JPH0777586B2 - 血液中電解質センサ用被覆材料 - Google Patents

血液中電解質センサ用被覆材料

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JPH0777586B2
JPH0777586B2 JP3181631A JP18163191A JPH0777586B2 JP H0777586 B2 JPH0777586 B2 JP H0777586B2 JP 3181631 A JP3181631 A JP 3181631A JP 18163191 A JP18163191 A JP 18163191A JP H0777586 B2 JPH0777586 B2 JP H0777586B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血液中電解質センサ表面
に被覆して用いられるヘパリン徐放性材料に関するもの
である。
【0002】
【従来の技術】血液中で用いられる医療用具としては血
管カテーテル、カニューレ、人工心肺、血管バイパスチ
ューブ、大動脈バルーンポンピング、モニタリングチュ
ーブなどがあげられる。
【0003】一般に、医療用材料を血液と接触させると
材料表面で容易に血液が凝固、血栓が形成されることは
周知の通りである。
【0004】これを防止するため血液成分の付着を減少
させたり、血液成分との相互作用を弱めるような材料を
設計し、これを医療用具に成形又は塗布して用いる目的
で合成高分子が研究されている。例えば、シリコン系ポ
リマー、フッ素系ポリマー、ポリヒドロキシメチルメタ
クリレート、ポリビニルアルコール、エチレンビニルア
ルコール共重合体、親水ー疎水ミクロドメイン構造のセ
グメント化ポリウレタン等々である。又、血液凝固を防
ぐような生理活性物質を材料表面に物理的あるいは化学
的に結合させてこの力をかりて抗血栓性を発現させる方
法も研究されている。
【0005】合成高分子については、現実には使用条件
によりその機能は未だ十分とはいえず、ヘパリン等の生
理活性物質との併用がはかられているのが実情のようで
ある。
【0006】一方、ヘパリンは血液凝固阻害因子のアン
チトロンピン3に作用し、アンチトロンピン3の阻害作
用を著しく高めるので、血栓を防止する有力且つ確実な
方法として用いられている。しかし全身投与した場合多
くの出血巣が発生する危険があり、又、体内での半減期
が4〜6時間とあまり長くなく継続して投与しなくては
ならないなどの問題がある。このためヘパリンを全身投
与しないで、必要な箇所のみに放出させて血液凝固を防
止し医療目的を達成しようとする意図で材料にヘパリン
を固定化する研究がなされてきた。
【0007】例えば、ポリマーとヘパリンの混合物
【0008】この場合ヘパリンは水溶性なのでポリマー
表面につけただけではすぐに溶け出してしまい、効果が
なくなるので、材料内部まで十分練りこみ表面に徐々に
浸出してくるように工夫されている。医療用具表面
に、第4級アンモニウム塩とヘパリンのイオン結合複合
体の溶液を塗布する。又は適当なポリマーとイオン結合
複合体の混合溶液を成形又は他の医療用具表面に塗布す
る。ポリマーにカチオン性残基を化学的に導入し、こ
れにヘパリンをイオン結合させる。ポリマーにヘパリ
ンを共有結合により結合させる。等々である。
【0009】は今日臨床に広く用いられている材料
(例えばシリコンゴム、ポリカーボネート、テフロン、
ポリエチレン、軟質ポリ塩化ビニルなど)の表面を簡便
にヘパリン化することが出来る。即ち、各種の心臓血管
カテーテル、熱希釈測定用カテーテル、ドレナージチュ
ーブ、大動脈バイパスチューブ、ガイドワイヤなどの表
面がヘパリン化され臨床に用いられている。但しこれは
材料の表面のみに塗布されているだけなので、ヘパリン
は短時間で溶出し、抗血栓性が持続せず、せいぜい1日
程度といわれている。
【0010】はの欠点を改善するためヘパリンを材
料内部まで結合する目的でポリ塩化ビニルにメトキシポ
リエチレングリコールメタクリレートと4級化ジメチル
