JPH0776573A - ヘテロ環化合物、その製造法および剤 - Google Patents

ヘテロ環化合物、その製造法および剤

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JPH0776573A
JPH0776573A JP16135094A JP16135094A JPH0776573A JP H0776573 A JPH0776573 A JP H0776573A JP 16135094 A JP16135094 A JP 16135094A JP 16135094 A JP16135094 A JP 16135094A JP H0776573 A JPH0776573 A JP H0776573A
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JP
Japan
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methyl
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dihydro
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Withdrawn
Application number
JP16135094A
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English (en)
Inventor
Hideaki Natsukari
英昭 夏苅
Tetsuji Imamoto
哲治 今本
Yuuzou Ichimori
有三 市森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環、Ａrは置換基を有していてもよいアリール基
または置換基を有していてもよい複素環基、Ｑは酸素原
子または硫黄原子、Ｒは水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキ
シル基または置換基を有していてもよいアミノ基、Ｘは
−Ｏ−または−ＮＲ1−（式中、Ｒ1は水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｙは−Ｏ
−、−ＮＲ2−（式中、Ｒ2は水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す）または結合手、ｍは
１、２または３、およびｎは０、１または２を示す。〕
で表される化合物、その塩、製造法および剤。 【効果】目的化合物（I）およびその塩は、優れたカル
シウム放出抑制、脳虚血性障害保護、抗脳浮腫、神経細
胞障害の保護、タキキニン受容体拮抗作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたカルシウム拮抗
作用、脳虚血性保護作用、抗脳浮腫作用、神経細胞障害
保護作用、タキキニン受容体拮抗作用などの医薬作用を
有する新規イソキノロン化合物、その製造法および剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、生体の各種細胞内でのカルシウム
の情報伝達物質としての役割が注目され、その重要性が
明らかにされつつある。カルシウムのホメオスタシスの
破綻は、病的あるいは物理的な原因による細胞障害ある
いは細胞死をひきおこす要因とされている。神経細胞に
おいても、脳虚血などの脳血管障害時の神経細胞障害あ
るいは細胞死はカルシウムのホメオスタシスの破綻、す
なわち神経細胞へのカルシウムの過度の流入あるいは神
経細胞内小胞体からのカルシウムの過度の放出がその一
因とされている〔スチュアート エー．リプトン（Stua
rt A. Lipton），アドバンシーズ イン ファーマコロ
ジー（Advances in Phamacology），２２巻，２７１−
２９７頁（１９９１年発行）；トレンズ イン ファー
マコロジカル サイエンシーズ（Trends in Pharmacolo
gical Sciences），１０巻，３９７−４００頁（１９８
９年発行）〕。この様な現状において、脳虚血性障害、
脳浮腫などの脳血管障害時の神経細胞障害などの治療、
予防薬として、神経細胞に直接作用する優れたカルシウ
ム拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性などの点で優れ
た性質を有している新規化合物の開発が望まれている。
また、タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であ
り、哺乳類では、サブスタンスＰ、ニューロキニン−
Ａ、ニューロキニン−Ｂが知られており、これらのペプ
チドは、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロ
キニン−１、ニューロキニン−２、ニューロキニン−
３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮す
ることが知られている。その中で、サブスタンスＰは神
経ペプチドの中でも最も歴史が長く、詳細に研究されて
いるものの１つである。サブスタンスＰは、末梢および
中枢において情報伝達物質などとして重要な役割を果た
していることが知られており、種々の病態（例えば、痛
み、炎症、アレルギー、精神病など）に関与していると
考えられている。したがって、優れたタキキニン受容体
拮抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有し、
かつ安全性、持続性などの点で、優れた性質を有してい
る新規化合物の開発が望まれている。現在知られている
サブスタンスＰ受容体作用を有する化合物としては、 （１）特開平１−２８７０９５に、式： Ｒ1−Ａ−Ｄ−Ｔrp（Ｒ2）−Ｐhe−Ｒ3 ［式中、Ｒ1は水素またはアミノ保護基、Ｒ2は水素、ア
ミノ保護基、カルバモイル（低級）アルキル基、カルボ
キシ（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ
（低級）アルキル基、Ｒ3はアル（低級）アルキル基、
式：
【化６】 （式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素、アリール基また
は適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基を意
味するか、Ｒ4およびＲ5は違いに結合してベンゼン縮合
低級アルキレン基を形成する）で示される基、または
式： −ＯＲ6 （式中、Ｒ6は水素、アリール基または適当な置換基を
有していてもよい低級アルキル基を意味する）で示され
る基、Ａは単結合または、１または２個のアミノ酸残基
をそれぞれ意味し、Ａが−Ｄ−Ｔrp−のアミノ酸残基を
意味する場合にはＲ4は水素ではない］で示される化合
物およびその塩、 （２）ＥＰ−Ａ−４３６，３３４に、式：
【化７】 で表される化合物など、 （３）ＥＰ−Ａ−４２９，３６６に、式：
【化８】 で表される化合物など、 （４）ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（Journal of MedicinalChemistry), vol 34, p1751(19
91)に、式：
【化９】 で表される化合物などが記載されている。また、ＡＣＡ
Ｔ阻害作用を有する化合物として、下記の表１に示され
るような複素環化合物［Ａ］などが知られている。
【表１】
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】脳虚血性障害、脳浮腫
などの脳血管障害時の神経細胞障害などの治療、予防薬
として、神経細胞に直接作用する優れたカルシウム拮抗
作用および優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブ
スタンスＰ受容体拮抗作用を有する安全性、持続性など
の点で、優れた性質を有している新規化合物の開発が望
まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、イソキノロン骨格の３位
にアルキレン基を介して側鎖が置換していることに化学
構造上の特徴を有する新規ヘテロ環化合物を初めて合成
したところ、予想外にもこの新規化合物が、その特異な
側鎖の化学構造に基づいて細胞内小胞体からのカルシウ
ム放出抑制作用、脳虚血性障害保護作用、抗脳浮腫作
用、神経細胞障害の保護作用、さらにタキキニン受容体
拮抗作用などにおいて優れた作用を有することを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち本発
明は、（１）一般式
【化１０】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
ンゼン環、Ａrは置換基を有していてもよいアリール基
または置換基を有していてもよい複素環基、Ｑは酸素原
子または硫黄原子、Ｒは水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキ
シル基または置換基を有していてもよいアミノ基、Ｘは
−Ｏ−または−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または置換基を
有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｙは−Ｏ−、−
ＮＲ2−（Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す）または結合手、ｍは１、２または
３、およびｎは０、１または２を示す。〕で表される化
合物またはその塩、（２）Ａ環およびＢ環が、ハロゲン
原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-7ア
シルアミノ基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル
基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ1-4アルコキ
シ−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ
1-4アルキルカルバモイル基およびＣ1-6アルキルスルホ
ニル基から選ばれる１ないし４個の置換基を有していて
もよいベンゼン環である前記(1)記載の化合物、（３）
Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキル基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ1-4アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ
−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、カルボキシル基
およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ
る前記(1)記載の化合物、
【０００５】（４）Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基およびハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ば
れる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン
環である前記(1)記載の化合物、（５）Ｂ環が無置換で
ある前記(1)記載の化合物、（６）Ａ環がハロゲン原子
またはハロゲン化されていてもよＣ1-4アルキル基を１
または２個有していてもよいベンゼン環、およびＢ環が
無置換のベンゼン環である前記(1)記載の化合物、
（７）Ｒが水素原子である前記(1)記載の化合物、
（８）ＲがＣ1-6アルキル基である前記(1)記載の化合
物、（９）Ｑが酸素原子である前記(1)記載の化合物、
（１０）Ｘが−Ｏ−である前記(1)記載の化合物、（１
１）Ｘが−ＮＨ−である前記(1)記載の化合物、（１
２）Ｒ2が(i)水素原子または(ii)Ｃ1-4アルコキシ−カ
ルボニル基またはカルボキシル基で置換されていてもよ
いＣ1-4アルキル基である前記(1)記載の化合物、（１
３）Ｒ2が水素原子またはＣ1-4アルキル基である前記
(1)記載の化合物、（１４）Ｙが−ＮＨ−である前記(1)
記載の化合物、（１５）Ｙが結合手である前記(1)記載
の化合物、（１６）ｍが１である前記(1)記載の化合
物、（１７）ｍが２である前記(1)記載の化合物、（１
８）ｎが０である前記(1)記載の化合物、（１９）ｎが
１である前記(1)記載の化合物、
【０００６】（２０）Ａrが、(i)ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルキル基、(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基、(iii)カルボキシ−Ｃ
1-4アルキル基、(iv)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ
1-4アルキル基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4
アルコキシ基、(vi)カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、
(vii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルコキシ
基、(viii)ハロゲン原子、(ix)モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基、(x)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基
および(xi)カルボキシル基から選ばれる１または２個の
置換基を有していてもよいフェニル基である前記(1)記
載の化合物、（２１）Ａrが、(i)ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルコキシ基、(ii)カルボキシル基、(iii)
カルボキシ−Ｃ1-4アルキル基、(iv)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基、(v)モノ−ま
たはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基および(vi)カルボキシ
−Ｃ1-4アルコキシ基から選ばれる１個の置換基を有し
ていてもよいフェニル基である前記(1)記載の化合物、
（２２）Ａｒが(i)アミノ基、(ii)モノ−またはジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基または(iii)５ないし９員の環状ア
ミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を１または
２個有していてもよいフェニル基である前記(1)記載の
化合物、
【０００７】（２３）Ａrが、(i)ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルコキシ基または(ii)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基の１個で置換さ
れていてもよいフェニル基である前記(1)記載の化合
物、（２４）Ａrがハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である前
記(1)記載の化合物、（２５）Ａrがフリル基、チエニル
基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリ
ダジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル
基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはチオフェニ
ル基である前記(1)記載の化合物、（２６）Ａrがインド
リル基である前記(1)記載の化合物、（２７）Ｑが酸素
原子、ＲがＣ1-4アルキル基、Ｘが−ＮＨ−およびＹが
−ＮＨ−または結合手である前記（１）記載の化合物、
（２８）(i)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−
２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
３−イル）メチル］−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェ
ニル）ウレア、(ii)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノ
リン−３−イル）メチル］−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチルフェニル）ウレア、(iii)Ｎ−（６−
クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル−α−
（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド、(iv)Ｎ
−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル
−α−（３−メトキシカルボニルフェニル）アセトアミ
ド、(v)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
イル）メチル］−Ｎ′−｛（３−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル］フェニル｝ウレア、(vi)Ｎ−［（６−クロ
ロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−
フェニルイソキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ′−
｛（３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル｝ウレア、(vii)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノ
リン−３−イル）メチル］−Ｎ′−［３−（１−イミダ
ゾイル）プロピル］ウレア、(viii)Ｎ−［（６−クロロ
−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フ
ェニルイソキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ′−［３
−（メチルアミノ）メチルフェニル］ウレア、(ix)Ｎ−
［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
ル］−Ｎ′−［３−（エチルアミノエチル）フェニル］
ウレアまたは(x)Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニ
ル］−Ｎ′−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−
メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
イル）メチル］ウレア、あるいはこれらの塩、
【０００８】（２９）一般式
【化１１】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ａr−(ＣＨ2)n−Ｙ−ＣＯ−Ｌ2 (III) 〔式中、Ｌ1およびＬ2は共に反応して脱離する基、他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物または
その塩とを反応させることを特徴とする一般式
【化１２】 〔式中の記号は前記（１）と同意義を示す。〕で表され
る化合物（I）またはその塩の製造法、
【０００９】（３０）一般式
【化１３】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ａr−(ＣＨ2)n−Ｙ1−Ｌ4 (V) で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
徴とする一般式
【化１４】 〔式中、Ｌ3およびＬ4は共に反応して脱離する基、Ｙ1
は−Ｏ−または−ＮＲ2−、他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、（３
１）前記(1)記載の化合物を含有することを特徴とする
カルシウム拮抗剤、（３２）前記(1)記載の化合物を含
有することを特徴とする脳血管障害治療剤、（３３）前
記(1)記載の化合物を含有することを特徴とする脳虚血
性障害治療剤、（３４）前記(1)記載の化合物を含有す
ることを特徴とする脳浮腫治療剤、（３５）前記(1)記
載の化合物を含有することを特徴とするサブスタンスＰ
受容体拮抗剤に関するものである。
【００１０】前記式中、Ａ環およびＢ環は「置換基を有
していてもよいベンゼン環」を示す。該「ベンゼン環」
が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン
化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいアルキルチオ基、Ｃ1-7アシルアミノ基（例え
ば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ベンゾイルアミノなど）、Ｃ
1-3アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセト
キシ、プロピオニルオキシなど）、ヒドロキシル基、ニ
トロ基、シアノ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし３個含んでい
てもよい５ないし９員の環状アミノ基など、具体的には
例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノなど）、Ｃ
1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど）、
Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロ
ピルカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニルなど）などが用いられ
る。
【００１１】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原
子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素など
が用いられ、好ましくは、例えば塩素、フッ素などが用
いられる。本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化さ
れていてもよいアルキル基」としては、例えばＣ1-6ア
ルキル基またはこれに上記のごときハロゲン原子が１な
いし５個置換したものなどが用いられ、例えばメチル、
クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、
トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,
２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、
プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロ
ピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５,５,５−トリフルオロペンチル、４−トリフル
オロメチルブチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロ
ヘキシル、５−トリフルオロメチルペンチルなどが汎用
され、好ましくは例えばメチル、クロロメチル、ジフル
オロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、
エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエ
チル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イ
ソプロピル、２−トリフルオロメチルエチル、ブチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチルなどのＣ1-4アルキル基またはこれ
に上記のごときハロゲン原子が１ないし３個置換したも
のが用いられる。
【００１２】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化
されていてもよいアルコキシ基」としては、例えばＣ
1-6アルコキシ基またはこれに上記のごときハロゲン原
子が１ないし５個置換したものなどが用いられ、例えば
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフ
ルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペン
トキシ、ヘキシルオキシなどが汎用され、好ましくは例
えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリ
フルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシなど
のＣ1-4アルコキシ基またはこれに上記のごときハロゲ
ン原子が１ないし３個置換したものなどが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「ハロゲン化されていても
よいアルキルチオ基」としては、例えばＣ1-6アルキル
チオ基またはこれに上記のごときハロゲン原子が１ない
し５個置換したものなどが用いられ、例えばメチルチ
オ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオなどが汎用され、好ましくは例えばメ
チルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、
ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオなどの
Ｃ1-4アルキルチオ基またはこれに上記のごときハロゲ
ン原子が１ないし３個置換したものなどが用いられる。
【００１３】Ａ環およびＢ環が有していてもよい好まし
い置換基としては、例えばハロゲン原子、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、ク
ロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ト
リフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,
２−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,２−ト
リフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリ
フルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオな
ど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、カル
