JPH0776593A - アミノ糖活性物質、その製造方法及び医薬としてのその使用 - Google Patents
アミノ糖活性物質、その製造方法及び医薬としてのその使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 サルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤを除く、抗菌
効果を持つ式 Ｘ−Ｂ−Ｙ （I） （式中、Ｘはキャリア残基であり、Ｂはなくてもよいリ
ンカーであり、そしてＹはアミノ単糖残基である）の化
合物。 【効果】 本化合物は細菌感染症の治療に有効である。
効果を持つ式 Ｘ−Ｂ−Ｙ （I） （式中、Ｘはキャリア残基であり、Ｂはなくてもよいリ
ンカーであり、そしてＹはアミノ単糖残基である）の化
合物。 【効果】 本化合物は細菌感染症の治療に有効である。
Description
【０００１】本発明はアミノ糖、リンカー及びキャリア
分子からなる化合物、それらの製造及び医薬としての使
用に関する。欧州特許出願第 93118511.0 号はサルマイ
シン（salmycin）と称する鉄キレート（シデロホア（si
derophore ））、単糖及びアミノ単糖からなる抗生物質
を記述している。サルマイシンの構造は次の式で表され
る。
分子からなる化合物、それらの製造及び医薬としての使
用に関する。欧州特許出願第 93118511.0 号はサルマイ
シン（salmycin）と称する鉄キレート（シデロホア（si
derophore ））、単糖及びアミノ単糖からなる抗生物質
を記述している。サルマイシンの構造は次の式で表され
る。
【０００２】
【化４】 サルマイシンＡ：Ｒ＝ＮＯＨ，Ｒ″＝−(ＣＨ2)5−ＯＨ サルマイシンＢ：Ｒ＝Ｏ，Ｒ″＝−(ＣＨ2)5−ＯＨ サルマイシンＣ：Ｒ＝Ｏ，Ｒ″＝−(ＣＨ2)4−ＯＨ サルマイシンＤ：Ｒ＝ＮＯＨ，Ｒ″＝−(ＣＨ2)4−ＯＨ
【０００３】鉄含有抗生物質の構成成分として見出され
たのはカテコール誘導体のヒドロキサマト鉄（III）錯
体又はキレートである。これらの鉄錯体はシデロホアと
称する。シデロホアは B.F. Matzanke等により「鉄キャ
リア及び鉄タンパク質（Ironcarriers and iron protei
ns ）」（Th.M. Loehr編集、 VCH Publishers, 1989年
刊）、1〜121ページで概説されている。シデロホアは細
菌により鉄を細胞内に輸送するために使用される。細胞
膜は物質の能動輸送に対する種々の特異的な型のゲート
を持つ。細菌輸送系の例は H. Zahner, Angew. Chem.
（1977年）89巻、696〜703ページに見出される。これら
の輸送系のいくつかは天然に存在する抗生物質の成分で
あり、これにより抗生物質が細菌細胞内に進入するのを
助ける。この発見に基づいて輸送系を活性物質と組み合
わせることによる人工の抗生物質を得る試みがなされて
いる。このように、H. Zahner等（The Japanese Journa
l ofAntibiotics（1977年）XXX巻、補遺、S-201）はい
ずれもシデロホアであるフェリオキサミニルＢ又はフェ
リクロシニル基のスルホンアミドとの化学結合を記述し
ている。A. Brochu等（Antimicrobial Agents and Chem
otherapy（1992年）36巻、2166〜2175ページ）はある種
のシデロホアをセファスポリンと結合させている。キャ
リア系の活性物質との結合はしばしば抗生物活性のない
化合物を生じる。
たのはカテコール誘導体のヒドロキサマト鉄（III）錯
体又はキレートである。これらの鉄錯体はシデロホアと
称する。シデロホアは B.F. Matzanke等により「鉄キャ
リア及び鉄タンパク質（Ironcarriers and iron protei
ns ）」（Th.M. Loehr編集、 VCH Publishers, 1989年
刊）、1〜121ページで概説されている。シデロホアは細
菌により鉄を細胞内に輸送するために使用される。細胞
膜は物質の能動輸送に対する種々の特異的な型のゲート
を持つ。細菌輸送系の例は H. Zahner, Angew. Chem.
（1977年）89巻、696〜703ページに見出される。これら
の輸送系のいくつかは天然に存在する抗生物質の成分で
あり、これにより抗生物質が細菌細胞内に進入するのを
助ける。この発見に基づいて輸送系を活性物質と組み合
わせることによる人工の抗生物質を得る試みがなされて
いる。このように、H. Zahner等（The Japanese Journa
l ofAntibiotics（1977年）XXX巻、補遺、S-201）はい
ずれもシデロホアであるフェリオキサミニルＢ又はフェ
リクロシニル基のスルホンアミドとの化学結合を記述し
ている。A. Brochu等（Antimicrobial Agents and Chem
otherapy（1992年）36巻、2166〜2175ページ）はある種
のシデロホアをセファスポリンと結合させている。キャ
リア系の活性物質との結合はしばしば抗生物活性のない
化合物を生じる。
【０００４】驚くべきことに、サルマイシンＡ〜Ｄの鉄
キレート成分を他のシデロホアで置き換えると抗生物効
果を持つ化合物を生じることを見出した。サルマイシン
の鉄キレート成分の置換えの外に、シデロホアとアミノ
糖単位の間のブリッジである単糖残基を他の化合物で置
き換えることも可能である。形成される物質は、従って
鉄キレート成分、橋かけ化合物（リンカー）及びアミノ
糖単位からなる。
キレート成分を他のシデロホアで置き換えると抗生物効
果を持つ化合物を生じることを見出した。サルマイシン
の鉄キレート成分の置換えの外に、シデロホアとアミノ
糖単位の間のブリッジである単糖残基を他の化合物で置
き換えることも可能である。形成される物質は、従って
鉄キレート成分、橋かけ化合物（リンカー）及びアミノ
糖単位からなる。
【０００５】従って、本発明はサルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ
及びＤを除く式 Ｘ−Ｂ−Ｙ （I） （式中、Ｘはキャリア残基であり、Ｂはリンカーであっ
て、省略されるものであってもよく、そしてＹはアミノ
単糖残基である）の化合物に関する。
及びＤを除く式 Ｘ−Ｂ−Ｙ （I） （式中、Ｘはキャリア残基であり、Ｂはリンカーであっ
て、省略されるものであってもよく、そしてＹはアミノ
単糖残基である）の化合物に関する。
【０００６】キャリア残基は適当な結合した輸送系であ
ればいずれでもよいものとする。キャリア残基は好まし
くはシデロホア、例えばフェリクロシン、フェリクリシ
ン、フェリロジン、フェリクロムＡ及びフェリルビンを
含むフェリクロム、フェリオキサミンＢ及びフェリオキ
サミンＧを含むフェリオキサミン、Ｎ5−アセチル−Ｎ5
−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド・シデロ
ホア及びアルボマイシンに存在するシデロホア、フェノ
ール又はカテコール含有誘導体、例えばスペルミジン−
カテコール・シデロホア（A. Brochu等、Antimicrobial
Agents and Chemotherapy（1992年）36巻、2166〜2175
ページ参照）である。
ればいずれでもよいものとする。キャリア残基は好まし
くはシデロホア、例えばフェリクロシン、フェリクリシ
ン、フェリロジン、フェリクロムＡ及びフェリルビンを
含むフェリクロム、フェリオキサミンＢ及びフェリオキ
サミンＧを含むフェリオキサミン、Ｎ5−アセチル−Ｎ5
−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド・シデロ
ホア及びアルボマイシンに存在するシデロホア、フェノ
ール又はカテコール含有誘導体、例えばスペルミジン−
カテコール・シデロホア（A. Brochu等、Antimicrobial