アミノエチルメタクリレートの共重合体をグラフトしこ
れにヘパリンをイオン結合したものでアンスロンという
商標で東レ(株)より販売されている。
【0011】はヘパリンの溶出は少ないが、共有結合
によるヘパリンの抗凝固活性が低下する問題がありまだ
実用には至っていないようである。
【0012】とは有効量のヘパリンが長時間持続し
て放出する点、実用上十分期待できると思われる。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】血中電解質センサに用
いられる材料としては、センサ表面に塗布した場合セン
サ表面で血栓形成が防止され、血栓にもとづく応答性低
下が生じないこと及びセンサ表面に塗布された材料が血
液中の電解質等を十分に透過させ、センサの応答性の低
下をきたさないことが必要である。
【0014】この見地から上記ヘパリン化材料を吟味し
てみると、血液の凝固防止の点は期待できても透過性の
点は不十分と考えられる。即ち、従来のヘパリン化材料
は抗血栓性の点においては臨床的有用性はそれなりに認
められるものの血中電解質センサ用としては未だ不十分
である。
【0015】これらの欠点を解決するため、本発明者
は、抗血栓性と電解質等の透過性の両面から期待できる
材料について鋭意検討した結果本発明に至ったものであ
る。
【0016】本発明の目的は、ヘパリンを一定時間連続
して放出し抗血栓性を発揮すると共に電解質等の透過性
が良好で血液中電解質センサ用被覆材として好適な材料
を提供することである。
【0017】
【課題を解決するための手段】第4級アンモニウム塩と
ヘパリンのイオン結合複合体は各種有機溶剤に溶け簡便
に医療材料に塗布できる点で利用しやすい材料である
が、後述の実施例にも示されるように、電解質等の透過
性が十分でなく、又、生体液中ではヘパリンの溶出が急
速に生じ、抗血栓性効果の持続が期待できないので、こ
のままでは血液中電解質センサへの適用はむずかしい。
【0018】一方、製膜した場合に適当な機械的強度と
保湿性を持つ素材は一般に知られている。これはイオン
透過性材料として期待し得るものである。例えば、ポリ
エチレンオキサイドセグメント化ナイロン610 (以下P
EO−Nylon610 と略す)は図1に示す構成となってい
る。すなわちナイロンセグメントは膜形成に有効に働
き、膜の機械的強度を分担し、ポリエチレンオキサイド
セグメントは含水してイオンの良好な透過チャンネルを
形成するためセンサに被覆した場合応答性が良好な膜と
なる。しかし血液の凝固防止機能の点からは第4級アン
モニウム塩−ヘパリン、イオン結合複合体より劣り、十
分とはいえない。そこで本願発明者は両者を混合して用
いることにより両者の長所を生かし、短所を補ない合え
るのではないかとの着想の下に鋭意検討した結果、両者
の混合膜が血中電解質センサ用として有効な被覆となり
うることを見出した。
【0019】即ち、本発明は、PEO−Nylon610と第4
級アンモニウム塩ヘパリネートを混合して成る血液中電
解質センサ用被覆材料である。
【0020】ここで、第4級アンモニウム塩としては、
塩化ベンザルコニウム、トリドデシルアンモニウムクロ
ライド、メチルトリカプリルアンモニウムクロライド、
セチルピリジニウムクロライド、セチルトリメチルアン
モニウムブロマイド、セチルアンモニウムブロマイド等
があげられる。これらはいずれも第4級アンモニウム残
基を有し、ヘパリンのアニオン残基とイオン結合し水不
溶性の複合体(以下ヘパリン化物と略す)を形成する。
第4級アンモニウム塩としては上に挙げたものに限定さ
れるものではない。
【0021】PEO−Nylon610 は、
【化1】 のくり返し単位から成る高分子化合物で(A) の親水性の
ポリエチレンオキシド(PEOと略す)セグメント部分
と(B) の疎水性のナイロン610 セグメント部分より成る
結晶−非晶ブロック共重合体である。(A)の分子量や重
量比率を変化させると機械的強度やイオン透過性のいろ
いろ異なるポリマーが得られる。
【0022】本発明において用いられるものは、PEO