ボキシル基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなど）などが用いられ、特に、ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン化
されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、
クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、
トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２、
２、２−トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル
など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ
基（例えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）などが用い
られる。
【００１４】Ａ環およびＢ環の置換基は、環のいずれの
置換可能な位置に置換していてもよく、置換基が２個以
上の場合それぞれ同一または異なっていてもよい。ま
た、その個数は１ないし４個であってもよく、１ないし
３個が好ましく、特に１または２個が汎用される。
【化１５】 〔式中、Ａ1は例えば塩素、フッ素などのハロゲン原
子、例えばメチル、エチル、イソプロピル、トリフルオ
ロメチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
キル基または例えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4アル
コキシ基を示す〕、
【化１６】 〔式中、Ａ2およびＡ3は同一または相異なって、例えば
塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピル、トリフルオロメチルなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルキル基または例えばメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなどのハロゲン
化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示す。〕で表
わされる基などが用いられる。そして、Ａ1、Ａ2および
Ａ3としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチ
ル、エチルなど）などが好ましい。
【００１５】
【化１７】 〔式中、Ｂ1は例えば塩素、フッ素などのハロゲン原
子、例えばメチル、トリフルオロメチル、エチルなどの
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基または例
えばメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシなどの
ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基を示
す〕、
【化１８】 〔式中、Ｂ2およびＢ3は同一または相異なって、例えば
塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチル、トリ
フルオロメチル、エチルなどのハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルキル基または例えばメトキシ、トリフル
オロメトキシ、エトキシなどのハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ基を示す〕または
【化１９】 〔式中、Ｂ4，Ｂ5およびＢ6は同一または相異なって、
例えば塩素、フッ素などのハロゲン原子、例えばメチ
ル、トリフルオロメチル、エチルなどのハロゲン化され
ていてもよいＣ1-4アルキル基、例えばメトキシ、トリ
フルオロメトキシ、エトキシなどのハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルコキシ基を示す〕で表わされる基な
どが用いられる。
【００１６】Ｂ環に関して、さらに好ましくは、式
【化２０】 〔式中、Ｂ1，Ｂ2およびＢ3は上記と同意義を示す。〕
で表される基などが用いられる。そして、その中の
Ｂ1、Ｂ2およびＢ3は、例えば、フッ素、塩素、臭素な
どのハロゲン原子、例えばメチル、トリフルオロメチ
ル、エチルなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-4ア
ルキル基の場合が好ましい。また、Ｂ環は無置換のベン
ゼン環であるときも汎用される。前記式中、Ｒは「水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を
有していてもよいヒドロキシル基または置換基を有して
いてもよいアミノ基」を示す。Ｒで表わされる「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
ては、例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基
またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基などが用
いられる。Ｃ1-6アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどが用いられ、好ましくは例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-4アルキル
基などが用いられる。Ｃ3-6シクロアルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルなどが用いられる。Ｃ3-6シクロアルキル−
Ｃ1-4アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチルなどが用いられる。このよう
な炭化水素基の好ましい例としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどのＣ1-6ア
ルキル基などである。
【００１７】該「炭化水素基」が有していてもよい置換
基としては、例えば(a)ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(b)ニトロ基、(c)シア
ノ基、(d)ヒドロキシル基、(e)Ｃ1-4アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イ
ソプロポキシなど）、(f)Ｃ1-4アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、
(g)アミノ基、(h)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(i)
Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）で置
換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒素原子と
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい５ないし９員の環状アミ
ノ基など、具体的には例えばピロリジノ、ピペリジノ、
ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノな
ど）、(j)Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例え
ば、アセチルアミノ、プロピ オニルアミノ、ブチリル
アミノなど）、(k)Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基
（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノなど）、(l)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルなど）、(m)カルボキシル基、(n)Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルなど）、
(o)カルバモイル基、(p)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキ
ルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、(q)Ｃ1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロ
ピルスルホニルなど）および(r)Ｃ1-3アルコキシ基で置
換されていてもよいフェニル基（例えば、フェニル、ｏ
−，ｍ−またはｐ−メトキシフェニルなど）などから選
ばれた１ないし５個、好ましくは１または３個が用いら
れる。
【００１８】Ｒで示される「炭化水素基」が有していて
もよい置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ヒドロキシ
ル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、カルバモイル基、フェニル基な
どが挙げられ、特に例えばハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素など）、カルボキシル基、カルバモイル
基などが汎用される。これらの置換基の数としては、１
または２個が好ましい。
【００１９】Ｒで表わされる「置換基を有していてもよ
いヒドロキシル基」としては、例えば、ヒドロキシル
基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシなど）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例えば、フェノ
キシ、ナフチルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボ
ニルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシなど）、Ｃ6-10アリール−カルボニ
ルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオ
キシなど）などが挙げられる。これらの基は、置換基を
有していてもよく、これらの基がゆうしていてもよい置
換基としては、前記Ｒで記載される「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様
の基および個数が用いられる。「置換基を有していても
よいヒドロキシル基」としては、例えばヒドロキシル基
またはＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなど）などが汎用される。Ｒで表わされ
る「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基とし
ては、例えば(i)Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなど）、(ii)Ｃ1-4アル
キル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど）、(iii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニルなど）または（iv）ハロゲン
原子（例えば、フッ素、塩素など）、Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メチル、エチルなど）またはＣ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシなど）で置換されて
いてもよいフェニル基（例えば、フェニル，４−クロロ
フェニル，３−クロロフェニル，２−クロロフェニル，
４−メチルフェニル，３−メチルフェニル，２−メチル
フェニル，４−メトキシフェニル，３−メトキシフェニ
ル，２−メトキシフェニルなど）などが用いられる。ア
ミノ基は、前記置換基を１または２個有していてもよ
い。Ｒとしては、水素原子、Ｃ1-4アルキル基（例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなど）、ヒ
ドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）、アミノ基などが好ま
しく、特にＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルなど、特にメチルなど）などが好まし
い。
【００２０】Ｑは酸素原子または硫黄原子を示し、酸素
原子の場合が汎用される。前記式中、Ｘは−Ｏ−または
−ＮＲ1−（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を示す。）を示す。Ｒ1で表され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」の炭化水素
基としては、例えばＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアル
キル基またはＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基な
どが好ましい。Ｃ1-6アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシルなどが用いられ、好ましくは例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-4アルキ
ル基が用いられる。Ｃ3-6シクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルなどが用いられる。Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4
アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチルなどが用いられる。Ｒ1で表される
「炭化水素基」としてはとしては、Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）が好ましい。Ｒ1で示される「炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基としては、例えばＲで示される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」で述べた「置換
基」と同様の基などが用いられる。Ｒ1で表される「炭
化水素基」が有していてもよい置換基の好ましいものと
しては、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基（例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニルなど）、カルボキシル基、カルバ
モイル基、フェニル基などが挙げられ、特に、Ｃ1-4ア
ルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、モノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、ジメチル
アミノなど）、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど）などが汎用される。
置換基の数としては１または２個が好ましい。Ｒ1とし
ては、例えば水素原子またはＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
など）が好ましく、特に水素原子が好ましい。Ｘとして
は、例えば−ＮＨ−の場合が最も汎用される。
【００２１】前記式中、Ａrは「置換基を有していても
よいアリール（aryl）基または置換基を有していてもよ
い複素環基」を示す。Ａrで示される「置換基を有して
いてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例
えばフェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基などが
好ましく、特に、例えばフェニル基などが好ましい。前
記Ａｒで示されるアリール基は同一または相異なる置換
基を１ないし５個有していてもよく、好ましくは１ない
し３個有していてもよい。また、これらの置換基は環の
いずれの置換可能な位置に置換していてもよい。かかる
置換基としては、例えば(a)ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(b)ニトロ基、(c)シ
アノ基、(d)ヒドロキシル基、(e)ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルコキシ基、(f)カルボキシル基で置換さ
れているＣ1-4アルコキシ基（例えば、カルボキシメト
キシ、２−（カルボキシ）エトキシなど）、(g)Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基で置換されていているＣ1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エ
トキシカルボニルメトキシ、２−（メトキシカルボニ
ル）エトキシ、２−（エトキシカルボニル）エトキシな
ど）、(h)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、トリフルオロ
メチルチオなど）、(i)アミノ基、(j)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど）、(k)Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピルなど）で置換されていてもよい環状ア
ミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子な
どのヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい５ない
し９員の環状アミノ基など、具体的には例えばピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、
モルホリノなど）、(l)Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミ
ノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなど）、(m)アミノカルボニルオキシ
基、(n)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノカルボニ
ルオキシ基（例えば、メチルアミノカルボニルオキシ、
エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボ
ニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシなど）、
(o)Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピル
スルホニルアミノなど）、(p)Ｃ1-4アルコキシ−カルボ
ニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル
など）、(q)ベンジルオキシカルボニル基、(r)カルボキ
シル基、(s)Ｃ1-4アルキル−カルボニル基（例えば、メ
チルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル
など）、(t)Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル（例え
ば、シクロヘキシルカルボニルなど）、(u)カルバモイ
ル基、(v)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイル、ジブチルカルバモイルなど）、(w)
Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど）、
(x)置換基を有していてもよい炭化水素基または(y)モノ
−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノで置換されているＣ
1-4アルコキシ基（例えば、ジメチルアミノメトキシ、
ジメチルアミノエトキシなど）などが用いられる。該
「アリール基」の置換基として用いられる「炭化水素
基」および該「炭化水素基」が有していてもよい置換基
としては、たとえば、前記Ｒで述べた「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」で例示した炭化水素基およびそ
の置換基と同様の基などが用いられる。また該「アリー
ル基」は、さらに後述するようなＡrで表わされる「置
換基を有していてもよい複素環基」が該「アリール基」
の置換基としてそのまま用いることができる。この「置
換基を有していてもよい複素環基」の好ましい例として
は、例えばハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、ブチルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていても
よいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシ、プロピルオキシ、ブチルオ
キシ、イソプロピルオキシなど）、ハロゲン化されてい
てもよいＣ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、
ジフルオロメチルチオ，トリフルオロメチルチオ，エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ
など）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルなど）、カルボキシル基および
Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）など
から選ばれた１ないし３個で置換されていてもよい５ま
たは６員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,
２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリ
ル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,
３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,
３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,
２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルな
ど）などが用いられる。
【００２２】Ａｒで示される「アリール基」が有してい
てもよい置換基の好ましいものとしは、例えば、(i)ハ
ロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、
メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、プ
ロピル、イソプロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ルなど）、(ii)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素など）、(iii)アミノ基またはモノ−またはジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基（例
えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミ
ノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチ
ル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、
２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミ
ノ）エチルなど）、(iv)Ｃ1-4アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピルなど）で置換されていてもよい
環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子あるい
は硫黄原子などのヘテロ原子を１または２個含んでいて
もよい５ないし７員環の環状アミノ基など、具体的に
は、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４
−メチルピペラジノ、モルホリノなど）で置換されたＣ
1-4アルキル基（例えば、ピロリジノメチル、２−ピロ
リジノエチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジノエチ
ル、ピペラジノメチル、、２−ピペラジノエチル、４−
メチルピペラジノメチル、２−（４−メチルピペラジ
ノ）エチル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチル
など）、(v)カルボキシル基で置換されたＣ1-4アルキル
基（例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル
など）、(vi)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基で置換さ
れたＣ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエ
チル、２−エトキシカルボニルエチルなど）、(vii)ヒ
ドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、
ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルなど）、(vii
i)ヒドロキシル基、(ix)ハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシなど）、(x)カルボキシル基
で置換されたＣ1-4アルコキシ基（例えば、カルボキシ
メトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、(xi)Ｃ1-4
アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシ
カルボニルメトキシ、２−（メトキシカルボニル）エト
キシ、２−（エトキシカルボニル）エトキシなど）、(x
ii)Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチル
チオなど）、(xiii)アミノ基、(xiv)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(x
v)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、(xvi)カルボ
キシル基、(xvii)カルバモイル基などが用いられる。置
換基の数は１ないし３個が好ましい。該「アリール基」
が有していてもよい置換基のさらに好まし例は、例えば
前記の(i)から(xvii)の中の(i)から(xi)が汎用される。
置換基の数は１または２個が好ましい。これらの中でも
特に例えば(iii)、(iv)、(vi)、(vii)、(ix)、(xi)など