Agents and Chemotherapy（1992年）36巻、2166〜2175
ページ参照）である。
【０００７】特に好ましいキャリア残基はフェリクロシ
ン、フェリオキサミンＢ，Ｎ5−アセチル−Ｎ5−ヒドロ
キシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド誘導体及びスペル
ミジン−カテコール誘導体である。さらに、本発明はキ
ャリア残基を特に好ましくはリンカーを介してアミノ単
糖に結合反応により結合させることからなる式Ｉの化合
物の製造に関する。結合のため、キャリア残基を、リン
カー、アミノ単糖残基又はリンカー及びアミノ単糖残基
からなる基を用いて、官能基が存在しそして結合反応が
起こり得るように化学的に変換することができる。カル
ボキシル基又はその化学的同等物の導入がキャリア残基
の変換にとって好ましい。
ン、フェリオキサミンＢ，Ｎ5−アセチル−Ｎ5−ヒドロ
キシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド誘導体及びスペル
ミジン−カテコール誘導体である。さらに、本発明はキ
ャリア残基を特に好ましくはリンカーを介してアミノ単
糖に結合反応により結合させることからなる式Ｉの化合
物の製造に関する。結合のため、キャリア残基を、リン
カー、アミノ単糖残基又はリンカー及びアミノ単糖残基
からなる基を用いて、官能基が存在しそして結合反応が
起こり得るように化学的に変換することができる。カル
ボキシル基又はその化学的同等物の導入がキャリア残基
の変換にとって好ましい。
【０００８】化学変換はキャリア残基の官能基の化学的
活性化（例えばカルボキシル基の酸クロリド又は無水物
への変換、又はカルボジイミド、２,６−ジクロロベン
ゾイルクロリド又は２,４,６−トリクロロベンゾイルク
ロリドとの反応）又は二官能性化合物の付着を意味する
ことがある。二官能化合物の例は脂肪族又は芳香族ジカ
ルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマ
ル酸、アジピン酸、フタル酸、脂肪族又は芳香族アミノ
カルボン酸例えばアミノ酸、アミノプロピオン酸、アミ
ノ酪酸又はニコチン酸、ヒドロキシカルボン酸例えばヒ
ドロキシ酢酸、ヒドロキシプロピオン酸又はヒドロキシ
酪酸、又はグリコール例えばモノ、オリゴ又はポリエチ
レングリコールである。二官能性化合物の化学的付着の
ため、有機合成において慣用的な適当な活性化された化
合物を使用することが可能である。二官能性化合物はま
たリンカーでありうる。
活性化（例えばカルボキシル基の酸クロリド又は無水物
への変換、又はカルボジイミド、２,６−ジクロロベン
ゾイルクロリド又は２,４,６−トリクロロベンゾイルク
ロリドとの反応）又は二官能性化合物の付着を意味する
ことがある。二官能化合物の例は脂肪族又は芳香族ジカ
ルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマ
ル酸、アジピン酸、フタル酸、脂肪族又は芳香族アミノ
カルボン酸例えばアミノ酸、アミノプロピオン酸、アミ
ノ酪酸又はニコチン酸、ヒドロキシカルボン酸例えばヒ
ドロキシ酢酸、ヒドロキシプロピオン酸又はヒドロキシ
酪酸、又はグリコール例えばモノ、オリゴ又はポリエチ
レングリコールである。二官能性化合物の化学的付着の
ため、有機合成において慣用的な適当な活性化された化
合物を使用することが可能である。二官能性化合物はま
たリンカーでありうる。
【０００９】例えば、コハク酸（酸クロリド又は無水物
として）をフェニルオキサミンＢの末端アミノ基又はフ
ェリクロシンの遊離ヒドロキシル基に結合させて変性さ
れたキャリア残基を得ることができる。結合反応として
例えばエステル化、エステル転移、アミド形成、エーテ
ル形成、アルキル化、Ｎ−アルキル化、ウィッティヒ反
応又は置換を使用することが可能である。
として）をフェニルオキサミンＢの末端アミノ基又はフ
ェリクロシンの遊離ヒドロキシル基に結合させて変性さ
れたキャリア残基を得ることができる。結合反応として
例えばエステル化、エステル転移、アミド形成、エーテ
ル形成、アルキル化、Ｎ−アルキル化、ウィッティヒ反
応又は置換を使用することが可能である。
【００１０】既に結合基として適当なカルボキシル基を
持つか又は対応して変性されたキャリア残基はエステル
転移によりサルマイシンの二糖成分に結合させることが
でき、この場合サルマイシンのキャリア残基が置換され
る。この目的のため、保護基を伴うこともあるサルマイ
シンＡ，Ｂ，Ｃ又はＤを過剰のキャリア残基と反応させ
る。
持つか又は対応して変性されたキャリア残基はエステル
転移によりサルマイシンの二糖成分に結合させることが
でき、この場合サルマイシンのキャリア残基が置換され
る。この目的のため、保護基を伴うこともあるサルマイ
シンＡ，Ｂ，Ｃ又はＤを過剰のキャリア残基と反応させ
る。
【００１１】製造方法は保護基を含む生産物を意味する
ことがある。これらの保護基は慣用的な方法例えば Th,
W. Greene and P.G.M. Wuts、「有機合成における保護基
（Protective groups in organic synthesis）」（John
Wiley & Sons, New York-Chichester-Brisbane-Toront
o-Singapore, 1991年）に記述されたそれにより除くこ
とができる。
ことがある。これらの保護基は慣用的な方法例えば Th,
W. Greene and P.G.M. Wuts、「有機合成における保護基
（Protective groups in organic synthesis）」（John
Wiley & Sons, New York-Chichester-Brisbane-Toront
o-Singapore, 1991年）に記述されたそれにより除くこ
とができる。
【００１２】式Ｉの化合物はさらに、H. Zahner等（The
Japanese Journal of Antibiotics（1977年）XXX巻、
補遺、S-201）及び A. Brochu等（Antimicrobial Agent
s andChemotherapy（1992年）36巻、2166〜2175ペー
ジ）により記述された方法と類似の方法で作ることがで
きる。キャリア残基は天然物質特に抗生物質から、又は
合成により得ることができる。シデロホアの合成の総説
は W. Wierenga「天然生産物の全合成（The total Synt
hesis of natural product）」、４巻、３章、274〜286
ページ及び R.J. Bergeron, Chem. Rev.（1984年）84
巻、587〜602ページに記載されている。
Japanese Journal of Antibiotics（1977年）XXX巻、
補遺、S-201）及び A. Brochu等（Antimicrobial Agent
s andChemotherapy（1992年）36巻、2166〜2175ペー
ジ）により記述された方法と類似の方法で作ることがで
きる。キャリア残基は天然物質特に抗生物質から、又は
合成により得ることができる。シデロホアの合成の総説
は W. Wierenga「天然生産物の全合成（The total Synt
hesis of natural product）」、４巻、３章、274〜286
ページ及び R.J. Bergeron, Chem. Rev.（1984年）84
巻、587〜602ページに記載されている。
【００１３】フェリクロームは真菌の培養物から得るこ
とができる（この詳細は The MerckIndex, 第11版、Mer
ck & Co. Inc., N.J., USA, 1989年、631ページに述べ
られている）。フェリクロシンは Kappner等、Arch. Mi
crobiol,（1977年）により記述されたように得られる
（Fiedler and Sauerbier, Eur. J. Appl. Microbiol.