の分子量が1000〜6000好ましくは、2000〜6000のものが
良く、重量比率は10〜90%、好ましくは20〜80%が良
い。PEOの分子量及び重量比率が小さいとイオンを通
しにくくなりPEOの分子量が大きいとイオンは通しや
すいが機械的強度が弱くなる。一例としてPEOの分子
量3000の場合において重量比率を変えたものをヘキサフ
ロロイソプロパノールに2w/v %溶かし、これをIS F
ETのゲート面に注射針より2滴々下してバッファー中
とPH変化に対する応答時間を比較した結果を図2〜図
4に示す、PEOの比率が0%ではきわめて応答性が悪
く(図2)、PEOの比率が21%、51.5%と増加するに
伴い応答性が向上する(図3、図4)。電解質センサ表
面に塗布するヘパリン化物−PEO−Nylon610 混合溶
液中の両者の比率は、ヘパリン化物として1〜90%、好
ましくは10〜80% が良い。ヘパリン化物の比率が大きす
ぎると成膜性が低下する、且つ、応答性が低下する、ヘ
パリンの放出が急速に生じ抗血栓性効果の持続が期待で
きない等の問題を生じる。ヘパリン化物の比率が小さく
なると応答性は良くなるが抗血栓性が低下する。
【0023】混合液としての濃度は0.1 〜40% 、好まし
くは1〜30% 程度が良い。濃度が小さいと抗血栓性効果
がなくなり濃度が大きいと塗布がやりにくい、応答性が
わるくなる等の欠点を生じる。
【0024】
【作用】本発明が血液中電解質センサに塗布されて用い
られた場合、ヘパリンを長時間連続して放出すると共に
電解質を十分に透過させる。
【0025】
【実施例】実施例1 ヘパリン化物を塩化メチレン3容とヘキサフロロイソプ
ロパノール2容の混合溶媒に溶かし2w/v %とし、IS
FET(ゲート絶縁型電解効果トランジスタ構造を有す
るイオンセンサ)のゲート絶縁膜(窒化シリコン)上に
注射針にて3滴々下し溶媒を蒸発させてヘパリン化物を
被覆した。このIS FETにつきバッファー中でPH変
化に対する応答性を調べたところPH変化PH6.86→P
H9.18に対し95%応答で3分を要した。
【0026】またPEO−Nylon610 (PEO分子量30
00、モル分率51.5%)を同一溶媒に同一濃度溶かしIS
FETゲート絶縁膜上に注射針にて3滴々して溶媒を蒸
発させ被覆し、同様にPH変化(PH6.86→PH9.18)
に対する応答性を調べたところ15秒で95%応答を示し
た。
【0027】一方、ヘパリン化物の一部をPEO−Nyl
on610 でおきかえヘパリン化物70%の場合につき同様に
IS FETゲート絶縁膜上に3滴々下し被覆を形成し、
PH変化(PH6.86→PH9.18)に対する応答性を調べ
たところ95%応答で1分程度であった。
【0028】実施例2 PEO−Nylon610 (PEOの分子量3000、重量比率5
1.5%)を塩化メチレン3容とヘキサフロロイソプロパ
ノール2容の混合溶媒に溶かし0.75w/v %溶液とし、こ
れを内径10mm長さ100 mmのガラス試験管内面に塗布乾燥
させ、乾燥後これにクエン酸を加えた多血小板血漿0.5m
l 、ついでM/40塩化カルシウム0.5ml を加え、37℃に
て血漿が凝固するまでの時間を計ったところ5分であっ
た。なお未塗布のガラス試験管について同様の時間を計
ったところ3分であった。
【0029】一方、塩化ベンザルコニウム−ヘパリンイ
オン結合複合体を塩化メチレンに溶かし0.75w/v %とし
上記と同様にガラス試験管内面に塗布し乾燥後これに多
血小板血漿0.5ml 、ついでM/40Ca Cl 2 0.5ml を加
え37℃にて血漿が凝固するまでの時間を計ったところ、
24時間経過後も凝固しなかった。
【0030】実施例3 塩化ベンザルコニウム−ヘパリンイオン結合複合体を塩
化メチレン3容とヘキサフロロプロパノール2容の混合
溶媒に溶かし、0.75w/v %溶液を作成した。
【0031】別に同一混合溶媒により塩化ベンザルコニ
ウム−ヘパリンイオン結合複合体とPEO−Nylon610
(PEO分子量3000、重量比率51.5%)を混合し各々0.