が汎用される。置換基の数は１個が好ましい。
【００２３】Ａrで表わされる「置換基を有していても
よい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原
子以外に、例えば窒素、酸素、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし４個、好ましくは１または２個含んでいて
もよい５ないし９員、好ましくは５または６員の芳香族
複素環基が用いられる。このような芳香族複素環基とし
ては、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複
素環基、好ましくは、例えば、フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、キノリル、
イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェ
ニルなどが用いられ、特に例えばフリル、チエニル、ピ
リジルなどが汎用される。また、「複素環基」として
は、例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ
−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾ
リル、１,２−ベンゾ イソオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ− ベンゾト
リアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α
−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニ
ル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニ
ル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニ
ル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジ
ニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ
〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２
−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジ
ニル、１,２,４−トリア ゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、
１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなど
の芳香族縮合複素環基なども用いられ、好ましくは、ベ
ンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、キノリニルなどが挙げられ、特に、イ
ンドリルなどが汎用される。
【００２４】Ａrで示される「置換基を有していてもよ
い複素環基」の「置換基」として は、例えば前記Ａrの
「アリール基」における置換基と同様のものなどが用い
られ、置換基の数は、１ないし３個である。Ａｒで示さ
れる「複素環基」の置換基として好ましいものとしは、
(i)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素な
ど）、(ii)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル
基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチルなど）、(iii)Ｃ3-6シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ルなど）、(iv)アミノ基またはモノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基（例え
ば、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノ
メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチ
ル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、
２−（エチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）
エチル、２−（ジエチルアミノ）エチルなど）、(v)Ｃ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）で置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒
素原子以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテロ原
子を１または２個含んでいてもよい５ないし７員環の環
状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、モルホ
リノなど）で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、ピ
ロリジノメチル、２−ピロリジノエチル、ピペリジノメ
チル、２−ピペリジノエチル、ピペラジノメチル、２−
ピペラジノエチル、４−メチルピペラジノメチル、２−
（４−メチルピペラジノ）エチル、モルホリノメチル、
２−モルホリノエチルなど）、(vi)カルボキシル基で置
換されたＣ1- 4アルキル基（例えば、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチルなど）、(vii)Ｃ1-4アルコキシカ
ルボニル基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、メ
トキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルな
ど）、(viii)ヒドロキシル基で置換されたＣ1-4アルキ
ル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルな
ど）、(ix)ヒドロキシル基、(x)ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシなど）、(xi)アミノ基、(xii)
モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メ
チルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノなど）、(xiii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、(xiv)カルボキシル基などが用いられる。
【００２５】Ａrの好ましい例としては、例えば(a)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基（例えば、メ
チル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、２,２,２−トリフル
オロエチル、プロピル、イソプロピルなど）、(b)ハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシなど）、(c)カルボキシル基で
置換されたＣ1-4アルコキシ基（例えば、カルボキシメ
トキシ、２−カルボキシエトキシなど）、(d)Ｃ1-4アル
コキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカル
ボニルメトキシ、２−（メトキシカルボニル）エトキ
シ、２−（エトキシカルボニル）エトキシなど）、(e)
アミノ基またはモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、アミノメチ
ル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチ
ルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２−アミノエ
チル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミ
ノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジ
エチルアミノ）エチルなど）、(f)Ｃ1-4アルキル基（例
えば、メチル、エチル、プロピルなど）で置換されてい
てもよい環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原
子あるいは硫黄原子などのヘテロ原子を１または２個含
んでいてもよい５ないし７員環の環状アミノ基など、具
体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノなど）で置換さ
れたＣ1-4アルキル基（例えば、ピロリジノメチル、２
−ピロリジノエチル、ピペリジノメチル、２−ピペリジ
ノエチル、ピペラジノメチル、２−ピペラジノエチル、
４−メチルピペラジノメチル、２−（４−メチルピペラ
ジノ）エチル、モルホリノメチル、２−モルホリノエチ
ルなど）、(g)カルボキシル基で置換されたＣ1-4アルキ
ル基（例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ルなど）、(h)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基で置換さ
れたＣ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルエ
チル、２−エトキシカルボニルエチルなど）、(i)ヒド
ロキシル基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、ヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルなど）、(j)ア
ミノ基、(k)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、(l)Ｃ1-4アルコキシ−カル
ボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニルなど）および(m)カルボキシル基などから選ばれ
た１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基
などが用いられる。
【００２６】前記式中、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ2−（式
中、Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基を示す。）または結合手を示す。Ｒ2で表され
る「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、
例えば、前記Ｘにおける基−ＮＲ1−のＲ1で記載したも
のなどが用いられる。Ｒ2で表される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいも
のとしては、例えばＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）などが汎用
される。Ｒ2で示される炭化水素基が有していてもよい
置換基の好ましいものとしては、例えば、ヒドロキシル
基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、アミノ基、モ
ノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなど）、カルボキシル基、カルバモイル
基、フェニル基などが挙げられ、特に、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシなど）、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノな
ど）、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）などが汎用される。Ｒ2として
は、水素原子およびＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピルなど）が好ましい。前記式中、ｍ
は１、２または３を、ｎは０，１または２を示す。
【００２７】以下に本件化合物〔I〕の各部分の好まし
い例を挙げる。 １）Ａ環について：
【化２１】 〔式中、Ａ4，Ａ5およびＡ6は、それぞれハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、、クロロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなど）またはハロゲン化さ
れていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシなど）を示す。〕または、
【化２２】 〔式中、Ａ7はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素な
ど）、Ａ8およびＡ9はハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、プロピルなど）を示す。〕 ２）Ｂ環について：
【化２３】 〔式中、Ｂ7，Ｂ8およびＢ9は、それぞれハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン化されていて
もよいＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、、クロロメ
チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルなど）、ハロゲン化されて
いてもよいＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシなど）を示す。〕、
【化２４】 〔式中、Ｂ10はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素な
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、プロピルなど）を示す。〕または、 iii）無置換のベンゼン環
【００２８】３）Ｒについて： i）水素原子、または ii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピルなど） ４）Ｑについて：酸素原子 ５）Ｘについて： i）−ＮＲ1a− 〔式中、Ｒ1aは水素原子またはＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピルなど）を示す。〕、 ii）−Ｏ−または iii）−ＮＨ− ６）Ｙについて： i）−ＮＲ2a− 〔式中、Ｒ2aは水素原子、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど）またはカルボキシル基で置換されていてもよい
Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル
など）を示す。〕 ii）−ＮＲ2b− 〔式中、Ｒ2bは水素原子またはＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチルなど）を示す。〕 iii）−ＮＨ− iv）結合手または v）−Ｏ− ７）ｍについて： i）１または ii）２ ８）ｎについて： i）０または ii）１
【００２９】９）Ａrについて： i）(1)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基
（例えば、メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，
２−トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、(2)アミノ基またはモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２
−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−
（エチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチ
ル、２−（ジエチルアミノ）エチルなど）、(3)Ｃ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）で
置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、窒素原子
以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテロ原子を１
または２個含んでいてもよい５ないし７員環の環状アミ
ノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジノ、モルホリノな
ど）で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、ピロリジ
ノメチル、２−ピロリジノエチル、ピペリジノメチル、
２−ピペリジノエチル、ピペラジノメチル、２−ピペラ
ジノエチル、４−メチルピペラジノメチル、２−（４−
メチルピペラジノ）エチル、モルホリノメチル、２−モ
ルホリノエチルなど）、(4)カルボキシル基で置換され
たＣ1-4アルキル基（例えば、カルボキシメチル、カル
ボキシエチルなど）、(5)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、メトキシカ
ルボニルエチル、エトキシカルボニルエチルなど）、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基（例
えば、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、(7)カルボキ
シル基で置換されたＣ1-4アルコキシ基（例えば、カル
ボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、(8)
Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基で置換されたＣ1-4アル
コキシ基（例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エト
キシカルボニルメトキシ、２−（メトキシカルボニルエ
トキシなど）、(9)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩
素、臭素など）、(10)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど）、(11)Ｃ1-4アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）および(12)カルボキシル基から
選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェ
ニル基 ii）(1)Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、(2)カルボキ
シル基、(3)カルボキシル基で置換されたＣ1-4アルキル
基（例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルな
ど）、(4)アミノ基またはモノ−またはジ−Ｃ1-4アルキ
ルアミノ基で置換されたＣ1-4アルキル基（例えば、ア
ミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、２
−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−
（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エ
チルなど）、(5)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノなど）および(6)カルボキシル基
で置換されたＣ1-4アルコキシ基（例えば、カルボキシ
メトキシ、２−カルボキシエトキシなど）から選ばれる
１個の置換基を有していてもよいフェニル基 iii）(1)Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）および(2)モ
ノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基で置換されたＣ
1-4アルキル基（例えば、アミノメチル、メチルアミノ
メチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、２−アミノエチル、２−（メチ
ルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２
−（ジメチルアミノ）エチルなど）から選ばれる１個の
置換基を有していてもよいフェニル基 iv）１個のＣ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）で置換され
ていてもよいフェニル基 v）フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、
チアゾリル、チアジアゾリルまたはチオフェニル vi）インドリル。 また、本件目的化合物(I)またはその塩は、例えば １）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−ＮＨ−、およびＹが−ＮＨ−または結合
手、 ２）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−ＮＲ1a−（式中、Ｒ1aは上記と同意義）、
およびＹが−ＮＲ2b−（式中、Ｒ2bは上記と同意義）、 ３）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−ＮＨ−、およびＹが結合手、 ４）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−ＮＲ1a−（式中、Ｒ1aは上記と同意義）、
およびＹが結合手、 ５）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−Ｏ−、およびＹが−ＮＨ−、または ６）Ｑが酸素原子、Ｒがハロゲン化されていてもよいＣ
1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｘが−Ｏ−、およびＹが結合手などを示し、かつ
Ａ環およびＢ環、Ａｒ、ｍ、ｎは前記で記載される好ま
しい物である場合が化合物（I）の好ましいものとして
用いられる。
【００３０】前記式中、Ｌ1とＬ2およびＬ3とＬ4は、そ
れぞれ共に反応して脱離する基を示す。具体的には、Ｌ
1およびＬ3は例えば、水素原子を示し、Ｌ2およびＬ
4は、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン原子（塩素、臭
素、ヨウ素など）、アシルオキシ基（アセトキシ、ベン
ゾイルオキシなど）、ヘテロ環あるいはアリール基で置
換されたオキシ基（例えば、コハク酸イミドキシ、ベン
ゾトリアゾリルオキシ、１−エトキシカルボニル−１，
２−ジヒドロキノリン２−オキシ、４−ニトロフェノキ
シなど）などが用いられる。この発明の化合物（I）
が、アミノ基あるいは置換アミノ基などの塩基性基を有
する場合、化合物（I）は、生理学的に許容される酸付
加塩を形成していてもよい。この様な塩としては、例え
ば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）
との塩酸、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロ
ピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。さ
らにこの発明の化合物（I）が−ＣＯＯＨなどの酸性基
を有している場合、化合物（Ｉ）は、無機塩基（例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどのア ル
カリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニア）ま
たは有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ
1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。
【００３１】次に、本発明の化合物（I）またはその塩
の製造法について説明する。本発明の化合物（I）また
はその塩は、例えば次のおよびの方法で製造するこ
とができる。すなわち、 イソキノリン誘導体(II)と化合物(III)とを反応させ
るか、あるいは イソキノリン誘導体(IV)と化合物(V)とを反応させる
ことにより、各々化合物（I）あるいは（I−１）または
それらの塩を製造することができる。 以下に，の方法について詳細に説明する。方法：
本方法は化合物（II）のＸが−Ｏ−である場合のアルコ
ール体、−ＮＲ1−である場合のアミン体を、化合物（I
II）と反応させるアシル化反応である。
【００３２】本アシル化反応では、化合物（III）の脱
離基Ｌ2がヒドロキシル基の場合、通常適宜の縮合剤を
用いるか、または脱離基であるヒドロキシル基を適宜、
他の脱離基（例えば、前記したアシルオキシ基、ヘテロ
環あるいはアリール基で置換されたオキシ基）へ変換し
て、化合物（II）と反応させることが好ましい。かかる
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などが用いられ
る。これら縮合剤を用いるときは、通常溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのエーテル類、
エステル類、炭化水素類、アミド類、スルホキシド類な
ど）中で行うのがよい。本反応は塩基の存在下に反応を
促進させてもよく、約−１０℃ないし１００℃，好まし
くは約０℃ないし６０℃で反応は行われる。反応時間は
通常１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２時間で
ある。化合物（III）及び縮合剤の使用量は化合物（I
I）またはその塩１モルに対しそれぞれ１ないし５モル
当量、好ましくは１ないし３モル当量である。塩基とし
ては例えばトリエチルアミンなどのアルキルアミン類、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環状アミン類な
どが用いられ、その使用量は化合物（II）１モルに対し
１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量で
ある。
【００３３】化合物（III）は、Ｌ2がヒドロキシル基で
あるカルボン酸のカルボキシル基における反応性誘導体
として用いられてもよく、このような反応性誘導体とし
ては、例えば酸ハライド（例えば、クロリド，ブロミド
など）、酸無水物、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸
との無水物，エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸と
の無水物など）、活性エステル（例えば、ヒドロキシコ