（1977年）も参照され、いずれも H. Zahner等、The Ja
panese Journal of Antibiotice （1977年）XXX巻、補
遺、S-201により引用されている）。
とができる（この詳細は The MerckIndex, 第11版、Mer
ck & Co. Inc., N.J., USA, 1989年、631ページに述べ
られている）。フェリクロシンは Kappner等、Arch. Mi
crobiol,（1977年）により記述されたように得られる
（Fiedler and Sauerbier, Eur. J. Appl. Microbiol.
（1977年）も参照され、いずれも H. Zahner等、The Ja
panese Journal of Antibiotice （1977年）XXX巻、補
遺、S-201により引用されている）。
【００１４】フェリオキサミンはストレプトミセス培養
から得ることができる（H. Bickel等、 Helv. Chim. Ac
ta （1960年）43巻、2119〜2128ページを参照）。フェ
ニオキサミンＢ及びＤ1の合成は V. Prelog及び A. Wal
ser, Helv. Chim. Acta（1962年）45巻、631ページによ
り記述されている。
から得ることができる（H. Bickel等、 Helv. Chim. Ac
ta （1960年）43巻、2119〜2128ページを参照）。フェ
ニオキサミンＢ及びＤ1の合成は V. Prelog及び A. Wal
ser, Helv. Chim. Acta（1962年）45巻、631ページによ
り記述されている。
【００１５】Ｎ5−アセチル−Ｎ5−ヒドロキシ−Ｌ−オ
ルニチン・トリペプチド及びそれらの誘導体の合成は
E.K. Dolence等、J. Med. Chem.（1991年）34巻、956〜
968ページ及び968〜978ページ； J. Med. Chem.（1990
年）33巻、461〜464ページにより記述されている（A. B
rochu 等、Antimicrobial Agents and Chemotherapy（1
992年）36巻、2166〜2175ページも参照される）。
ルニチン・トリペプチド及びそれらの誘導体の合成は
E.K. Dolence等、J. Med. Chem.（1991年）34巻、956〜
968ページ及び968〜978ページ； J. Med. Chem.（1990
年）33巻、461〜464ページにより記述されている（A. B
rochu 等、Antimicrobial Agents and Chemotherapy（1
992年）36巻、2166〜2175ページも参照される）。
【００１６】カテコール様鉄（III）錯体はグラム陰性
細菌を使用して得ることができる（I.G. O'Brien, F. G
ilson, Biochim. Biophys. Acta（1970年）215巻、393
ページ）。カテコール様シデロホアの合成は、例えば
W. Wierenga「天然生産物の全合成」、４巻、３章、274
〜286ページ及び R.J. Bergeron, Chem. Rev.（1984
年）84巻、587〜602ページに記載されている。後の文献
には非環状エンテロバクチン類似体の合成が記述されて
いる。カテコール−スペルミジン誘導体は McKee等、Bi
oconjugate Chem. （1991年）2巻、281〜291ページによ
り記述されたように合成することができる（A. Brochu
等、Antimicrobial Agents and Chemotherupy（1992
年）36巻、2166〜2175ページにより引用されている）。
細菌を使用して得ることができる（I.G. O'Brien, F. G
ilson, Biochim. Biophys. Acta（1970年）215巻、393
ページ）。カテコール様シデロホアの合成は、例えば
W. Wierenga「天然生産物の全合成」、４巻、３章、274
〜286ページ及び R.J. Bergeron, Chem. Rev.（1984
年）84巻、587〜602ページに記載されている。後の文献
には非環状エンテロバクチン類似体の合成が記述されて
いる。カテコール−スペルミジン誘導体は McKee等、Bi
oconjugate Chem. （1991年）2巻、281〜291ページによ
り記述されたように合成することができる（A. Brochu
等、Antimicrobial Agents and Chemotherupy（1992
年）36巻、2166〜2175ページにより引用されている）。
【００１７】適当なリンカーの例は糖である。糖はそれ
らが細菌細胞により容易に開裂される利点を持つ。リン
カーとして特に適当なのは式II
らが細菌細胞により容易に開裂される利点を持つ。リン
カーとして特に適当なのは式II
【化５】 （式中、ＲはＯ，（−ＯＨ)2，ＯＨ及びＨ，ＮＨ2及び
Ｈ，ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭
素原子数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜６、特に
炭素原子数１〜３の枝分かれした又は枝分かれしていな
いアルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）の化合
物である。
Ｈ，ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭
素原子数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜６、特に
炭素原子数１〜３の枝分かれした又は枝分かれしていな
いアルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）の化合
物である。
【００１８】本発明は同様に前記式IIの化合物に関する
が、但しＲ＝Ｏの化合物を除く。Ｒ＝Ｏである式IIの化
合物は文献で既知である（例えば Chapman及び Hall,
「炭水化物（Carbohydrates）」を参照）。それはグル
コソンである。本発明は同様にＲ＝ＮＯＨ又は（−Ｏ
Ｈ)2である式IIの化合物の製造に関する。オキシムはサ
ルマイシンＡ又はＤの加水分解又は合成により得ること
ができる。オキシムは好ましくはグルコソンをヒドロキ
シルアミンと、例えばｐＨ４.５で反応させることによ
り合成される。Ｒ＝（−ＯＨ)2の化合物はグルコソンの
アセタールに相当する。アセタールは水溶液中で慣用的
な方法によりグルコソンから形成させることができる。
式IIのさらに別の化合物は相当するサルマイシン誘導体
の加水分解により得ることができる。
が、但しＲ＝Ｏの化合物を除く。Ｒ＝Ｏである式IIの化
合物は文献で既知である（例えば Chapman及び Hall,
「炭水化物（Carbohydrates）」を参照）。それはグル
コソンである。本発明は同様にＲ＝ＮＯＨ又は（−Ｏ
Ｈ)2である式IIの化合物の製造に関する。オキシムはサ
ルマイシンＡ又はＤの加水分解又は合成により得ること
ができる。オキシムは好ましくはグルコソンをヒドロキ
シルアミンと、例えばｐＨ４.５で反応させることによ
り合成される。Ｒ＝（−ＯＨ)2の化合物はグルコソンの
アセタールに相当する。アセタールは水溶液中で慣用的
な方法によりグルコソンから形成させることができる。
式IIのさらに別の化合物は相当するサルマイシン誘導体
の加水分解により得ることができる。
【００１９】本発明は、さらに式IIIのアミノ単糖、そ
の製造方法、及び活性物質特に抗生物質の成分としての
使用に関する。アミノ単糖は次の構造
の製造方法、及び活性物質特に抗生物質の成分としての
使用に関する。アミノ単糖は次の構造
【化６】 （式中、Ｒ′はＯＨである）を持つ。式IIIの化合物の
