応させた。これを水２４ｍｌ、２９．８ミリモルの塩
化水素を含む水２６ｍｌ、更に水２４ｍｌで洗浄した。
この有機層中のテトラメチルインダノンを定量したとこ
ろ、４．７８ｇ（収率９４．４％）であった。

【００３７】実施例３ トリメチルインダノン・ナトリウム塩２２．２８ｇをモ
ノクロルベンゼン１リットルに分散した。これを５℃以
下に冷却し、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド５４．３
ｇを加えて攪拌した。これに沃化メチル３２．９８ｇを
モノクロルベンゼン４０ｍｌに溶解させたものを滴下
し、５℃以下で４時間、更に８８〜９３℃で１時間反応
させた。これを水１１１ｍｌ、０．１２６モルの塩化水
素を含む水１２２ｍｌ、更に水１１１ｍｌで洗浄した。
この有機層中のテトラメチルインダノンを定量したとこ
ろ、２０．２ｇ（収率９４．２％）であった。

【００３８】実施例４ トリメチルインダノン・カリウム塩３９．５ｇをモノク
ロルベンゼン１．３リットルに分散させた後、ナトリウ
ム−ｔｅｒｔ−ブトキシド７６．５７ｇを室温下に加え
て攪拌した。これに沃化メチル５４．０９ｇをモノクロ
ルベンゼン６６ｍｌに溶解させたものを滴下し、室温で
５時間、更に８５〜９５℃で１時間反応させた。これを
水１６５ｍｌ、０．１７３モルの塩化水素を含む水１８
３ｍｌ、更に水１６５ｍｌで洗浄した。この有機層中の
テトラメチルインダノンを定量したところ、３０．９１
ｇ（収率８７．４％）であった。

【００３９】実施例５ トリメチルインダノン・カリウム塩３６．８ｇをモノク
ロルベンゼン１．３リットルに分散させた後、カリウム
−ｔｅｒｔ−ブトキシド８２．８９ｇを室温下に加えて
攪拌した。これに沃化メチル５０．１５ｇをモノクロル
ベンゼン６６ｍｌに溶解させたものを滴下し、室温で５
時間、更に８５〜９５℃で１時間反応させた。これを水
１５３ｍｌ、０．３２２モルの塩化水素を含む水１８０
ｍｌ、更に水１５３ｍｌで洗浄した。この有機層中のテ
トラメチルインダノンを定量したところ、２９．６６ｇ
（収率９０．４％）であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ は低級アルキル基を示す。Ｒ² 及びＲ³ は、
   同一又は異なって、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   又は低級アルカノイル基を示す。〕で表わされる２，３
   −ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又はその塩をアルカ
   リ金属の分枝鎖状低級アルコキシドの存在下に一般式 Ｒ⁴ Ｘ 〔式中Ｒ⁴ は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子をそれ
   ぞれ示す。〕で表わされるハロゲン化アルキルを用いて
   アルキル化することを特徴とする一般式 【化２】 〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記に同じ。〕で表
   わされる２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン誘導体又は
   その塩の製造法。