ハク酸イミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールとのエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミドとのエステル、ｐ−
ニトロフェノールとのエステル、８−オキシキノリンと
のエステルなど）などが用いられ、とりわけ酸ハライド
（Ｌ2がハロゲン原子）が好ましい。また化合物（III）
において、Ｙが−ＮＨ−である場合、化合物（III）
は、化合物（III）からＨ−Ｌ2が脱離したイソシアネー
ト体として用いることが好ましい。化合物（II）と化合
物（III）とを反応させる場合は、通常溶媒（例えば、
クロロホルム、ジクロルメタン、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチル、ベンゼン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどのハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル類、エステル類、炭化水素類、アミド類など）中で行
われる。本反応は塩基の存在下反応を促進させてもよ
い。反応温度は通常約−１０℃ないし１２０℃，好まし
くは約０℃ないし１００℃である。反応時間は通常１な
いし４８時間好ましくは１ないし２４時間である。化合
物（III）の使用量は化合物（II）１モルに対して１な
いし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量であ
る。塩基としては例えばトリエチルアミンなどのアルキ
ルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの環
状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリンなどの芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
水素塩などが用いられ、その使用量は化合物（II）１モ
ルに対して１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３
モル当量である。また、本反応において水と混和しない
溶媒を用いる場合、反応系に水を加え２相系で反応させ
てもよい。
【００３４】方法：本方法も方法と同様のアシル化
反応である。本方法では、化合物（V）のＹ1が−Ｏ−で
ある場合のアルコール体、−ＮＲ2−である場合のアミ
ン体を、化合物（IV）とを反応させて、化合物（I−
１）を製造する。反応は方法における化合物（II）の
代わりに化合物（V）を、化合物（III）の代わりに化合
物（IV）を用いて、方法に記載した方法と同様の方法
により行われる。本方法においても、化合物（IV）のＸ
が−ＮＨ−である場合、化合物（IV）は、化合物（IV）
からＨ−Ｌ4が脱離したイソシアネート体として用いる
ことが好ましい。本発明の化合物（I）のうち、Ｑが硫
黄原子である化合物は、Ｑが酸素原子である化合物を適
当な硫化物と反応させることにより製造できる。この反
応で用いられる硫化物としては例えば五硫化リン、ロー
ソン（Lowesson）試薬などが用いられる。この反応は、
通常無水条件下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンなど
の溶媒中で行われる。用いられる硫化物の量は、当モル
以上好ましくは２〜５モルであり、反応温度は２０℃か
ら１２０℃の範囲で行われる。反応時間は原料化合物あ
るいは硫化物の種類、反応温度などによって異なるが通
常１〜８時間である。
【００３５】前記の方法，で製造される化合物
（I），（I−１）またはその塩がＡ環、Ｂ環、Ａrで示
される基中のベンゼン環に低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
を含む場合、必要によりこれを例えば三臭化ホウ素など
と反応させることにより、水酸基に変換することもでき
る。本反応は通常溶媒（例えば、ジクロルメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなどのハロ
ゲン化炭化水素類、炭化水素類など）中で約−２０℃な
いし８０℃、好ましくは約０℃ないし３０℃で行われ、
三臭化ホウ素の使用量は低級アルコキシ基１個に対し、
約１ないし１０モル当量好ましくは約１ないし５モル当
量である。反応時間は通常１５分間ないし２４時間、好
ましくは３０分間ないし１２時間である。また、前記の
方法，で製造される化合物（I），（I−１）または
その塩がＡ環、Ｂ環、Ａrで示される基中のベンゼン環
に水酸基を含む場合、必要によりこれをアルキル化また
はアシル化反応を行うことにより、それぞれアルコキシ
またはアシルオキシ基に変換することができる。ベンゼ
ン環上の水酸基のアルキル化反応は、溶媒（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどのアミド類など）中、塩基
（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機
塩基）の存在下に、置換基を有していてもよいアルカン
のハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイド
など）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル（例え
ば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、
ベンゼンスルホネートなど）などのアルキル化剤を反応
させることにより行われる。反応温度は通常−１０℃な
いし１００℃、好ましくは約０℃ないし８０℃である。
これらアルキル化剤の使用量は原料フェノール性誘導体
１モルに対し約１ないし５モル当量、好ましくは１ない
し３モル当量である。反応時間は通常１５分間ないし２
４時間、好ましくは３０分間ないし１２時間である。
【００３６】ベンゼン環上の水酸基のアシル化反応は所
望のカルボン酸またはその反応性誘導体を反応させるこ
とにより行われる。本反応はアシル化剤の種類、原料フ
ェノール性誘導体の種類によっても異なるが、通常溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、酢酸
エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ピリジンなどの炭化水素類、エーテル類、エステル類、
ハロゲン化炭化水素類、アミド類、芳香族アミン類な
ど）中で行われ、反応促進のため適宜の塩基（例えば、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸
ナトリウムなどの酢酸塩、トリエチルアミンなどの３級
アミン類、ピリジンなどの芳香族アミン類など）を与え
ることもできる。カルボン酸の反応性誘導体としては、
酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド（例えば、クロリ
ド、ブロミド）などが用いられる。これらアシル化剤の
使用量は原料フェノール性誘導体１モルに対して１ない
し５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
反応温度は通常０℃ないし１５０℃、好ましくは約１０
℃ないし１００℃である。反応時間は通常１５分間ない
し１２時間、好ましくは３０分間ないし６時間である。
以上の方法で化合物（I）が遊離の状態で得られる時
は、それ自体公知またはそれに準じる方法に従って、前
述した様な塩とすることもでき、化合物（I）が塩の形
で得られる時は、それ自体公知またはそれに準じる方法
に従って、遊離型または他の塩に変換することもでき
る。以上の方法で得られる目的化合物（Ｉ）またはその
塩は、それ自体公知の分離精製手段（例えば、濃縮、溶
媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用
いることにより精製、採取することができる。
【００３７】本発明化合物（I）またはその塩を製造す
るために用いられる原料化合物（II）および（IV）は具
体的には例えば下式〔（Ｓ−１）〜（Ｓ−７）〕の化合
物などが用いられ、それらは例えば下式〔（Ｓ−ａ）〜
（Ｓ−ｄ）〕の原料化合物を用いて製造できる。
【化２５】 （Ｓ−１）Ｗ＝−ＣＨ2ＯＨ （Ｓ−７）Ｗ＝
−ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＯ （Ｓ−２）Ｗ＝−ＣＨ2ＮＨＲ1 （Ｓ−ａ）Ｗ＝
−ＣＯ2Ｈ （Ｓ−３）Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ （Ｓ−ｂ）Ｗ＝
−ＣＨ2−Ｌ （Ｓ−４）Ｗ＝−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ （Ｓ−ｃ）Ｗ＝
−ＣＨ2ＣＨ2−Ｌ （Ｓ−５）Ｗ＝−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ1 （Ｓ−ｄ）Ｗ＝
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ （Ｓ−６）Ｗ＝−ＣＨ2ＮＣＯ 〔式中、ＬはＬ2およびＬ4と同様の脱離基を、他の記号
は前記と同意義を示す。〕
【００３８】これらの原料化合物またはその塩は、一部
公知化合物を含み、以下の文献に記載されている方法ま
たはそれに準じた方法によって製造できるが、製造方法
の具体例を以下に示す。化合物（Ｓ−１）〜（Ｓ−７）
を製造する出発原料としては例えば、化合物（Ｓ−ａ）
が用いられる。化合物（Ｓ−ａ）あるいはその塩、ある
いはそのエステルはたとえば、サンタガチ（N. A. Sant
agati）ら、ボレチノ キミコ ファルマシュウティコ
（Bolletino Chimico Farmaceutico），１２５巻，４３
７−４４０頁（１９８６年発行），あるいは夏苅（H. N
atsugari）ら，ＥＰ−Ａ−４８１３８３（１９９２．
４．２２公開）に各々目的化合物あるいは合成中間体と
しての合成法が記載されており、それらの方法あるいは
それに準じた方法により製造できる。また本化合物は
（Ｓ−ａ）のアミド化合物を経ても製造できる。（Ｓ−
ａ）のアミド化合物（Ｗ＝−ＣＯＮＨ2）は、ウンベル
フェルス（K. Unverferth）らのアルチブ デアファル
マツィー（Archiv der Pharmazie），３２４巻，８０９
−８１４頁（１９９１年発行）に記載の方法それに準じ
た方法により製造される。本アミド化合物を例えばジア
ゾ化反応の条件下（例えば、酢酸，塩酸などの酸性溶媒
中で亜硝酸ナトリウムと約０℃から５０℃で反応）に反
応させることにより化合物（Ｓ−ａ）を製造できる。
【００３９】化合物（Ｓ−１）あるいはその塩は化合物
（Ｓ−ａ）のカルボキシル基を還元することにより製造
できる。本還元は、カルボキシル基をその反応性誘導体
（例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、
エステルなど）に変換し、還元剤（例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど）と溶
媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエーテル類など）中で、約０℃から１００℃の反応
温度で処理して行なわれる。化合物（Ｓ−２）は化合物
（Ｓ−１）から化合物（Ｓ−ｂ）を経て製造できる。化
合物（Ｓ−ｂ）は化合物（Ｓ−１）のヒドロキシル基を
脱離基Ｌに変換することにより製造できる。脱離基Ｌと
してはハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基（例えば、メタンス
ルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基など）、
Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼン
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
など）などが好んで用いられる。該変換反応は通常溶媒
（例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１,
２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチルなど）中で行なわれ、たとえば塩化チオ
ニル、臭化チオニル、塩化メタンスルホニル、塩化ベン
ゼンスルホニルなどと約０℃から１００℃の温度で処理
して行われる。
【００４０】化合物（Ｓ−２）あるいはその塩は化合物
（Ｓ−ｂ）の脱離基を、式Ｒ1−ＮＨ2〔式中の記号は前
記と同意義を示す。〕で表わされるアミン化合物と反応
させることにより製造される。本反応ではアミン化合物
は遊離のままで用いてもよいが、塩たとえば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどのようなアルカリ金属塩
などとして反応に供してもよい。化合物（Ｓ−ｂ）１モ
ルに対しアミン化合物またはその塩１〜１０モル好まし
くは１〜５モルを反応させる。通常、反応は溶媒中で行
われる。溶媒としては、たとえばジクロロメタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等
のニトリル類、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホロアミド等が好んで用い
られる。塩基の添加は、反応を有利に進める。このよう
な塩基としては、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジンなどが好適である。また、上記の
ような塩基を使用する代わりに、アミン化合物自体を塩
基として用いてもよい。用いられる塩基の量は、用いら
れる化合物（Ｓ−ｂ）、アミン化合物および溶媒の種
類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（Ｓ
−ｂ）１モルに対し１〜１０モル好ましくは１〜５であ
る。反応温度は約−５０℃から２００℃、好ましくは−
２０℃〜１５０℃の範囲で行われる。反応時間は化合物
（Ｓ−ｂ）の種類、アミン化合物またはその塩の種類、
反応温度などによって異なるが、１から７２時間好まし
くは１から２４時間である。また、化合物（Ｓ−２）の
うちＲ1が水素である化合物は前記のウンベルフェルス
（K. Unverth）らのアルチブ デア ファルマツィー
（Archiv der Pharmazie），３２４巻，８０９−８１４
頁（１９９１年発行）に記載されている方法によっても
製造できる。
【００４１】化合物（Ｓ−３）あるいはその塩は、例え
ば、下記の方法(a)、(b)あるいはそれに準じた方法によ
り製造できる。方法(a)は一般にアルント−アイステル
ト（Arndt-Eistert）反応と知られている反応〔アルン
ト（F. Arndt）ら、ケミッシュベリヒテ（Chemische Be
richte）、６８巻、２００頁、（１９３５年発行）〕に
より、（Ｓ−ａ）のカルボキシル基をジアゾメタンを用
いて１炭素増加させて、各々（Ｓ−３）とする方法であ
る。本方法ではカルボン酸のエステル体（例えば、メチ
ルエステル、エチルエステルなど）として単離される場
合もあるが、それらのエステル体は加水分解反応によ
り、カルボン酸へ変換される。本加水分解反応は通常溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール、酢酸などの有機酸など）中で鉱酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは金属の水
酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）の水溶液存在下に約１５℃から１３０℃の温度で処
理して行われる。方法(b）は化合物（Ｓ−ｂ）の脱離基
Ｌをシアノ基に変換し次いで加水分解反応することによ
り１炭素増加させた化合物（Ｓ−３）とする方法であ
る。シアノ基への変換反応は通常溶媒（例えば、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトンな
ど）中でシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シア
ン化銅などのシアン化合物と０℃から１００℃の温度で
処理して行われる。このニトリル化合物を加水分解して
（Ｓ−３）のカルボン酸を製造する。本加水分解反応は
通常溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールなどのアルコール、酢酸など）中で鉱酸（例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸など）あるいは金属の水酸化物
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の
水溶液の存在下、約１５℃から１３０℃の温度で処理し
て行われる。
【００４２】化合物（Ｓ−４）は（Ｓ−３）を用いて、
（Ｓ−ａ）から（Ｓ−１）への変換と同様の方法により
製造でき、化合物（Ｓ−５）は（Ｓ−４）を用いて（Ｓ
−ｃ）を経て、（Ｓ−１）から（Ｓ−ｂ）を経る（Ｓ−
２）への変換と同様の方法により製造できる。化合物
（Ｓ−６）および（Ｓ−７）は、化合物（IV）のうちＸ
が−ＮＨ−である化合物（ｍ＝１，２）に相当する化合
物である。これらのイソシアネート体は、通常、カルボ
ン酸（Ｓ−３）および（Ｓ−ｄ）から酸アジド体を経て
製造される。この方法は文献上種々知られているが、
（Ｓ−３），（Ｓ−ｄ）に対しいずれの方法も適用でき
る。例えばアジド化剤〔たとえばジフェニルホスホリル
アジド（以下、ＤＰＰＡと略記する）など〕と化合物
（Ｓ−３）または（Ｓ−ｄ）とを反応させることにより
それらの酸アジド体を製造することができる。本反応は
通常、反応に不活な溶媒（例、エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチルなどのエステル類、アセトン、２−ブタノンな
どのケトン類、ピリジンなどの芳香族アミン類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどのアミド類など）中で行う
ことができる。また塩基（例えば、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在
下に反応を進めてもよい。反応時間は通常約５分間〜１
２時間、好ましくは約１０分間〜６時間である。反応温
度は通常約−１０℃〜１５０℃、好ましくは約−５℃〜
１２０℃である。アジド化剤（たとえばＤＰＰＡなど）
の使用量は化合物（Ｓ−３）または（Ｓ−ｄ）に対して
１〜３モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。生
成した酸アジドは自体公知の手段により単離精製するこ
ともできるが、通常単離することなくそのまま反応液を
加熱し、イソシアネート体（Ｓ−６），（Ｓ−７）に変
換する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の
溶媒を用いるのがよく、通常約２０℃〜２００℃、好ま
しくは約３０℃〜１５０℃に加熱することにより行われ
る。反応時間は通常約５分間〜１０時間、好ましくは約
５分間〜６時間である。化合物（Ｓ−７）の製造に用い
られる化合物（Ｓ−ｄ）は、化合物（Ｓ−３）あるいは
（Ｓ−ｃ）から、前記した化合物（Ｓ−３）の製造にお
ける方法（ａ），（ｂ）により製造できる。
【００４３】以上の方法により、Ｒとしては種々の置換
基を有する化合物（Ｓ−１）〜（Ｓ−７）が製造できる
が、さらにこれらの化合物のＲの置換基中に官能基を含
む場合は公知の種々の方法により、所望の他の官能基へ
変換できる。例えば、Ｒがカルボキシル基あるいはその
エステルなどを含む基である場合、例えばアミン類と反
応させてアミド基へ変換あるいは還元反応に付してヒド
ロキシメチル基などへ変換し、化合物（I）の合成原料
とすることができる。上記化合物（Ｓ−１）〜（Ｓ−
７）は、適当な硫化物とを反応させることにより、１位
のオキソ基をチオキソ基に変換でき、これらも化合物
（I）を製造するための原料化合物となる。本方法は、
前記した化合物（I）のＱが酸素原子である化合物を硫
黄原子である化合物へ変換する方法と同様に実施でき
る。本発明化合物（I）またはその塩を製造するために
用いられるもう一方の原料化合物（III）または（V）と
しては、自体公知の方法またはそれに準じる方法により
製造される化合物が用いられる。上記の原料化合物は塩
を形成していてもよく、これらの塩としては、例えば無
機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との
塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン
酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン
酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。さらにこ
れらの化合物が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場
合、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネ シウムなどのアル カリ金属またはアルカ
リ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基（例えば
トリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンな
ど）と塩を形成してもよい。上記の方法により得られる
化合物(II)、(IV)その他の原料化合物は、自体公知の精
製手段例えば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、カラム
クロマトグラフィー、結晶化、再結晶などにより精製、
採取してもよいし、混合物のまま各々次反応に使用して
もよい。
【００４４】また、上記目的化合物および原料化合物を
合成する各反応において、使用される原料化合物は、置
換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されたものであっても
よく、反応後に必要に応じて保護基を除去することによ
り目的とする化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6
アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボ
ニル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、
Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニルな
ど）、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなど
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニト
ロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度で
ある。
【００４５】カルボキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン
原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードな
ど）、Ｃ1-6アルキルカルボニル（例えば、ホルミル、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニ
ルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１な
いし３個程度である。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ
7-10アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ1-6アル
キルカルボニル（例えば、ホルミル、メチルカルボニ
ル、エチルカルボニルナド）、フェニルオキシカルボニ
ル（例えば、ベンズオキシカルボニルなど）、Ｃ7-10ア
ラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボ
ニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いら
れる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、Ｃ1-6
アルキル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基など
が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
【００４６】また、保護基の除去方法としては、それ自
体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば
酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
で処理する方法が用いられる。以上の方法によって得ら
れる化合物（I）は、たとえば再結晶、蒸留，クロマト
グラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製する
ことができる。かくして得られる化合物（I）が遊離体
で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準
じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換するこ
とができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あ
るいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に
変換することができる。
【００４７】
【作用】本発明の目的化合物（I）またはその塩は、強
い脳虚血保護作用、抗脳浮腫作用、神経細胞内小胞体か
らのカルシウムの放出抑制作用を有しており、かつ毒性
は低い〔例、下記実施例１−１５（ＨＣｌ）の化合物の
急性毒性（マウス、経口投与）：ＬＤ50＞1,000mg／k
g〕ので、医薬としての安全性は高い。したがって、、
本願の目的化合物（I）またはその塩は、哺乳動物（例
えば、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、ウサ
ギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対
する急性期および慢性期の脳血管障害に基づく脳障害、
例えば、脳梗塞、クモ膜下出血、脳浮腫などの安全な治
療・予防剤として有用である。さらに、目的化合物
（I）またはその塩は神経細胞障害に基づく種々の疾
病、例えば、精神障害（痴呆、幻覚、うつ病など）、運
動障害（麻痺、パーキンソン症状など）、意識障害（昏
睡、意識混濁など）、感覚障害（疼痛、しびれなど）な
どの治療・予防剤としても有用である。また、本発明の
化合物（I）またはその塩は、優れたタキキニン受容体
拮抗作用、特にサブスタンスＰ（以下ＳＰと省略する場
合がある）受容体拮抗作用を有する。サブスタンスＰ
（ＳＰ）は、１９３１年ウマ腸管抽出物中に存在が確認
され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個から