製造方法は、サルマイシン又はサルマイシン誘導体、又
はそれから得られる単糖を加水分解するか又は還元後酵
素的に開裂する。
製造方法は、サルマイシン又はサルマイシン誘導体、又
はそれから得られる単糖を加水分解するか又は還元後酵
素的に開裂する。
【００２０】アミノ単糖は好ましくはサルマイシンＡ〜
Ｄから、例えばサルマイシンの水性トリフルオロ酢酸に
よる高温での加水分解、又はサルマイシンＡ〜Ｄの二糖
残基又は游離の二糖の還元とその後の酵素的加水分解に
より得られる。二糖の還元の結果グルコース又はマンノ
ース類似体が生成し、この物はそれぞれグルコシダーゼ
又はマンノシダーゼにより加水分解することができる。
Ｄから、例えばサルマイシンの水性トリフルオロ酢酸に
よる高温での加水分解、又はサルマイシンＡ〜Ｄの二糖
残基又は游離の二糖の還元とその後の酵素的加水分解に
より得られる。二糖の還元の結果グルコース又はマンノ
ース類似体が生成し、この物はそれぞれグルコシダーゼ
又はマンノシダーゼにより加水分解することができる。
【００２１】本発明はさらに式IVの二糖及びそれらの製
造方法に関する。この二糖は構造
造方法に関する。この二糖は構造
【化７】 （式中、ＲはＯ，（−ＯＨ)2，ＯＨ及びＨ，ＮＨ2及び
Ｈ，ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭
素原子数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜６、特に
炭素原子数１〜３の枝分かれした又は枝分かれしていな
いアルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）を持
つ。
Ｈ，ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭
素原子数１〜１０、好ましくは炭素原子数１〜６、特に
炭素原子数１〜３の枝分かれした又は枝分かれしていな
いアルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）を持
つ。
【００２２】式IVの二糖は特にキャリア残基の結合にと
って好ましい。式IVの化合物の製造方法はサルマイシン
又は適当なサルマイシン誘導体の加水分解を含む。
って好ましい。式IVの化合物の製造方法はサルマイシン
又は適当なサルマイシン誘導体の加水分解を含む。
【００２３】式IVの二糖は好ましくは発酵により生産さ
れたサルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ又はＤの加水分解により得
られる。この目的のため、そしてその後のキャリア単位
との選択的結合のため、保護基例えばベンジル、置換さ
れたベンジル、シリル又はアリル基を使用してサルマイ
シンのヒドロキシル基を保護するのが好ましい。そのよ
うな保護基を導入する条件は当業者に知られており、そ
して Th.W. Greene 及び P.G.M. Wuts，「有機合成にお
ける保護基」（John Wiley & Sons, New York-Chichest
er-Brisbane-Toronto-Singapore, 1991 年刊）を参照す
ることができる。保護された又は游離のサルマイシンは
おだやかな条件で加水分解されるべきであり、これはｐ
Ｈ約９.５及び室温で水酸化アンモニウム溶液のような
希薄塩基を使用して起こすことができる。通常加水分解
は２時間後にほとんど完了する。二糖はクロマトグラフ
ィー例えば逆相、吸着又はゲルクロマトグラフィーによ
り単離することができる。当初のサルマイシンが保護さ
れている場合、結合に使用され得る遊離ヒドロキシル基
を１つのみ持つ二糖が生成する。
れたサルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ又はＤの加水分解により得
られる。この目的のため、そしてその後のキャリア単位
との選択的結合のため、保護基例えばベンジル、置換さ
れたベンジル、シリル又はアリル基を使用してサルマイ
シンのヒドロキシル基を保護するのが好ましい。そのよ
うな保護基を導入する条件は当業者に知られており、そ
して Th.W. Greene 及び P.G.M. Wuts，「有機合成にお
ける保護基」（John Wiley & Sons, New York-Chichest
er-Brisbane-Toronto-Singapore, 1991 年刊）を参照す
ることができる。保護された又は游離のサルマイシンは
おだやかな条件で加水分解されるべきであり、これはｐ
Ｈ約９.５及び室温で水酸化アンモニウム溶液のような
希薄塩基を使用して起こすことができる。通常加水分解
は２時間後にほとんど完了する。二糖はクロマトグラフ
ィー例えば逆相、吸着又はゲルクロマトグラフィーによ
り単離することができる。当初のサルマイシンが保護さ
れている場合、結合に使用され得る遊離ヒドロキシル基
を１つのみ持つ二糖が生成する。
【００２４】アミノ糖活性物質の例を下に挙げる。残基
Ｒは式IVの二糖を表し、そして図示したキャリア残基は
Ｘの意味を持つ。
Ｒは式IVの二糖を表し、そして図示したキャリア残基は
Ｘの意味を持つ。
【００２５】キャリア残基としてフェリオキサミンＢを
含むアミノ糖活性物質：
含むアミノ糖活性物質：
【化８】
【００２６】キャリア残基としてフェリクロシンを含む
アミノ糖活性物質：
アミノ糖活性物質：
【化９】
【００２７】キャリア残基としてＮ5−アセチル−Ｎ5−
ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド誘導体を含
むアミノ糖活性物質（デスフェリ体を示す）：
ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン・トリペプチド誘導体を含
むアミノ糖活性物質（デスフェリ体を示す）：
【化１０】
【００２８】キャリア残基としてスペルミジン−カテコ
ール誘導体を含むアミノ糖活性物質（デスフェリ体を示
す）：
ール誘導体を含むアミノ糖活性物質（デスフェリ体を示
す）：
【化１１】
【００２９】サルマイシン誘導体は次のように製造する
ことができる。 ヒドロキシ誘導体：サルマイシンＢのカルボニル基は通
常の還元剤を使用するか又は陰極還元により還元するこ
とができる。この反応は好ましくはナトリウム・ボロヒ
ドリド（ＮａＢＨ4）のｐＨ７の水溶液中で実行する。
還元により２つの異性体化合物が得られる。生成物はク
ロマトグラフィー好ましくはＣ18シリカゲルを固定相と
して使用する逆相クロマトグラフィーにより分離しそし
て精製する。
ことができる。 ヒドロキシ誘導体：サルマイシンＢのカルボニル基は通
常の還元剤を使用するか又は陰極還元により還元するこ
とができる。この反応は好ましくはナトリウム・ボロヒ
ドリド（ＮａＢＨ4）のｐＨ７の水溶液中で実行する。
還元により２つの異性体化合物が得られる。生成物はク
ロマトグラフィー好ましくはＣ18シリカゲルを固定相と
して使用する逆相クロマトグラフィーにより分離しそし
て精製する。
【００３０】アミノ誘導体：サルマイシンＢのカルボニ
ル基は還元的アミノ化によりアミノ基に変換することが
できる。好ましくはサルマイシンを低温で、メタノール
中アンモニアの乾燥溶液（室温で乾燥メタノール中最高
で１７重量％のＮＨ3）及び等モル量のナトリウム・ボ
ロヒドリド（ＮａＢＨ4）を使用して攪拌しながら処理
する。アミノ生成物が数分以内に形成される。溶剤及び
過剰のアンモニアは減圧下で蒸発させることができる。
生成物はクロマトグラフィー、好ましくはＣ18−シリカ
ゲルを固定相とする逆相クロマトグラフィーにより精製
する。２つの異性体が得られる。
ル基は還元的アミノ化によりアミノ基に変換することが
できる。好ましくはサルマイシンを低温で、メタノール
中アンモニアの乾燥溶液（室温で乾燥メタノール中最高