75%、1.0 %含有する溶液を調製した。
【0032】各溶液を内径10mm、長さ100 mmのガラス試
験管の内面に塗布した後、各々に1規定の塩化ナトリウ
ム水溶液を満たし37℃にて放置した、50時間後塩化ナト
リウム水溶液を捨て試験管内面をイオン交換水で十分洗
浄し60℃にて乾燥させた。
【0033】上記のように処理した試験管の各々に牛乏
血小板血漿を0.5ml 、ついでM/40塩化カリウムを0.5m
l 加え、37℃にて血漿が凝固するまでの時間を測定した
ところヘパリン化物のみを塗布した方は3分であった。
一方、ヘパリン化物とPEO−Nylon610 の混合膜を塗
布した方は20時間経過後も凝固は生じなかった。
【0034】実施例4 塩化ベンザルコニウム−ヘパリンイオン結合複合体を塩
化メチレン3容とヘキサフロロイソプロパノール2容の
混合溶媒に溶かし2w/v %溶液とした。
【0035】別に同一溶媒により塩化ベンザルコニウム
−ヘパリンイオン結合複合体を2w/v %、PEO−ナイ
ロン610 (PEO分子量3000、モル分率51.5%)を3w/
v %含む混合液を調整した。各溶液にナイロンフィルム
を浸漬して引き上げ、乾燥させることを2回繰り返した
後打ち抜きにより直径8mmの円板をそれぞれ作成した。
【0036】各円板を牛乏血小板血漿10ml中に37℃にて
浸漬し血漿中のヘパリン濃度の変化を測定した。結果を
図5に示す。塩化ベンザルコニウム−ヘパリンイオン結
合複合体のみの場合はヘパリンの急速な溶出が生じ、時
間と共にヘパリンの溶出速度の低下がみられる。これに
対しPEO−Nylon610 混合膜ではヘパリンの急速な溶
出が抑制されている。
【0037】
【発明の効果】本発明によれば長時間連続して抗血栓性
に優れ、電解質等の透過性が良好な血液中電解質センサ
用被覆材料が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図1】PEO−Nylon610 の構造を示す図。
【図2】PEO比率0%のPEO−Nylon610 を塗布さ
れたIS FETのPH変化に対する応答時間を示す図。
【図3】PEO比率21%のPEO−Nylon610 を塗布さ
れたIS FETのPH変化に対する応答時間を示す図。
【図4】PEO比率51.5%のPEO−Nylon610 を塗布
されたIS FETのPH変化に対する応答時間を示す
図。
【図5】塩化ベンザルコニウム−ヘパリンイオン結合複
合体のみと、これとPEO−Nylon610 の混合したもの
をそれぞれナイロンの円板に付着させ血漿に浸漬した場
合における血漿中のヘパリン濃度の変化を示す図。 に

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】ポリエチレンオキサイドセグメント化ナイ
    ロン610 と、第4級アンモニウム塩ヘパリネートを混合
    して成る血液中電解質センサ用被覆材料。
JP3181631A 1991-06-27 1991-06-27 血液中電解質センサ用被覆材料 Expired - Fee Related JPH0777586B2 (ja)

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