なる神経ペプチドである。ＳＰは中枢および末梢の神経
系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質
としての機能の他、血管拡張作用、平滑筋収縮作用、神
経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿作用などの生理活
性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の末
端から遊離されたＳＰが、その受容野に炎症反応を惹起
することが知られている。また、ＳＰはアルツハイマー
型痴呆にも関与しているとも考えられている。したがっ
て、優れたＳＰ受容体拮抗作用を有する本発明の化合物
（I）またはその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラ
ット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツ
ギ、サル、ヒトなど）などに対する安全な疼痛、炎症、
アレルギーおよび痴呆などの予防・治療剤として有用で
ある。
【００４８】本発明の化合物（I）またはその塩を上記
の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容され
得る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例え
ば、デンプン、アラビヤゴム、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンな
ど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊
剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タ
ルクなど）、希釈剤（例えば生理食塩水など）などと混
合し、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に
投与することができる。投与量は化合物（I）またはそ
の塩の種類，投与ルート，症状，患者の年令などによっ
ても異なるが、例えば成人患者に経口的に投与する場
合、１日量は体重１kgあたり約０．０１ないし２００m
g，好ましくは約０．１ないし２０mgで、この量を１日
１ないし３回に分割投与するのが好ましい。
【００４９】以下に、本発明の化合物（I）またはその
塩の薬理効果を示す実験結果について記載する。 試験例１ 脳虚血保護作用 雄性スナネズミ（gerbil）（Seiwa/８−１０週令）（ｎ
＝８ないし１０）をエーテル麻酔下、頸部正中切開後、
両側総頸動脈を結紮した。１５分間結紮後、再灌流し
た。被検薬は腹腔内（ip）に結紮３０分前および再灌流
９０分後に投与した。対照群には、被検薬の溶剤（蒸留
水、生理食塩水または５％アラビアゴム）を投与した。
対再灌流８時間後の生存率（％）を算出した〔表２〕。
【表２】 この表より、本発明の目的化合物（I）またはその塩が
スナネズミの一過性脳虚血死における生存率を改善する
ことが明らかであり、優れた脳虚血障害の治療・保護剤
として有用であることを示している。
【００５０】試験例２ 抗脳浮腫作用（中大脳動脈閉塞
再灌流による脳浮腫モデル） 動物は９週令の雄性ジェー・シー・エル（Jcl）：ウィ
スターラット（Wistarrat）を用い、手術中の麻酔はハ
ロタン（２−ブロモ−２−クロロ−１，１，１−トリフ
ルオロエタン）吸入法を用いた。頸部を切開し両側総頸
動脈を露出させ、左側外頸動脈より内頸動脈へ塞栓子
（直径約０．３mm、全長２５mmのナイロン糸）を挿入
し、同時に杉田式動脈瘤クリップで両側総頸動脈を結紮
した。虚血３０分後にハロタン麻痺下で塞栓子および動
脈瘤クリップを除去し、血液を再灌流させた。被検薬は
虚血実験当日は再灌流直後および再灌流５時間後、再灌
流１〜２日後は午前と午後、そして３日後は脳摘出１時
間前の計７回腹腔内に投与した。対照群には被検薬の溶
剤（蒸留水，生理食塩水または５％アラビアゴム）を与
えた。再灌流３日後の脳浮腫の重篤度の指標として大脳
皮質と線条体の水分含量とＮa，Ｋ含量を測定した。水
分含量は脳重量とその乾燥重量との比から求め〔（１−
乾燥重量／脳重量）Ｘ１００〕、Ｎa，Ｋ含量は乾燥脳
組織から１４％硝酸で抽出した溶液から炎光光度計で求
めた〔表３〕。
【表３】 この表より、本発明の目的化合物（I）またはその塩が
脳内の水分量およびナトリウム量を減少させ、カリウム
量を増加させることが明らかであり、脳浮腫の治療剤と
して有用であることを示している。
【００５１】 試験例３ 神経細胞の細胞内Ｃa2+濃度に及ぼす効果 胎生１８日令のＳＤ（Sprague-Dawley）ラット胎児の海
馬から神経細胞を採取し、Hatanaka & Tsukui の方法
〔ディベロプメンタル ブレイン リサーチ（Developm
ental Brain Research）, ３０巻，４７−５６頁（１９
８６年発行）〕に従って調製した。海馬神経細胞は、ポ
リ−Ｌ−リジンをコードしたカバーガラス（１０×２０
mm，Matsunami Ｎo.１，Osaka, Japan）を敷きつめたデ
ィシュに２．５×１０5細胞／カバーガラスになるようD
ulbecco's 改変 Eagle's メディウム浮遊後播種し、３
７℃，５％ＣＯ2フラン器内で培養した。７日後、ＨＥ
ＰＥＳ〔Ｎ−（２−hydroxyethyl）piperazine−Ｎ′−
２−ethanesulfonic acid〕緩衝生理食塩液(ＨＰＳＳ)
（１４０mＭ ＮaＣl，５mＭ ＫＣl, １mＭ ＭgＳＯ4,１
mＭ Ｎa2ＨＰＯ4，１mＭ ＣaＣl2，２５mＭ glucose，
２５mＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）で神経細胞を３回洗
浄し、ＨＰＳＳで４μＭに調製したfuro−２acetoxymet
hyl ester を加え、３７℃，６０分間培養を行うことに
より蛍光剤を負荷した。蛍光剤の負荷が行われた神経細
胞がコートされたカバーガラスを２．５mlの０．０５％
ウシ血清アルブミン含有ＨＰＳＳを入れたキュベットに
装着し、Hitachi Ｆ−２０００を用いて３４０nm，３８
０nm励起による５０５nmの蛍光を測定した。細胞内カル
シウムイオン（Ｃa2+）濃度はGrynkiewicz らの方法
〔ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー
（Journal of Biological Chemistry），２６０巻，３
４４０−３４５０頁（１９８５年発行）〕により求め
た。神経細胞の被検薬処理は、Ｌ−グルタミン酸で刺激
する５分前に行った。Ｌ−グルタミン酸刺激により、神
経細胞内のＣa2+濃度は２相性の上昇カーブを示す。こ
のカーブの初期相は、細胞内小胞体からのＣa2+の放出
と細胞外からのＣa2+の流入が混在したＣa2+濃度の上昇
を示し、第２次相は細胞外からのＣa2+の流入に起因し
たＣa2+濃度の上昇を示す。これらの２相性の上昇に対
する被検薬の影響を調べ、各々の上昇を５０％抑制する
濃度（ＩＣ50）を求めた。また、ＥＧＴＡ[ethylene gl
ycol−Ｏ，Ｏ′−bis（２−aminoethyl）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−tetraacetic acid]を添加し、細胞外液中
のＣa2+の影響が起こらない状態(前記の初期相カーブの
うち、細胞内小胞体からのＣa2+の放出によるピークが
観測される)での被検薬の影響を調べ、ＩＣ50を求めた
〔表４〕。
【表４】 この表より、本発明の目的化合物（I）またはその塩
が、Ｌ−グルタミン酸刺激による神経細胞内小胞体から
のＣa2+の放出を強く抑制することが明らかであり、カ
ルシウム拮抗剤として有用であることを示している。 試験例４ 〔ラジオ・リガンド（125Ｉ−ＢＨＳＰ）レセプター結
合阻害活性〕 ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用いた
結合阻害活性 マーガレト（A. Margaret）〔モレキュラー ファーマ
コロジー（Molecular Phartmacology） ４２巻、４５８
頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して用いた。受
容対はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より調整した。
ＩＭ−９細胞（２×１０5 cells/ml）を接種後３日間培
養（１リットル）した後、５００xgで５分間遠心を行
い、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩
衝液（フローラボラトリー社、ＣＡＴ．No. ２８−１０
３−０５）を用いて１回洗浄後、３０ｍｌの１２０ｍＭ
塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２μｇ／ｍｌキ
モスタチン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、５μｇ／ｍ
ｌホスホラミドン、０．５ｍＭフェニルメチルスルホニ
ルフルオライド、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含む
５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリト
ロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ（Kinematika)社
製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，０００ｘｇで２０
分間遠心した。沈さを３０ｍｌの上記緩衝液で２回洗浄
した後、受容体標品として凍結（−８０℃）保存した。
この標品を０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク濃度になるよう
に反応緩衝液〔５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）、０．０２％牛血清アルブミン、１ｍＭフェニルメ
チルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍｌキモスタチ
ン、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、３ｍＭ塩化マンガ
ン〕に懸濁し、１００μｌ容量を反応に使用した。サン
プル、125Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４ＫＢｑ）をも加え、
０．２ｍｌの反応緩衝液中で２５℃、３０分間反応させ
た。非特異的結合量は２×１０-6Ｍになるようにサブス
タンスＰを添加して求めた。反応後、セルハーベスター
〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・テクノロジー・インコ
ーポレイション（Cambrige Technology, Inc.)社製、米
国〕上に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．
０２％牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残っ
た放射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルタ
ーは使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸せ
き後風乾したものを用いた。薬剤の拮抗活性は上記の条
件下で、５０％阻害を示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ
50値）としてμＭで表示した。〔表５〕
【表５】 〔表５〕より、本発明の目的化合物（I）またはその塩
が、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有すること
がわかる。
【００５２】
【実施例】本発明は、さらに下記の参考例、実施例で詳
しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本
発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。室温とあるのは通常１
０℃から３５℃を意味する。ＮＭＲスペクトルデータ記
載には下記の略号を用いた。ｓ，シングレット（single
t）； ｄ，ダブレット（doublet）；ｔ，トリプレッ
ト（triplet）； ｑ，クワルテット（quartet）；
ｍ，マルチプレット（multiplet）；ｂ，ブロード（bro
ad）；Hz，ヘルツ（Herz）；like，近似；ＤＭＦ，ジメ
チルホルムアミド；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＭ
ＳＯ，ジメチルスルホキシド
【００５３】参考例１ １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−２，６，７
−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 工程１ ２−ベンゾイル−４,５−ジメチル安息香酸（１１．４
ｇ），アセトン（３００ml），ＤＭＦ（１０ml），炭酸
カリウム（６．８３ｇ）およびジエチルブロモマロネー
ト（１２．８４ｇ）の混合物を室温で６０時間かきまぜ
た。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この
混合物を水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、溶媒を留去し
た。残留物に酢酸（１８０ml）と塩酸（１８０ml）を加
えて１１０℃で５時間加熱した。反応液を濃縮し、濃縮
液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、溶媒を留去すると無色結晶
が得られた。本結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルから再結晶すると６,７−ジメチル−４−フェニルイ
ソクマリン−３−カルボン酸が得られた。 融点 ２６５−２６８℃ 工程２ 工程１の方法で得た化合物（３．７５ｇ）のメタノール
（５０ml）溶液に４０％メチルアミン−メタノール溶液
（２５ml）を加えて室温で２時間かきまぜた。溶媒を留
去し、残留物に４Ｎ−ＨＣl−酢酸エチル（５０ml）を
加えて室温で２時間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物
に水を加えて析出結晶を濾取した。水，アセトン，エチ
ルエーテルで洗浄すると２,６,７−トリメチル−４−フ
ェニル−１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸
が無色結晶（３．５１ｇ）として得られた。 融点 ＞３００℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3+DMSO-d6）ppm：2.25(3H,s), 2.3
9(3H,s), 3.67(3H,s), 6.91(1H,s), 7.39-7.42(5H,m),
8.24(1H,s) 元素分析値 Ｃ19Ｈ17ＮＯ3として 計算値 Ｃ，74.25； Ｈ，5.58； Ｎ，4.56 実測値 Ｃ，74.40； Ｈ，5.50； Ｎ，4.41
【００５４】工程３ 工程２の方法で得た化合物（９．２７ｇ）のＴＨＦ（１
００ml）溶液に、塩化オキザリル（３．７ml）およびＤ
ＭＦ（１０滴）を室温で加え、３０分間かきまぜた。溶
媒を留去し、残留物をＴＨＦ（５０ml）に溶解した。こ
の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｇ）のジメ
トキシエタン（１００ml）懸濁液に０℃でゆっくりと加
えた。０℃で３０分間かきまぜた後、反応液を０℃で２
Ｎ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水
素ナトリウム水および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（７．１
８ｇ）として得られた。 融点 ２０９−２１０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm: 2.09(1H,bt,J=5.8Hz),2.2
0(3H,s),2.34(3H,s),3.81(3H,s),4.43(2H,d,J=5.8Hz),
6.73(1H,s),7.25-7.35(2H,m),7.45-7.55(3H,m),8.19(1
H,s) 参考例１工程３と同様の方法により、対応する置換基を
有する１（２Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸を
還元反応に付すと参考例２および３の化合物が無色結晶
として得られた。
【００５５】参考例２ １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−２−メチル
−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 １５８−１５９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.88(1H,bt), 3.83(3H,
s), 4.48(2H,d,J=5.6Hz),7.0-7.5(8H,m), 8.43-8.50(1
H,m) 参考例３ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル
−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 １９３−１９５℃（酢酸エチル−エチルエーテル
から再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.04(1H,bt), 3.81(3H,
s), 4.45(2H,d,J=5.4Hz),6.98(1H,d,J=2Hz), 7.28(6H,
m), 8.36(1H,d,J=8.6Hz)
【００５６】参考例４ ３−アミノメチル−１，２−ジヒドロ−２，６，７−ト
リメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 工程１ 参考例１で得た化合物（３．０ｇ）のジクロロメタン
（１００ml）溶液に０℃でかきまぜながら、トリエチル
アミン（３．８ml），および塩化メタンスルホニル
（１．３ml）を加えて、３０分間かきまぜた。反応液に
ジクロロメタンを加え、５％リン酸水溶液および水で洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去すると、１，
２−ジヒドロ−３−メタンスルホニルオキシメチル−
２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリンが無色結晶（２．９８ｇ）として得られた。 融点 １５０−１５１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm: 2.25(3H,s),2.40(3H,s),
2.86(3H,s),3.77(3H,s),5.01(2H,s),6.82(1H,s),7.25-
7.35(2H,m),7.45-7.60(3H,m),8.27(1H,s) 元素分析値 Ｃ20Ｈ21ＮＯ4Ｓとして 計算値 Ｃ，64.67; Ｈ，5.70; Ｎ，3.77 実測値 Ｃ，64.59; Ｈ，5.69; Ｎ，3.67 工程２ 工程１で得た化合物（０．６８ｇ），ＴＨＦ（２０ml）
および１５％アンモニア／メタノール（２０ml）の混合
物を封管中、１４０℃で２０時間加熱した。溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチルを加えて、炭酸カリウム水およ
び水で順次洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した。溶媒を留去
すると標題化合物が無色結晶（０．３７ｇ）として得ら
れた。 融点 １６３−１６５℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.22(3H,s), 2.37(3H,s),
3.65(2H,s), 3.84(3H,s), 6.70(1H,s), 7.24-7.50(5H,
m), 8.24(1H,s) 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏとして 計算値 Ｃ，78.05; Ｈ，6.89; Ｎ，9.58 実測値 Ｃ，77.86; Ｈ，7.00; Ｎ，9.41
【００５７】参考例４の工程１および２と同様の方法に
より、対応する置換基を有する１，２−ジヒドロ−３−
ヒドロキシメチル−１−オキソイソキノリンを塩化メタ
ンスルホニルと反応させ（工程１）、次いで対応する置
換基を有するアミン類と反応させる（工程２）と参考例
５〜７の化合物が得られた。 参考例５ 工程１ １，２−ジヒドロ−３−メタンスルホニルオキシメチル
−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 １４９−１５０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.88(3H,s), 3.80(3H,s),
5.05(2H,s), 7.05-7.13(1H,m), 7.29-7.58(7H,m), 8.5
1-8.55(1H,m) 工程２ ３−アミノメチル−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 １８６−１８８℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.68(2H,s), 3.86(3H,s),
6.95-7.0(1H,m), 7.26-7.52(7H,m), 8.45-8.52(1H,m) 参考例６ 工程１ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−３−メタンスルホニル
オキシメチル−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン 融点 １６３−１６５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.88(3H,s), 3.78(3H,s),
5.01(2H,s), 7.05(1H,d,J=2.2Hz), 7.27-7.56(6H,m),
8.46(1H,d,J=8.6Hz)
【００５８】工程２ ３−アミノメチル−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 １７５−１７７℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.66(2H,s), 3.85(3H,s),
6.92(1H,d,J=1.8Hz), 7.23-7.52(6H,m), 8.41(1H,d,J=
8.4Hz) 参考例６Ａ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−（Ｎ
−メチルアミノ）メチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(3H,s), 3.46(2H,s),
3.84(3H,s), 6.94(1H,d,J=1.8Hz), 7.22-7.51(6H,m),
8.42(1H,d,J=8.8Hz)〔精製せず次反応に使用した。〕
【００５９】参考例７ １，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸 工程１ 参考例４の工程１の方法で得た化合物（６．４ｇ）をＤ
ＭＳＯ（８０ml）に溶解し、シアン化ナトリウム（５．
０ｇ）を加えて室温で３０分間かきまぜた。この反応液
に酢酸エチルを加え、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、
溶媒を留去すると３−シアノメチル−１，２−ジヒドロ
−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリンが無色結晶（４．７ｇ）として得られた。 融点 １８６−１８８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 工程２ 工程１で得た化合物（４．７ｇ）、酢酸（１５０ml）お
よび塩酸（１５０ml）の混合物を１１０℃で７時間加熱
した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。混
合物を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去する
と標題化合物が無色結晶（３．７ｇ）として得られた。 融点 ２１７−２２０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm: 2.22(3H,s),2.37(3H,s),
3.63(2H,s),3.67(3H,s),5.90(1H,bs),6.75(1H,s),7.20-
7.35(2H,m),7.40-7.55(3H,m),8.24(1H,s) 元素分析値 Ｃ20Ｈ19ＮＯ3として 計算値 Ｃ，74.75; Ｈ，5.96; Ｎ，4.36 実測値 Ｃ，74.69; Ｈ，6.08; Ｎ，4.23 参考例７の工程１，２と同様の方法により、対応する置
換基を有する１，２−ジヒドロ−３−メタンスルホニル
オキシメチル−１−オキソイソキノリンとシアン化ナト
リウムと反応させ（工程１）、次いで酸加水分解反応に
付す（工程２）と参考例８〜９の化合物が得られた。各
工程で得られた化合物の物理化学データを記す。
【００６０】参考例８ 工程１ ３−シアノメチル−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 ２５３−２５５℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.60(2H,s), 3.85(3H,s),
7.02-7.07(1H,m), 7.28-7.59(7H,m), 8.49-8.54(1H,m) 工程２ １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−３−イソキノリン酢酸 融点 ２００−２０１℃（酢酸エチル−アセトンから再
結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：３．６７（２Ｈ，ｓ），
３．６９（３Ｈ，ｓ）， ６．９９−７．０４（１
Ｈ，ｍ）， ７．２６−７．５３（７Ｈ，ｍ）， ８．
４７−８．５２（１Ｈ，ｍ） 参考例９ 工程１ ６−クロロ−３−シアノメチル−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン 融点 ２２９−２３１℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ppm：3.58(2H,s),
3.83(3H,s), 6.99(1H,d,J=0.8Hz), 7.26-7.58(6H,m),
8.44(1H,d,J=8.8Hz) 工程２ ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸 融点 ２１６−２１７℃（酢酸エチル−アセトンから再