で１７重量％のＮＨ3）及び等モル量のナトリウム・ボ
ロヒドリド（ＮａＢＨ4）を使用して攪拌しながら処理
する。アミノ生成物が数分以内に形成される。溶剤及び
過剰のアンモニアは減圧下で蒸発させることができる。
生成物はクロマトグラフィー、好ましくはＣ18−シリカ
ゲルを固定相とする逆相クロマトグラフィーにより精製
する。２つの異性体が得られる。
【００３１】サルマイシンＢのオキシムエーテル：サル
マイシンＢのオキシムエーテルの製造には、フェノキシ
−又はアルコキシ−アンモニウムクロリド、好ましくは
メトキシ−（ＣＨ3ＯＮＨ3Ｃｌ）又はエトキシ−アンモ
ニウムクロリド（Ｃ2Ｈ5ＯＮＨ3Ｃｌ）、及びサルマイ
シンＢの水溶液を混合する。反応は好ましくはｐＨ７の
溶液中で、室温で数時間実行する。溶液の処理は濃縮及
び脱塩からなる。生成物はクロマトグラフィー、好まし
くはＣ18−シリカゲルを固定相とする逆相クロマトグラ
フィーにより精製する。２つの可能なオキシムエーテル
が得られる。
マイシンＢのオキシムエーテルの製造には、フェノキシ
−又はアルコキシ−アンモニウムクロリド、好ましくは
メトキシ−（ＣＨ3ＯＮＨ3Ｃｌ）又はエトキシ−アンモ
ニウムクロリド（Ｃ2Ｈ5ＯＮＨ3Ｃｌ）、及びサルマイ
シンＢの水溶液を混合する。反応は好ましくはｐＨ７の
溶液中で、室温で数時間実行する。溶液の処理は濃縮及
び脱塩からなる。生成物はクロマトグラフィー、好まし
くはＣ18−シリカゲルを固定相とする逆相クロマトグラ
フィーにより精製する。２つの可能なオキシムエーテル
が得られる。
【００３２】本発明は相当するサルマイシン誘導体の加
水分解による式IIの化合物の製造方法にも関する。加水
分解は好ましくはｐＨ９.５で０.１ＭのＮａＯＨ又はＫ
ＯＨ溶液のような塩基をサルマイシン誘導体の水溶液に
室温で添加することにより実行することができる（反応
時間は約２時間）。
水分解による式IIの化合物の製造方法にも関する。加水
分解は好ましくはｐＨ９.５で０.１ＭのＮａＯＨ又はＫ
ＯＨ溶液のような塩基をサルマイシン誘導体の水溶液に
室温で添加することにより実行することができる（反応
時間は約２時間）。
【００３３】本発明はさらに一つ又はそれより多い式Ｉ
の化合物、それらの化学的同等物又はそれらの生理的に
許容される塩及び一つ又はそれより多い賦形剤又は補助
物質、例えば増量剤、乳化剤、滑沢剤、遮蔽用香味料、
着色剤又は緩衝物質を含有し、そして適当な製剤形体例
えば錠剤、カプセル又は懸濁液又は溶液で投与すること
ができる医薬に関する。
の化合物、それらの化学的同等物又はそれらの生理的に
許容される塩及び一つ又はそれより多い賦形剤又は補助
物質、例えば増量剤、乳化剤、滑沢剤、遮蔽用香味料、
着色剤又は緩衝物質を含有し、そして適当な製剤形体例
えば錠剤、カプセル又は懸濁液又は溶液で投与すること
ができる医薬に関する。
【００３４】賦形剤の例は、トラガカント、乳糖、タル
ク、寒天、ポリグリコール、ヒドロコロイド、エタノー
ル及び水である。非経口投与に適し且つ好ましいのは例
えば水中の懸濁液又は溶液である。同様に、活性物質を
添加剤なしに、適当な形体例えばカプセルで投与するこ
とも可能である。次の実施例および特許請求の範囲の記
載内容は、本発明をより詳細に説明するものである。
ク、寒天、ポリグリコール、ヒドロコロイド、エタノー
ル及び水である。非経口投与に適し且つ好ましいのは例
えば水中の懸濁液又は溶液である。同様に、活性物質を
添加剤なしに、適当な形体例えばカプセルで投与するこ
とも可能である。次の実施例および特許請求の範囲の記
載内容は、本発明をより詳細に説明するものである。
【００３５】
１．サルマイシンの取得 実施例１．１：ストレプトミセス・ビオラセウスの培養 ストレプトミセス・ビオラセウス（１９９３年５月１３
日、ドイツ微生物コレクション（Deutsche Sammlung fu
er Mikroorganismen ）に寄託したＤＳＭ８２８６）を
次の固体栄養培地で維持する： 澱粉 １０ｇ／リットル カゼイン １ｇ／リットル ペプトン １ｇ／リットル 酵母エキス １ｇ／リットル 麦芽エキス １０ｇ／リットル Ｋ2ＨＰＯ4 ０．５ｇ／リットル 寒天 １５ｇ／リットル
日、ドイツ微生物コレクション（Deutsche Sammlung fu
er Mikroorganismen ）に寄託したＤＳＭ８２８６）を
次の固体栄養培地で維持する： 澱粉 １０ｇ／リットル カゼイン １ｇ／リットル ペプトン １ｇ／リットル 酵母エキス １ｇ／リットル 麦芽エキス １０ｇ／リットル Ｋ2ＨＰＯ4 ０．５ｇ／リットル 寒天 １５ｇ／リットル
【００３６】培地を１２１℃で３０時間殺菌し、４５℃
に冷却し、ペトリ皿に注入する。ペトリ皿に胞子懸濁液
を播種し、２８℃で８日間培養する。４℃で保存する。
培養した平板の１cm2を５００mlの前培養への種菌とし
て使用する： ブドウ糖 １５ｇ／リットル 大豆粉 １５ｇ／リットル コーンスティープリカー ５ml／リットル ＣａＣＯ3 ２ｇ／リットル ＮａＣｌ ５ｇ／リットル ｐＨ ７.２
に冷却し、ペトリ皿に注入する。ペトリ皿に胞子懸濁液
を播種し、２８℃で８日間培養する。４℃で保存する。
培養した平板の１cm2を５００mlの前培養への種菌とし
て使用する： ブドウ糖 １５ｇ／リットル 大豆粉 １５ｇ／リットル コーンスティープリカー ５ml／リットル ＣａＣＯ3 ２ｇ／リットル ＮａＣｌ ５ｇ／リットル ｐＨ ７.２
【００３７】これを２８℃で回転数２４０rpmのロータ
リーシェーカーで振盪しながら２日間培養する。２５ml
の前培養を、５０ml／３００mlエルレンマイヤーフラス
コの次の組成の主培養への種菌として使用する： 大豆粉 ２０ｇ／リットル マンニトール ２０ｇ／リットル ｐＨ ７.５ 主培養は２８℃及び２４０rpmで３〜４日間培養する。
この培養時間の後、拡散試験はスタフィロコッカス・オ
ーレウス２０９Ｐの阻止帯の直径が２１〜２３mmの生物
活性を示す。
リーシェーカーで振盪しながら２日間培養する。２５ml
の前培養を、５０ml／３００mlエルレンマイヤーフラス
コの次の組成の主培養への種菌として使用する： 大豆粉 ２０ｇ／リットル マンニトール ２０ｇ／リットル ｐＨ ７.５ 主培養は２８℃及び２４０rpmで３〜４日間培養する。
この培養時間の後、拡散試験はスタフィロコッカス・オ
ーレウス２０９Ｐの阻止帯の直径が２１〜２３mmの生物
活性を示す。
【００３８】実施例１．２：発酵槽におけるサルマイシ
ンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの生産 ストレプトミセス・ビオラセウス（ＤＳＭ８２８６）の
菌株維持と前培養は実施例１．１と同様に行う。主培養
は１２リッター発酵槽中の９リッターの実施例１の主培
養栄養液で実行する。種菌は主培養培地容量の１％であ
る。培養は２８℃、５００rpm、そして０.５リッター／
分の通気量で２〜３日間実行する。得られる平均生物活
性はスタフィロコッカス・オーレウス２０９Ｐの阻止帯
の直径として２２〜２７mmである。
ンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの生産 ストレプトミセス・ビオラセウス（ＤＳＭ８２８６）の
菌株維持と前培養は実施例１．１と同様に行う。主培養
は１２リッター発酵槽中の９リッターの実施例１の主培
養栄養液で実行する。種菌は主培養培地容量の１％であ
る。培養は２８℃、５００rpm、そして０.５リッター／
分の通気量で２〜３日間実行する。得られる平均生物活
性はスタフィロコッカス・オーレウス２０９Ｐの阻止帯
の直径として２２〜２７mmである。
【００３９】実施例１．３：粗サルマイシンの分離： 実施例１．２により得られた１８０リッターの培養濾液
をｐＨ６.８に調節し、１７リッターの吸着剤樹脂を充
填したカラムに負荷する。好ましく使用される吸着剤は
粉末状のスチレン及びジビニルベンゼンコポリマー、例
えばダイアイオン（登録商標）HP-20 (Mitsubishi Che
m. Ind., Japan ）である。次いで負荷された支持体を
脱イオン水で洗浄し、ここでサルマイシンの錯体を０〜
２０容量％のイソプロパノールを含む濃度勾配により溶
離する。画分を集め、生物活性を試験する。サルマイシ
ンを含む画分を合併する（全部で約３０リッター）。酸
性成分を除くため、溶液を、ｐＨ７.０の酢酸アンモニ
ウム溶液で平衡化したアニオン交換カラム（１リッター
のジエチルアミノエチル−セファロース、例えば Pharm
acia Fine Chemicals AB, Swedenが販売するＤＥＡＥ−
（登録商標）SephadexFast Flow）を通して濾過する。
次いで試料溶液を半透性及び選択透過性の膜、例えば
（登録商標）Nadir UF-CA-1膜（Hoechst; Frankfurt, G
ermany）を使用する限外濾過により濃縮しそして凍結乾
燥する。３８ｇのサルマイシン粗生産物が得られる。
をｐＨ６.８に調節し、１７リッターの吸着剤樹脂を充
填したカラムに負荷する。好ましく使用される吸着剤は
粉末状のスチレン及びジビニルベンゼンコポリマー、例
えばダイアイオン（登録商標）HP-20 (Mitsubishi Che
m. Ind., Japan ）である。次いで負荷された支持体を
脱イオン水で洗浄し、ここでサルマイシンの錯体を０〜
２０容量％のイソプロパノールを含む濃度勾配により溶
離する。画分を集め、生物活性を試験する。サルマイシ
ンを含む画分を合併する（全部で約３０リッター）。酸
性成分を除くため、溶液を、ｐＨ７.０の酢酸アンモニ
ウム溶液で平衡化したアニオン交換カラム（１リッター
のジエチルアミノエチル−セファロース、例えば Pharm
acia Fine Chemicals AB, Swedenが販売するＤＥＡＥ−
（登録商標）SephadexFast Flow）を通して濾過する。
次いで試料溶液を半透性及び選択透過性の膜、例えば
（登録商標）Nadir UF-CA-1膜（Hoechst; Frankfurt, G
ermany）を使用する限外濾過により濃縮しそして凍結乾
燥する。３８ｇのサルマイシン粗生産物が得られる。
【００４０】実施例１．４：粗生産物混合物の予備分離 実施例１．３で得られる３５ｇの粗生産物混合物を５０
０mlの蒸溜水に溶解し、そしてスチレン及びジビニルベ
ンゼンコポリマーに基づく吸着剤例えば（登録商標）MC
l Gel CHP 20P(Mitsubishi Kasei Corp., Tokyo, Japa
n）を充填した容量３.５リッターのカラム（内径１１.
３cm，高さ３６cm）に負荷する。カラムを水で洗浄し、
そして水グラジエントにおける水／０〜１０容量％イソ
プロパノールにより溶離する。１リッターの画分を集め
る。サルマイシンＢとＣを含む画分及び主にサルマイシ
ンＡを含む画分が得られる。減圧下の濃縮及び凍結乾燥
により３.２ｇのサルマイシンＢとＣの粗混合物及び１.
４ｇの粗サルマイシンＡが得られる。
０mlの蒸溜水に溶解し、そしてスチレン及びジビニルベ
ンゼンコポリマーに基づく吸着剤例えば（登録商標）MC
l Gel CHP 20P(Mitsubishi Kasei Corp., Tokyo, Japa
n）を充填した容量３.５リッターのカラム（内径１１.
３cm，高さ３６cm）に負荷する。カラムを水で洗浄し、
そして水グラジエントにおける水／０〜１０容量％イソ
プロパノールにより溶離する。１リッターの画分を集め
る。サルマイシンＢとＣを含む画分及び主にサルマイシ
ンＡを含む画分が得られる。減圧下の濃縮及び凍結乾燥
により３.２ｇのサルマイシンＢとＣの粗混合物及び１.
４ｇの粗サルマイシンＡが得られる。
【００４１】実施例１．５：サルマイシンＢとＣの精製 実施例１．４で得られるサルマイシンＢとＣの粗混合物
をモレキュラーシーブを充填した内径１０cm及び高さ５
２cmのカラムを通過させる。このカラム充填は例えば４
リッターの（登録商標）Fractogel TSK HW-40 F（E. Me
rck, Darmstadt, Germany）であり、この物は１００〜
７０００ｇ／モルの分子量範囲のデキストランのような
低分子化合物を分離するためのゲル透過クロマトグラフ
ィー用親水性ビニルポリマーである。１容量％の酢酸を
添加した水とメタノールとの混合物（１：１）を溶離剤
として使用する。サルマイシンＢとＣを含む画分を合併
し、凍結乾燥する。８２重量％のサルマイシンＢ及び３
重量％のサルマイシンＣを含む粗生産物５１０mgが得ら
れる。
をモレキュラーシーブを充填した内径１０cm及び高さ５
２cmのカラムを通過させる。このカラム充填は例えば４
リッターの（登録商標）Fractogel TSK HW-40 F（E. Me
rck, Darmstadt, Germany）であり、この物は１００〜
７０００ｇ／モルの分子量範囲のデキストランのような
低分子化合物を分離するためのゲル透過クロマトグラフ
ィー用親水性ビニルポリマーである。１容量％の酢酸を
添加した水とメタノールとの混合物（１：１）を溶離剤
として使用する。サルマイシンＢとＣを含む画分を合併
し、凍結乾燥する。８２重量％のサルマイシンＢ及び３
重量％のサルマイシンＣを含む粗生産物５１０mgが得ら
れる。
【００４２】実施例１．６：サルマイシンＡの精製 サルマイシンＤも含む１.４ｇの粗サルマイシンＡを実
施例１.５におけるようにモレキュラーシーブを充填し
たカラムを使用して精製する。溶離剤は４部の水と１部
のエタノールとからなる。サルマイシンＡを含む画分を
合併する。濃縮及び凍結乾燥により、８５重量％の粗サ
ルマイシンＡを含む粗生成物２４０mgが得られる（サル
マイシンＤが存在する）。
施例１.５におけるようにモレキュラーシーブを充填し
たカラムを使用して精製する。溶離剤は４部の水と１部
のエタノールとからなる。サルマイシンＡを含む画分を
合併する。濃縮及び凍結乾燥により、８５重量％の粗サ
ルマイシンＡを含む粗生成物２４０mgが得られる（サル
マイシンＤが存在する）。
【００４３】実施例１．７：純粋なサルマイシンＡとＤ
の取得 サルマイシンＤも含む実施例１．６で得られたサルマイ
シンＡを蒸溜水に溶解し、逆相クロマトグラフィーによ
り精製する。内径３.２cm、高さ２５cmのカラムに２０
０mlのＣ18−シリカゲル、例えば（登録商標）Nucleosi
l 12 C18AB (Macherey & Nagel, Dueren, Germany) を
充填する。溶離剤として水／アセトニトリル濃度勾配
（アセトニトリル０〜１０容量％）を使用する。２５ml
の画分を集める。各々の場合、サルマイシンＡとサルマ
イシンＤを含む画分を合併する。濃縮及び凍結乾燥によ
り６mgのサルマイシンＤ及び９９重量％のサルマイシン
Ａを含む生産物１３０mgが得られる。
の取得 サルマイシンＤも含む実施例１．６で得られたサルマイ
シンＡを蒸溜水に溶解し、逆相クロマトグラフィーによ
り精製する。内径３.２cm、高さ２５cmのカラムに２０
０mlのＣ18−シリカゲル、例えば（登録商標）Nucleosi
l 12 C18AB (Macherey & Nagel, Dueren, Germany) を
充填する。溶離剤として水／アセトニトリル濃度勾配
（アセトニトリル０〜１０容量％）を使用する。２５ml
の画分を集める。各々の場合、サルマイシンＡとサルマ
イシンＤを含む画分を合併する。濃縮及び凍結乾燥によ
り６mgのサルマイシンＤ及び９９重量％のサルマイシン
Ａを含む生産物１３０mgが得られる。
【００４４】サルマイシンＡの特徴把握 ａ）高分解能ＦＡＢ−質量スペクトル測定： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０５３.４０５０±０.