結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.65(2H,s), 3.66(3H,s),
6.96(1H,d,J=0.9Hz), 7.23-7.51(6H,m), 8.41(1H,d,J=
8.6Hz)
【００６１】参考例１０ ３−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）プロ
ピオン酸 工程１ １，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−２，６，７
−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン
（参考例１）（１．４４ｇ）のＤＭＳＯ（３０ml）溶液
にトリエチルアミン（２．２５ml）および三酸化イオウ
・ピリジンコンプレックス（２．５ｇ）を加え、室温で
１５分間かきまぜた。反応液にクロロホルムを加えた
後、２Ｎ−塩酸および水で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）
後溶媒を留去すると１，２−ジヒドロ−２，６，７−ト
リメチル−１−オキソ−４−フェニル−３−イソキノリ
ンカルボアルデヒドが無色結晶（１．０３ｇ）として得
られた。 融点 １７８−１７９℃（エーテル−ヘキサンから再結
晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：２．２７（３Ｈ，ｓ），
２．４３（３Ｈ，ｓ）， ３．９０（３Ｈ，ｓ），
６．９６（１Ｈ，ｓ）， ７．３０−７．４０（２Ｈ，
ｍ）， ７．４８−７．５６（３Ｈ，ｍ）， ８．３２
（１Ｈ，ｓ）， ９．５２（１Ｈ，ｓ） 元素分析値 Ｃ１９Ｈ17ＮＯ2として 計算値 Ｃ，78.33; Ｈ，5.88; Ｎ，4.81 実測値 Ｃ，78.46; Ｈ，5.90; Ｎ，4.67 工程２ ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．６６ｇ）、水素化ナ
トリウム（６０％油状）（３３０mg）およびＤＭＦ（６
０ml）の混合物を室温で３０分間かきまぜた。この混合
物を０℃に冷却し、工程１の方法で得た化合物（２．０
５ｇ）を加えて、室温で２０分間かきまぜた。反応液を
希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗，乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去すると（Ｅ）−３−
（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オ
キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）プロペン
酸エチルエステルが無色結晶（１．８４ｇ）として得ら
れた。 融点 １４３−１４５℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.23(3H,t,J=7.2Hz), 2.2
4(3H,s), 2.39(3H,s), 3.66(3H,s), 4.13(2H,q,J=7.2H
z), 5.71(1H,d,J=16Hz), 6.86(1H,s), 7.15-7.24(2H,
m), 7.34(1H,d,J=16Hz), 7.36-7.50(3H,m), 8.25(1H,s) 元素分析値 Ｃ23Ｈ23ＮＯ3として 計算値 Ｃ，76.43; Ｈ，6.41; Ｎ，3.88 実測値 Ｃ，76.15; Ｈ，6.43; Ｎ，3.83
【００６２】工程３ 工程２の方法で得た化合物（１．０ｇ），１０％パラジ
ウム−炭素（３００mg），ＴＨＦ（１５ml）およびエタ
ノール（１５ml）の混合物を水素雰囲気下、室温で１．
５時間かきまぜた。触媒をろ別し、ろ液は溶媒を留去し
た。残留物を酢酸エチルに溶解後、２Ｎ−塩酸、炭酸水
素ナトリウム水、および水で順次洗浄した。乾燥（Ｍg
ＳＯ4）後、溶媒を留去すると３−（１，２−ジヒドロ
−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）プロピオン酸 エチルエステ
ルが無色結晶（０．８５ｇ）として得られた。 融点 １３８−１３９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.20(3H,t,J=7.1Hz), 2.2
1(3H,s), 2.37(3H,s), 2.43(2H,t like,J=8.2Hz), 2.85
(2H,t like,J=8.2Hz), 3.70(3H,s), 4.07(2H,q,J=7.1H
z), 6.65(1H,s), 7.15-7.30(2H,m), 7.40-7.55(3H,m),
8.21(1H,s) 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＮＯ3として 計算値 Ｃ，76.01; Ｈ，6.93; Ｎ，3.85 実測値 Ｃ，76.28; Ｈ，6.92; Ｎ，3.87 工程４ 工程３の方法で得た化合物（８２５mg），ＴＨＦ（５m
l），エタノール（２０ml）および１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム（５ml）の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応
液を濃縮し、濃縮液に水を加えてエーテルで洗浄した。
水層を２Ｎ−塩酸で酸性とした後、酢酸エチル−ＴＨＦ
で抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水で洗浄し、乾燥
（ＭgＳＯ4）後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結
晶（６７８mg）として得られた。 融点 ２６１−２６２℃（ＴＨＦ−イソプロピルエーテ
ルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.21(3H,s), 2.36(3H,s),
2.43(2H,t like,J=8.2Hz), 2.84(2H,t like,J=8.2Hz),
3.71(3H,s), 6.64(1H,s), 7.18-7.30(2H,m), 7.40-7.5
5(3H,m), 8.20(1H,s) 元素分析値 Ｃ21Ｈ21ＮＯ3として 計算値 Ｃ，75.20; Ｈ，6.31; Ｎ，4.18 実測値 Ｃ，75.61; Ｈ，6.38; Ｎ，4.10
【００６３】実施例１ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェニル）ウレア 〔方法Ａ〕３−イソプロポキシフェニルイソシアネート
のベンゼン溶液〔３−イソプロポキシ安息香酸（２．１
６ｇ）のベンゼン（１００ml）懸濁液にジフェニルホス
ホリルアジド(３．０９ml)とトリエチルアミン（２．０
１ml）を加えて、室温で２０分間かきまぜ、次いで加熱
還流下４０分間かきまぜて調製〕に３−アミノメチル−
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニルイソキノリン（参考例６ 工程２）
（３．０ｇ）を加えて１．５時間加熱還流した。溶媒を
留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この混合物を
水，希塩酸，水，炭酸ナトリウム水および水で順次洗浄
し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、溶媒を留去すると標題化合
物が無色結晶（３．９１ｇ）として得られた。 融点 ２５７−２５９℃（ＴＨＦから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.32(6H,d,J=6Hz), 3.70
(3H,s), 3.75(1H,b), 4.27(2H,bs), 4.53(1H,quintet),
5.29(1H,b), 6.59-7.53(11H,m), 8.29(1H,d,J=8.6Hz) 元素分析値 Ｃ27Ｈ26Ｎ3Ｏ3Ｃlとして 計算値 Ｃ，68.13; Ｈ，5.51; Ｎ，8.83 実測値 Ｃ，67.90; Ｈ，5.70; Ｎ，8.71
【００６４】〔方法Ｂ〕６−クロロ−１，２−ジヒドロ
−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−３−イソキ
ノリン酢酸（参考例９ 工程２）（３３０mg），ジフェ
ニルホスホリルアジド（０．２９ml）およびベンゼン
(２０ml)の混合物に室温でかきまぜながらトリエチルア
ミン（０．１４ml）を滴加した。この混合物を室温で１
時間、加熱還流下に３０分間かきまぜた〔反応液中に
（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル
イソシアネートが生成している〕後、３−イソプロポキ
シアニリン（１８０mg）を加えて、３０分間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この
混合物を水，希塩酸，水，炭酸水素ナトリウム水および
水で順次洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、溶媒を留去す
ると標題化合物が無色結晶（３９０mg）として得られ
た。本品の物理化学データは〔方法Ａ〕で得た化合物の
それらと一致した。実施例１の〔方法Ａ〕あるいは〔方
法Ｂ〕と同様の方法により、各々対応する置換基を有す
るアミン類とイソシアネート類を用いて反応処理すると
実施例２〜１６の化合物が得られた。〔方法Ｂ〕による
製造例を化合物名の後に〔Ｂ〕と記した。記載のない場
合は〔方法Ａ〕による製造例である。
【００６５】実施例２ Ｎ−〔（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア融点 ２
６２−２６４℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.09(3H,s), 2.24(3H,s),
2.30(3H,s), 3.62(3H,s), 4.18(2H,d,J=4.4Hz), 5.85
(1H,b), 6.45(1H,s), 6.81(9H,m), 7.67(1H,s), 8.06(1
H,s) 実施例３ Ｎ−〔（１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ２４０−２４２℃（クロロホルム−イソプロピル
エーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(3H,s), 3.68(3H,s),
4.26(2H,d,J=5Hz), 5.54(1H,b), 6.77-7.49(13H,m),
8.33-8.40(1H,m) 実施例４ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア 融点 ２５７−２５９℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(3H,s), 3.66(3H,s),
4.24(2H,d,J=4.8Hz), 5.54(1H,b), 6.77-7.49(12H,m),
8.23(1H,d,J=8.6Hz) 実施例５ Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ′−〔（１，
２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル
イソキノリン−３−イル）メチル〕ウレア 融点 ２４１−２４３℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：３．６９（３Ｈ，ｓ），
４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）， ６．２１
（１Ｈ，ｂ）， ６．７２−６．８７（３Ｈ，ｍ），
７．１３−７．４８（７Ｈ，ｍ）， ７．７４（１Ｈ，
ｂ）， ８．００−８．１３（１Ｈ，ｍ）， ８．２９
−８．３３（１Ｈ，ｍ）
【００６６】実施例６ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレア 融点 ２５８−２６０℃（エタノールから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ppm：3.74(3H,s),
4.27(2H,d,J=5.4Hz), 6.51(1H,b), 6.74-7.52(9H,m),
8.01(1H,b), 8.07-8.20(1H,m), 8.41(1H,d,J=8.8Hz) 実施例７ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−
メチルウレア 融点 １７７−１７８℃（アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.32(6H,d,J=6Hz), 2.76
(3H,s), 3.65(3H,s), 4.53(1H,quintet), 4.65(2H,s),
6.31(1H,b), 6.57-7.53(11H,m), 8.44(1H,d,J=8.6Hz) 実施例８ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウ
レア 〔Ｂ〕 融点 ２２３−２２６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.36(3H,t,J=7.0Hz), 3.7
0(3H,s), 4.29(2H,d,J=3.0Hz), 4.34(2H,q,J=7.0Hz),
5.7(1H,b), 6.81(1H,d,J=1.8Hz), 7.1-7.2(2H,m),7.3-
7.4(2H,m), 7.5(3H,m), 7.6-7.8(2H,m), 7.84(1H,s),
8.23(1H,d,J=8.6Hz) 実施例９ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウ
レア 〔Ｂ〕 融点 ２３２−２３４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.38(3H,t,J=7.0Hz), 3.6
6(3H,s), 4.27(2H,m), 4.34(2H,q,J=7.0Hz), 5.8(1H,
b), 6.77(1H,d,J=2.0Hz), 7.12(1H,m), 7.27(1H,m), 7.
4-7.6(4H,m), 7.83(1H,s), 7.95(2H,d,J=8.8Hz), 8.20
(1H,d,J=8.6Hz)
【００６７】実施例１０ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（２−エトキシカルボニルフェニル）ウ
レア 〔Ｂ〕 融点 ２４５−２４７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.39(3H,t,J=7.2Hz), 3.7
5(3H,s), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 4.36(2H,d,J=7.0Hz),
5.07(1H,b), 6.90(1H,d,J=1.8Hz), 6.98(1H,t,J=8.2H
z), 7.3-7.4(3H,m), 7.5-7.6(4H,m), 8.00(1H,dd,J=8.0
Hz,J=1.4Hz), 8.35(1H,d,J=8.4Hz), 8.45(1H,d,J=7.8H
z) 実施例１１ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−メトキシカルボニルメトキシフェ
ニル）ウレア 〔Ｂ〕 融点 １９８−２００℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.68(3H,s), 3.78(3H,s),
4.28(2H,d,J=4.8Hz), 4.61(2H,s), 5.43(1H,b), 6.58
(1H,dd,J=8.4Hz,J=2.2Hz), 6.83(1H,d,J=2.0Hz),6.93(1
H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,s), 7.1-7.2(3H,m), 7.31(1H,d
d,J=8.4Hz,J=1.8Hz), 7.4-7.6(3H,m), 8.27(1H,d,J=8.6
Hz) 実施例１２ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−メトキシカルボニルメチル）ウレ
ア 〔Ｂ〕 融点 １７７−１８０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.56(2H,s), 3.63(3H,s),
3.66(3H,s), 4.25(2H,d,J=5.0Hz), 5.55(1H,b), 6.80
(1H,d,J=1.8Hz), 6.90(1H,m), 7.1-7.3(7H,m), 7.4-7.5
(2H,m), 8.23(1H,d,J=8.6Hz)
【００６８】実施例１３ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′
−メトキシカルボニルメチル ウレア 〔Ｂ〕 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.32(6H,d,J=6.2Hz), 3.7
3(3H,s), 3.74(3H,s), 4.24(2H,m), 4.31(2H,s), 4.51
(1H,m), 6.8-7.0(6H,m), 7.3-7.5(5H,m), 8.40(1H,d,J=
8.4Hz) ［無色結晶として得られた本品は、精製せず実施例２２
の化合物へ変換した。］ 実施例１４ （１）Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフ
ェニル）ウレア 〔Ｂ〕 融点 ２５２−２５４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.92(6H,s), 3.96(3H,s),
4.27(2H,d,J=5.0Hz), 5.3(1H,b), 6.4-6.5(2H,m), 6.7
-6.9(2H,m), 7.1-7.2(3H,m), 7.3-7.4(2H,m), 7.4-7.5
(2H,m), 8.29(1H,d,J=8.6Hz) （２）Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフ
ェニル）ウレア 塩酸塩 実施例１４（１）で得られた化合物（１８０ｍｇ）をメ
タノール（５ｍｌ）−酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、
４Ｎ塩酸−酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた。この化合物
を濃縮し、濃縮液にエチルエーテルを加えると標題化合
物が白色粉末（１８０ｍｇ）として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：３．０２（６Ｈ，
ｓ）， ３．６３（３Ｈ，ｓ）， ４．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ）， ６．８−６．９（１Ｈ，ｍ）， ６．９−
７．０（１Ｈ，ｂ）， ７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（１Ｈ，ｍ）， ７．４−７．５（３
Ｈ，ｍ）， ７．５−７．６（４Ｈ，ｍ）， ８．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ９．０（１Ｈ，ｂ）
【００６９】実施例１５ （１）Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チルフェニル）ウレア 〔Ｂ〕 融点 ２０４−２０６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ppm：2.22(6H,s),
3.40(2H,s), 3.69(3H,s), 4.26(2H,d,J=5.0Hz), 5.55
(1H,b), 6.80(1H,d,J=2.0Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.1-7.2
(2H,m),7.2-7.4(4H,m), 7.4-7.5(2H,m), 8.25(1H,d,J=
8.4Hz) （２）Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メ
チル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チルフェニル）ウレア 塩酸塩 実施例１５（１）で得られた化合物を用いて、実施例１
４（２）と同様に処理すると標題化合物が白色粉末とし
て得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.68(6H,d,J=4.6Hz),
3.63(3H,s), 4.1-4.2(2H,m), 6.84(1H,d,J=2.0Hz), 6.9
9(1H,b), 7.07(1H,d,J=6.4Hz), 7.31(1H,t,J=7.4Hz),
7.4-7.5(3H,m), 7.5-7.6(5H,m), 8.33(1H,d,J=6.8Hz),
9.01(1H,bs) 実施例１６ Ｎ−〔（１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ′
−（３−イソプロポキシフェニル）ウレア 融点 ２０５−２０７℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.31(6H,d,J=6.0Hz), 3.6
8(3H,s), 4.26(2H,d,J=4.8Hz), 4.53(1H,m), 5.53(1H,
m), 6.58(1H,m), 6.7-6.9(2H,m), 7.0-7.1(3H,m),7.15
(1H,t,J=8.0Hz), 7.3-7.5(5H,m), 8.36(1H,m)
【００７０】実施例１７ （１）Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア 実施例８で得た化合物（０．８８ｇ）のエタノール（２
０ｍｌ）とＴＨＦ（４０ｍｌ）混合溶液に水酸化ナトリ
ウム水溶液（１．０ｇ／３０ｍｌ）を加えて、室温で１
０時間かきまぜた。溶媒を留去し、２Ｎ−塩酸を加えて
酸性とし、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ
4）後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（０．
７４ｇ）として得られた。 融点 ２３６−２３９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.63(3H,s), 4.16(2H,
d,J=5.0Hz), 6.6(1H,b),6.85(1H,d,J=2.0Hz), 7.3-7.4
(3H,m), 7.4-7.6(6H,m), 8.03(1H,s), 8.33(1H,d,J=8.6
Hz), 8.67(1H,bs) （２）Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア ナトリウム塩 実施例１７の化合物（０．７４ｇ）に１Ｎ−ＮａＯＨ
（１．６ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を加えて均一溶液
とした後、濾過した。濾液を凍結乾燥すると標題化合物
が白色粉末として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.64(3H,s), 4.14(2H,
d,J=5.0Hz), 6.86(1H,d,J=2.2Hz), 7.00(1H,t,J=7.8H
z), 7.25(1H,d,J=7.4Hz), 7.4-7.6(6H,m), 7.72(1H,s),
7.81(1H,d,J=8.0Hz), 8.33(1H,d,J=8.8Hz), 8.8(1H,b) 実施例１７と同様の方法により、カルボン酸エステル基
を有する化合物をアルカリ加水分解反応に付し、処理す
ると実施例１８〜２２の化合物が得られた。
【００７１】実施例１８ （１）Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリンー３−イル）メチル〕ウレ
ア 融点 ２２５−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリンー３−イル）メチル〕ウレ
ア ナトリウム塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.62(3H,s), 4.13(2H,
m), 6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz), 7.3-7.6
(6H,m), 7.68(2H,d,J=8.6Hz), 8.33(1H,d,J=8.4Hz), 9.
6(1H,b)
【００７２】実施例１９ （１）Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア 融点 ２４０−２４２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア ナトリウム塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.53(2H,d,J=8.0Hz),
3.69(3H,s), 6.64(1H,s),7.0-7.2(4H,m), 7.2-7.3(3H,
m), 7.5-7.8(3H,m), 8.28(1H,d,J=8.4Hz)
【００７３】実施例２０ （１）Ｎ−（３−カルボキシメトキシフェニル）−Ｎ′
−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
ル〕ウレア 融点 ２２３−２２５℃（酢酸エチル−メタノールから
再結晶） （２）Ｎ−（３−カルボキシメトキシフェニル）−Ｎ′
−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
ル〕ウレア ナトリウム塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：３．５９（３Ｈ，
ｓ）， ４．０９（４Ｈ，ｍ）， ６．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ）， ６．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）， ６．９８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．４−７．６（６Ｈ，ｍ）， ７．
７（１Ｈ，ｂ）， ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ９．７７（１Ｈ，ｂ）
【００７４】実施例２１ Ｎ−（３−カルボキシメチルフェニル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア ナトリウム塩 白色粉末 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ppm：3.10(2
H,s), 3.58(3H,s), 4.05(2H,d,J=4.0Hz),6.56(1H,d,J=
6.6Hz), 6.85(1H,d,J=2.2Hz), 6.95(1H,t,J=7.4Hz), 7.