０００６ダルトン 単一異性体のＭ＋Ｈ+の計算質量：１０５３.４０５２ダ
ルトン 式：Ｃ41Ｈ70ＦｅＮ7Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ２Ｏ中で２.８pp
mにシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別
のシグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
０００６ダルトン 単一異性体のＭ＋Ｈ+の計算質量：１０５３.４０５２ダ
ルトン 式：Ｃ41Ｈ70ＦｅＮ7Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ２Ｏ中で２.８pp
mにシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別
のシグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
【００４５】サルマイシンＤの特徴把握 ａ）ＥＳＩ−質量スペクトル測定（電子スプレーイオン
化）： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０３９.４ダルトン 式：Ｃ40Ｈ68ＦｅＮ7Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
化）： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０３９.４ダルトン 式：Ｃ40Ｈ68ＦｅＮ7Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
【００４６】実施例１．８：純粋なサルマイシンＢとＣ
の取得 実施例１．５で得られたサルマイシンＢとサルマイシン
Ｃの混合物を実施例１．７におけるように逆相クロマト
グラフィーにより精製する。溶離剤は水、６容量％のア
セトニトリル及び０.１容量％のトリフルオロ酢酸の混
合物からなる。４０２mgのサルマイシンＢ及び８mgのサ
ルマイシンＣが得られる。
の取得 実施例１．５で得られたサルマイシンＢとサルマイシン
Ｃの混合物を実施例１．７におけるように逆相クロマト
グラフィーにより精製する。溶離剤は水、６容量％のア
セトニトリル及び０.１容量％のトリフルオロ酢酸の混
合物からなる。４０２mgのサルマイシンＢ及び８mgのサ
ルマイシンＣが得られる。
【００４７】サルマイシンＢの特徴把握 ａ）高分解能ＦＡＢ−質量スペクトル測定： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０３８.３９４１±０.
０００７ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの分子イオンピーク：１０５６.４０６
±０.００１ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの計算質量：１０５６.４０５３ダルト
ン 式：Ｃ41Ｈ69ＦｅＮ6Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４２７nm附近に幅広い吸収（ｌ
ｏｇε＝３.３）
０００７ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの分子イオンピーク：１０５６.４０６
±０.００１ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの計算質量：１０５６.４０５３ダルト
ン 式：Ｃ41Ｈ69ＦｅＮ6Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４２７nm附近に幅広い吸収（ｌ
ｏｇε＝３.３）
【００４８】サルマイシンＣの特徴把握： ａ）ＥＳＩ−質量スペクトル測定（電子スプレーイオン
化）： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０２４.４ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの分子イオンピーク：１０４２.４ダル
トン 式：Ｃ40Ｈ67ＦｅＮ6Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
化）： Ｍ＋Ｈ+の分子イオンピーク：１０２４.４ダルトン Ｍ＋Ｈ+＋Ｈ2Ｏの分子イオンピーク：１０４２.４ダル
トン 式：Ｃ40Ｈ67ＦｅＮ6Ｏ21 ｂ）1Ｈ−ＮＭＲ（デスフェリ体）：Ｄ2Ｏ中で２.８ppm
にシグナル（Ｎ−メチル基）、メチル−プロトンの別の
シグナルは認められない。 ｃ）水溶液の紫外可視分光測定（リン酸緩衝液、ｐＨ
７.０）：末端吸収及び４３０ｎｍ附近に幅広い吸収
（ｌｏｇε＝３.３）
【００４９】実施例２：二糖の調製 サルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ又はＤの１００mg又は保護基を
伴う形体の相当する量を２０mlの水に溶解する。溶液の
ｐＨを０.１ＭのＮａＯＨ溶液を滴加してｐＨ９.５に調
節する。加水分解は室温で起こり、２時間後に実質的に
完了する。二糖又は保護された化合物はシリカゲルＲＰ
１８上の逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び溶離
剤として純水を使用して単離される。
伴う形体の相当する量を２０mlの水に溶解する。溶液の
ｐＨを０.１ＭのＮａＯＨ溶液を滴加してｐＨ９.５に調
節する。加水分解は室温で起こり、２時間後に実質的に
完了する。二糖又は保護された化合物はシリカゲルＲＰ
１８上の逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び溶離
剤として純水を使用して単離される。
【００５０】実施例３：サルマイシンＡ−オキシムメチ
ルエーテルの調製 １００mgのサルマイシンＢを１００mlのリン酸緩衝液
（ｐＨ７）に溶解し、１００mgのＯ−メチルヒドロキシ
ル−アンモニウムクロリド（E. Merck, Art. No.10 59
2）と混合する。反応時間は５時間である。２つの形体
のサルマイシンＡ−オキシムメチルエーテル（シンとア
ンチ）が形成される。それらを実施例１．７におけるよ
うに単離する。４１mgのシン型及び４４mgのアンチ型が
得られる。この反応は水／８.７５容量％アセトニトリル
／０.１容量％トリフルオロ酢酸の混合物を溶媒とする
ＨＰＬＣ系（（登録商標）Nucleosil 7-C18AB; Machere
y& Nagel, Dueren, Germany ）により監視する。
ルエーテルの調製 １００mgのサルマイシンＢを１００mlのリン酸緩衝液
（ｐＨ７）に溶解し、１００mgのＯ−メチルヒドロキシ
ル−アンモニウムクロリド（E. Merck, Art. No.10 59
2）と混合する。反応時間は５時間である。２つの形体
のサルマイシンＡ−オキシムメチルエーテル（シンとア
ンチ）が形成される。それらを実施例１．７におけるよ
うに単離する。４１mgのシン型及び４４mgのアンチ型が
得られる。この反応は水／８.７５容量％アセトニトリル
／０.１容量％トリフルオロ酢酸の混合物を溶媒とする
ＨＰＬＣ系（（登録商標）Nucleosil 7-C18AB; Machere
y& Nagel, Dueren, Germany ）により監視する。
【００５１】実施例４：サルマイシンＢの還元生成物 １０４mgのサルマイシンＢをリン酸カリウム緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に溶解し、２mgのナトリウム・ボロヒドリド
を添加する。反応混合物を室温に置く。反応の経過をＨ
ＰＬＣ（カラム：（登録商標）Nucleosil 7-C18AB(Mach
erey & Nagel);溶媒：水／１０容量％アセトニトリル／
０.１容量％トリフルオロ酢酸）で監視する。２時間
後、反応はほぼ完了する。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ
（カラム：８０mlの（登録商標）Nucleosil 10-C18 AB
(Macherey & Nagel); 溶媒：水／６容量％アセトニトリ
ル／０.１容量％トリフルオロ酢酸）により分離する。
Ｈ７.０）に溶解し、２mgのナトリウム・ボロヒドリド
を添加する。反応混合物を室温に置く。反応の経過をＨ
ＰＬＣ（カラム：（登録商標）Nucleosil 7-C18AB(Mach
erey & Nagel);溶媒：水／１０容量％アセトニトリル／
０.１容量％トリフルオロ酢酸）で監視する。２時間
後、反応はほぼ完了する。反応混合物を調製用ＨＰＬＣ
（カラム：８０mlの（登録商標）Nucleosil 10-C18 AB
(Macherey & Nagel); 溶媒：水／６容量％アセトニトリ
ル／０.１容量％トリフルオロ酢酸）により分離する。
【００５２】画分を減圧濃縮及び凍結乾燥して３７mgの
マンノシル−還元生成物及び３３mgのグルコシル−還元
生成物を得る。これらの生成物はトリフルオロ酢酸の塩
として現れ、それぞれ９７及び９５重量％の純度を持
つ。２つの化合物はＦＡＢ−ＭＳスペクトルにおいてＭ
＋Ｈ+の分子ピーク＝１０４０ダルトンを示し、これは
分子式Ｃ41Ｈ71ＦｅＮ6Ｏ21に相当する。
マンノシル−還元生成物及び３３mgのグルコシル−還元
生成物を得る。これらの生成物はトリフルオロ酢酸の塩
として現れ、それぞれ９７及び９５重量％の純度を持
つ。２つの化合物はＦＡＢ−ＭＳスペクトルにおいてＭ
＋Ｈ+の分子ピーク＝１０４０ダルトンを示し、これは
分子式Ｃ41Ｈ71ＦｅＮ6Ｏ21に相当する。
【００５３】実施例５：サルマイシンＢの還元的アミノ
化 １０ｇの乾燥アンモニアガス（ＮＨ3）を−１０℃で１
００mlの乾燥メタノール中を通過させる。１０mlの乾燥
メタノールに溶解したサルマイシンＢ １００mg及び５m
lのメタノールに懸濁したナトリウム・ボロヒドリド
（ＮａＢＨ4）５mgをこの溶液に添加する。反応混合物
を１０分間攪拌する。溶媒とＮＨ3を減圧下で除く。残
留物を実施例４におけるように精製する。式Ｉｄで表さ
れる２つのアミノ化合物異性体が得られる。
化 １０ｇの乾燥アンモニアガス（ＮＨ3）を−１０℃で１
００mlの乾燥メタノール中を通過させる。１０mlの乾燥
メタノールに溶解したサルマイシンＢ １００mg及び５m
lのメタノールに懸濁したナトリウム・ボロヒドリド
（ＮａＢＨ4）５mgをこの溶液に添加する。反応混合物
を１０分間攪拌する。溶媒とＮＨ3を減圧下で除く。残
留物を実施例４におけるように精製する。式Ｉｄで表さ
れる２つのアミノ化合物異性体が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバー ドイツ連邦共和国デー−65510イートシユ タイン．トーマス−マン−シユトラーセ５ アー
Claims (13)
- 【請求項１】 サルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤを除く式 Ｘ−Ｂ−Ｙ （I） （式中、Ｘはキャリア残基であり、Ｂはリンカーであっ
て、省略されるものであってもよく、そしてＹはアミノ
単糖残基である）の化合物。 - 【請求項２】 キャリア残基を特に好ましくはリンカー
を介して結合反応によりアミノ単糖に結合させることか
らなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項３】 式II 【化１】 （式中、Ｒは（−ＯＨ)2，ＯＨ及びＨ，ＮＨ2及びＨ，
ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭素原
子数１〜１０の枝分かれした又は枝分かれしていないア
ルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）の化合物。 - 【請求項４】 サルマイシンＡ又はＤ又は適当に置換さ
れたサルマイシンを加水分解するか、又はグルコソンを
ヒドロキシルアミンと反応させることからなる請求項３
記載のＲ＝ＮＯＨである式IIの化合物の製造方法。 - 【請求項５】 グルコソンからアセタールを形成させる
ことからなる請求項１記載のＲ＝（−ＯＨ)2である式II
の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 式III 【化２】 （式中、Ｒ′はＯＨである）の化合物。
- 【請求項７】 サルマイシン又はそれから得られる二糖
を加水分解するか又は還元後酸素的に開裂することから
なる式IIIの化合物の製造方法。 - 【請求項８】 式IV 【化３】 （式中、Ｒは（−ＯＨ)2，ＯＨ及びＨ，ＮＨ2及びＨ，
ＮＯＲ′又はＮＯＨであり、Ｒ′はフェニル又は炭素原
子数１〜１０の枝分かれした又は枝分かれしていないア
ルキルであり、そしてＸ及びＹはＨである）の化合物。 - 【請求項９】 サルマイシン又は適当に置換されたサル
マイシンを加水分解することからなる請求項８記載の式
IVの化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 医薬としての請求項１、３、５及び８
記載の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１、３、５及び８の少なくとも
１つの化合物とこれに加えて適当な場合、慣用的な補助
物質及び／又は賦形剤を含む医薬。 - 【請求項１２】 細菌感染の治療のための医薬を製造す
るため請求項１、３、５又は８記載の化合物の使用。 - 【請求項１３】 リンカーとして請求項３記載の式IIの
化合物の使用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93710014A EP0639583A1 (en) | 1993-08-13 | 1993-08-13 | Antibiotics, called Salmycin A, B and C, a process for their preparation and their use as a pharmaceutical |
| DE19934343001 DE4343001A1 (de) | 1993-12-16 | 1993-12-16 | Aminozuckerwirkstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE4343001:5 | 1993-12-16 | ||
| DE93710014:7 | 1993-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0776593A true JPH0776593A (ja) | 1995-03-20 |
Family
ID=25932149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6190719A Pending JPH0776593A (ja) | 1993-08-13 | 1994-08-12 | アミノ糖活性物質、その製造方法及び医薬としてのその使用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0638583A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0776593A (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54135759A (en) * | 1978-04-14 | 1979-10-22 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Amino sugar-steroid hormone combination |
| WO1989004672A1 (en) * | 1987-11-20 | 1989-06-01 | The Upjohn Company | Derivatives of lincosaminide antibiotics |
| DE3802060A1 (de) * | 1988-01-25 | 1989-07-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Hapten-protein-konjugate und ihre verwendung |
| JPH04334377A (ja) * | 1990-12-31 | 1992-11-20 | Akzo Nv | 酸−不安定性リンカー分子 |
-
1994
- 1994-08-08 EP EP94112381A patent/EP0638583A1/en not_active Withdrawn
- 1994-08-12 JP JP6190719A patent/JPH0776593A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0638583A1 (en) | 1995-02-15 |
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