4-7.6(7H,m), 7.73(1H,d,J=6.0Hz), 8.32(1H,d,J=8.4H
z), 9.05(1H,b)
【００７５】実施例２２ Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ′−〔（６−クロロ−１，２
−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ−（３−イソプロ
ポキシフェニル）ウレア ナトリウム塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.23(6H,d,J=6.0Hz),
3.64(3H,s), 3.78(3H,s),4.05(2H,d,J=4.4Hz), 4.50(1
H,m), 6.60(1H,m), 6.83(1H,d,J=2.0Hz), 6.9-7.0(2H,
m), 7.13(1H,t,J=8.2Hz), 7.3-7.4(2H,m), 7.5-7.6(4H,
m), 8.32(1H,d,J=8.8Hz), 8.32(1H,b)
【００７６】実施例２３ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ′
−メチルウレア 実施例１で得た化合物（０．３０ｇ）のＤＭＦ（４ml）
溶液に０℃でかきまぜながら水素化ナトリウム（６０％
油状）（３３mg）を加え、次いでヨウ化メチル（０．０
５５ml）を加えた。この混合物を３０分間かきまぜた
後、希塩酸中に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ヘキサン→
ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→３：１）に付し、分
離，精製した。最初の分画から実施例７で得た化合物
（Ｎ−メチル体）（１０mg）が得られ、次の分画から
Ｎ，Ｎ′−ジメチル体（実施例２４の化合物）（６５m
g）、第３の分画からＮ′−メチル体（標題化合物）
（１１５mg）が各々無色結晶として得られた。 融点 １８５−１８６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.33(6H,d,J=6.2Hz), 3.2
2(3H,s), 3.74(3H,s), 4.21(2H,d,J=5.8Hz), 4.32(1H,
b), 4.52(1H,m), 6.65-7.43(11H,m), 8.38(1H,d,J=8.2H
z) 元素分析値 Ｃ28Ｈ28Ｎ3Ｏ3Ｃlとして 計算値 Ｃ，68.63; Ｈ，5.76; Ｎ，8.58 実測値 Ｃ，68.44; Ｈ，5.89; Ｎ，8.44 実施例２４ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−（３−イソプロポキシフェニル）−Ｎ，
Ｎ′−ジメチルウレア 実施例２３と同様にして製造した。 融点 １４３−１４４℃（アセトン−イソプロピルエー
テルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.27(6H,d,J=6.2Hz), 2.3
3(3H,s), 3.17(3H,s), 3.67(3H,s), 4.41(2H,s), 4.45
(1H,m), 6.49-7.46(11H,m), 8.40(1H,d,J=8.8Hz) 元素分析値 Ｃ29Ｈ30Ｎ3Ｏ3Ｃlとして 計算値 Ｃ，69.11; Ｈ，6.00; Ｎ，8.34 実測値 Ｃ，68.70; Ｈ，6.05; Ｎ，8.33
【００７７】実施例２５ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−２−インドールカルボキサミド インドール−２−カルボン酸（１６１mg）のＴＨＦ（５
ml）およびＤＭＦ（１滴）溶液に塩化オキザリル（０．
１０ml）を加えて室温で１時間かきまぜた。溶媒を留去
し、残留物をジクロロメタン（５ml）に溶解した。この
溶液を３−アミノメチル−６−クロロ−１，２−ジヒド
ロ−２−メチル−４−フェニルイソキノリン（参考例６
工程２）（３０９mg），トリエチルアミン（０．１５
４ml）およびジクロロメタン（１０ml）の混合物に０℃
でかきまぜながら加えた。この混合物を室温で３時間か
きまぜた後、溶媒を留去した。残留物に水を加えて析出
結晶をろ取し、水およびアセトンで順次洗浄すると標題
化合物が無色結晶（２７７mg）として得られた。 融点 ＞３０５℃（ＴＨＦ−エタノールから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.62(3H,s), 4.33(2H,
d,J=3.4Hz), 6.90(1H,d,J=1.8Hz), 7.03(1H,t,J=7.3H
z), 7.18-7.60(10H,m), 8.37(1H,d,J=8.6Hz), 8.74(1H,
b), 11.59(1H,b)
【００７８】実施例２６ Ｎ−〔（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−２−インドールカルボキサミド 実施例２５と同様の方法により、参考例４の化合物とイ
ンドール−２−カルボン酸を用いて反応，処理すると標
題化合物が得られた。 融点 ３０３−３０５℃（酢酸エチルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.06(3H,s), 2.14(3H,s),
3.70(3H,s), 4.46(2H,d,J=4.4Hz), 6.50(1H,s), 7.08-
7.68(10H,m), 7.96(1H,b), 7.98(1H,s), 9.96(1H,b)
【００７９】実施例２５と同様の方法により、対応する
アミン類と酸クロリド類と反応、処理すると実施例２７
〜２８の化合物が得られた。 実施例２７ Ｎ−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
ル−α−（３−イソプロポキシフェニル）アセタミド 融点 １５８−１６１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.31(6H,d,J=6.0Hz), 3.5
2(2H,s), 3.63(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.4Hz), 4.54(1H,
m,J=6.0Hz), 5.45(1H,b), 6.7-6.8(2H,m), 6.85(2H,m),
7.0(2H,m), 7.28(1H,t,J=7.4Hz), 7.4-7.5(4H,m), 8.3
7(1H,d,J=8.4Hz)
【００８０】実施例２８ （１）Ｎ−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル−α−（３−メトキシカルボニルフェニル）
アセタミド 融点 １３５−１３６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.61(3H,s), 3.64(2H,s),
3.92(3H,s), 4.26(2H,d,J=5.2Hz), 5.79(1H,b), 6.83
(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.1(2H,m), 7.32(1H,dd,J=8.6,2.
0Hz), 7.4-7.5(5H,m), 7.95(1H,s), 8.0(1H,m), 8.30(1
H,d,J=8.6Hz) （２）Ｎ−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル−α−（３−カルボキシフェニル）アセタミ
ド カルボン酸：融点２４２−２４６℃（酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから再結晶） （３）Ｎ−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イ
ル）メチル−α−（３−カルボキシフェニル）アセタミ
ド ナトリウム塩： 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.40(2H,s), 3.48(3H,
s), 4.03(2H,d,J=3.0Hz),6.85(1H,d,J=2.0Hz), 7.16(2
H,m), 7.35(2H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.71(1H,m),7.78(1
H,m), 8.33(1H,d,J=8.4Hz), 8.5(1H,b)
【００８１】実施例２９ ３−イソプロポキシフェニル Ｎ−〔（６−クロロ−
１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニルイソキノリン−３−イル）メチル〕カルバメート 参考例９工程２で得た化合物（２１１ｍｇ）、ベンゼン
（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ）お
よびジフェニルホスホリルアジド（０．１９５ｍｌ）の
混合物を室温で１時間、次いで加熱還流下１時間かきま
ぜた。この混合物に３−イソプロポキシフェノール（１
５０ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、精製すると標題
化合物が無色結晶（１３４ｍｇ）として得られた。 融点 １５８−１６０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.32(6H,d,J=6.2Hz), 3.7
6(3H,s), 4.35(2H,d,J=5.2Hz), 4.50(1H,m), 5.1(1H,
m), 6.6-6.8(3H,m), 6.94(1H,s), 7.2-7.3(3H,m),7.40
(1H,d,J=8.0Hz), 7.54(3H,m), 8.40(1H,d,J=8.4Hz)
【００８２】実施例３０ ベンジル Ｎ−〔２−（１，２−ジヒドロ−２，６，７
−トリメチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン
−３−イル）エチル〕カルバメート ３−（１，２−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１
−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）プロ
ピオン酸（参考例１０）（６５０mg），トリエチルアミ
ン（０．３０ml）およびベンゼン（２０ml）の混合物に
室温でかきまぜながら、ジフェニルホスホリルアジド
（０．３０ml）を加えた。この混合物を室温で３０分間
加熱還流下に１時間かきまぜた後、ベンジルアルコール
（１．０ml）を加えて３０分間加熱還流した。反応液に
酢酸エチルを加えて水，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水
および水で順次洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）後、溶媒を留
去すると標題化合物が無色結晶（６２３mg）として得ら
れた。 融点 ２２７−２２８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.20(3H,s), 2.36(3H,s),
2.76(2H,t,J=7.5Hz), 3.28(2H,bdt), 3.79(3H,s), 4.7
7(1H,bt), 5.04(2H,s), 6.62(1H,s), 7.18-7.50(10H,
m), 8.21(1H,s) 元素分析値 Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ3として 計算値 Ｃ，76.34; Ｈ，6.41; Ｎ，6.36 実測値 Ｃ，76.01; Ｈ，6.49; Ｎ，６．３３
【００８３】実施例３１ （６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル
Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）カルバメート ３−イソプロポキシフェニルイソシアネートのベンゼン
（２５ｍｌ）溶液〔３−イソプロポキシ安息香酸（４０
５mg）から実施例１ 方法Ａ記載の方法で調製〕に６−
クロロ−１，２−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−２
−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン（参
考例３）（３００mg）を加えて１．５時間加熱還流し
た。溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加えた。この
混合物を水，希塩酸，水，炭酸ナトリウム水および水で
順次洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）後、溶媒を留去するめ
と標題化合物が無色結晶（４３５mg）として得られた。 融点 ２０５−２０７℃（アセトン−エチルエーテルか
ら再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.32(6H,d,J=6.0Hz), 3.7
2(3H,s), 4.52(1H,quintet), 4.96(2H,s), 6.59-7.49(1
2H,m), 8.44(1H,d,J=8.4Hz) 元素分析値 Ｃ27Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｃlとして 計算値 Ｃ，67.99; Ｈ，5.28; Ｎ，5.87 実測値 Ｃ，67.72; Ｈ，5.36; Ｎ，5.82
【００８４】実施例３２ （６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル
α−（３−イソプロポキシフェニル）アセテート α−（３−イソプロポキシフェニル）酢酸（２９７ｍ
ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液にＤＭＦ（１滴）および
塩化オキザリル（０．１８４ｍｌ）を室温で加えて３０
分間かきまぜた。溶媒を留去し、残留物をＴＨＦ（２０
ｍｌ）に溶解した。この溶液に、参考例３で得た化合物
（３７０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１５ｍｌ）
のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を室温で加えて１時間かきま
ぜた。溶媒を留去し、残留物に水を加えて、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸、炭酸水素ナトリウム
水および水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：
１）に付し、精製すると標題化合物が無色結晶（１２７
ｍｇ）として得られた。 融点 １３０−１３２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.30(6H,d,J=6.2Hz), 3.5
6(3H,s), 3.60(2H,s), 4.53(1H,m), 4.85(2H,s), 6.8-
6.9(3H,m), 7.04(1H,d,J=1.2Hz), 7.1-7.3(3H,m),7.4-
7.5(4H,m), 8.44(1H,d,J=8.4Hz) 実施例３３〜３５の化合物は、実施例２５、２６と同様
にして製造した。 実施例３３ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（１，２
−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４
−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ベンズア
ミド 融点 ２３５−２３７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.02(3H,s), 2.09(3H,s),
3.63(3H,s), 4.46(2H,d,J=3.4Hz), 6.44(1H,s), 7.35-
7.56(5H,m), 7.85(1H,s), 8.02(1H,s), 8.60(1H,bs),
8.80(2H,s) 実施例３４ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（１，２
−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル）メチル〕ベンズアミド 融点 ２２８−２３０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.70(3H,s), 4.52(2H,d,J
=4.2Hz), 6.72(1H,s), 7.12-7.21(2H,m), 7.32-7.41(2
H,m), 7.45-7.56(3H,m), 8.02(1H,s), 8.17(1H,m), 8.3
5(1H,bs), 8.73(2H,s) 実施例３５ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（６−ク
ロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４
−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ベンズア
ミド 融点 ２３８−２３９℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.64(3H,s), 4.49(2H,d,J
=3.8Hz), 6.75(1H,d,J=1.8Hz), 7.11(1H,dd,J=8.6,1.8H
z), 7.33-7.41(2H,m), 7.50-7.60(3H,m), 8.03(1H,s),
8.07(1H,d,J=8.6Hz), 8.22(1H,bs), 8.70(2H,s) 実施例３６ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（１，２
−ジヒドロ−２，６，７−トリメチル−１−オキソ−４
−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ−メ
チルベンズアミド 実施例３３で得た化合物（２５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油状）（２６ｍ
ｇ）を加え、室温で３０分間かきまぜた後、ヨウ化メチ
ル（０．５ｍｌ）を加えて、室温で３０分間かきまぜ
た。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去す
ると、標題化合物が無色結晶（１４４ｍｇ）として得ら
れた。 融点 ２２３−２２４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.25(3H,s), 2.41(3H,s),
2.69(3H,s), 3.71(3H,s), 4.83(2H,s), 6.75(1H,s),
7.22-7.29(2H,m), 7.47-7.56(3H,m), 7.78(2H,s),7.94
(1H,s), 8.28(1H,s) 実施例３７ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（１，２
−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイ
ソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ−メチルベンズア
ミド 実施例３４で得た化合物を用いて、実施例３６と同様に
メチル化反応に付し、処理すると標題化合物が得られ
た。 融点 ２２９−２３０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.72(3H,s), 3.73(3H,s),
4.87(2H,s), 7.03(1H,m), 7.24-7.32(2H,m), 7.46-7.5
9(5H,m), 7.79(2H,s), 7.94(1H,s), 8.54(1H,m) 実施例３８ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−〔（６−ク
ロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４
−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ−メ
チルベンズアミド 実施例３５で得た化合物を用いて、実施例３６と同様に
メチル化反応に付し、処理すると標題化合物が得られ
た。 融点 １９６−１９７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.71(3H,s), 3.71(3H,s),
4.85(2H,s), 6.97(1H,d,J=1.8Hz), 7.22-7.31(2H,m),
7.47(1H,dd,J=8.8,1.8Hz), 7.48-7.59(3H,m), 7.79(2H,
s), 7.95(1H,s), 8.46(1H,d,J=8.8Hz)
【００８５】６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチ
ル−１−オキソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢
酸、ジフェニルホスホリルアジドおよび各実施例化合物
に対応した置換基を有するアミンを用い、実施例１方法
Ｂと同様の反応に付することによって実施例化合物３９
ないし４７を得た。得られた実施例化合物の塩酸塩は実
施例１４（２）に記載される製造法と同様にして得た。 実施例３９ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（ジエチルアミノメチル）フェニ
ル〕ウレア （１）遊離体 融点 １９６−１９８℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.22(6H,t,J=7.4Hz),
3.03(4H,m), 3.63(3H,s),4.21(2H,d,J=4.4Hz), 6.84(1
H,d,J=1.8Hz), 7.04(1H,b), 7.13(1H,m), 7.30(1H,t,J=
7.4Hz), 7.42(3H,m), 7.5-7.6(5H,m,), 8.32(1H,d,J=8.
6Hz), 9.06(1H,bs) 実施例４０ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（１−ピロリジノメチル）フェニ
ル〕ウレア （１）遊離体 融点 １６８−１７０℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.8-2.1(4H,m), 3.0(2
H,m), 3.3(2H,m), 3.63(3H,s), 4.14(2H,d,J=4.4Hz),
4.26(2H,d,J=5.4Hz), 6.85(1H,d,J=2.0Hz), 7.04(1H,
b), 7.1-7.5(5H,m), 7.5-7.6(5H,m), 8.32(1H,d,J=8.4H
z), 9.06(1H,bs)
【００８６】実施例４１ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−｛３−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕フェニル｝ウレア （１）遊離体 融点 ２０２−２０４℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.78(3H,s), 2.80(3H,
s), 2.90(2H,m), 3.20(2H,m), 3.62(3H,s), 4.13(2H,d,
J=4.6Hz), 6.94(1H,b), 6.95(1H,m), 7.2-7.3(2H,m),
7.3-7.5(3H,m), 7.5-7.6(5H,m), 8.32(1H,d,J=8.6Hz),
8.94(1H,bs) 実施例４２ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔２−（ジメチルアミノメチル）フェニ
ル〕ウレア （１）遊離体 融点 ２２１−２２３℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：２．７１（３Ｈ，
ｓ）， ２．７７（３Ｈ，ｓ）， ３．６５（３Ｈ，
ｓ）， ４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），
４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）， ６．８４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３−７．６（８Ｈ，ｍ），
７．７１（１Ｈ，ｂ）， ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）， ８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ９．０４（１Ｈ，ｂｓ）
【００８７】実施例４３ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔４−（ジメチルアミノメチル）フェニ
ル〕ウレア （１）遊離体 融点 １９９−２０１℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ppm：2.64(3
H,s), 2.66(3H,s), 3.63(3H,s), 4.14(4H,m), 6.84(1H,
d,J=2.0Hz), 7.03(1H,b), 7.3-7.5(5H,m), 7.5-7.6(5H,
m), 8.32(1H,d,J=8.8Hz), 9.20(1H,bs) 実施例４４ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−｛３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕フェニル｝ウレア （１）遊離体 無色油状物 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.71(2H,m), 2.18(6H,s),
2.31(2H,m), 2.44(2H,m), 3.57(3H,s), 4.17(2H,s),
6.2(1H,b), 6.7-6.8(2H,m), 7.0-7.2(6H,m), 7.37(3H,
m), 8.29(1H,d,J=8.8Hz), 8.38(1H,b) （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.91(2H,m), 2.71(3H,
s), 2.73(3H,s), 3.00(2H,m), 3.53(2H,m), 3.63(3H,
s), 4.12(2H,m), 6.7-6.8(2H,m), 6.59(1H,b), 7.1-7.3
(4H,m), 7.4-7.5(2H,m), 7.5-7.6(3H,m), 8.32(1H,d,J=
8.4Hz), 8.92(1H,bs)
【００８８】実施例４５ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−｛３−〔２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕フェニル｝ウレア （１）遊離体 無色油状物 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：2.30(6H,s), 2.70(2H,t,J
=5.6Hz), 3.65(3H,s), 4.01(2H,t,J=5.6Hz), 4.24(2H,
d,J=4.4Hz), 5.65(1H,b), 6.57(1H,m), 6.8-7.2(6H,m),
7.26(1H,m), 7.45(4H,m), 8.27(1H,d,J=8.8Hz) （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.84(3H,s), 2.85(3H,
s), 3.50(2H,m), 3.63(3H,s), 4.14(2H,m), 4.27(2H,
m), 6.51(1H,m), 6.85(3H,m), 7.1-7.3(3H,m), 7.41(2
H,m), 7.4-7.6(3H,m), 8.34(1H,d,J=8.8Hz), 8.89(1H,b
s) 実施例４６ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（ジメチルアミノメチル）ベンジ
ル〕ウレア （１）遊離体 融点 １８５−１８７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.66(3H,s), 2.68(3H,
s), 3.58(3H,s), 4.07(2H,m), 4.24(4H,m), 6.6(1H,b),
6.82(1H,s), 7.17(1H,b), 7.3-7.5(5H,m), 7.5-7.6(5
H,m), 8.31(1H,d,J=8.8Hz)
【００８９】実施例４７ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕
ウレア （１）遊離体 融点 １９０−１９２℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） （２）塩酸塩 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.89(2H,m), 2.98(2H,
m), 3.58(3H,s), 4.04(2H,s), 4.19(2H,m), 6.63(1H,
b), 6.81(1H,s), 7.17(1H,d,J=7.2Hz), 7.3-7.4(2H,m),
7.5-7.6(4H,m), 7.68(1H,s), 7.82(1H,s), 8.30(1H,d,
J=8.8Hz), 9.21(1H,bs) 実施例４８ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（メチルアミノ）メチルフェニ
ル〕ウレア塩酸塩 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸、ジフェニル
ホスホリルアジドおよび３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノメチル）アニリンを用い、実施
例１方法Ｂと同様にして反応させたところＮ−｛３−
〔Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メ
チル〕フェニル}−Ｎ′−〔（６−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキ
ノリン−３−イル）メチル〕ウレアが無色油状物として
得られた。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.38(9H,s), 2.78(3H,s),
3.71(3H,s), 4.29-4.35(4H,m), 5.8(1H,b), 6.60(1H,
b), 6.86(1H,d,J=1.8Hz), 7.1-7.3(5H,m), 7.3-7.6(5H,
m), 8.25(1H,d,J=8.8Hz) 生成物を酢酸エチル中、室温で過剰の塩酸と反応させた
ところ表題化合物が白色粉末として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.52(3H,m), 3.63(3H,
s), 4.03(2H,m), 4.14(2H,d,J=4.6Hz), 6.84(1H,d,J=2.
0Hz), 7.05(1H,d,J=11.8Hz), 7.13(1H,b), 7.31(1H,t,J
=13.4Hz), 7.4-7.5(3H,m), 7.54(5H,m), 8.32(1H,d,J=
8.6Hz), 9.01(1H,b), 9.18(1H,bs)
【００９０】実施例４９ Ｎ−〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
チル〕−Ｎ′−〔３−（エチルアミノメチル）フェニ
ル〕ウレア塩酸塩 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸、ジフェニル
ホスホリルアジドおよび３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−エチルアミノ）メチルアニリンを用い、実施
例１方法Ｂと同様にして反応させたところＮ−〔３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ）メ
チルフェニル〕−Ｎ′−〔（６−クロロ−１，２−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノ
リン−３−イル）メチル〕ウレアが無色油状物として得
られた。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：1.02(3H,t,J=7.0Hz), 1.3
8(9H,s), 3.17(2H,m), 3.72(3H,s), 4.34(4H,m), 5.70
(1H,b), 6.8-6.9(2H,m), 6.99(1H,b), 7.1-7.3(4H,m),
7.4-7.5(5H,m), 8.27(1H,d,J=8.6Hz) 生成物を酢酸エチル中、室温で過剰の塩酸と反応させた
ところ表題化合物が白色粉末として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.20(3H,t,J=7.2Hz),
2.94(2H,m), 3.63(3H,s),4.04(2H,m), 4.15(2H,d,J=4.8
Hz), 6.84(1H,d,J=2.0Hz), 7.0-7.1(2H,m), 7.3-7.5(3
H,m), 7.5-7.6(6H,m), 8.33(1H,d,J=8.6Hz), 8.90(1H,
b), 9.02(1H,bs) 実施例５０ Ｎ−（１−アミノインダン−５−イル）−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア塩酸塩 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸、ジフェニル
ホスホリルアジドおよび１−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−５−アミノインダンを用い、実施例１方法Ｂ
と同様にして反応させたところＮ−〔１−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）インダン−５−イル〕−Ｎ′−
〔（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−
オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
ル〕ウレアが無色結晶として得られた。 融点 ２２５−２２７℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 生成物を酢酸エチル中、室温で過剰の塩酸と反応させた
ところ表題化合物が白色粉末として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：1.98(1H,m), 2.44(1H,
m), 2.80(1H,m), 2.93(1H,m), 3.63(3H,s), 4.14(2H,d,
J=4.0Hz), 4.62(1H,m), 6.84(1H,d,J=1.8Hz), 7.11(1H,
b), 7.15(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,d,J=7.4Hz), 7.4-7.
5(2H,m), 7.5-7.6(4H,m), 7.68(1H,s), 8.22(1H,d,J=8.
4Hz), 9.18(1H,bs)
【００９１】実施例５１ Ｎ−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−Ｎ′−〔（６
−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕ウレ
ア塩酸塩 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−３−イソキノリン酢酸、ジフェニル
ホスホリルアジドおよび３−（１−フタルイミドメチ
ル）アニリンを用い、実施例１方法Ｂと同様にして反応
させ、得られた生成物をヒドラジンで処理したところ表
題化合物の遊離塩基が無色結晶として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）ppm：3.67(3H,s), 3.81(2H,s),
4.26(2H,d,J=5.0Hz), 5.55(1H,b), 6.80(1H,d,J=2.0H
z), 6.98(1H,m), 7.1-7.3(7H,m), 7.4-7.6(3H,m),8.24
(1H,d,J=8.8Hz) 生成物は酢酸エチル中、塩酸で処理することにより表題
化合物に変換した。 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：3.63(3H,s), 3.93(2H,
m), 4.14(2H,d,J=5.2Hz),6.84(1H,d,J=2.2Hz), 7.01(1
H,d,J=7.4Hz), 7.09(1H,b), 7.2-7.5(3H,m), 7.5-7.6(6
H,m), 8.3(2H,b), 8.32(1H,d,J=8.4Hz), 8.99(1H,bs) 実施例５２ Ｎ−〔（１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル〕−Ｎ′
−〔３−（ジメチルアミノメチル）フェニル〕ウレア塩
酸塩 １，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−３−イソキノリン酢酸、ジフェニルホスホリルア
ジドおよび３−（ジメチルアミノメチル）アニリンを用
い、実施例１方法Ｂと同様にして反応させ、得られた生
成物を酢酸エチル中、塩酸で処理したところ表題化合物
が白色粉末として得られた。 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.67(3H,s), 2.69(3H,
s), 3.64(3H,s), 4.17(4H,m), 6.9-7.2(4H,m), 7.3-7.7
(9H,m), 8.32(1H,m), 9.09(1H,bs)
【００９２】実施例５３ Ｎ−｛〔４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−オキソイソキノリン−３−イ
ル）メチル〕−Ｎ′−〔３−（ジメチルアミノメチル）
フェニル〕ウレア塩酸塩 ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１（２
Ｈ）−イソキノリノン−３−カルボン酸から参考例７と
同様の増炭反応により、得られた４−（４−フルオロフ
ェニル）−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ
−３−イソキノリン酢酸、ジフェニルホスホリルアジド
および３−（ジメチルアミノ）メチルアニリンを用い、
実施例１方法Ｂと同様に反応させたところ、表題化合物
の遊離塩基が無色結晶として得られた。 融点 １５４−１５６℃（酢酸エチル−イソプロピルエ
ーテルから再結晶） 生成物は、酢酸エチル中、塩酸で処理することにより表
題化合物に変換した。 白色粉末 ＮＭＲ（200MHz,DMSO-d6）ppm：2.67(3H,s), 2.70(3H,
s), 3.64(3H,s), 4.20(4H,m), 6.9-7.2(4H,m), 7.3-7.5
(6H,m), 7.5-7.7(2H,m), 8.32(1H,d,J=8.2Hz), 9.01(1
H,bs)
【００９３】
【発明の効果】本発明は、脳虚血性障害、脳浮腫などの
脳血管障害および／または神経細胞障害などの治療、予
防薬としての優れた神経細胞内小胞体からのカルシウム
放出抑制作用および優れたタキキニン受容体拮抗作用、
特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する新規なヘテ
ロ環化合物およびその塩を提供することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９ ２３３ 405/12 ２１７ 409/12 ２１７ 413/12 ２１７ 417/12 ２１７ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 209:00 217:00）

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ａ環およびＢ環は置換基を有していてもよいベ
    ンゼン環、Ａrは置換基を有していてもよいアリール基
    または置換基を有していてもよい複素環基、Ｑは酸素原
    子または硫黄原子、Ｒは水素原子、置換基を有していて
    もよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキ
    シル基または置換基を有していてもよいアミノ基、Ｘは
    −Ｏ−または−ＮＲ1−（Ｒ1は水素原子または置換基を
    有していてもよい炭化水素基を示す）、Ｙは−Ｏ−、−
    ＮＲ2−（Ｒ2は水素原子または置換基を有していてもよ
    い炭化水素基を示す）または結合手、ｍは１、２または
    ３、およびｎは０、１または２を示す。〕で表される化
    合物またはその塩。
  2. 【請求項２】Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-7アシルアミノ
    基、Ｃ1-3アシルオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ
    基、シアノ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アル
    キルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリ
    ノ基、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ1-4アル
    キルスルホニルアミノ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
    ル基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
    基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
    カルバモイル基およびＣ1-6アルキルスルホニル基から
    選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいベン
    ゼン環である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ1- 4アルキル基、ハロゲン化さ
    れていてもよいＣ1-4アルコキシ基、ハロゲン化されて
    いてもよいＣ1-4アルキルチオ基、ヒドロキシル基、ア
    ミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、カ
    ルボキシル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル基か
    ら選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベ
    ンゼン環である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａ環およびＢ環が、ハロゲン原子、ハロゲ
    ン化されていてもよいＣ1-4アルキル基およびハロゲン
    化されていてもよいＣ1-4アルコキシ基から選ばれる１
    または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環であ
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｂ環が無置換である請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】Ａ環がハロゲン原子またはハロゲン化され
    ていてもよＣ1-4アルキル基を１または２個有していて
    もよいベンゼン環、およびＢ環が無置換のベンゼン環で
    ある請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが水素原子である請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ＲがＣ1-6アルキル基である請求項１記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】Ｑが酸素原子である請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】Ｘが−Ｏ−である請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】Ｘが−ＮＨ−である請求項１記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｒ2が(i)水素原子または(ii)Ｃ1-4アル
    コキシ−カルボニル基またはカルボキシル基で置換され
    ていてもよいＣ1-4アルキル基である請求項１記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】Ｒ2が水素原子またはＣ1-4アルキル基で
    ある請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｙが−ＮＨ−である請求項１記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】Ｙが結合手である請求項１記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】ｍが１である請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】ｍが２である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】ｎが０である請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】ｎが１である請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ａrが、(i)ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-4アルキル基、(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
    アミノ−Ｃ1-4アルキル基、(iii)カルボキシ−Ｃ1-4ア
    ルキル基、(iv)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4ア
    ルキル基、(v)ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルコ
    キシ基、(vi)カルボキシ−Ｃ1-4アルコキシ基、(vii)Ｃ
    1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルコキシ基、(vii
    i)ハロゲン原子、(ix)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル
    アミノ基、(x)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基および(x
    i)カルボキシル基から選ばれる１または２個の置換基を
    有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】Ａrが、(i)ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-4アルコキシ基、(ii)カルボキシル基、(iii)カルボ
    キシ−Ｃ1-4アルキル基、(iv)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基、(v)モノ−またはジ−
    Ｃ1-4アルキルアミノ基および(vi)カルボキシ−Ｃ1-4ア
    ルコキシ基から選ばれる１個の置換基を有していてもよ
    いフェニル基である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】Ａｒが(i)アミノ基、(ii)モノ−または
    ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基または(iii)５ないし９員の
    環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を１
    または２個有していてもよいフェニル基である請求項１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ａrが、(i)ハロゲン化されていてもよい
    Ｃ1-4アルコキシ基または(ii)モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
    ルキルアミノ−Ｃ1-4アルキル基の１個で置換されてい
    てもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ａrがハロゲン化されていてもよいＣ1-4
    アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基である
    請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ａrがフリル基、チエニル基、ピロリル
    基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリ
    ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、キ
    ノリル基、イソキノリル基、インドリル基、チアゾリル
    基、チアジアゾリル基またはチオフェニル基である請求
    項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ａrがインドリル基である請求項１記載
    の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｑが酸素原子、ＲがＣ1-4アルキル基、
    Ｘが−ＮＨ−およびＹが−ＮＨ−または結合手である請
    求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】(i)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒ
    ドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノ
    リン−３−イル）メチル］−Ｎ′−（３−イソプロポキ
    シフェニル）ウレア、(ii)Ｎ−［（６−クロロ−１，２
    −ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイ
    ソキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ′−（３−Ｎ，Ｎ
    −ジメチルアミノメチルフェニル）ウレア、(iii)Ｎ−
    （６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オ
    キソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル−
    α−（３−イソプロポキシフェニル）アセトアミド、(i
    v)Ｎ−（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−
    １−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メ
    チル−α−（３−メトキシカルボニルフェニル）アセト
    アミド、(v)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−
    ２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−
    ３−イル）メチル］−Ｎ′−｛（３−［２−（ジエチル
    アミノ）エチル］フェニル｝ウレア、(vi)Ｎ−［（６−
    クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−
    ４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ′
    −｛（３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニ
    ル｝ウレア、(vii)Ｎ−［（６−クロロ−１，２−ジヒ
    ドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノ
    リン−３−イル）メチル］−Ｎ′−［３−（１−イミダ
    ゾイル）プロピル］ウレア、(viii)Ｎ−［（６−クロロ
    −１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−オキソ−４−フ
    ェニルイソキノリン−３−イル）メチル］−Ｎ′−［３
    −（メチルアミノ）メチルフェニル］ウレア、(ix)Ｎ−
    ［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−１−
    オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）メチ
    ル］−Ｎ′−［３−（エチルアミノエチル）フェニル］
    ウレアまたは(x)Ｎ−［３−（アミノメチル）フェニ
    ル］−Ｎ′−［（６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−
    メチル−１−オキソ−４−フェニルイソキノリン−３−
    イル）メチル］ウレア、あるいはこれらの塩。
  29. 【請求項２９】一般式 【化２】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ａr−(ＣＨ2)n−Ｙ−ＣＯ−Ｌ2 〔式中、Ｌ1およびＬ2は共に反応して脱離する基、他の
    記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合
    物またはその塩とを反応させることを特徴とする一般式 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物またはその塩の製造法。
  30. 【請求項３０】一般式 【化４】 で表される化合物またはその塩と一般式 Ａr−(ＣＨ2)n−Ｙ1−Ｌ４ で表される化合物またはその塩とを反応させることを特
    徴とする一般式 【化５】 〔式中、Ｌ３およびＬ4は共に反応して脱離する基、Ｙ1
    は−Ｏ−または−ＮＲ2−、他の記号は請求項１記載と
    同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造
    法。
  31. 【請求項３１】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とするカルシウム拮抗剤。
  32. 【請求項３２】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする脳血管障害治療剤。
  33. 【請求項３３】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする脳虚血性障害治療剤。
  34. 【請求項３４】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする脳浮腫治療剤。
  35. 【請求項３５】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とするサブスタンスＰ受容体拮抗剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2007506740A (ja) * 2003-09-23 2007-03-22 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
JP2009051828A (ja) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JP2009524579A (ja) * 2006-01-31 2009-07-02 田辺三菱製薬株式会社 三置換アミン化合物
JP2010533655A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 アデレイド リサーチ アンド イノベーション ピーティーワイ リミテッド 頭蓋内圧を低下させるための方法
JP4854909B2 (ja) * 2000-09-20 2012-01-18 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤

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